KR100358245B1 - 복소환유도체및의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00016
상기 식 중, R1은 아릴 또는 방향족 복소환기를 나타내고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 페닐을 나타낸다. R3, R4는 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는 R3과 R4가 인접하는 N과 일체로 되어 NR3R4로 5~7원의 환상 아미노를 나타내고;
A는 탄소수 2∼10의 알킬렌을 나타내고;
W는 단일 결합, O, S, 또는 (CH2)n(이때, CH는 알킬에 의해서 치환되어도 좋고, n은 1 또는 2를 나타냄)를 나타내며;
X, Y, Z는 동일하거나 상이하며 CH(H는 알킬로 치환되어도 좋음), N을 나타내되, 단, X, Y, Z가 동시에 CH인 경우는 제외한다.
본 발명 화합물은 우수한 신경세포 괴사 억제 작용를 가지며, 뇌혈관 장해 치료제로서 유용하다.

Description

복소환 유도체 및 의약
뇌혈관 장해는 뇌경색, 뇌출혈, 두부(頭部)외상, 지주막하 출혈 등에 의해, 뇌를 관류(權流)하는 혈관이 장해된 상태를 말한다. 뇌혈관 장해에 의해 뇌로의 혈류가 두절되거나 감소하여, 뇌허혈(腦虛血)이라는 상태에 빠지면 신경 세포는 장해를 받는다. 설령 목숨을 건지더라도, 이 신경 세포 장해에 의한 신경 세포 괴사에 기초하는 후유증에 환자가 괴로워지게 된다. 뇌혈관 장해의 치료제에는 뇌경색, 뇌출혈 등을 억제하는 것과 신경 세포 괴사를 억제하는 것이 있다.
뇌조직이 허혈이 되면, 허혈이 극히 단시간에, 또한 그 후에 완전히 혈류가 재개되어, 뇌내의 에너지 대사나 신경 활동이 일단 회복됨에도 불구하고, 최종적으로는 신경 세포의 괴사에 이른다고 하는 사실이 근래 알려지게 되었다. 이러한 신경 세포 병변은 주로 해마에 발생하며, 뇌허혈이 일어나 3∼4일 지나고나서 발현하는 것이 특징이고, 이 때문에 지발성(遲發性) 신경 세포 괴사라고 불리운다. 또한, 혈류가 재개되지 않은 뇌의 영역에 있어서도, 혈류는 완전히 차단되어 있지 않지만 저하하고 있는 부분이 있다. 이 부분의 신경 세포도 허혈이 장기화하면 괴사에 이르는 것으로 일컬어지고 있다. 이러한 신경 세포 괴사를 저지할 수 있다면, 허혈뒤에 일어나는 뇌혈관 장해 후유증을 막을 수 있다. 뇌대사 개선제인 푸로펜토필린이 지발성 신경 세포사에 대한 억제 효과를 가지고 있는 것이 알려져 있지만, 여러가지 부작용도 있고, 의약품으로서 충분히 만족할 수 있는 것이 아니다.
이 분야의 치료제를 목표로 하여 흥분성 아미노산에 대한 억제제의 연구가 다수 행해지고 있다. 이것은 뇌허혈후에 일어나는 신경 세포의 과잉 흥분을 억제함으로써 허혈성 신경 세포 괴사를 막는다는 발상에 기초하고 있다. 이러한 흥분성 아미노산으로서는 글루타민산 또는 글루타메이트(glutamate)가 잘 알려져 있다. 흥분성 아미노산에 대한 억제제로서, 이 아미노산 수용체를 특이적으로 블록(block)하는 글루타메이트 길항물질이나 글루타메이트의 유리를 저해하는 화합물이 다수 알려져 있다. 글루타메이트 수용체는 N-메틸-D-아스파르테이트(이하, NMDA라 칭한다) 수용체와 NMDA 수용체 이외의 수용체(이하, 비-NMDA라 칭한다)로 나뉘어진다. NMDA 길항제로서, 예컨대 MK-801이 알려져 있고, 비-NMDA 길항제로서는, 예컨대, YM-90K가 알려져 있다. 글루타메이트 유리 저해제로서는 예컨대, 2,4-디아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리미딘이나 2,4-디아미노-5-(2-클로로페닐)피리미딘[EP 공개 공보 459830호, 6th SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposium Sept. 8-11, 1991]이 알려져 있다.
한편, 국제 공개 공보 WO 92/04333호에는 페닐피리미딘 유도체가 학습 기억장해 개선 작용을 가지며, 치매에 유용한 것으로 기재되어 있다. 치매에 있어서는 여러가지 진경계가 장해를 받고 있지만, 그 중에서도 특히 학습 기억에 중요한 역할을 해내고 있는 아세틸콜린 신경계의 장해가 현저한 것으로 알려져 있다. WO92/04333호 공보에 개시되어 있는 페닐피리미딘 유도체는 아세틸콜린 신경계에 작용하여 남아 있는 뇌신경 세포를 부활시킴으로써 학습 기억 장해를 개선하는 것이다. 이러한 학습 기억 장해 개선 작용은 신경 세포 괴사를 저지하여 뇌혈관 장해 후유증의 발증을 억제하는 작용과는 전혀 다른 작용이다.
상기한 이외에도 여러가지 피리미딘 유도체가 지금까지 보고되어 있다. 예컨대, 특허 공고 소 48-21949호 공보에는, 4-메틸-2-페닐-6-[2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸옥시]피리미딘 등이 α-교감 신경 차단 작용(진정, 혈압 저하 및 혈관 확장)을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, CA 100: 209733u나 CA 106: 18488r에는 각각, 예컨대 4-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시]-6-메틸(또는 페닐)-2-페닐피리미딘이나 4-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오]-[6-메틸(또는 페닐)-2-페닐피리미딘이 프레오마이신(phleomycin)의 작용을 증강(ampify)하는 것이 기재되어 있다. 또한, 문헌[J, Med, Chem, 31(6), 1231-40(1988)]에는, 2-(2-디메틸아미노)에틸티오-4-메틸(또는 무치환)-6-페닐(또는 방향족 헤테로환기) 피리미딘 유도체나 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-4-티에닐피리미딘 유도체가 프레오마이신의 작용을 증강(amplify)하는 것이 기재되어 있다.
본 발명은 의약으로서 유용한 복소환 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 신경 세포 괴사 억제 작용을 갖는 의약 조성물 및 그 유효 성분인 신규의 복소환 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서, 여러가지 화합물을 합성하여, 검토하였다. 그 과정에서 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물이 학습 기억 장해 개선 작용과는 전혀 다른 신경 세포 괴사 억제 작용을 가지며, 또한 독성이 낮은 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 뇌혈관 장해 급성기에 우수한 신경 세포 괴사 억제 작용을 가지므로, 뇌혈관 장해의 치료 및 뇌혈관 장해 후유증 발증의 억제에 유용하다.
본 발행은 한편으로는, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 용매화물, 또는 이들 중 어느 하나의 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중, R1은 치환되어도 좋은 아릴 또는 환을 구성하는 원자의 수가 5∼10개인 방향족 복소환기를 나타낸다. 이러한 방향족 복소환기는 단일환 또는 축합환이며 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 1개 이상 함유한다. 또, 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐을 나타낸다. 이러한 페닐은 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 치해 치환되어도 좋다.
R3, R4는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 치환되어도 좋은 알킬(이러한 알킬은 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되어도 좋음)을 나타내거나, 또는 R3과 R4가 인접하는 N과 함께 NR3R4로서 4∼8원의 환상 아미노를 나타낸다. 이러한 환상 아미노는 당해 질소 이외에 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 갖고 있어도 좋고, 또 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
또, R3, R4가 결합되어 있는 N은 옥시드를 형성하여도 좋다.
A는 탄소수 2∼10의 알킬렌을 나타낸다. 이러한 알킬렌은 임의의 위치에 있어서 알콕시, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
E는 O 또는 S를 나타낸다.
W는 단일 결합, O, S 또는 (CH2)n(CH2는 알킬에 의해 치환되어도 좋고, n은 1 또는 2를 나타냄)을 나타낸다.
X, Y, Z는 동일하거나 상이하며 CH, CR(R은 알킬을 나타냄) 또는 N을 나타낸다, 단, X, Y, Z가 동시에 CH 또는 CR과 같은 탄소의 경우는 제외한다.
G 환은 피리딘, 피리미딘, 1,3,5-트리아진을 나타낸다.
X, Y, Z중 1개 내지 3개가 N인 경우, 그 중의 1개가 옥시드를 형성하여도 좋다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 및 이의 용매화물, 및 이들의 염에 관한 것이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 식 중, R11, R12, R13, R14, A1, E1, W1, X1, Y1, Z1은 식 [1]의 R1, R2, R3, R4, A, E, W, X, Y, Z에 각각 대응한다.
단, 이하의 화합물을 제외한다.
(a) A1이 탄소수 2 또는 3의 알킬렌이고, X1=Y1=N이고 Z1=CH이거나, X1=Z1=N이고, Y1=CH이고, W1이 단일 결합이며, E1이 O, R11이 히드록시, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 페닐이고, R12가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 tert-부틸인 화합물.
(b) A1이 탄소수 2이고, X1=Y1=N이고 Z1=CH이고, W1이 -(CH2)2-이며, E1이 O이고, R11이 페닐이며, R22가 메틸인 화합물,
(c) A1이 탄소수 2의 알킬렌이고, G 환이 피리미딘이며, W1이 단일 결합이고, E1이 S이며, 또한 R12가 수소, 메틸 또는 페닐인 화합물.
본 발명의 특징의 하나는 화학식 I로 표시되는 화합물에, 본 발명 화합물과 유사한 구조를 가지는 공지의 페닐피리미딘 유도체(WO 92/04333호)의 학습 기억 장해 개선 작용이나 특허 공고 소 48-21949호 공보에 기재되어 있는 피페라진 유도체의 α-교감 신경 차단 작용과는 전혀 다른 작용인 뇌신경 세포 괴사 억제 작용을 발견한 점에 있다.
화학식 Ia로 표시되는 본 발명 화합물의 구조상의 특징은 ① 이미 알고 있는 글루타메이트 길항물질과 같은 작용이나 글루타메이트 유리 저해 작용에 기초하는 뇌혈관 장해 치료제와는 전혀 구조적으로 다른 점, 및 ② WO 92/04333호 공보에 개시되어 있는 페닐피리미딘 유도체와는 알킬렌의 탄소수가 다른 점에 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중, 상기 (a)∼(c)에 언급한 화합물군에는 이미공지된 것이 있다. 그러나, 이들 화합물의 우수한 신경 세포 괴사 억제 작용은 본 발명자들이 처음으로 발견한 것이다.
화학식 I로표시되는 화합물의 예로서 이하의 (i)∼(iv)의 화합물 군을 들 수 있다.
(i) NR3R4가 4∼8원의 환상 아미노이고, A가 탄소수 4∼10의 알킬렌인 화합물, 이러한 환상 아미노는 환 구성 원자로서 산소 또는 황을 갖고 있어도 좋고, 이 환상 아미노는 치환기로서 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 피리딜 또는 아릴을 갖고 있어도 좋으며, 이 아릴은 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
(ii) 화학식 I에 있어서, R1이, 환을 구성하는 원자의 수가 5∼10개인 방향족 복소환기이고, R2가 수소이며, A가 탄소수 2∼3의 알킬렌이고, 이러한 알킬렌은 임의의 위치에 있어서 알콕시, 히드록시 또는 옥소에 의해서 치환되어도 좋으며, E가 0인 화합물. 당해 방향족 복소환기는 단일환 또는 축합환이고 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 1개 이상 함유하며, 또한, 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
(iii) R1이 환을 구성하는 원자의 수가 5∼10개인 방향족 복소환기이고, 이러한 방향족 복소환기는 단일환 또는 축합환이며 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 1개 이상 함유하고, 또한, 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋으며, R2가 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 페닐이고, 이러한 페닐은 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋으며, A가 탄소수 2∼3의 알킬렌이고, 이러한 알킬렌은 임의의 위치에 있어서 알콕시, 히드록시 또는 옥소에 의해서 치환되어도 좋은 화합물.
(iv) R1이 환을 구성하는 원자의 수가 5∼10개인 방향족 복소환기이고, 이러한 방향족 복소환기는 단일환 또는 축합환이며 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는황을 1개 이상 함유하고 있어도 좋고, 또 이러한 방향족 복소환기는 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋고, NR3R4는 피페라지노이고, 이 피페라지노는 무치환 또는 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 피리딜 또는 아릴로 치환되어도 좋으며, 이 아릴은 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋은 화합물.
본 명세서에 있어서, 알킬로서는, 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1∼4인 것이 바람직하다.
알케닐로서는 탄소수 2∼6인 것, 예컨대 비닐, 알릴, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-헥세닐을 들 수 있다.
시클로알킬로서는, 탄소수 3∼10인 것이 바람직하고, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸을 들 수 있다.
아릴로서는 탄소수 6∼13의 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐을 들 수 있다. 특히, 페닐이 바람직하다.
아르알킬로서는 탄소수 7∼13인 것으로, 알킬 부분이 직쇄 또는 분지쇄상인것이며, 예컨대 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 디페닐메틸, 나프틸메틸을 들 수 있다.
할로겐으로서는 염소, 플루오르, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
알콕시로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것이 바람직하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부록시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시를 들 수 있다.
알카노일로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것이 바람직하고, 예컨대 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 2-메틸펜타노일을 들 수 있다.
알킬티오로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것이 바람직하고, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오를 들 수 있다.
알킬설포닐로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것이 바람직하고, 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐, n-펜틸설포닐, 이소펜틸설포닐, n-헥실설포닐, 이소헥실설포닐을 들 수 있다.
히드록시알킬로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실을 들 수 있다.
할로알킬로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-브로모에틸, 3-클로로에틸을 들 수 있다.
모노알킬아미노로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노를 들 수 있다.
디알킬아미노로서는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼6인 것, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노를 들 수 있다.
알콕시카르보닐의 구체예로서는 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼7인 것이 바람직하고, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시 카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐을 들 수 있다.
시클로알킬옥시의 구체예로서는 탄소수 3∼10인 것이 바람직하고, 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시, 2-아다만틸옥시를 들 수 있다.
시클로알킬알킬의 구체예로서는 탄소수 4∼11인 것이 바람직하고, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 2-아다만틸메틸을 들 수 있다.
4∼8원의 환상 아미노로서는, 예컨대 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 헥사메털렌이미노, 테트라히드로피리디노, 옥타히드로아조신-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노를 들 수 있다.
이러한 환상 아미노의 치환기로서는 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴 또는 피리딜을 들 수 있다. 이러한 아릴 또는 피리딜의 치환기로서는, R1의 치환기로서 언급한 것을 들 수 있다.
환을 구성하는 원자의 수가 5∼10 개인 방향족 복소환기로서는, 임의로 선택되는 산소, 황 또는 질소 원자를 환내에 1개 이상 함유하고, 단일환이어도 좋고, 축합환이어도 좋다. 예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 1-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 1-메틸-2-인돌릴을 들 수 있다.
A로 표시되는 알킬렌은 직쇄이어도 좋고, 분지되어 있어도 좋다. 뇌혈관 장해 치료제로서는, A는 탄소수 3∼6인 알킬렌이 바람직하고, 탄소수 4∼6인 것이보다 바람직하다. 화합물로서의 A1는 탄소수 4∼6인 알킬렌이 바람직하다.
E로서는 O가 바람직하다.
W로서는, 단일 결합이 바람직하다.
X, Y, Z로서는, X=Z=N이고 Y=CH이거나, Z=N이며 X=Y=CH인 것이 바람직하다. 특히 전자가 바람직하다.
R1으로서는 할로겐 치환 페닐, 특히 플루오로페닐이 바람직하다.
R2로서는 알킬 또는 할로알킬이 바람직하고, 그 중에서도 알킬이 보다 바람직하다. 특히 메틸이 바람직하다.
R3, R4로서는 인접하는 N과 함께 -NR3R4로 환상 아미노를 형성하는 것이 바람직하며, 그 중에서도 환 구성 헤테로 원자로서 질소 원자 1개만을 함유하는 것이 바람직하다. 특히 피페리디노가 바람직하다.
뇌허혈의 발증 전에 투여하여도 발증 후에 투여하여도 지발성 신경 세포 괴사를 억제할 수 있다고 하는 우수한 특징을 가지는 점에서, 특히 바람직한 화합물로 서는 하기 화화식 Ib로 표시되는 화합물을 들 수 있다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
상기 식 중, A21은 탄소수 4∼6의 알킬렌이고.
E21은 O이며,
W2는 단일 결합이고,
X21=Z21=N이고 Y21=CH이거나, X21=Y21=CH이고 Z21=N이며,
R21은 할로겐 치환 페닐이고,
R22는 알킬 또는 할로알킬이며,
R23, R24는 인접하는 N과 함께 -NR23R24로 4∼8원의 환상 아미노를 형성하는 것으로, 환 구성 헤테로 원자로서 질소 원자 1개만을 함유하는 것이다.
그 중에서 바람직한 화합물로서는 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸-4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(6-피페리디노헥실옥시)피리미딘, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노부톡시)피리딘 및 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리딘, 및 이들의 염을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 화학식 I 화합물의 용매화물로서는 수화물이나 에탄올화물을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 화학식 I 화합물의 염으로서는, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 플루오르화수소산, 브롬화수소산과 같은 무기 산과의 염, 또는 아세트산, 주석산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 캄포설폰산과 같은 유기 산과의 염 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은, 예컨대 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 A
[반응식 A]
Figure pct00004
상기 식 중, R1∼R4, A, E, X, Y, Z, W는 상기한 바와 같다. Q는 할로겐을 나타낸다. 그 중에서도 클로로가 바람직하다.
할로겐 화합물 [II]와 화합물 [III]을 염기의 존재하에, 반응에 불활성인 용메 중에서 반응시킴으로써 화학식 Ia의 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 반응 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비양성자성 극성 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등의 에테르류 또는 이들의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 나트륨아미드, 칼륨-tert-부톡사이드, 부틸리튬 등을 이용할 수 있다. 반응은 통상 0∼140℃, 바람직하게는 10∼110℃에서 수행된다. 반응 시간은 원료나 사용하는 용매, 염기의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼24 시간이 적당하다. 화합물 [III] 및 염기의 사용량은 통상, 화합물 [II] 1몰에 대하여, 1∼1.2몰로 사용하는 것이 바람직하다.
방법 B
[반응식 B]
Figure pct00005
상기 식 중, R1∼R4, A, E, X, Y, Z, W, Q는 상기한 바와 같다.
화합물 [IV]와 할로겐 화합물 [V]를 염기의 존재하에, 반응에 불활성인 용매중에서 0∼80℃로 반응시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 반응용매로서는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비양성자성 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸셀로솔브, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 글라임류, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산은 등을 이용할 수 있다. 반응 시간은 원료나 사용하는 염기, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼10 시간이 적당하다. 할로겐 화합물 [V] 및 염기의 사용량은, 통상화합물 [IV] 1몰에 대하여, 1∼1.2몰로 사용하는 것이 바람직하다.
방법 C
[반응식 C]
Figure pct00006
상기 식 중, R1∼R4, A, E, X, Y, Z, W, Q는 상기한 바와 같다. 할로겐 화합물 [VI]와 아민 [VII]을 염기의 존재하에, 반응에 불활성인 용매 중에서 반응시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 용매로서는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세톤 등의 비양성자성 극성 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속염을 사용할 수 있다. 이들 염기 대신에 아민 [VII]을 과잉량으로 사용할 수도 있다. 반응은 10∼100℃에서 수행된다. 반응 시간은 원료나 사용하는 염기, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼20 시간이 적당하다. 화합물 [VII]의 사용량은 통상, 화합물 [VI] 1몰에 대하여, 1∼3몰로 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은 통상, 화합물 [VI] 1몰에 대하여, 1∼1.2몰로 사용하는 것이 바람직하다.
방법 D(A가 탄소수 3∼10인 알킬렌이고, NR3R4의 β 위치에 히드록시, 옥소, 알콕시를 갖는 화합물인 경우)
[반응식 D]
Figure pct00007
상기 식 중, R1~R4, E, W, X, Y, Z, Q는 상기한 바와 같고, A0는 탄소수 1∼8의 치환되어도 좋은 알킬렌을 나타낸다.
방법 C에 있어서, 할로겐 화합물 [VI] 대신에 에폭시 화합물 [VIa]를 이용하여 동일하게 반응시킴으로써 NR3R4의 β 위치에 히드록시를 갖는 본 발명 화합물 [Id]를 얻을 수 있다. 본 반응은 염기를 사용하지 않아도 반응이 진행된다. 아민의 사용량은 아민의 종류에 따라 다르지만, 통상 화합물 [VIa] 1몰에 대하여, 등몰∼과잉량으로 사용한다.
상기 화합물 [Id]를 반응에 불활성인 용매 중에서(예, DMSO/무수 아세트산), 크롬산, 2산화망간 또는 과망간산칼륨 등의 산화제를 이용하여 공지의 방법에 따라서 산화시킴으로써 동위치에 옥소를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [Id]를 반응에 불활성인 용매 중에서, 수소화나트륨, 부틸리튬 등의 염기의 존재하에 알킬할라이드와 반응시킴으로써 동위치에 알콕시를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
방법 E(화학식 I에 있어서 W가 O 또는 S인 경우)
[반응식 E]
Figure pct00008
상기 식 중, R1~R4, A, E, X, Y, Z, Q는 상기한 바와 같고, Wa는 O 또는 S를나타낸다.
화합물 [VIII]과 화합물 [III]을 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재하에 반응시킴으로써 본 발명 화합물 중, W가 O 또는 S인 화합물 [Ic]를 저조할 수 있다. 반응 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비양성자성 극성 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류 또는 이들 혼합 용매를 이용할 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 나트륨아미드, 칼륨-tert-부톡사이드, 부틸리튬 등을 이용할 수 있다.
반응은 0∼80℃, 바람직하게는 10∼30℃에서 수행한다. 반응 시간은 원료나 사용하는 염기, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼24 시간으로 충분하다. 화합물 [VIII]과 화합물 [III]은 동물로 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은 통상, 화합물 [VIII] 1몰에 대하여, 1∼1.2몰로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 본 발명 화합물 중에서 아미노기나 수산기를 갖는 화합물은 필요에 따라 이탈기로 보호한 원료를 이용하고, 상기 A∼E법 중 어느 한 반응으로 처리한 후, 통상의 방법으로 보호기를 이탈시킨다. 아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질, 벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐을 사용할 수 있다. 수산기의 보호기로서는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, t-부틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등을 이용할 수 있다. 예컨대, 페놀성의 히드록시기를 갖는 본 발명 화합물은 벤질기로 보호한 출발 원료를 사용하여, 반응시킨 후에 보호기를 접촉 환원에 의해 이탈시켜 얻을 수 있다. 접촉 환원은 통상, 용매 중에서, 상압(常壓) 또는 가압하에 0∼80℃에서 수행된다. 용매로서는 메탄올이나 에탄올 등의 알콜류, 물, 아세트산 등의 카르복실산, 아세트산 에틸 등의 에스테르류, 디옥산이나 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 사용할 수 있다. 촉매로서는 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 산화백금 등을 이용할 수 있다. 반응 시간은 원료나 사용하는 촉매, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 30분∼48 시간이 적당하다.
출발 원료인 [II]나 [IV]는 참고예로서 후에 언급하지만, 공지의 방법(WO 92/04333호 공보)에 따라서 제조할 수 있다.
출발 원료인 [VI]은 하기 반응식 1에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
상기 식 중, R1~R2, A, E, X, Y, Z, W, Q는 상기한 바와 같다.
화합물 [IX]와 할로겐 화합물 [X]을 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 [VI]을 제조할 수 있다. 반응 용매로서는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비양성자성 극성 용매, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.염기로서는 탄산은, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 이용할 수 있다. 반응은 20∼160℃, 바람직하게는 70∼120℃에서 행해진다. 반응 시간은 원료나 사용하는 염기, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 5∼60 시간이 적당하다. 할로겐 화합물 [X]의 사용량은 통상, 화합물 [IX] 1몰에 대하여, 1∼4몰로 사용하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은 화합물 [IX] 1몰에 대하여, 0.5∼1.2몰로 사용하는 것이 바람직하다.
출발 원료인 에폭시 화합물 [VIa]는 하기 반응식 2에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 2]
(제1 공정)
Figure pct00010
(제2 공정)
Figure pct00011
상기 식 중, R1~R2, A0, E, X, Y, Z, W, Q는 상기 정의한 바와 같다.
(제1 공정) 화합물 [IV]와 할로겐 화합물 [XI]을 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 [XII]를 제조할 수 있다. 이러한 반응은 상기 [VI]의 제법과 같은 조건에서 수행할 수 있다. 할로겐 화합물 [XI]의 사용량은 통상, 화합물 [IV] 1몰에 대하여, 1∼3몰로 사용하는 것이 바람직하다.
(제 2공정) 화합물 [XII]를 반응에 불활성인 용매 중에서, 적당한 산화제에 의해 산화시킴으로써 에폭시 화합물 [VIa]를 제조할 수 있다. 반응 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 산화제로서는 과벤조산, 메타클로로과벤조산, 과아세트산, 모노퍼옥시프탈산 등의 유기과산류, 과산화수소, t-부틸히드로퍼옥시드 등을 이용할 수 있다. 산화제의 사용량은 산화제의 종류에 따라 다르지만, 통상 화합물 [XII] 1몰에 대하여, 1∼2몰로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0∼50℃, 바람직하게는 10∼30℃에서 수행된다. 반응 시간은 원료나 사용하는 산화제, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 2∼24 시간이 적당하다.
출발 원료 [VIII]은 하기 반응식에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00012
상기 식 중, R1, R2, X, Y, Z, Wa, Q는 상기한 바와 같다.
할로겐 화합물 [XIII]과 화합물 [XIV]를 반응에 불활성인 용매 중에서 염기의 존재하에 반응시킴으로써 화합물 [VIII]을 제조할 수 있다. 이 반응은 상기 [Ia]의 제조 공정과 같은 조건에서 수행할 수 있다.
화합물 [XIV]의 사용량은 할로겐 화합물 [XIII] 1몰에 대하여, 2∼2.5몰로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 본 발명 화합물은 공지의 방법에 따라 과산으로 처리함으로써 옥시드를 형성할 수 있다.
본 발명 화합물 중에는 비대칭 탄소를 갖는 것도 존재하지만, 각 광학 이성 체 및 이들의 라세미체도 모두 본 발명에 포함되는 것이다. 광학 이성체는 상기한 바와 같이 하여 얻은 라세미체로부터, 그 염기성을 이용하여 광학 활성인 산(주석산, 디벤조일 주석산, 만델산, 10-캄포설폰산 등)을 사용하여 공지의 방법에 의해 광학 분할하거나, 미리 조제한 광학 활성인 화합물(예컨대, 1,2-에폭시프로판)을 원료에 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해, 상기한 염을 형성시킬 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 본 발명 화합물의 염산염은 화학식 I의 본 발명 화합물을 염산의 알콜 용액에 용해시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 I의 본 발명 화합물 중, 카르복시를 가지는 화합물은 공지의 방법에 의해 염을 형성시킬 수 있다. 염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 및 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염 등을 들 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 본 발명 화합물의 알칼리 금속염은 카르복시를 가지는 화학식 I의 본 발명 화합물에, 바람직하게는 알콜계 용매 중에서 1 당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 첨가함으로써 얻을 수 있다. 화학식 I의 본 발명 화합물의 알칼리토류 금속염은 상기 방법에 의해 제조한 알칼리 금속염을 물, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합 용매에 용해하여 1 당량의 염화칼슘 등을 첨가함으로써 얻을 수 있다.
화학식 I의 본 발명 화합물 또는 이의 염의 용매화물(수화물도 포함한다)도 본 발명에 포함된다. 용매화물은 통상, 대응하는 용매 또는 대응하는 용매를 함유하는 적당한 혼합 용매로부터 피용매화물을 재결정함으로써 얻을 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 본 발명 화합물의 수화물은 화학식 I의 본 발명 화합물을 함수 알콜로부터 재결정함으로써 얻을 수 있다.
화학식 I의 본 발명 화합물은 결정 다형을 취하는 경우가 있다. 그 결정 다형도 본 발명에 포함된다.
이렇게 하여 제조되는 화학식 I의 목적 화합물은 그 자체 공지의 수단에 의해, 유리 염기의 형태 또는 산부가염의 형태로, 예컨대 농축, 액성 변환, 전용(轉溶), 용매 추출, 결정화, 분류, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명 화합물은 뇌혈관 장해 치료제로서, 또한 뇌혈관 장해에 기초하는 후유증의 발증을 억제하는 의약으로서 유용하다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예컨대 0.01∼99,5%, 바람직하게는 0.5∼90% 함유하는 의약 조성물로서 사람을 포함한 동물에게 투여된다.
담체로서는 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그 외의 처방용의 보조제 일종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약 조성물은 경구 투여, 조직내 투여(예, 정맥내 투여), 국소투여(예, 경피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여되는 것은 물론이다. 특히 정맥내 투여 또는 경구 투여가 바람직하다.
뇌혈관 장해 치료제로서의 용량은 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 후에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서, 경구 투여의 경우, 1일당 0,1 mg∼1g/1인의 범위, 바람직하게는 1∼300 mg/1인의 범위가 일반적이다. 정맥내 투여의 경우, 1일당 0.01 mg∼100 mg/1인의 범위, 바람직하게는 0.1∼30 mg/1인의 범위가 일반적이다. 경우에 따라서는 그 이하로도 충분하고, 또한 반대로 그 이상의 용량을 필요로 할 때도 있다. 또한 1일 2∼4회로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
경구 투여는 고형 또는 액상의 용량 단위, 예컨대 말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정(舌下錠), 기타 제형에 의해 할 수 있다.
말제는 활성 물질을 적당한 가늘기로 만들어서 제조한다. 산제는 활성 물질을 적당한 가늘기로 만들고, 이어서 동일하게 미분한 의약용 담체, 예컨대 전분, 만니톨과 같은 가식성 탄수화물 등과 혼합함으로써 제조된다. 필요에 따라 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료등을 혼합하여도 좋다.
캡슐제는 우선 전술한 바와 같이 하여 분말상으로 만든 말제나 산제 또는 정제의 항에서 설명한 바와 같이 과립화한 것을, 예컨대 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 내에 충전함으로써 제조된다. 윤활제나 유동화제, 예컨대 콜로이드형의 실리카, 활석, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 분말 상태의 것에 혼합하고, 이어서 충전 조작을 수행할 수도 있다. 붕괴제나 가용화제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸전분나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취될 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 미분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면활성제 중에 현탁 분산시키고, 이것을 젤라틴 시이트로 둘러싸서 연질 캡슐제로 할 수 있다. 정제는 부형제를 첨가하여 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러그화한 후, 계속해서 붕괴제 또는 윤활제를 첨가하여 타정(打錠)함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 적당히 분말화된 물질을 전술한 희석제나 베이스와 혼합하고, 필요에 따라 결합제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등), 용해 지연화제(예컨대, 파라핀 등), 재흡수제(예컨대, 4급염)이나 흡착제(예컨대, 벤토나이트, 카올린, 인산디칼슘 등)도 병용하여도 좋다. 분말 혼합물은 우선 결합제, 예컨대 시럽, 전분풀, 아라비아 고무, 셀룰로스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 습윤시키고, 교반 혼합한 후, 이것을 건조, 분쇄하여 과립으로 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기로 처리한 후, 얻은 불완전한 형태의 슬러그를 파쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다. 이렇게 해서 만들어지는 과립은 윤활제로서 스테아린산, 스테아린산염, 탈크, 미네랄오일 등을 첨가함으로써, 서로 부착하는 것을 막을 수 있다. 이와 같이 윤활 처리된 혼합물을 계속해서 타정한다. 이렇게 해서 제조한 피복되지 않은 정제에 필름 코팅이나 당의 처리를 실시할 수 있다.
또한 본 발명 화합물은 전술한 바와 같이 과립화나 슬러그화의 공정을 거치지 않고, 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정하여도 좋다. 쉘락의 밀폐피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피복, 당이나 고분자 재료의 피복, 및 왁스로 이루어진 연마 피복과 같은 것도 이용할 수 있다. 다른 경구 투여제형, 예컨대 용액, 시럽, 엘릭시르 등도 마찬가지로 그 일정량이 본 발명 화합물의 일정량을 함유하도록 용량 단위 형태로 할 수 있다. 시럽은 본 발명 화합물을 적당한 향미 수용액에 용해시켜 제조되고, 또한 엘릭시르는 비독성의 알콜성 담체를 이용함으로써 제조된다. 현탁제는 화합물을 비독성 담체 중에 분산시킴으로써 처방된다. 가용화제나 유화제(예컨대, 에톡시화된 이소스테아릴알콜류, 폴리옥시에틸렌소르비톨에스테르류), 보존제, 풍미 부여제(예컨대, 페파민트유, 사카린) 등도 필요에 따라 첨가할 수 있다.
필요하다면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방은 마이크로캡슐화하여도 좋다. 이 처방은 또한 피복을 하거나, 고분자 · 왁스 등 중에 매립함으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 가져올 수도 있다.
조직내 투여는 피하 · 근육 또는 정맥내 주사용으로 한 액상 용량 단위 형태, 예컨대 용액이나 현탁제의 형태를 이용하여 수행할 수 있다. 이들은 본 발명 화합물의 일정량을 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예컨대 수성이나 유성의 매체에 현탁시키거나 또는 용해시키고, 계속해서 그 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조된다. 주사액을 등장으로 하기 위해서 비독성의 염이나 염용액을 첨가하여도 좋다. 또 안정제, 보존제, 유화제 등을 병용할 수도 있다.
직장 투여는 화합물을 저융점의 물에 가용 또는 불용인 고체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오기름, 반합성 유지(예컨대, 위테프졸(등록상표)), 고급 에스테르류(예컨대, 팔미틴산미리스틸에스테르) 및 그들의 혼합물에 용해 또는 현탁시켜서 제조한 좌제(坐劑) 등을 이용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 독성은 모두 후술하는 바와 같이 매우 낮다.
[실시예]
다음은, 본 발명 화합물의 제조에 관한 참고예와 실시예, 및 대표적 화합물의 시험예를 게재하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
참고예 1
4-(4-플루오로폐닐)-6-히드록시-2-메틸피리미딘
(제1 공정) 건조 테트라히드로푸란(THF) 1.3 L(리터)에 60% 수소화나트륨(NaH) 162 g과 탄산디에틸 342 g을 첨가하였다. 그 혼합물에, 가열 환류 하에서, 건조 THF 440 ml에 p-플루오로아세트페논 200 g을 용해시킨 용액을 약 1 시간에 걸쳐 적하하고, 6 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 얼음물에 부어 진한 염산으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하고 잔류물을 감압 증류하여 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로피온산에틸에스테르를 미황색 유상물로서 291 g 얻었다. 비점 145-150℃(5 mmHg).
(제2 공정) 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로피온산에틸에스테르 145 g, 아세토아미딘염산염 97.8 g, 분쇄 탄산칼륨 191 g 및 에탄올 1.16 L를 60∼70℃에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고 여과액을 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산으로 중화하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 수세, 건조하여 목적 화합물을 백색 결정으로서 88.7 g 얻었다. 융점 290-292℃ (분해)
동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
4-(2-클로로페닐)-6-히드록시-2-메틸피리미딘
4-(2,4-디클로로페닐)-6-히드록시-2-메틸피리미딘
융점 271-274℃
2,5-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시피리미딘
융점 242-243℃
4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-5-메틸피리미딘
융점 228-229℃
참고예 2
4-클로로-6-(4-플루오로폐닐)-2-메틸피리미딘
4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-메틸피리미딘 21 g에 옥시염화인 63 ml를 첨가하여 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하여, 얼음물에 붓고, 28% 암모니아수로 중화시킨 다음, 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 수세 건조하여 목적 화합물 21 g을 얻었다. 융점 95-98℃
동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
4-클로로-6-(2-클로로페닐)-2-메틸피리미딘
융점 88-90℃
4-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸피리미딘
융점 104-105℃
4-클로로-2,5-디메틸-6-(4-플루오로페닐)피리미딘
융점 110-113℃
4-클로로-6-(2-플루오로페닐)-5-메틸피리미딘
융점 88-90℃
참고예 3
4-(4-클로로부톡시)-2-(4-플루오로폐닐)-6-메틸피리딘
2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘 2.5 g, 1-브로모-4-클로로부탄 3.16 g, 탄산은 1.7 g 및 톨루엔 100 ml를 40 시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거한 후, 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.45 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 59-61℃.
참고예 4
4-(4-플루오로폐닐)-2-히드록시-6-메틸피리미딘
4-플루오로벤조일아세톤 5 g, 요소 1.66 g, 에탄올 25 ml 및 진한 염산 3.8 ml의 혼합물을 20 시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하여 얼음물에 붓고, 탄산칼륨 수용액으로 알칼리성으로 만든 후, 아세트산으로 중화하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 이소프로필에테르로 세척한 후, 건조시켜 미황색 결정 2.65 g을 얻었다. 융점 265-268℃
참고예 5
4,6-버스(4-플루오로폐녹시)-2-메틸피리미딘
4-플루오로페놀 448 mg을 7HF 13 ml와 DMF 2.7 ml의 혼합 용매에 용해시키고, 실온 교반 하에 60% NaH 160 mg을 소량씩 첨가하여 30분간 동일 온도에서 교반하였다. 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 326 mg을 첨가하고, 다시 12시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻은 잔류물 700 mg을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200(등록상표), n-헥산:아세트산에틸 9:1)로 정제하고 n-헥산으로부터 재결정하여 백색 결정 461 mg을 얻었다. 융점 93-97℃
동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
4,6-비스(4-플루오로페닐티오)-2-메틸피리미딘
융점 134-136℃
참고예 6
4-(4,5-에폭시펜틸옥시)-6-(4-플루오로폐닐)-2-메틸피리미딘
(제1 공정) 참고예 1에서 얻은 4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-메틸피리미딘 2 g, 5-브로모-1-펜텐 2.8 g, 탄산은 1.5 g 및 톨루엔 80 ml의 혼합물을 22 시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-펜테닐)피리미딘을 백색 결정으로서 370 mg 얻었다. 융점 44.5∼45.5℃.
(제2 공정) 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-펜테닐)피리미딘 350 mg을 염화메틸렌 5 ml에 용해시켰다. 배쓰(bath)를 얼음물로 냉각하고, 이 용액에 교반하에 70% m-클로로과벤조산 217 mg을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물에 n-헥산과 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 4회 세정하여 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물을 백색 결정으로서 160 mg 얻었다. 융점 63.0∼64.0℃.
참고예 7
2-클로로-4-메틸-6-패닐-1,3,5-트리아진
(제1 공정) 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 50 g에 건조테트라히드로푸란300 ml를 첨가하여 실온에서 교반하면서, 2M 패닐마그네슘 브롬화물의 테트라히드로푸란 용액 150 ml을 약 30분에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 실온에서 1 시간 교반시킨 후, 반응액을 농축하였다. 얻은 잔류물에 얼음물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 추출액을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻은 결정을 이소프로판올로부터 재결정하여 2,4-디클로로-6-페닐-1,3,5-트리아진의 미황색 결정 21.1 g을 얻었다.
(제2 공정) 2,4-디클로로-6-페닐-1,3,5-트리아진 17 g을 건조 테트라히드로푸란 85 ml에 용해시키고, 배쓰를 얼음물로 냉각한 후, 1M 메틸 마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 135 ml를 약 30분에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 실온에서 2 시간 교반시키고, 반응액을 얼음물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 결정으로서 3.6 g 얻었다.
참고예 8
2-벤질옥시페닐-4-히드록시-6-메틸피리미딘
(제1 공정) 4-벤질옥시벤조니트릴 23 g에 메탄올 200 ml를 첨가하여 현탁시키고, 배쓰를 얼음물로 냉각하면서 염산 가스를 약 1 시간에 걸쳐 불어넣었다. 그 후, 동일 온도에서 2 시간 교반하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 백색 결정 28 g을 얻었다. 이 결정에 메탄올 200 ml를 첨가하여 현탁시키고, 배쓰를 얼음물로 냉각하면서 암모니아 가스를 약 1 시간에 걸쳐 불어넣었다. 그 후 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻은 잔류물에 아세트산에틸을 첨가한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조시켜서 4-벤질옥시벤즈아미딘 염산염을 백색 결정으로서 21.6 g 얻었다.
(제2 공정) 4-벤질옥시벤즈아미딘 염산염 12 g, 아세토아세트산에틸 6.3 g, 탄산칼륨 13.9 g 및 에탄올 144 ml의 혼합물을 24 시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하고, 불용물을 제거하여 여과액을 농축하였다. 얻은 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산으로 중화하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 수세, 건조하여 목적 화합물을 백색 결정으로서 12.0 g 얻었다.
실시예 1
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-펴페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
건조 THF 155 ml과 건조 DMF 33 ml의 혼합 용매중에 60% 수소화나트륨(NaH) 3.59 g를 첨가하고, 실온에서 교반하에 5-피페리디노-1-펜탄올 7.06 g를 첨가하여 10분간 교반하였다. 이어서 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피리미딘 10 g을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200/등록상표, 1% 메탄올 함유 클로로포름)로 정제하여 미황색 유상물을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 1N 염산을 첨가하여 pH5로 한 후, 농축하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하였다. 이 결정을 아세트니트릴로부터 재결정하여 I형 또는 II형의 백색 결정을 얻었다.
I형 결정
융점 184-186℃
원소분석치 (C21H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67
실측치(%) C: 63.82 H: 7.39 N: 10.70
II형 결정
융점 182-184℃
원소분석치 (C21H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67
실측치(%) C: 63.80 H: 7.38 N: 10.74
실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 2
4-(4-플루오로폐닐)-2-메틸-6-(4-펴페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 174-176℃
원소분석치 (C20H26FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 63.23 H: 7.16 N: 11.06
실측치(%) C: 62.83 H: 7.23 N: 11.01
실시예 3
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(6-피페리리노헥실옥시)피리미딘 염산염
융점 190.5-192℃
원소분석치 (C22H30FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.77 H: 7.66 N:10.30
실측치(%) C: 64.49 H: 7.66 N: 10.48
실시예 4
2-(4-플루오로폐닐)-4-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 168-172℃
원소분석치 (C20H26FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 63.23 H: 6.90 N: 11.06
실측치(%) C: 63.10 H: 7.11 N: 10.80
실시예 5
2-(4-플루오로폐닐)-4-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
융점 184-185℃
원소분석치 (C21H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67
실측치(%) C: 63.80 H: 7.52 N: 10.60
실시예 6
4-(2-클로로폐닐)-2-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 147-149℃
원소분석치 (C20H26CIN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 60.01 H: 6 87 N: 10.60
실측치(%) C: 60.43 H: 7.05 N:10.80
실시예 7
4-(2,4-디클로로폐닐)-2-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 144-146℃
원소분석치 (C20H25Cl2N3O · HCl로서)
계산치(%) C: 55.76 H: 6.08 N: 9.75
실측치(%) C: 55.40 H: 6.21 N: 9.74
실시예 8
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[4-(4-페닐피페리디노)부톡시]피리미딘 염산염
융점 169-171℃
원소분석치 (C26H30FN3O · HCI로서)
계산치(%) C: 68.48 H: 6.85 N: 9.21
실측치(%) C: 68.20 H: 7.01 N: 9.27
실시예 9
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[4-(4-페닐피페리디노)부톡시]피리미딘 염산염
융점 148-153℃
원소분석치 (C26H30FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 68.48 H: 6.85 N: 9.21
실측치(%) C: 68.20 H: 6.89 N. 9.03
실시예 10
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[4-(4-페닐피페라디노)부톡시]피리미딘 말레인산염
실시예 1과 동일하게 반응시킨 후, 말레인산 에탄올 용액을 사용하여 목적 화합물을 얻었다. 융점 218℃(분해)
원소분석치 (C25H29FN4O · C4H4O4로서)
계산치(%) C: 64.91 H: 6.20 N: 10.44
실측치(%) C: 64.93 H: 6.24 N: 10.32
실시예 1 또는 실시예 11과 동일한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 11
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[4-(4-폐닐피페라디노)부톡시]피리미딘 말레인산염
융점 155-156℃
원소분석치 (C25H29FN4O · C4H4O4로서)
계산치(%) C: 64.91 H: 6.20 N: 10.44
실측치(%) C: 64.81 H: 6.29 N: 10.48
실시예 12
2,4-비스(4-플루오로페닐)-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 207-208.5℃
원소분석치 (C25H27F2N3O · HCl로서)
계산치(%) C: 65.28 H: 6.14 N: 9.14
실측치(%) C: 65.05 H: 6.26 N: 9.08
실시예 13
2,4-비스(4-플루오로페닐)-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
융점 196-198.5℃
원소분석치 (C26H29F2N3O · HCl로서)
계산치(%) C: 65.88 H: 6.38 N: 8.87
실측치(%) C: 65.50 H: 6.44 N: 8.64
실시예 14
4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-[4-(4-페닐피페리디노)부톡시]피리미딘 염산염
4-(4-페닐피페리디노)-1-부탄올과 6-(4-벤진옥시페닐)-4-클로로-2-메틸피리미딘을 사용하여, 후술하는 참고예 25와 동일한 방식으로 목적 화합물을 얻었다. 융점 182-183℃
원소분석치 (C26H31N3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 68.78 H: 7.10 N: 9.26
실측치(%) C: 68.58 H: 6.96 N. 8.99
실시예 15
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-피페리디노부톡시)-6-메틸피리딘 염산염
참고예 3에서 얻은 4-(4-클로로부톡시)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리딘 1.45 g, 피페리딘 1.26 g 및 DMF 12 ml의 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 냉각하여 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 수회 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물을 유상물로서 1.2 g 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 1N 염산 3.5 ml를 첨가하여 pH5로 만든 후, 농축하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하여 결정을 여과하여 취하고, 결정을 아세토 니트릴과 에테르의 혼합 용매로부터 재결정하여, 목적 화합물을 백색 결정으로서 1.02 g 얻었다. 융점 164-166℃
원소분석치 (C21H27FN2O · HCl로서)
계산치(%) C: 66.57 H: 7.45 N: 7.39
실측치(%) C: 66.21 H: 7.45 N: 7.09
실시예 15와 동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
실시예 16
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리딘 염산염
융점 135℃
원소분석치 (C20H25FN2O · HCl로서)
계산치(%) C: 65.83 H: 7.18 N: 7.68
실측치(%) C: 65.40 H: 7.24 N: 7.44
실시예 17
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리딘 염산염
융점 148.5-150.5℃
원소분석치 (C21H27FN2O · HCl로서)
계산치(%) C: 66.57 H: 7.45 N: 7.39
실측치(%) C: 66.54 H: 7.57 N: 7.41
실시예 18
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리딘 염산염
융점 138-140℃
원소분석치 (C22H29FN2O · HCl로서)
계산치(%) C: 67.25 H: 7.70 N: 7.13
실측치(%) C: 67.00 H: 7.68 N: 6.95
실시예 19
2.4-비스(4-플루오로페닐)-6-(4-피페리디노부톡시)피리딘 염산염
융점 219-220.5℃
원소분석치 (C26H28F2N2O · HCl로서)
계산치(%) C: 68.04 H: 6.37 N: 6.10
실측치(%) C: 68.40 H: 6.37 N: 6.20
실시예 20
2,4-비스(4-플루오로페닐)-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리딘 염산염
융점 165-166.5℃
원소분석치 (C27H30F2N2O · HCl로서)
계산치(%) C: 68.56 H: 6.61 N: 5.92
실측치(%) C: 68.57 H: 6.74 N: 5.99
실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
실시예 21
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸-4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 146℃
원소분석치 (C21H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67
실측치(%) C: 63.90 H: 7.44 N: 10.42
실시예 22
4-(4-플루오로페닐)-6-[5-(4-히드록시피페리디노)펜틸옥시]-2-메틸피리미딘 염산염
참고예 1에서 얻은 4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-메틸피리미딘 4 g, 1,5-디브로모펜탄 13.5 g, 탄산은 2.97 g 및 톨루엔 160 ml의 혼합물을 50 시간 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상물 2.6 g을 얻었다. 이 유상물 800 mg에 4-히드록시피페리딘 275 mg, 탄산칼륨 468 mg 및 아세토니트릴 8 ml를 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상물600 mg을 얻었다. 이 유상물을 메탄올에 용해시키고, 1N HCl 1.61 ml를 첨가하고 pH5로 하여 농축하였다. 얻은 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 아세토니트릴/이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적 화합물의 백색 결정 559 mg을 얻었다. 융정 167.0∼169.5℃
원소분석치 (C21H28FN3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25
실측치(%) C: 61.42 H: 7.09 N: 10.47
실시예 23
4-(4-플루오로페닐)-6-(4-히드록시-5-피페리디노펜틸옥시)-2-메틸피리미딘 염산염
참고예 6에서 얻은 4-(4,5-에폭시펜틸옥시)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸피리미딘 160 mg, 피페리딘 140 mg 및 아세토니트릴 3 ml의 혼합물을 80℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 냉각하여, 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액를 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 유상물 158 mg을 얻었다. 이 유상물을 메탄올에 용해시키고, 1N HCl 0.42 ml를 첨가하여 pH5로 하여 농축하였다. 잔류물에 이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 아세트니트릴로부터 재결정하여 목적 화합물의 백색 결정 121 mg을 얻었다. 융점 149.0∼150.5℃
원소분석치 (C21H28FN3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25
실측치(%) C: 61.36 H: 7.06 N: 10.25
실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
실시예 24
4-[5-(N,N-디에틸아미노)펜틸옥시]-6-(4-플루오로폐닐)-2-메틸피리미딘 염산염
융점 134.5∼136.5℃
원소분석치 (C20H28FN3O · HCl · 1/4H2O로서)
계산치(%) C: 62.17 H: 7.69 N: 10.87
실측치(%) C: 62.15 H: 7.68 N: 10.84
실시예 25
2-메틸-4-(5-피페리디노펜틸옥시)-6-(2-티에닐)피리미딘 염산염
융점 192.5∼194.0℃
원소분석치 (C19H27N3OS · HCl로서)
계산치(%) C: 59.75 H: 7.39 N: 11.00
실측치(%) C: 59.35 H: 7.32 N: 10.98
실시예 26
2-메틸-4-(5-피폐리디노펜틸옥시)-6-(피리딘-4-일)피리미딘 염산염
융점 178.5∼179.5℃
원소분석치 (C20H28N4O · HCl로서)
계산치(%) C: 63.73 H: 7.75 N: 14.86
실측치(%) C: 63.38 H: 7.70 N: 14.86
실시예 27
4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
참고예 4에서 얻은 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 22와 동일한 방식으로 목적 화합물을 얻었다.
융점 173.5∼175.0℃
원소분석치 (C21H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67
실측치(%) C: 63.85 H: 7.48 N: 10.82
실시예 27과 동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
실시예 28
4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
융점 156∼158℃
원소분석치 (C21H28FN3S · HCl · 1/4H2O로서)
계산치(%) C: 60.85 H: 7.17 N: 10.14
실측치(%) C: 60.80 H: 7.05 N: 10.02
실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
실시예 29
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노프로필티오)피리미딘 염산염
융점 192∼194℃
원소분석치 (C19H24FN3S · HCl · 1/4H2O로서)
계산치(%) C: 59.05 H: 6.59 N: 10.87
실측치(%) C: 58.96 H: 6.54 N: 10.79
실시예 30
4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
60% NaH 51 mg을 THF 4.3 ml와 DMF 0.9 ml의 혼합 용매에 현탁하였다. 실온에서 교반하에, 5-피페리디노-1-펜탄올 218 mg을 이 현탁액에 첨가하고, 30분간 실온에서 교반시킨 후, 참고예 5에서 얻은 2,4-비스(4-플루오로페녹시)-6-메틸피리미딘 400 mg을 첨가하여 18 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 유상의 잔류물 600 mg을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200(등록상표), 클로로포름→클로로포름: 메탄올=25:1)로 정제하여 담황색 유상물 200 mg을 얻었다. 이 유상물 190 mg을 메탄올에 용해시키고, 1N HCl 0.5 ml를 첨가하여 pH5로 만들어서 감압 농축하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 에테르로 세정한 후, 아세톤으로부터 재결정하여 목적 화합물의 백색 결정 137 mg을 얻었다. 융점 164∼165℃
원소분석치 (C21H28FN3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25
실측치(%) C: 61.40 H: 7.08 N: 10.26
실시예 31
4-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
참고예 5와 동일한 방식으로 얻은 4,6-비스(4-플루오로페닐티오)-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 30과 동일한 방식으로 목적 화합물의 담황색 결정을 얻었다.
융점 127∼131℃(아세톤/에테르로부터 재결정)
원소분석치 (C21H28FN3OS · HCl · 1/2H2O로서)
계산치(%) C: 57.98 H: 6.72 N: 9.66
실측치(%) C: 58.03 H: 6.86 N: 9.62
실시예 1과 동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
실시예 32
4-(4-플루오로벤질)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
융점 109∼115℃
원소분석치 (C22H30FN3O · HCl · H2O로서)
계산치(%) C: 62.03 H: 7.81 N: 9.86
실측치(%) C: 62.30 H: 8.10 N: 9.94
실시예 33
2-메틸-4-페네틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘 염산염
융점 128∼130℃
원소분석치 (C23H33N3O · HCl · 1/2H2O로서)
계산치(%) C: 66.89 H: 8.54 N: 10.17
실측치(%) C: 66.83 H: 8.35 N: 10.17
실시예 34
2,5-(디메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 154∼157℃
원소분석치 (C21H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67
실측치(%) C: 63.86 H: 7.30 N: 10.61
실시예 35
4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 146∼149℃
원소분석치 (C20H26FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 63.23 H: 7.16 N: 11.06
실측치(%) C: 63.01 H: 7.10 N: 11.08
실시예 36
2-메틸-4-페닐-6-(4-피페리디노부톡시)-1,3,5-트리아진 염산염
융점 177∼178℃
원소분석치 (C19H26N4O · HCl로서)
계산치(%) C: 62.88 H: 7.50 N: 15.44
실측치(%) C: 62.55 H: 7.68 N: 15.28
실시예 37
2-메틸-4-페닐-6-(3-피페리디노프로폭시)-1,3,5-트리아진 염산염
융점 175∼178℃
원소분석치 (C18H24N4O · HCl로서)
계산치(%) C: 61.97 H: 7.22 N: 16.06
실측치(%) C: 61.87 H: 7.41 N: 16.14
실시예 38
2-(4-클로로페닐)-4-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)-1,3,5-트리아진 말레인산염
융점 125∼128℃
원소분석치 (C18H23CIN4O · C4H4O4· l/4H2O로서)
계산치(%) C: 56.53 H: 5.93 N: 11.99
실측치(%) C: 56.22 H: 6.07 N: 12.01
실시예 39
2-메틸-4-폐닐-6-[3-(4-페닐피페리디노)프로폭시]-1,3,5-트리아진 염산염
융점 159∼163℃
원소분석치 (C24H28N4O · HCl · 1/2H2O로서)
계산치(%) C: 66.58 H: 6.75 N: 12.94
실측치(%) C: 66.56 H: 7.15 N: 13.30
실시예 40
2-메틸-4-(2-나프틸)-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘 염산염
융점 174∼175℃
원순분석치 (C24H29N3O · HCl로서)
계산치(%) C: 69.97 H: 7.34 N: 10.20
실측치(%) C: 69.80 H: 7.20 N: 10.21,
화학식 I로 표시되는 화합물의 제조예를 이하에 게재한다. 제법을 특별히 기재하지 않은 것은 실시예 1과 동일한 방식으로 제조한 것이다.
참고예 9
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-피페리디노에톡시)피리미딘 염산염
융점 198-199℃
원소분석치 (C18H22FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 61.45 H: 6.59 N: 11.94
실측치(%) C: 61.23 H: 6.78 N: 11.74
참고예 10
4-(4-플루오로폐닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리미딘 염산염
융점 195.5-197℃
원소분석치 (C19H24FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 62.37 H: 6.89 N: 11.48
실측치(%) C: 62.00 H: 7.03 N: 11.13
참고예 11
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(2-피페리디노에톡시)피리미딘 염산염
융점 216-218℃
원소분석치 (C18H22FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 61.45 H: 6.56 N: 11.94
실측치(%) C: 61.10 H: 6.78 N: 11.63
참고예 12
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리미딘 염산염
융점 205-206.5℃
원소분석치 (C19H24FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 62.37 H: 6.89 N: 11.48
실측치(%) C: 62.01 H: 6.99 N: 11.47
참고예 13
2-(4-클로로페닐)-4-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리미딘 염산염
융점 212-214℃
원소분석치 (C19H24CIN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 59.69 H: 6.59 N: 10.99
실측치(%) C: 59.23 H: 6.53 N: 10.80
참고예 14
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[2-(4-페닐피페리디노)에톡시]피리미딘 염산염
융점 184-186℃
원소분석치 (C24H26FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 67 36 H: 6.36 N: 9.82
실측치(%) C: 67.10 H: 6.73 N: 9.78
참고예 15
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[3-(4-페닐피페리디노)프로폭시]피리미딘 염산염
융점 169-171℃
원소분석치 (C25H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 68.09 H: 6.40 N: 9.53
실측치(%) C: 67.80 H: 6.60 N: 9.31
참고예 16
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[2-(4-페닐피페리디노)에톡시]피리미딘 염산염
융점 211-212℃
원소분석치 (C24H26FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 67.36 H: 6.36 N: 9.82
실측치(%) C: 67.01 H: 6.49 N: 9.61
참고예 17
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[3-(4-페닐피페리디노)프로폭시]피리미딘 염산염
융점 195-198℃
원소분석치 (C25H28FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 67.94 H: 6.61 N: 9.51
실측치(%) C: 67.82 H: 6.50 N: 9.49
참고예 18
2-(4-클로로페닐)-4-메틸-6-[2-(4-페닐피페리디노)에톡시]피리미딘 염산염
융점 208.5-210℃
원소분석치 (C24H26ClN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.86 H: 6.12 N: 9.46
실측치(%) C: 64.62 H: 6.10 N: 9.42
참고예 19
2-(4-플루오로페닐)-4-[3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]프로폭시]-6-메틸피리미딘 염산염
융점 197.5-199.5℃
원소분석치 (C25H25F2N3O · HCl로서)
계산치(%) C: 65.57 H: 5.72 N: 9.18
실측치(%) C: 65.30 H: 5.68 N: 9.12
참고예 20
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[3-(4-페닐-1.2,3,6-데트라히드로피리딘-1-일)프로폭시]피리미딘 염산염
융점 197-199℃
원소분석치 (C25H26FN3O · HCl로서)
계산치(%) C: 68.25 H: 6.19 N: 9.55
실측치(%) C: 68.08 H: 6.24 N: 9.31
참고예 21
2-(4-플루오로페닐)-4-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페리디노]프로폭시]-6-메틸피리미딘 염산염
융점 186-187℃
원소분석치 (C25H27F2N3O · HCl로서)
계산치(%) C: 65.28 H: 6.14 N: 9.14
실측치(%) C: 64.90 H: 6.23 N: 8.90
참고예 22
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[3-[4-(피리딘-4-일)피페리디노]프로폭시]피리미딘 염산염
융점 186-187℃
원소분석치 (C24H27FN4O · HCl로서)
계산치(%) C: 65.08 H: 6.37 N: 12.65
실측치(%) C: 64.80 H: 6.46 N: 12.35
참고예 23
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[3-(4-페닐피페라지노)프로폭시]피리미딘 말레인산염
융점 158-159℃
원소분석치 (C24H27FN4O · C4H4O4로서)
계산치(%) C: 64.36 H: 5.98 N: 10.72
실측치(%) C: 64.02 H: 5.93 N: 10.60
참고예 24
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-[3-(4-페닐피페라지노)프로폭시]피리미딘 말레인산염
융점 174-175℃
원소분석치 (C24H27FN4O · C4H4O4로서)
계산치(%) C: 64.36 H: 5.98 N: 10.72
실측치(%) C: 64.62 H: 6.01 N: 10.79
참고예 25
2-(4-히드록시페닐)-4-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리미딘 염산염
건조 THF 13 ml와 건조 DMF 1.5 ml의 혼합 용매 중에 60% 수소화나트륨(NaH) 258 mg을 첨가하였다. 실온에서 교반하에, 이 혼합물에 3-피페리디노-1-프로판올461 mg을 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 반응액에, 참고예 8에서 얻은 2-(4-벤질옥시페닐)-4-클로로-6-메틸피리미딘 1 g을 첨가하고 실온에서 48시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200/등록상표, 클로로포름)로 정제하여 미황색 유상물 1.08 g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 5% 팔라듐카본(Pd/C)을 첨가하여 상온 상압에서 환원시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 1N 염산을 첨가하여 pH5로 한 후, 농축하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하고 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 메탄올로부터 재결정하고, 목적 화합물을 백색 결정으로서 572 mg 얻었다. 융점 248-249℃
원소분석치 (C19H25N3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 62.71 H: 7.20 N: 11.55
실측치(%) C: 62.36 H: 7.22 N: 11.76
동일한 방식으로 하기 화합물을 얻었다.
참고예 26
4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-(2-피페리디노에톡시)피리미딘 염산염
융점 301℃
원소분석치 (C18H23N3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 61.80 H: 6.91 N: 12.01
실측치(%) C: 61.50 H: 6.83 N: 11.87
참고예 27
4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리미딘 염산염
융경 234-235℃
원소분석치 (C19H25N3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 62.71 H: 7.20 N: 11.55
실측치(%) C: 62.45 H: 7.24 N: 11.51
참고예 28
4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-[2-(4-페닐피페리디노)에톡시]피리미딘 염산염
융점 185℃(분해)
원소분석치 (C24H27N3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 67.67 H: 6.63 N: 9.86
실측치(%) C: 67.30 H: 6.58 N: 9.72
참고예 29
2-(4-히드록시페닐)-4-메틸-6-[3-(4-페닐피페리디노)프로폭시]피리미딘 염산염
융점 229-230.5℃
원소분석치 (C25H29N3O2· HCl로서)
계산치(%) C: 68.25 H: 6.87 N: 9.55
실측치(%) C: 67.91 H: 7.01 N: 9.64
참고예 30
4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-6-[3-(4-페닐피페라지노)프로폭시]피리미딘 말레인산염
융점 210℃
원소분석치 (C24H28N4O2· C4H4O4로서)
계산치(%) C: 64.60 H: 6.20 N: 10.76
실측치(%) C: 64.20 H: 6.47 N: 10.36
참고예 31
2-(4-히드록시페닐)-4-메틸-6-[3-(4-페닐피페라지노)프로폭시]피리미딘 염산염
융점 253-254℃
원소분석치 (C24H28N4O2· HCl로서)
계산치(%) C: 65.37 H: 6.63 N: 12.71
실측치(%) C: 64.98 H: 6.73 N: 12.33
참고예 32
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[2-[4-(2-메톡시페닐)피페라지노]에톡시]피리미딘 염산염
융점 193.0∼194.5℃
원소분석치 (C24H27FN4O2· HCl로서)
계산치(%) C: 62.81 H: 6.15 N: 12.21
실측치(%) C: 62.68 H: 6.18 N: 12.34
참고예 33
4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-[2-(4-페닐피페라지노)에톡시]피리미딘 염산염
융점 201∼204℃
원소분석치 (C23H25FN4O · HCl로서)
계산치(%) C: 64.40 H: 6.11 N: 13.06
실측치(%) C: 64.21 H: 6.10 N: 13.26
제제예 1
이하의 처방에 따라서, 1 ml의 주사제를 통상의 방법에 의해 조제할 수 있다.
처방
실시예 1의 본 발명 화합물 1 mg
염화나트륨 9 mg
주사용수 적량
제제예 2
이하의 처방에 따라서, 1 ml의 주사제를 통상의 방법에 의해 조제할 수 있다.
처방
실시예 2의 본 발명 화합물 1 mg
포도당 48 mg
인산이수소나트륨 1.25 mg
인산일수소나트륨 0.18 mg
주사용수 적량
제제예 3
이하의 처방에 따라서, 1 ml의 주사제를 통상의 방법에 의해 조제할 수 있다.
처방
실시예 4의 본 발명 화합물 1 mg
솔비트 48 mg
벤질알콜 20 mg
인산이수소나트륨 2.5 mg
인산일수소나트륨 0.36 mg
주사용수 적량
제제예 4
이하의 처방에 따라서, 통상의 방법에 의해 120 mg의 정제를 조제할 수 있다.
처방
실시예 3의 본 발명 화합물 3 mg
젖당 58 mg
옥수수전분 30 mg
결정 셀룰로스 20 mg
히드록시프로필셀룰로스 7 mg
스테아린산마그네슘 2 mg
시험예 1
들쥐(gerbil)를 이용한 지발성 신경 세포 괴사(Delayed Neuronal Damage, 이하 DND라 약칭함)억제 작용
본 발명 화합물의 지발성 신경 세포 괴사 억제 작용은 들쥐를 이용한 시험에 의해 확인하였다. 이 시험 방법은 시험관 내에서의 평가 방법 중, 가장 널리 이용되고 있으며, 이들 시험에서 신경 세포 괴사 억제 작용을 나타내는 약물은 사람에서의 임상 효과를 기대할 수 있다는 보고가 있다 (현대의료24129-133(1992), Neurology 1987.371281-1287).
실험 방법
체중 60-80 g의 수컷 들쥐를 펜토바르비탈나트륨 35 mg/kg (복강내)로 마취하여 배위로 고정하고, 경부 피부를 절개한 후, 양측의 총 경동맥을 노출시켜 봉합실을 걸었다. 봉합실의 양단을 폴리에틸렌 튜브에 통과시키고, 절개창의 봉합시에,튜브의 다른 단부로부터 봉합실이 나온 상태에서 튜브를 경부 피부에 고정해 두었다. 다음날, 무마취 하에, 봉합실의 양단을 가볍게 끌어내어 이 봉합실이 걸려 있는 경동맥을 튜브내로 굴곡하여 끌어들임으로써 경동맥을 폐색시켰다. 5분간의 양측 총 경동맥 폐색에 의한 일과성 뇌허혈을 부하한 후, 재관류를 수행하였다. 7일 후에 뇌를 적출하여 고정하였다. 해마를 중심으로 하는 절편을 작제하고, 0.052% 크레질바이올렛(cresyl violet)에 의한 닛슬(Nissle) 염색을 행한 후, 해마 CA-1 영역에 있어서의 추체(鎭體) 세포의 변성이나 괴사를 현미경으로 관찰하였다. 하기와 같은 기준으로 신경 장해의 정도를 판정하였다.
해마 CA-1 영역에 있어서의 신경 세포 괴사의 판정 기준
등급 추체 세포의 변성 및 괴사
0 0∼10% 장해 (거의 정상)
1 10∼25% 장해
2 25∼50% 장해
3 50∼75% 장해
4 75∼100% 장해
피검 약물을 생리식염수에 용해하여, 5분간의 허혈후 재관류와 함께 복강내에 투여하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
들쥐에 있어서의 지발성 신경 세포 괴사 억제 작용
Figure pct00013
상기의 성적으로부터 밝혀진 바와 같이 본 발명 화합물은 들쥐를 이용한 일과성 뇌허혈 모델에서 신경 세포 괴사를 확실히 억제하였다. 또한, 본 발명 화합물은 경구투여에서도 지발성 신경 세포 괴사를 억제하였다. 또, 허혈후, 예컨대 1∼2시간 경과한 후, 피검 약물로서 실시예 1의 화합물을 단회 투여하여도 지발성 신경 세포 괴사에 대하여 억제 작용을 나타내었다.
이러한 결과로부터, 본 발명 화합물은 뇌혈관 장해 후유증의 예방에 유용한 동시에 치료제로서도 유용하다.
시험예 2
쥐를 이용한 중대뇌 동맥 폐색(middle Cerehral Artery Occlusion, 이하 MCAO라고 약칭함)모델에 있어서의 뇌경색 억제 작용
본 발명 화합물의 뇌경색 억제 작용은 쥐를 이용한 중대뇌 동맥 폐색 모델에서 확인하였다. 이 모델은 사람의 뇌경색에 유사한 국소 뇌허혈 모델이며, 치료를 위한 모델로서도 유용한 것으로 알려져 있다(뇌졸중 실험 핸드북 91∼97, 1990년 아이시피 발행). 이 시험에서 뇌경색 억제 작용을 나타내는 약품은 사람에서의 임상 효과를 기대할 수 있다.
실험 방법
생후 7∼8주령의 SD계 수컷 래트를 염산 케타민 120∼150 mg/kg를 복강내 투여하c여 마취하고, 수술대 위에 옆으로 누운 위치로 두부를 고정하였다. 외이공(外耳孔)과 외안핵(外眼核)의 중간에서 선상 피부 절개하고, 측두근(測頭節)의 전측 가장자리를 따라 협골궁(頰骨弓)까지 절개하였다. 난원공(卵圓孔)과 안와열(眼窩裂)의 중간에 치과용 전기 드릴로 작은 구멍을 뚫어 경막을 절개하였다. 횡행하는 후신경(嗅索) 위를 가로지르는 중대뇌 동맥 본 줄기를 후삭의 내부에서 양극형 전극에 의해 전기응고 · 절단하여, 절개창(切開滄)을 봉합하였다. 처치 2일 후, 동물을 단두한 후에 뇌를 적출하고, 후삭문(嗅素物) 측부로부터 2 mm 간격으로 앞이 마단 뇌절편을 작제하였다. 그 자체는 무색이지만 생존하고 있는 조직에서는 효소에 의해 붉은 색소로 변환되는 2,3,5-염화트리페닐테트라졸륨(TTC)의 생리식염수 용액(2%) 중에서, 37℃에서 30분간 염색하였다. 이어서 앞이마단 뇌절편의 사진을 촬영하고, 화상 처리 장치를 이용하여 경색 면적을 측정하였다. 전뇌문측부로부터6 mm 끝쪽의 앞이마단, 즉 선조체의 레벨에서의 경색 면적의 조직 절편 전면적에 대한 비율 및 전뇌문측부로부터 2 mm 간격으로 작제한 앞이마단 뇌절편 5매의 경색 면적을 합계하고, 모든 절편의 전면적에 대한 경색 면적의 비율을 산출하였다. 피검 약물로서 실시예 1의 화합물을 이용하여 중대뇌 동맥을 폐색한 후 정맥내에 투여하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 0.125 mg/kg의 투여로 쥐를 이용한 지속성의 뇌허혈 모델에서 신경 세포괴사를 확실하게 억제하였다.
시험예 3
NMDA 유발 경련 억제 작용
마우스에게 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 200 mg/kg을 복강내 투여하고, 그 후 출현하는 경련 및 사망의 유무를 투여후 30분간에 걸쳐 관찰하였다. 피검 약물로서 실시예 1의 화합물, 실시예 2의 화합물, 참고예 10의 화합물, 참고예 12이 화합물을 사용하여, NMDA 투여 30분전에 복강내 투여하였다. 그 결과, 본 발명 화합물 20 mg/kg은 NMDA로 야기한 경련을 억제하지 않았다. 이러한 사실로부터 본 발명 화합물은 NMDA 수용체에 작용하지 않는 것으로 생각된다.
시험예 4
급성 독성 시험
수컷 SD계 래트(Slc: SD, 일본 SLC사)를 사용하였다. 7주령으로 구입하여, 1주간의 검역 순화 기간이 종료한 것을 1군 6마리로서 실험에 사용하였다. 투여 용량은 복강내 투여가 5 ml/kg, 정맥내 투여가 10 ml/kg으로 하였다. 투여량은 예비 시험의 결과로부터 사망률 0% 및 100%이 포함되는 범위가 되도록 설정하였다. 투여액은 생리식염수를 사용하여 조제하고, 0.22 ㎛의 멸균 필터로 여과한 것을 사용하였다. 피형 약물로서 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 16, 실시예 18, 실시예 21, 참고예 10의 화합물을 복강내 투여하고, 투여 당일로부터 7일간 매일 사망의 유무 및 일반 증상을 관찰하였다. 그 결과, 일반 증상에 뚜렷한 변화를 인지할 수 없었다. 덧붙여서 말하면 실시예 1의 화합물의 LD50은 복강내 투여가 65.8 mg/kg, 정맥내 투여가 22.8 mg/kg이었다.
상기의 시험 결과로부터, 본 발명 화합물을 히혈이나 뇌경색 등의 발증과 동시에 투여하여도, 또한 발증후 수시간 경과한 후에 투여하여도, 본 발명 화합물은 우수한 신경 세포 괴사 억제 작용을 나타내었다. 또한, 독성도 낮다. 따라서, 본 발명 화합물은 뇌혈관 장해 급성기에 있어서의 신경 장해 억제제로서 유용하다. 또한 뇌경색, 뇌출혈, 두부 외상, 지주막하 출혈 등의 뇌혈관 장해의 치료제로서, 또한, 뇌혈관 장해에 기초하는 후유증(예, 운동 장해, 경련과 같은 신경증후나 정서 · 지적 장해와 같은 정신증후)의 발증을 억제하며, 뇌를 보호하는 의약으로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 하는 뇌혈관 장해 치료제:
    화학식 I
    Figure pct00014
    상기 식 중, R1은 치환되어도 좋은 아릴 또는 환을 구성하는 원자의 수가 5∼10개인 방향족 복소환기를 나타내며, 상기 방향족 복소환기는 단일환 또는 축합환이고, 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 1개 이상 함유하고, 상기 아릴 또는 방향족 복소환기는 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 하거나 상이한 1∼3개의 치환기예 의해 치환되어도 좋고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 치환되어도좋은 페닐을 나타내고, 이때 페닐은 할로겐, 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋으며;
    R3, R4는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 치환되어도 좋은 알킬(이때, 알킬은 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기에 의해 치환되어도 좋음)을 나타내거나, 또는 R3과 R4가 인접하는 N과 함께 NR3R4로서 4∼8원의 환상 아미노를 나타내고, 이때 환상 아미노는 당해 질소 이외에 환 구성 원자로서 질소, 산소 또는 황을 가지고 있어도 좋고, 또한 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴 및 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어도 좋으며;
    A는 탄소수 2∼10의 알킬렌을 나타내고, 이러한 알킬렌은 임의의 위치에 있어서, 알콕시, 히드록시 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼2개의 치환기에 의해 치환되어도 좋고;
    E는 O 또는 S를 나타내고;
    W는 단일 결합, O, S, 또는 (CH2)n(식 중, (CH2는 알킬에 의해서 치환되어도 좋고, n은 1 또는 2를 나타냄)을 나타내며;
    X, Y, Z는 동일하거나 상이하며 CH, CR(R은 알킬을 나타냄) 또는 N을 나타내는데, 단 X, Y, Z가 동시에 탄소인 경우는 제외하며;
    G 환은 피리딘, 피리미딘, 1,3,5-트리아진을 나타내고, X, Y, Z 중 1개 내지 3개가 N인 경우, 그 중의 1개가 옥시드를 형성하여도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐 치환 페닐이고, R2가 알킬 또는 할로알킬이며, -NR3R4가 환 구성 헤테로 원자로서 질소 원자 1개만을 함유하는 4∼8원의 환상 아미노이고, A가 탄소수 3∼6의 알킬렌이며, E가 O 또는 S이고, W가 단일 결합이며, X 및 Z가 N이고, Y가 CH이거나 Z가 N이고 X 및 Y가 CH인 뇌혈관 장해 치료제.
  3. 제1항에 있어서, NR3R4가 피페리디노이고, A가 탄소수 4∼6의 알킬렌이며, E가 O이고, W가 단일 결합이며, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이거나, Z가 N이고 X 및 Y가 CH인 뇌혈관 장해 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유효 성분이 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(6-피페리디노헥실옥시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸-4-피페리디노부톡시)피리미딘, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노프로폭시)피리딘 및 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틱옥시)피리딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물인 뇌혈관 장해 치료제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의한 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 하는 뇌신경 세포 괴사 억제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의한 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 하는 뇌혈관 장해 후유증 억제제.
  7. 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물로서, NR3R4가 4∼8원의 환상 아미노이고, A가 탄소수 4∼10의 알킬렌이며, 이때 환상 아미노는 환 구성 원자로서 산소 또는 황을 가지고 있어도 좋고, 이 환상 아미노는 치환기로서 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 피리딜 또는 아릴을 가지고 있어도 좋으며, 이 피리딜 또는 아릴은 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 알카노일, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 니트로로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋은 화합물.
  8. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물:
    화학식 Ia
    Figure pct00015
    상기 식 중, R11, R12, R13, R14, A1, W1, E1, X1, Y1, Z1은 각각 제1항에서 정의한 R1, R2, R3, R4, A, W, E, X, Y, Z와 동일한 의미를 갖는데, 하기 (a)∼(c)의 화합물은 제외한다:
    (a) A1이 탄소수 2 또는 3인 알킬렌이고, X1과 Y1이 N이고 Z1이 CH이거나, X1과 Z1이 N이고 Y1이 CH이며, W1이 단일 결합이고, E1이 O이며, R11이 히드록시, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 페닐이고, R12가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 tert-부틸인 화합물,
    (b) A1이 탄소수 2이고, X1과 Y1이 N이며 Z1이 CH이고, W1이 -(CH2)2-이며, E1이 O이고, R11이 페닐이며, R12가 메틸인 화합물, 및
    (c) A1이 탄소수 2의 알킬렌이고, G환이 피리미딘이며, W1이 단일 결합이고,E1이 S이며, R12가 수소, 메틸 또는 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, E1이 S인 화합물 또는 이이 염, 또는 이의 용매화물.
  10. 제8항에 있어서, NR13R14가 환 구성 헤테로 원자로서 질소 원자 1개만을 함유하는 4∼8원의 환상 아미노이고, A1이 탄소수 4∼10의 알킬렌인 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물.
  11. 제7항에 있어서, A는 탄소수 4∼6의 알킬렌애며,
    A21은 탄소수 4∼6의 알킬렌이고,
    E21은 O이며,
    W2는 단일 결합이고,
    X21=Z21=N이고 Y21=CH이거나, X21=Y21=CH이고 Z21=N이며,
    R21은 할로겐 치환 페닐이고,
    R22는 알킬 또는 할로알킬이며,
    R23, R24는 인접하는 N과 함께 -NR23R24로 4∼8원의 환상 아미노를 형성하는 것으로, 환 구성 헤테로 원자로서 질소 원자 1개만을 함유하는 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물.
  12. 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸-4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(6-피페리디노헥실옥시)피리미딘, 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-(4-피페리디노부톡시)피리미딘, 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(3-피페리디노부톡시)피리딘 및 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-(5-피페리디노펜틸옥시)피리딘, 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택된 화합물.
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