CN105358561A - 磷酸二酯酶10a型的新型抑制剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐：(I)在式I中，变数X1是CH或N，X2是O或S，且其中R1、R2、R3、R4和Q如权利要求定义。所述式I的化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型的抑制剂。因此，本发明还涉及式I化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述化合物因此适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，并适于改善与所述病症相关的症状及适于降低所述病症的风险。
Description
本发明涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的新型化合物及其用于制造药物的用途，所述化合物因此适于治疗或控制选自神经病症及精神病症的医学病症、适于改善与这类病症相关的症状、及适于降低这类病症的风险。
技术背景
磷酸二酯酶10A型(下文PDE10A)为可将cAMP转化为AMP及将cGMP转化为GMP的双基质磷酸二酯酶。PDE10A主要存在于哺乳动物脑中。在大鼠体内以及在其它哺乳动物物种体内，PDE10A及PDE10A的mRNA高度富集于纹状体复合体(尾核、伏隔核及嗅结节)的GABA能中型多棘投射神经元(MSN)中，其中输出由PDE10A对cAMP与cGMP信号级联的作用来调控(例如参见C. J. Schmidt等人, The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008) 681-690, A.
Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471)。
MSN表现两类功能神经元：表现D1多巴胺受体(dopamine
receptor)的D1类及表现D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为‘直接’纹状体输出路径的一部分，其广泛活动以促进行为反应。D2类神经元为‘间接’纹状体输出路径的一部分，其活动以抑制与由‘直接’路径促进的行为反应竞争的行为反应。在将皮质/丘脑输入过滤至MSN中可涉及PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调控作用。此外，在对黑质与苍白球中的GABA释放的调控作用中可涉及PDE10A(Seeger, T.F.等人,
Brain Research, 2003, 985, 1 13-126)。PDE10A的抑制作用导致纹状体活化及行为抑制(诸如运动受阻)、抑制条件性回避反应(CAR)及大鼠听觉闸控模型中的活动性，表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表一类新型的抗精神病药。
关于PDE10A生理学作用及PDE10A抑制剂治疗效用的假设部分起源于使用罂粟碱(papaverine)的研究(J. A. Siuciak等人, 上述引文)，罂粟碱为最先用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂粟碱在若干抗精神病模型中显示有效。罂粟碱强化D2受体拮抗剂氟哌啶醇(haloperidol)在大鼠体内的强直症效应，但其单独不引发强直症(WO
03/093499)。罂粟碱降低在大鼠体内由PCP诱发的活动过度，而对***(amphetamine)诱发的活动过度的降低不显着(WO 03/093499)。这些模型表明PDE10A抑制作用具有基于理论考虑所预期的典型抗精神病可能性。然而，罂粟碱因效能及选择性相对较差且在全身性给药后的暴露半衰期极短而在此方面具有显着局限性。发现PDE10A的抑制作用可逆转大鼠体内的亚慢性PCP诱发的注意力定势转移(attentional
set-shifting)不足，表明PDE10A抑制剂可减轻与精神***症相关的认知不足。(Rodefer等人, Eur. J. Neurosci., 4 (2005) 1070-1076)。
具有改良的效能、选择性及药物动力学特性的一类新的PDE10A抑制剂的发现，提供了进一步探索PDE10A的生理机能及抑制此酶的潜在治疗效用的机会。这类新抑制剂例示为MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)及TP-10，即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-基]苯氧基甲基}-喹啉。所述化合物提供一种治疗精神***症的治疗方法(参见C. J. Schmidt等人, 上述引文；S.M. Grauer等人,
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 快进DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神***症啮齿动物模型中的阳性信号包括：条件性回避反应(CAR)减弱、对由***诱发的多巴胺释放或苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)介导的NMDA受体阻断所引起的活动过度的抑制作用、药理学削弱的社交认知或物体识别减弱及对阿朴***(apomorphine)诱发的攀爬的拮抗作用。总之，这些资料表明对与精神***症相关的所有3种症状群集(阳性症状、阴性症状及认知功能障碍)的广泛抑制作用(参见C. J. Schmidt等人, 上述引文；S.M. Grauer等人, 上述引文)。
除精神***症以外，选择性PDE10抑制剂可具有治疗亨廷顿氏病(Huntington's
disease)的潜能(S. H. Francis等人, Physiol. Rev., 91 (2011) 651-690)且其可为物质滥用病症的治疗选择(F. Sotty等人, J.
Neurochem., 109 (2009) 766-775)。此外，已表明PDE10A抑制剂可适用于治疗肥胖及非胰岛素依赖性糖尿病(例如参见WO
2005/120514、WO 2005/012485，Cantin等人，Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873)。
总之，PDE10A抑制剂提供一种治疗或预防神经及精神病症(尤其是精神***症及相关病症，包括与精神***症相关的症状，诸如认知功能障碍)的有前景的治疗方法。
此项技术中已描述数类作为PDE10A抑制剂的化合物，最新的化合物族群为：
吡啶并[3,2-e]哒嗪类-参见WO 2007/137819、WO
2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO
2009/070583及WO 2009/070584；
4-取代的酞嗪类及喹唑啉类-WO 2007/085954、WO 2007/022280、WO
2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO
2008/006372及WO 2009/036766；
4-取代的cinnazoline类-参见WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO
2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823及WO
2009/025839；
异喹啉类及异喹啉酮类-参见WO
2007/100880及WO 2009/029214；
MP10及类MP10样化合物：US
2007/0155779、WO 2008/001182及WO 2008/004117；及
异吲哚啉酮类-参见WO
2012/058133及WO 2013/000994；
吡咯并吡啶-5-酮类-参见WO 2013/000994；
苯并二氮杂䓬类-参见WO 2007/082546。
关于进一步综述，还参见T. Chappie等人,
Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4), (2009) 458-467及其中引用的文献以及Jan Kehler, Phosphodiesterase 10A inhibitors:
2009-2012专利更新, Expert Opin. Ther. Patents (2013)
23(1)。
尽管已知先前技术的一些化合物有效抑制PDE10A，其IC50值小于50 nM，但仍持续需要抑制PDE10A的化合物。具体地说，持续需要具有以下特征之一的化合物：
i. PDE10A的选择性抑制作用，尤其另外十种磷酸二酯酶家族PDE1-9、11及其不同基因变体的相对(vis-à-vis)抑制作用；就与PDE10A配体的相互作用可导致不利副作用的分子受体、转运体通道、酶或其它生物分子而言的适合选择性；
ii. 代谢稳定性，具体地说为例如活体外、各种物种(例如大鼠或人类)的肝微粒体中、人类细胞(诸如肝细胞)中所测量的微粒体稳定性；
iii. 不抑制或仅低度抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)超家族的名称。它们对哺乳动物生物体内的外来物质(诸如药物或异种生物素)的降解(代谢)而言亦尤为重要。人体中CYP的类型及亚型的主要代表为：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。若CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、红霉素(erythromycin))与由此酶***降解的药物同时使用且因此竞争酶上的相同结合位点，则其降解可减慢且所给予药物的作用及副作用可能不合乎需要地增强；
iv. 在水中适合的溶解度(以mg/ml计)；
v. 适合的药物动力学(本发明的化合物在血浆或组织(例如，脑)中的浓度的时间进程)。药物动力学可由以下参数来描述：半衰期、分布容积(以l·kg-1计)、血浆清除率(以l·h-1·kg-1计)、AUC(曲线下的面积、浓度-时间曲线下的面积(以ng·h·l-1计)、口服的生物利用度(经口给药后的AUC与静脉内给药后的AUC的剂量标准化比率)、所谓脑-血浆比(脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率)；
vi. 不阻断或仅低度阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可导致QT时间间隔延长，且因此造成心节律严重紊乱(例如所谓“尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointe)”)。化合物阻断hERG通道的可能性可借助于文献中所述的使用放射性标记的多非利特(dofetilide)的置换分析来测定(G. J. Diaz等人,
Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)。此多非利特分析中的较小IC50意味着有效hERG阻断的机率较大。另外，hERG通道的阻断可通过利用所谓的全细胞膜片钳技术(whole-cell
patch clamping)对已由hERG通道转染的细胞进行电生理学实验来测量(G. J. Diaz等人, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,
50 (2004), 187-199)。
vii.在脑中的高游离级分，即与蛋白结合的化合物级分应较低。
viii.低亲油性。
发明概述
因此，本发明的目标是提供在低浓度下抑制PDE10A的化合物。
所述化合物进一步意欲显示上述特性i.至viii.中的至少一者，尤其是对于抑制PDE10A的高选择性，诸如相对于其它磷酸二酯酶的高选择性；增强的代谢稳定性，尤其是微粒体和/或胞内(cytosolic)稳定性；对HERG受体的低亲和力；对细胞色素P450(CYP)酶的低度抑制；于水中的适合溶解度及适合的药物动力学。
此目标和其它目标可通过下文所述的通式I化合物、其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体、以及它们的药学上适合的盐来实现：
其中
Q为O或S；
X1为N或CH；
X2为O或S；
R1为基团Y1-Cyc1；
R2选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基硅烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C7环烷基、氟代C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、CN及NRx1Rx2；
Rx1及Rx2彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基及C3-C6环烷基；
R3为基团Y3-Cyc3；
R4为未被取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、氟代C3-C7环烷基或带有1或2个基团R44的C1-C4烷基，
R44选自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CN、OH、NRx3Rx4、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、3至10元饱和的C结合单环或双环杂环基、3至10元饱和的C结合单环或双环杂环氧基，其中基团中的后四个基团未被取代、被部分或完全氟代和/或带有1、2或4个选自OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基的基团，且其中C结合杂环基及C结合杂环氧基具有1、2、3或4个选自O、N、S、SO及SO2的杂原子或含杂原子基团作为环成员；
其中Rx3及Rx4彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基及C3-C6环烷基，或NRx3Rx4为饱和的N结合3至7元氮杂环，其可另外具有1、2或3个选自O、N、S、SO及SO2的不同或相同杂原子或含杂原子基团作为环成员，且可带有1、2、3、4、5或6个选自卤素、OH、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基的取代基；
Y1、Y3彼此独立地选自化学键、CH2、O、O-CH2、O-CH(CH3)、O-CH2-C(O)-NH、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基，其中Ry选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4氟烷基磺酰基；
Cyc1、Cyc3彼此独立地选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、3至8元饱和或部分不饱和杂单环基团、饱和或部分不饱和7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基及8至10元双环杂芳基，其中饱和或部分不饱和杂单环及杂双环基团具有1、2、3或4个杂原子或含杂原子的基团作为环成员，所述杂原子或含杂原子的基团选自O、S、SO、SO2及N，且其中5或6元单环杂芳基及8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子作为环成员，其中C3-C8环烷基、饱和或部分不饱和杂单环与杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1；
其中苯基、萘基、饱和或部分不饱和杂单环与杂双环基团及单环与双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3；其中
RC1选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中
Ra、Rh彼此独立地选自氢、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基，
Rb、Rg彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基，
Rc、Rd彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基，
Re、Rf彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基，
Z为共价键或C1-C4烷二基，
或在相邻碳原子处结合的两个基团RC1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S及N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成氧原子，
其中稠合及螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团RC4；
Y'为化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基及C1-C4氟烷基磺酰基；
RC2为选自苯基、3至7元饱和或部分不饱和单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和杂单环基团及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团的碳环或杂环基团，其中碳环及杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC3选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh的含义与上文定义相同，
或在相邻碳原子处结合的两个基团RC3可形成饱和或部分不饱和稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和稠合5或6元杂环基团，其中碳环及杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC4选自氢、卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、苄基、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中，Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf如上文所定义或在同一原子处结合的两个基团RC4可形成氧原子。
因此，本发明涉及通式I化合物、其互变异构体、其水合物、式I化合物的药学上适合的盐、式I化合物的前药以及式I化合物的所述前药、互变异构体或水合物的药学上适合的盐。
式I化合物、其盐、其前药、其水合物及其互变异构体即使在低浓度下亦有效抑制PDE10A。另外，相对于抑制其它磷酸二酯酶(诸如PDE3或PDE4)，其在抑制PDE10A方面的高选择性较为突出。另外，本发明的化合物可具有一种或多种上述ii.至viii.中的特性。
因此，式I化合物、其盐、其前药、其水合物及其互变异构体尤其适于治疗生物(尤其人类生物)的可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗或控制的病症及病状。
因此，本发明还涉及式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物及其药学上适合的盐的用途，其为用于制造药物，尤其是适于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状的药物。
本发明进一步涉及一种药物，尤其是适于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状的药物。该药物包含至少一种如本文所述的式I化合物、或该化合物I的互变异构体或水合物或前药、或该式I化合物的药学上适合的盐、或该式I化合物的互变异构体、水合物或前药的药学上适合的盐。
发明详述
术语“式I化合物”与“化合物I”作为同义词使用。
术语“前药”指经活体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述于C.G.
Wermuth (编者): The Practice of Medicinal Chemistry,
Academic Press, San Diego, 1996, 第671-715页中。所述实例包括(例如)磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本发明的情况下，适合前药可为(例如)带有OH或NH2-基团的那些化合物I的衍生物，其中OH或NH2-基团形成酯/酰胺/肽键，即其中OH或NH2-基团的一个氢原子被C1-C4烷基羰基取代，例如被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(特戊酰基)取代，被苯甲酰基取代，或被衍生自氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等)的酰基取代，该酰基为经由氨基酸的羰基连接至OH或NH2-基团的氧或氮。其它适合的前药为带有OH-或NH2-基团的化合物I的烷基羰氧基烷基碳酸盐或氨基甲酸盐，其中OH-或NH2-基团的一个氢原子已被式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq的基团置换，其中Rp与Rq彼此独立地为C1-C4烷基。所述碳酸盐及氨基甲酸盐例如描述于J.
Alexander、R. Cargill、S. R.
Michelson、H. Schwam、J.
Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322中。这些基团随后可在代谢条件下消除且产生化合物I。因此，所述前药及其药学上可接受的盐亦为本发明的部分。
术语“药学上可接受的盐”指阳离子或阴离子盐化合物，其中抗衡离子为衍生自药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱及无机或有机酸)。
当式I化合物或其前药或N-氧化物为酸性时，盐可由药学上可接受的无毒碱(包括无机及有机碱)来制备。衍生自无机碱的盐包括抗衡离子为铝离子、铵离子、钙离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、锂离子、镁离子、锰离子、亚锰离子、钾离子、钠离子、锌离子等的盐。尤其优选铵离子、钙离子、镁离子、钾离子及钠离子。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括一级胺、二级胺及三级胺的盐，经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)的盐，环状胺的盐及碱性离子交换树脂的盐，其中所述碱性离子交换树脂诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可豆碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
当式I化合物或其前药或N-氧化物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机及有机酸)来制备。所述酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。应了解，如本文中所使用，提及式I化合物还包括药学上可接受的盐。
本发明的化合物可呈非对映异构体混合物的形式、或两种非对映异构体中的一种富集的非对映异构体混合物的形式、或基本上为非对映异构纯化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。化合物优选呈基本上非对映异构纯化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。此外，本发明的化合物I可呈对映异构体混合物的形式(例如呈外消旋物形式)、两种对映异构体中的一种富集的对映异构体混合物的形式、或基本上对映异构纯化合物(对映异构体过量ee>90%)的形式。优选采用对映异构纯或非对映异构纯的化合物。
此外，本发明涉及如本文所定义的化合物，其中式I中所述的一或多个原子被其稳定、优选非放射性同位素置换(例如氢被氘置换、12C被13C置换、14N被15N置换、16O被18O置换)，且优选其中至少一个氢原子被氘原子置换。当然，本发明的化合物所含的单独的同位素多于天然存在且因此以任何方式存在于化合物I中的同位素。
呈固体形式的式I化合物及其盐可以一种以上晶体结构存在(多晶型现象)，且亦可呈水合物或其它溶剂合物的形式。本发明包括化合物I或其盐的任何多晶型物以及任何水合物或其它溶剂合物。
在本说明书的情况下，除非另外说明，否则术语“烷基”、“烯基”、“烷氧基”、“烯氧基”、“氟烷基”、“氟烷氧基”、“环烷基”、“氟代环烷基”、“亚烷基”、“烷二基”、“杂芳基”及由其衍生的基团，诸如“烷基羰基”、“烷基硫基”、“烷基磺酰基”、“氟烷基磺酰基”、“羟基烷基”、“氰基烷基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基烷氧基”、“烷基硫基烷基”、“烷基硫基烷氧基”及“杂芳基甲基”表示各个基团群。非环状基团群“烷基”、“烯基”、“烷氧基”、“烯氧基”、“氟烷基”、“氟烷氧基”、“亚烷基”、“烷二基”以及由它们衍生的基团群总是分别包括未分支及分支的“烷基”、“烯基”、“烷氧基”、“烯氧基”、“氟烷基”、“氟烷氧基”、“亚烷基”及“烷二基”。
前缀Cn-Cm-指示烃单元中碳的相应数目。除非另外指明，否则氟代取代基优选具有一至五个相同或不同氟原子。
术语“卤素”在各种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
其它含义的实例为：
烷基及(例如)烷基羰基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基及烷基硫基烷氧基中的烷基部分：具有一或多个C原子(例如1至4个碳原子)的饱和、直链或支链烃基，例如C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1,1-二甲基乙基。
氟烷基及(例如)氟烷基磺酰基中的氟烷基部分：如上文提及的通常具有1至4个C原子、尤其是1或2个C原子的烷基(C1-C2氟烷基)，其氢原子部分或完全被氟原子置换，诸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基及九氟丁基。
环烷基及(例如)环烷氧基或环烷基-C1-C4烷基中的环烷基部分：具有三个或三个以上C原子(例如3、4、5、6、7或8个碳环成员)的单环、饱和烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
氟代环烷基：具有三个或三个以上C原子(例如3、4、5、6或7个碳环成员)的单环饱和烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基，其中至少一个(例如1、2、3、4、5或6个)氢原子被氟原子置换，实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、1,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基等。
环烷氧基：经由氧原子连接的如上文所定义的环烷基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
环烷基烷基：经由亚烷基(尤其经由亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基)连接的如上文所定义的环烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
烯基及(例如)烯氧基中的烯基部分：具有两个或两个以上C原子(例如2至6个、2至4个碳原子)且在任何位置具有一个C=C双键的单不饱和、直链或支链烃基，例如C2-C4烯基，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基及2-甲基-2-丙烯基。
烷氧基或(例如)烷氧基烷基及烷氧基烷氧基中的烷氧基部分：
优选具有1至4个C原子的如上文所定义的烷基，其经由O原子连接至分子的其余部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
氟烷氧基：如上文所述的烷氧基，其中所述基团的氢原子部分或完全被氟原子置换，即例如C1-C4氟烷氧基，尤其是C1-C2氟烷氧基，诸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，尤其是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
羟基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被OH基团置换。其实例为CH2-OH、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、1-甲基-1-羟乙基、1-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、1-甲基-2-羟丙基、1,1-二甲基-2-羟乙基、1-甲基-1-羟丙基等。
氰基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被CN基团置换。其实例为CH2-CN、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、1-甲基-1-氰基乙基、1-甲基-2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-甲基-2-氰基丙基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、1-甲基-1-氰基丙基等。
烷氧基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1至4个C原子的烷氧基置换。其实例为CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷氧基烷氧基：在烷氧基及经由O原子连接至分子的其余部分的烷基部分中通常具有1至4个C原子的如上文所定义的烷氧基烷基：其实例为OCH2-OCH3、OCH2-OC2H5、正丙氧基甲氧基、OCH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基等。
烷基羰基：优选具有1至4个C原子的如上文所定义的烷基，其经由羰基连接至分子的其余部分，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基等。
烷基硫基及烷基硫基烷基与烷基硫基烷氧基中的烷基硫基：优选具有1至4个C原子的如上文所定义的烷基，其经由S原子连接至分子的其余部分，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基等。
烷基磺酰基：优选具有1至4个C原子的如上文所定义的烷基，其经由SO2基团连接至分子的其余部分，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基等。
氟烷基硫基：优选具有1至4个C原子的如上文所定义的氟烷基，其经由S原子连接至分子的其余部分，例如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基及七氟丙基硫基。
氟烷基磺酰基：优选具有1至4个C原子的如上文所定义的氟烷基，其经由SO2基团连接至分子的其余部分，例如氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、五氟乙基磺酰基、2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、2,3-二氟丙基磺酰基及七氟丙基磺酰基。
烷基硫基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1至4个C原子的烷基硫基置换。其实例为CH2-SCH3、CH2-SC2H5、正丙基硫基甲基、CH2-SCH(CH3)2、正丁基硫基甲基、(1-甲基丙硫基)甲基、(2-甲基丙硫基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲基硫基)乙基、2-(乙基硫基)乙基、2-(正丙基硫基)乙基、2-(1-甲基乙基硫基)乙基、2-(正丁基硫基)乙基、2-(1-甲基丙基硫基)乙基、2-(2-甲基丙基硫基)乙基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)乙基、2-(甲基硫基)丙基、2-(乙基硫基)丙基、2-(正丙基硫基)丙基、2-(1-甲基乙基硫基)丙基、2-(正丁基硫基)丙基、2-(1-甲基丙基硫基)丙基、2-(2-甲基丙基硫基)丙基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)丙基、3-(甲基硫基)丙基、3-(乙基硫基)丙基、3-(正丙基硫基)丙基、3-(1-甲基乙基硫基)丙基、3-(正丁基硫基)丙基、3-(1-甲基丙基硫基)丙基、3-(2-甲基丙基硫基)丙基、3-(1,1-二甲基乙基硫基)丙基、2-(甲基硫基)丁基、2-(乙基硫基)丁基、2-(正丙基硫基)丁基、2-(1-甲基乙基硫基)丁基、2-(正丁基硫基)丁基、2-(1-甲基丙基硫基)丁基、2-(2-甲基丙基硫基)丁基、2-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基、3-(甲基硫基)丁基、3-(乙基硫基)丁基、3-(正丙基硫基)丁基、3-(1-甲基乙基硫基)丁基、3-(正丁基硫基)丁基、3-(1-甲基丙基硫基)丁基、3-(2-甲基丙基硫基)丁基、3-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基、4-(甲基硫基)丁基、4-(乙基硫基)丁基、4-(正丙基硫基)丁基、4-(1-甲基乙基硫基)丁基、4-(正丁基硫基)丁基、4-(1-甲基丙基硫基)丁基、4-(2-甲基丙基硫基)丁基、4-(1,1-二甲基乙基硫基)丁基等。
“亚烷基”或“烷二基”：通常具有1至4个碳原子的饱和烃链，诸如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-乙烷二基(-CH(CH3)-)、1,2-丙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,2-丁烷二基、1,3-丁烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基、1-甲基-1,1-乙烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基等。
饱和或部分不饱和4至7元单碳环基包括如上文所定义的环烷基及通常具有4至7个碳原子作为环成员的环烯基，例如1-环丁烯-1-基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基。
饱和或部分不饱和7至10元双碳环基包括通常具有7至10个碳原子作为环成员的双环碳环基，且其为饱和的或具有一或多个(例如1或2个)C=C双键，或其包括其中双键为稠合苯环的一部分的单不饱和碳环，例如双环[2,2,1]-1-庚基、双环[2,2,1]-2-庚基、双环[2,2,1]-7-庚基、双环[3,3,0]-1-辛基、双环[3,3,0]-2-辛基、双环[3,3,0]-3-辛基、双环[2,2,2]-1-辛基、双环[2,2,2]-2-辛基、双环[3,2,1]-1-辛基、双环[3,2,1]-2-辛基、双环[3,2,1]-6-辛基、双环[3,2,1]-8-辛基、双环[4,3,0]-1-壬基、双环[4,3,0]-2-壬基、双环[4,3,0]-3-壬基、双环[4,3,0]-7-壬基、双环[4,3,0]-8-壬基、双环[4,4,0]-1-癸基、双环[4,4,0]-2-癸基、双环[4,4,0]-3-癸基、双环[2,2,1]-庚-2-烯-1-基、双环[2,2,1]-庚-2-烯-2-基、双环[2,2,1]-庚-2-烯-5-基、双环[2,2,1]-庚-2-烯-7-基、双环[2,2,2]-辛-2-烯-1-基、双环[2,2,2]-辛-2-烯-2-基、双环[2,2,2]-辛-2-烯-5-基、双环[2,2,2]-辛-2-烯-7-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-1-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-2-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-3-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-4-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-5-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-6-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-7-基、双环[3,3,0]-2-辛烯-8-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-4-基、茚-6-基、四氢-1-萘基、四氢-2-萘基、四氢-5-萘基、四氢-6-萘基等。
杂环基：可为饱和或部分不饱和的杂环基，且其可为通常具有3、4、5、6、7或8个环原子的单环杂环基或通常具有7、8、9或10个环原子的杂双环基，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2、3或4个(尤其1、2或3个)环原子为诸如N、S或O的杂原子或诸如S(=O)或S(=O)2的杂原子基团作为环成员。
饱和杂单环的实例尤其是：
- 通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和杂单环基，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2或3个环原子为诸如N、S或O的杂原子。所述饱和杂单环基包括例如：
C键合的3或4元饱和环，诸如：
2-环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。
C键合的5元饱和环，诸如：
四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基。
C键合的6元饱和环，诸如：
四氢哌喃-2-基、四氢哌喃-3-基、四氢哌喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N键合的5元饱和环，诸如：
四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N键合的6元饱和环，诸如：
哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
- 通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和杂单环基，其中除碳原子作为环成员外，通常1、2或3个环原子为诸如N、S或O的杂原子。所述不饱和杂单环基包括例如：
C键合的5元部分不饱和环，诸如：
2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-间二氧杂环戊烯-2-基、1,3-间二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C键合的6元部分不饱和环，诸如：
2H-3,4-二氢哌喃-6-基、2H-3,4-二氢哌喃-5-基、2H-3,4-二氢哌喃-4-基、2H-3,4-二氢哌喃-3-基、2H-3,4-二氢哌喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢哌喃-2-基、2H-5,6-二氢哌喃-3-基、2H-5,6-二氢哌喃-4-基、2H-5,6-二氢哌喃-5-基、2H-5,6-二氢哌喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N键合的5元部分不饱和环，诸如：
2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N键合的6元部分不饱和环，诸如：
1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
饱和或部分不饱和杂双环的实例尤其是对应于饱和或部分不饱和双碳环基的基团，其中1、2或3个CH或CH2部分被N、NH、O、S、S(=O)或S(=O)2置换，诸如2-氧杂-6-氮杂螺-[3,4]辛基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氢吲哚基、二氢吲哚嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基及苯并二氢吡喃基。
杂芳基：5或6元芳族杂单环基(亦称为5或6元单环杂芳基)，除碳原子作为环成员外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子作为环成员，且其尤其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧及硫的杂原子且适当时具有1或2个氮原子作为环成员；及8至10元芳族杂双环基(亦称为8至10元双环杂芳基)，除碳原子作为环成员外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子作为环成员，且其尤其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧及硫的杂原子且适当时具有1或2个氮原子作为环成员：例如
C键合的5元单环杂芳基，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧及硫的杂原子且适当时具有1、2或3个氮原子作为环成员，诸如：
2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4,-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-***-4-基、1,2,4-***-3-基、四唑-5-基。
C键合的6元单环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，诸如：
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N键合的5元杂芳族基团，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，诸如：
吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-***-1-基、1,2,4-***-1-基、四唑-1-基。
双环8至10元杂芳基，该杂芳基具有上述5或6元杂芳族环中的一个及与其稠合的另一芳族碳环或5或6元杂环，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶环。所述双环杂芳基包括例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基及1,2,4-***并[1,5-a]吡啶-2-基。
杂芳基烷基：如上文所定义的杂芳基，其经由亚烷基(尤其经由亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基)连接至分子的其余部分。
在本发明的情况下，表述“任选取代(的)”指各自部分未被取代或具有1、2或3个(尤其1个)选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、COO-C1-C6烷基、CONH2、CONH-C1-C6烷基、SO2NH-C1-C6烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6烷基)2、NH-SO2-C1-C6烷基、NH-CO-C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基及NH-CO-杂芳基，其中最后提及的11个基团中的苯基及杂芳基未被取代或可具有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基的取代基。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐，其中
Q为O或S；
X1为N或CH；
X2为O或S；
R1为基团Y1-Cyc1；
R2选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基硅烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C7环烷基、氟代C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、CN及NRx1Rx2；
Rx1及Rx2彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基及C3-C6环烷基；
R3为基团Y3-Cyc3；
R4为未被取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、氟代C3-C7环烷基或带有1或2个基团R44的C1-C4烷基，
R44选自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CN、OH、NRx3Rx4、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、3至10元饱和的C结合单环或双环杂环基、3至10元饱和的C结合单环或双环杂环氧基，其中所述基团中的最后四个基团未被取代、经部分或完全氟代和/或带有1、2或4个选自OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基的基团，且其中C结合杂环基及C结合杂环氧基具有1、2、3或4个选自O、N、S、SO及SO2的杂原子或含杂原子基团作为环成员；
其中Rx3及Rx4彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基及C3-C6环烷基，或NRx3Rx4为饱和的N结合3至7元氮杂环，其可另外具有1、2或3个选自O、N、S、SO及SO2的相同或不同杂原子或含杂原子基团作为环成员且其可带有1、2、3、4、5或6个选自卤素、OH、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基的取代基；
Y1、Y3彼此独立地选自化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基，其中Ry选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4氟烷基磺酰基；
Cyc1、Cyc3彼此独立地选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、3至8元饱和或部分不饱和杂单环基团、饱和或部分不饱和7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基及8至10元双环杂芳基，其中饱和或部分不饱和杂单环及杂双环基团具有1、2、3或4个选自O、S、SO、SO2及N的杂原子或含有杂原子的基团作为环成员，且其中5或6元单环杂芳基及8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子作为环成员，
其中C3-C8环烷基、饱和或部分不饱和杂单环及杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1；
其中苯基、萘基、饱和或部分不饱和杂单环与杂双环基团及单环与双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3；其中
RC1选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中
Ra、Rh彼此独立地选自氢、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基，
Rb、Rg彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基，
Rc、Rd彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基，
Re、Rf彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基，
Z为共价键或C1-C4-烷二基，
或在相邻碳原子处结合的两个基团RC1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S及N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成氧原子，
其中稠合及螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团RC4；
Y'为化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4氟烷基磺酰基；
RC2为选自苯基、3至7元饱和或部分不饱和单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和杂单环基团及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团的碳环或杂环基团，其中碳环及杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC3选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh的含义与上文定义相同，
或在相邻碳原子处结合的两个基团RC3可形成饱和或部分不饱和的稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的稠合5或6元杂环基团，其中该碳环及杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC4选自氢、卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、苄基、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf如上文所定义或在同一原子处结合的两个基团RC4可形成氧原子。
关于其作为PDE10A抑制剂的用途而言，变数Q、X1、X2、Y1、Y3、R1、R2、R3、R4、Cyc1及Cyc3优选具有以下含义，将变数自身与至少一个其它变数或所有变数结合考虑，这些变数表示式I化合物的特殊构型：
在本发明的特定实施方案中，变数X1为CH。
在本发明的其它特定实施方案中，变数X1为N。
在本发明的其它特定实施方案中，变数X3为S。
在本发明的其它特定实施方案中，变数Q为O。
在本发明的其它特定实施方案中，X1为N且X2为S。
又在其它特定优选实施方案中，X1为N且X2为O。
在本发明的特定优选实施方案中，X1为N、X2为S且Q为O，即式I可由下式I.A来描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
又在本发明的其它特定优选实施方案中，X1为N、X2为O且Q为O，即式I可由下式I.B来描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
又在本发明的其它特定优选实施方案中，X1为CH、X2为S且Q为O，即式I可由下式I.C来描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
又在本发明的其它特定优选实施方案中，X1为CH、X2为O且Q为O，即式I可由下式I.D来描述：
其中R1、R2、R3及R4如本文中所述。
在基团Y1-Cyc1中，即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D的基团R1中，二价基团Y1尤其选自化学键、O、NH、CH2、1,2-乙烯基、乙炔基、C(O)、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2，更尤其选自O、NH及化学键。Y1尤其为化学键。
在Y1-Cyc1基团中，即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D的基团R1中，环状基团Cyc1尤其选自以下组(i)与(ii)的基团：
(i) 组(i)基团选自饱和4、5、6、7或8元杂单环及饱和7、8、9或10元杂双环，其中杂单环及杂双环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2及N的杂原子或杂原子基团作为环成员，其中饱和杂单环及饱和杂双环未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1，尤其是1、2或3个基团RC1，或一个基团Y'-RC2与0、1、2、3或4个基团RC1，尤其是0、1或2个基团RC1，其中RC1、RC2及Y'如本文中所定义且其中Y'尤其是化学键；
(ii) 组(ii)基团选自苯基、5或6元单环杂芳基及9或10元双环杂芳基，其中杂芳基具有一个选自O、S及N的杂原子作为环成员且任选具有另1或2个氮原子作为环成员，其中苯基及杂芳基未被取代或彼此独立地带有1、2、3、4或5个基团RC3，尤其是1、2或3个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3，尤其是0、1或2个基团RC3。
在实施方案的第一特定组中，Cyc1为组(i)基团。
若Cyc1为组(i)基团，则Y1尤其选自一单键、O及NH。就此而言，RC1优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。就此而言，RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6环烷基、氟代C3-C6环烷基及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元饱和杂单环基团，其中苯基、饱和杂单环基团未被取代或带有1、2或3个优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2的基团RC4。
若Cyc1为组(i)基团，则基团Cyc1尤其为未被取代的环状基团或带有1或2个基团RC1的环状基团。
若Cyc1为组(i)基团，则Cyc1尤其是饱和4、5、6或7元杂单环，其中杂单环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2及N的杂原子或杂原子基团作为环成员，其中饱和杂单环未被取代或带有1、2或3个基团RC1，其中RC1如本文中所定义。
若Cyc1为组(i)基团，则基团Y1-Cyc1更尤其选自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基及氧杂环丁烷-3-基氨基。
若Cyc1为组(i)基团，则基团Y1-Cyc1尤其是4-吗啉基、氧杂环丁烷-3-基氨基或4-吗啉基甲基。
在实施方案的另一特定组中，Cyc1为组(ii)基团。
若Cyc1为组(ii)基团，则Y1尤其是一单键。
就此而言，RC3优选选自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2，或若Cyc1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。就此而言，RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6环烷基、氟代C3-C6环烷基及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元饱和或芳族杂单环基团(诸如1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基)，其中苯基、饱和或芳族杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC4，其如上文定义且优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
若Cyc1为组(ii)基团，则基团Y1-Cyc1尤其选自苯基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元单环杂芳基；选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并***基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基的9或10元双环杂芳基；其中苯基、单环及双环杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团RC3，其尤其选自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2或带有一个基团Y'-RC2，其中Y为化学键、CH2或C(O)且RC2尤其是1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基或1-咪唑基，或若Cyc1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其尤其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
若Cyc1为组(ii)基团，则Cyc1更尤其选自苯基及选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元杂芳基，其中苯基及5或6元杂芳基未被取代或带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个，尤其是0、1或2个基团RC3，其中RC3、RC2及Y'如本文中所定义且其中Y'(若存在)优选化学键。
若Cyc1为组(ii)基团，则Cyc1尤其选自4-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、哒嗪-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-羟基苯基及4-羟基苯基。
若Cyc1为组(ii)基团，则R1尤其选自4-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、哒嗪-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-羟基苯基及4-羟基苯基。
在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，变数R2尤其选自氢、氟、C1-C4烷基、氟代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C2烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基及氟代环丙基。在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，R2尤其是氢。
在基团Y3-Cyc3中，即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D的基团R3中，二价基团Y3尤其选自O、NH、CH2、C(O)、OCH2、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2，更尤其选自O、NH、OCH2、NHCH2及化学键。同样优选式I、I.A、I.B、I.C及I.D的化合物，其中二价基团Y3选自OCH(CH3)及OCH2C(O)NH。
在基团Y3-Cyc3中，即在式I、I.A、I.B、I.C及I.D的基团R3中，环状基团Cyc3尤其选自以下组(i)与(ii)的基团：
(i) 组(i)基团选自C3-C7环烷基、饱和4、5、6、7或8元杂单环及饱和7、8、9或10元杂双环，其中杂单环及杂双环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2及N的杂原子或杂原子基团作为环成员，其中C3-C7环烷基、饱和杂单环及饱和杂双环未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1，尤其是1、2或3个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1，尤其是0、1或2个基团RC1，其中RC1、RC2及'如本文中所定义且其中Y'尤其是化学键；
(ii) 组(ii)基团选自苯基、5或6元单环杂芳基及9或10元双环杂芳基，其中杂芳基具有一个选自O、S及N的杂原子作为环成员且任选另外具有1或2个氮原子作为环成员，其中苯基及杂芳基未被取代或彼此独立地带有1、2、3、4或5个基团RC3，尤其是1、2或3个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3，尤其是0、1或2个基团RC3。
在实施方案的第一特定组中，Cyc3为组(i)基团。
若Cyc3为组(i)基团，则Y1尤其选自一单键、O及NH。就此而言，RC1优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。就此而言，RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6环烷基、氟代C3-C6环烷基及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元饱和杂单环基团，其中苯基、饱和杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC3，其优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
若Cyc3为组(i)基团，则基团Cyc3尤其是未被取代的基团或带有1或2个基团RC1。
若Cyc3为组(i)基团，则Cyc3尤其是饱和的4、5、6或7元杂单环，其中杂单环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2及N的杂原子或杂原子基团作为环成员，其中饱和杂单环及饱和杂双环未被取代或带有1、2或3个基团RC1，其中RC1如本文中所定义。
若Cyc3为组(i)基团，则基团Y3-Cyc3更尤其选自环己氧基、环己基甲氧基、4,4-二氟-1-环己氧基、4,4-二氟-1-环己基甲氧基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌啶基甲基、4,4-二氟-1-哌啶基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-哌啶基甲氧基、1-甲基-4-哌啶基甲氧基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲氧基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基及氧杂环丁烷-3-基氨基，甚至更尤其选自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基及氧杂环丁烷-3-基氨基。
在实施方案的另一特定组中，Cyc3为组(ii)基团。
若Cyc3为组(ii)基团，则Y3尤其是一单键、O、NH、OCH2、OCH(CH3)或NHCH2且更尤其是一单键、O、OCH2或NHCH2。同样，Y3尤其是OCH2C(O)NH。
就此而言，RC3优选选自C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2，或若Cyc3为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并***基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-异喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-氨基-5-喹唑啉基及2-氨基-6-喹唑啉基。就此而言，RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6环烷基、氟代C3-C6环烷基及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元饱和或芳族杂单环基团，其中苯基、饱和或芳族杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC4，其如上文所定义且优选选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基及NH2。
若Cyc3为组(ii)基团，则基团Cyc3尤其选自苯基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元单环杂芳基；选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并***基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基的9或10元双环杂芳基；其中苯基及杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团RC3，其尤其选自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2或带有一个基团Y'-RC2，其中Y为化学键、CH2或C(O)且RC2尤其是苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基，或若Cyc1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其尤其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
若Cyc3为组(ii)基团，则Cyc3更尤其选自苯基及选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元杂芳基，其中苯基及5或6元杂芳基未被取代或带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个，尤其是0、1或2个基团RC3，其中RC3、RC2及Y'如本文中所定义且其中Y'(若存在)优选化学键。
若Cyc3为组(ii)基团，则基团Y3尤其是化学键、O、OCH2、OCH(CH3)或NHCH2且Cyc3选自苯基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元单环杂芳基；选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基的9或10元双环杂芳基；其中苯基、单环杂芳基及双环杂芳基未被取代或带有1、2或3个基团RC3，其选自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2或带有一个基团Y'-RC2，其中Y'为化学键、CH2或C(O)且RC2为苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基，或若Cyc3为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
若Cyc3为组(ii)基团，则Cyc3尤其是苯基、4-吡啶基、3,4-二甲氧基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、1-(2-甲氧基乙基)-1-H-吡唑-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、3-(二氟甲氧基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-羟基苯基、1,3-苯并噁唑-6-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、吡啶-2-基、2-氟吡啶-4-基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-(氨基羰基)苯基或2-氯-6-甲基吡啶-3-基。
R3尤其选自4-吡啶基、3,4-二甲氧基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、苄氨基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基、3,5-二甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、3-氰基苄氧基、4-氰基苄氧基、3,5-二甲氧基苯氧基、3,4-二甲氧基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、1-(2-甲氧基乙基)-1-H-吡唑-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、3-(二氟甲氧基)苄氧基、4-(二氟甲氧基)苄氧基、3-羟基苯基、1,3-苯并噁唑-6-基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、2-氟吡啶-4-基、3-(甲氧基羰基)苄氧基、3-(氨基羰基)苄氧基、2-氯-6-甲基吡啶-3-基氧基、噻唑-2-基甲氧基、1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基、1-哌啶基、4-吗啉基及4-甲基哌嗪-1-基。
在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，R4尤其非氢。在式I、I.A、I.B、I.C及I.D中，R4更尤其选自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基或带有基团R44中一者的C1-C2烷基，其中R44如上文所定义且其中R44尤其选自甲氧基、乙氧基、CN、OH、C3-C6环烷基及NRx3Rx4，其中Rx3与Rx4如上文所定义。Rx3及Rx4尤其彼此独立地选自氢、C1-C2烷基、羟基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，或NRx3Rx4为饱和的N结合4或6元杂环，诸如1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。R4甚至更尤其选自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基或带有基团R44中一者的C1-C2烷基，其中R44选自C3-C6环烷基。R4尤其选自甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基及环丙基甲基。
除此之外，若未另外规定，则变数Rx1、Rx2、Y'、RC1、RC2、RC3、RC4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ry、Ry'及Z尤其具有以下含义。
Rx1及Rx2彼此独立地选自氢、C1-C2烷基、羟基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基或NRx1Rx2为饱和的N结合4或6元杂环，诸如1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基；
Y'为化学键、CH2或C(O)；
RC1选自氟、氯、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)NH2及NH2，或若RC1结合至苯基，则与相邻碳原子或苯基结合的两个基团RC1连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
RC2优选选自苯基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C6环烷基、氟代C3-C6环烷基及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元饱和或芳族杂单环基团，其中苯基、饱和或芳族杂单环基团未被取代或带有1、2或3个基团RC4。RC2尤其是苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基。
RC3选自C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2，尤其选自氟、氯、OH、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、2-甲氧基乙基、C(O)NH2、C(O)OCH3及NH2，或若Cyc3为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自5-或6-吲哚基、5-或6-苯并咪唑基、5-或6-苯并吡唑基、5-或6-苯并***基、5-或6-苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、5-或6-喹啉基、5-或6-异喹啉基、5-或6-喹唑啉基、2-氨基-5-喹唑啉基及2-氨基-6-喹唑啉基。
RC4选自氟、氯、CN、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、OH及NH2。
Ra为C1-C4烷基或氟代C1-C2烷基，尤其是甲基或三氟甲基；
Rb为氢、C1-C4烷基或氟代C1-C2烷基；
Rc及Rd彼此独立地选自氢及C1-C2烷基；
Re及Rf彼此独立地选自氢、C1-C2烷基；
Rg为氢或C1-C4烷基，尤其是氢或甲基；
Rh为C1-C4烷基或氟代C1-C2烷基，尤其是甲基或三氟甲基；
Ry、Ry'独立地为氢或甲基；
Z为化学键、CH2或CH2CH2。
本发明的特定实施方案涉及式I化合物、其N-氧化物、前药、水合物及互变异构体、以及它们的药学上适合的盐，其中该式I化合物选自以下：
5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(哒嗪-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-苄基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-苄基-N-乙基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(1-苯并噻吩-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-羟基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(3-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-{4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯基}甲烷磺酰胺；
5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-环丙基-4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苄酰胺；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(苄氨基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(呋喃-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(环己氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(苄氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(环己基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲腈；
7-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(4-氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1-苯并呋喃-3-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1-苯并呋喃-7-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-{[3-(丙-2-基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苄酰胺；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苄酰胺；
7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；
5-甲基-7-{[3-(丙-2-基氧基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-(2-羟基苯基)-2-{[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}乙酰胺；
7-[(3,5-二甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(3,4-二氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
4-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯；
5-甲基-7-苯氧基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-{[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}苯甲腈；
7-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苯甲腈；
4-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苯甲腈；
7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并噁唑-6-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苄酰胺；
7-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(联苯-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-羟基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[3-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-氧代-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-氧代-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
5-甲基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-叔丁基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-环己基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-环戊基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(丙-2-基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-乙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(2-甲基丙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(2-甲氧基乙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-丙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-氧代-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基]丙腈；
3,7-二(吡啶-4-基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3,7-二(吡啶-4-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-[2-(二甲氨基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(环丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；及
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮。
本发明的通式I化合物及用于制备该通式I化合物的起始物质可以与有机化学标准著作中所述的有机化学已知方法类似方式来制备，有机化学标准著作为例如Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March “Advanced Organic Chemistry”, 第5版, Wiley &
Sons及其中引用的文献，及R.Larock, “Comprehensive
Organic Transformations”, 第2版, Weinheim, 1999及其中引用的文献。本发明的通式I化合物通过下文和/或实验部分中所述的方法方便制备。
式I化合物(其中Q为氧)例如可通过使式IIa或IIb的化合物
其中
X1、X2、R2、R3及R4如关于式I、I.A、I.B、I.C及I.D所定义；
R1a、R3a彼此独立地选自氯、溴或碘；
与式III化合物反应来制备
M-Y-Cyc (III)
其中Y具有关于Y1与Y3给定的含义之一且其中Y尤其是CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基或尤其是化学键，且
Cyc具有本文中关于Cyc1与Cyc3给定的含义之一，且其中
M为Li、B(ORB1)(ORB2)基团或Sn(RSn)3基团，其中RB1与RB2彼此独立地为氢或C1-C4烷基或RB1与RB2一起形成C2-C6-烷二基基团，例如乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基，且其中RSn为C1-C6烷基或C3-C6环烷基或苯基。
在其中Y为化学键的式III化合物中，尤其优选式IIIa化合物，且若RB1与RB2为氢，则尤其优选其三聚体。
化合物IIa或IIb与化合物III反应可在适合过渡金属催化剂(尤其钯催化剂)存在下与已知偶合反应类似方式来进行。典型反应条件为史帝勒偶合(Stille
coupling)的反应条件(参见例如Stille等人, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508；J. Eluguero等人;
Synthesis 1997, 5, 563-566)或铃木偶合(Suzuki
coupling)的反应条件(参见例如A.
Suzuki等人, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；N. Zhe等人; J. Med. Chem.
2005, 48 (5), 1569-1609；Young等人; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), 1547-1552；C. Slee等人; Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2001, 9, 3243-3253)。
以类似方式，其中Y1或Y3为NH或O或Cyc1-Y1或Cyc3-Y3(Y1与Y3为单键)为N结合杂环的式I化合物可通过使如上文所定义的式IIa及IIb化合物与式III'化合物反应来制备
H-Y-Cyc (III')
其中Y及Cyc如关于式III所定义。IIa或IIb与III'反应优选在非质子性溶剂中进行，该非质子性溶剂诸如二甲亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲或其混合物或其与卤化烃(诸如二氯甲烷)的混合物。反应优选在适合碱存在下进行，该碱例如碱金属碳酸盐(诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)或碱金属醇盐。
其中Q为O的式I化合物亦可例如通过使式IIc或IId化合物
其中
X1、X2、R2、R3及R4如关于式I、I.A、I.B、I.C及I.D所定义；
R1b、R3b彼此独立地为如关于式III所定义的基团M且尤其是Li、MgHal'或ZnHal'或B(ORB1)(ORB2)基团；
与式IIIb或IIIc化合物反应来制备
Hal-Y-Cyc (IIIb)
H-Y-Cyc (IIIc)
其中Y及Cyc如本文中所定义且其中式IIIb中的Y尤其是一单键、CH2、1,2-乙烷二基、乙烯二基且其中式IIIc中的Y尤其是一单键或乙炔二基，且其中Hal为溴或碘。Hal'为卤素，尤其是氯、溴或碘。
化合物IIc或IId与化合物IIIb或IIIc反应可以与化合物IIa或IIb与化合物III反应的类似方式来进行。
化合物II、IIa、IIb、IIc、IId、III、III'、IIIa及IIIb为已知的或可通过有机化学的标准方法来制备。
其中Y1-Cyc1或Y3-Cyc3为N结合基团的式I化合物可通过化合物IIa或IIb与相应胺之间在钯催化剂存在下(就Buchwald-Hartwig反应而言)的偶合反应来获得。适合的钯催化剂为例如三-(二亚苄基丙酮)二钯(0) (Pd2(dba)3)、[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II) (PdCl2(dppf))或乙酸钯(Pd(OAc)2)。反应通常在三(取代)膦存在下进行，该三(取代)膦例如三芳基膦(诸如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP))、三(环)烷基膦(诸如三-正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦))或二环己基-(2',4',6'-三-异丙基-联苯-2-基)-膦(X-Phos)。反应通常在碱存在下进行，该碱诸如碱金属醇盐、碱土金属醇盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，诸如叔丁醇钠或碳酸铯。
其中Q为O且R4非氢的式I化合物(或同样，化合物IIa及IIb)可通过使R4=氢的式I化合物与式R4-L化合物(其中L为适合的离去基，诸如卤素(例如氯、溴或碘)、甲烷磺酸根、甲苯磺酸根等)或与式R4-OH的醇(就光延反应(Mitsunobu
reaction)而言)反应来制备。
Hal为卤素，优选溴或碘。反应通常在碱存在下进行。适合的碱为碱金属碳酸盐及碳酸氢盐或碱土金属碳酸盐及碳酸氢盐，诸如碳酸铯。
除此之外，其中Q为S的式I化合物可通过使其中Q为O的式I化合物与适合的硫化剂(诸如劳森试剂(Lawenson's
reagent)或P2S5)连续反应来制备。
化合物I的N-氧化物可根据常规氧化方法由式I化合物来制备，例如通过以有机过酸处理所述化合物，该有机过酸诸如间氯过苯甲酸或3-氯过苯甲酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995),
WO 03/64572]；或以无机氧化剂处理所述化合物，所述无机氧化剂诸如过氧化氢[参考Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (7), 1305-1308
(1981)]或过硫酸氢钾[参考Journal
of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973 (2001)]。氧化反应可产生纯的单-N-氧化物或产生不同N-氧化物的混合物，其可通过常规方法(诸如层析)来分离。
式IIc及IId的化合物可通过适合的金属-卤素交换反应由式IIa及IIb的化合物来制备。
式III、III'、IIIa及IIIb的化合物为本领域熟知，或可以通过与有机合成化学的确定反应的类似方式制备，或通过与有机化学标准著作中所述方法的类似方式制备，所述有机化学标准著作例如Houben-Weyl,
“Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March“Advanced Organic Chemistry”, 第5版, Wiley &
Sons及其中引用的文献及R . Larock,“Comprehensive Organic Transformations”, 第2版, Weinheim, 1999及其中引用的文献。
反应通常在有机溶剂中进行，该有机溶剂包括非质子性有机溶剂，例如经取代的酰胺、内酰胺及脲，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲；环醚，诸如二噁烷、四氢呋喃；卤化烃，诸如二氯甲烷；及其混合物以及其与C1-C6烷醇和/或水的混合物。
根据所用化合物的反应性，上述反应通常将在介于-10℃至100℃范围内的温度下进行。
反应混合物经常规方式处理，例如通过与水混合，分离各相且在合适时通过层析纯化粗产物。在一些情况下，产生呈无色或淡褐色黏性油状物的中间物及最终产物，所述油状物不含挥发物或在减压下及在中等高温下纯化。若获得呈固体状的中间物及最终产物，则纯化亦可通过再结晶或分解来进行。
本发明的一特定实施方案涉及选自以下的化合物：
3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-羟基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；及
其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐。
由于式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体及其前药、以及它们的药学上可接受的盐能够在低浓度下抑制PDE10A，因此尤其适于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状。应了解，本发明的术语“治疗”包括对疾病或病症的病因的治疗性治疗，对与疾病或病症相关的症状的治疗(即控制疾病或病症或改善与疾病或病症相关的病状或症状)及预防性治疗(即用于降低疾病或病症风险的治疗)。
可通过抑制PDE10A治疗(包括治疗性治疗、控制或改善及预防)的神经及精神病症或病状包括CNS病症，尤其精神***症、抑郁症、躁郁症、与精神***症相关的认知功能障碍、与阿兹海默氏病(Alzheimer's
disease)相关的认知功能障碍、亨廷顿氏病(亨廷顿氏舞蹈症)、焦虑症及物质相关病症(尤其物质使用障碍、与物质戒断相关的物质耐受病状)。可通过抑制PDE10A治疗(包括治疗性治疗、控制或改善及预防)的病症或病状亦包括治疗饮食诱发的肥胖症。
因此，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体及其前药、以及它们的药学上可接受的盐的用途，其用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的病症或病状，即本发明涉及所述化合物用于治疗性治疗该疾病或病症、控制该疾病或病症、改善与该疾病或病症相关的症状及降低该疾病或病症的风险的用途。
本发明还涉及一种治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的医学病症(选自神经及精神病症)的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。
本发明尤其是涉及：
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物精神***症或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物与精神***症相关的认知障碍或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物抑郁症或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物躁郁症或降低其风险的方法；
● 一种治疗或改善哺乳动物与物质使用障碍相关的症状的方法；
● 一种治疗或改善哺乳动物与饮食诱发的肥胖症相关的症状的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物与阿兹海默氏病相关的认知障碍或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善阿兹海默氏病的行为症状或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物焦虑症或降低其风险的方法；
● 一种治疗、控制、改善哺乳动物亨廷顿氏病或降低其风险的方法；
所述方法包括向有需要的哺乳动物给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药、以及它们的药学上可接受的盐的化合物。
在本发明的方法中，所治疗的个体通常为希望抑制PDE10A的雄性或雌性哺乳动物，优选人类。术语“有效量”及“治疗有效量”指被研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻求的会引起组织、***、动物或人类的生物或医学反应的本发明化合物的量。应认识到，本领域技术人员可通过以有效量的本发明化合物治疗目前罹患所述病症的患者或预防性治疗罹患所述病症的患者来影响神经及精神病症。本文所用的术语“治疗”指本文所述的病症进展可减缓、中断、延滞、控制或终止，但未必指示所有病症症状完全消除的所有过程，以及所提及病状的预防性疗法，尤其在易患该疾病或病症的患者中。本文所用的术语“组合物”涵盖包含规定量的规定成分的产物以及直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的任何产物。所述术语“药物组合物”涵盖包含活性成分及构成载体的惰性成分的产物以及直接或间接由任何两种或两种以上成分的组合、复合或聚集产生，或由一或多种成分的解离产生，或由一或多种成分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过掺合本发明化合物与药学上可接受的载体制得的任何组合物。“药学上可接受(的)”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害。
术语化合物的“给药”和/或“给予”化合物应理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明的一个优选实施方案提供一种治疗精神***症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗与精神***症相关的认知障碍的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。
目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括精神***症及其它精神病症的诊断工具。所述病症包括：具有精神病症状作为定义特征的病症。术语精神病指妄想、显着幻觉、紊乱言语、紊乱或紧张性行为。病症包括：偏执型精神***症、紊乱型精神***症、紧张型精神***症、未分化型精神***症及残余型精神***症、类精神***症精神障碍、***情感性精神障碍、妄想症、暂时性精神病、共有型精神病、归因于一般医学病状的精神病、物质诱发精神病及未另列出的精神病。本领域技术人员应认识到，神经及精神病症且具体地说精神***症存在替代性命名***、疾病分类***及分类***，且所述***随着医药科学发展而演变。因此，术语“精神***症”指包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗物质相关病症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗焦虑症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。目前，Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric
Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括焦虑症及相关病症的诊断工具。所述病症包括：有或无广场恐惧症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐惧症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、归因于一般医学病状的焦虑症、物质诱发焦虑症及未另列出的焦虑症。本文所用的术语“焦虑症”包括治疗如DSM-IV中所述的那些焦虑症及相关病症。本领域技术人员应认识到，神经及精神病症且具体地说焦虑症存在替代性命名***、疾病分类***及分类***，且所述***随着医药科学发展而演变。因此，术语“焦虑症”指包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗抑郁症的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。目前，Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric
Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括抑郁症及相关病症的诊断工具。抑郁症包括例如单发型或复发型严重抑郁症及低落性情感病症、抑郁性神经病及神经性抑郁症；忧郁型抑郁症，包括厌食症、体重减轻、失眠与早醒及精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或烦躁、焦虑症及恐惧症；季节性情感病症；或躁郁症或躁狂抑郁症，例如I型躁郁症、II型躁郁症及循环情感性精神障碍。本文所用的术语“抑郁症”包括治疗如DSM-IV中所述的那些抑郁症及相关病症。
在另一优选实施方案中，本发明提供一种治疗物质相关病症(尤其物质依赖性、物质滥用、物质耐受及物质戒断)的方法，包括：向有需要的患者给予有效量的至少一种选自式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药及其药学上可接受的盐的化合物。目前，Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric
Association, Washington, D.C.)第四版提供了一种包括与药物滥用(包括酒精)、药物副作用及毒素暴露相关的病症的诊断工具。物质包括酒精、***及类似作用的拟交感神经药、咖啡碱、***、***、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、类***、苯环己哌啶(PCP)或类似作用的芳基环己胺及镇静剂、***或抗焦虑剂。亦包括多物质依赖及其它未知的物质相关病症。本领域技术人员应认识到，神经及精神病症且具体地说物质相关病症存在替代性命名***、疾病分类***及分类***，且所述***随着医药科学发展而演变。因此，术语“物质相关病症”指包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在治疗、预防、控制、改善需要抑制PDE10A的病状或降低所述病状的风险时，适当的剂量水平通常为每日每公斤患者体重约0.01
mg至500 mg，其可以单次剂量或多次剂量给予。剂量水平优选为约0.1
mg至约250 mg/kg/天；更优选约0.5
mg至约100 mg/kg/天。适合剂量水平可为约0.01
mg至250 mg/kg/天，约0.05
mg至100 mg/kg/天或约0.1
mg至50 mg/kg/天。在此范围内，剂量可为0.05
mg至0.5 mg，0.5
mg至5 mg或5 mg至50 mg /kg/天。就经口给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有1.0mg至1000mg活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0mg活性成分以达成对待治疗的患者的剂量的症状调整。所述化合物可以每天1至4次，优选每天一或两次的方案来给予。在治疗、预防、控制、改善神经及精神病症或本发明化合物所主治的其它疾病或降低其风险中，当本发明的化合物以每公斤动物体重约0.1mg至约100mg的日剂量给予，优选以单次日剂量或一日两至六次的分次剂量或以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg，在70 kg成人的情况下，总日剂量通常为约7mg至约350mg。可调整这一给药方案以提供最佳治疗反应。然而，应理解，用于任何特定患者的特定剂量水平及给药频率均可改变，且将根据多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式及时间、***速率、药物组合、特定病状的严重性及经受治疗的主体。
本发明的化合物可通过常规给药途径给予，包括肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、经口、通过吸入喷雾剂、经鼻、经***、经直肠、舌下或局部给药途径。
本发明的化合物进一步适用于与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症及病状或降低其风险的方法中。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善式I化合物或其它药物可具有效用的疾病或病状或降低所述疾病或病状的风险，其中所述药物组合在一起比单独使用任一药物更为安全或有效。所述其它药物可通过其通常使用的途径及用量与式I化合物同时或相继给予。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有所述其它药物及式I化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法亦可包括式I化合物及一种或多种其它药物以不同重迭时程来给予的疗法。同样预期当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物及其它活性成分可以低于在各自单独使用时所用的剂量的剂量来使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物之外含有一种或多种活性成分的那些药物组合物。上述组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括本发明化合物与两种或两种以上其它活性化合物的组合。
同样，本发明的化合物可与其它用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物所适用的疾病或病状或降低所述疾病或病状的风险的药物组合使用。所述其它药物可通过其通常使用的途径及用量与本发明的化合物同时或相继给予。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选的药物组合物包含除本发明化合物之外的所述其它药物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二活性成分的化合物重量比可变化且取决于各成分的有效剂量。一般而言，将使用各自的有效剂量。因此，举例而言，当本发明化合物与另一药剂组合时，本发明化合物与另一药剂的重量比通常在约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200的范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合也通常在上述范围内，但在不同情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在所述组合中，本发明化合物及其它活性剂可单独给予或联合给予。另外，给予一种要素可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
本发明还涉及药物组合物(即药物)，其包含至少一种本发明的化合物及适当时包含一种或多种适合的赋形剂。
所述赋形剂/药物载体根据医药形式及所希望的给药模式来选择。
本发明的化合物可用于制造用于以下的药物组合物：肠胃外(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、经口、舌下、气管内、鼻内、局部、经皮、经***或经直肠给予，且与常规医药载体混合以单位剂型给予动物或人类，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
在药物组合物中，至少一种本发明的化合物可单独或与其它活性化合物一起调配为含有常规赋形剂的适合单位剂型制剂，所述制剂通常为无毒和/或药学上可接受的。载体或赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其充当活性化合物的媒剂、载体或介质。适合的赋形剂列举于专门的药物专论中。另外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规助剂物质，诸如助流剂；湿润剂；乳化剂及悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂布助剂；乳液稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；味道矫正剂；树脂；水解胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂(refatting
agent)及超脂剂(overfatting agent)；用于软膏、乳膏或油的原材料；硅胶衍生物；展布助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，诸如黏合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或涂料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂及白色矿物油。就此而言，制剂为基于如例如Fiedler,
H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary
substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 第4版, Aulendorf:
ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996中所述的专业知识。
适合单位剂型包括用于经口给药的形式(诸如片剂、明胶胶囊、散剂、颗粒及用于经口摄入的溶液或悬浮液)、用于舌下、经颊、气管内或鼻内给药的形式、气雾剂、植入物、皮下、肌肉内或静脉内给药形式及经直肠给药形式。
本发明的化合物可用于乳膏、软膏或洗剂中以便局部给药。
若以片剂形式制备固体组合物，则主要成分与诸如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等的医药载体混合。
片剂可经蔗糖、纤维素衍生物或另一适合物质包覆或以不同方式处理以便显示延长或延迟活性且以便连续释放预定量的活性基础成分。
通过使活性成分与增量剂混合且将所得混合物装入软明胶胶囊或硬明胶胶囊中获得呈明胶胶囊形式的制剂。
呈糖浆或酏剂形式或以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分以及甜味剂(其优选无卡路里)，充当消毒剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂及适合的着色剂。
水可分散的散剂或颗粒可包含活性成分与分散剂、湿润剂或悬浮剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮)及甜味剂或味道改良剂混合。
经直肠给药通过使用与在直肠温度下熔融的黏合剂(例如可可脂或聚乙二醇)一起制备的栓剂来达成。肠胃外给药通过使用水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射溶液来实现，所述水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射溶液包含药理学上适合的分散剂和/或湿润剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基础成分亦可(若适合)与一种或多种载体或添加剂调配为微胶囊或脂质体/中心体形式。
除通式I的化合物、其前药、其N-氧化物、其互变异构体、其水合物或其药学上适合的盐之外，本发明的组合物可包含其它可有益于治疗上文所示的障碍或疾病的活性基础成分。
因此，本发明进一步涉及同时存在多种活性基础成分的药物组合物，其中至少一种活性基础成分为本发明化合物。
在制造药物组合物时，本发明的化合物任选与一种或多种载体混合或经一种或多种载体稀释。
本发明的化合物亦包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢原子被氘置换)的那些化合物。
稳定同位素(例如氘、13C、15N、18O)为非放射性同位素，比较于各自原子的正常丰度同位素而言其含有一额外中子。氘化化合物已在医药研究中用于通过评估非氘化母体化合物的作用机制及代谢路径来研究所述化合物的活体内代谢归宿(Blake等人, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。所述代谢研究对于设计安全有效的治疗药物而言为重要的，因为给予至患者的活体内活性化合物或由母体化合物产生的代谢物被证明有毒或具致癌性(Foster等人, Advances in Drug Research 第14卷, 第2-36页, Academic
press, London, 1985；Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,
36(10):927-932 (1995)；Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999))。
重原子的并入(尤其以氘取代氢)可引起同位素效应，其可改变药物的药物动力学。若将标记置于分子的代谢惰性位置处，则此效应通常不显着。
对药物进行稳定同位素标记可改变其物理-化学特性(诸如pKa及脂质溶解性)。这些改变可随药物穿过身体而在不同步骤处影响其归宿。吸收、分布、新陈代谢或***均可被改变。吸收及分布为主要取决于物质的分子尺寸及亲脂性的过程。这些作用及变化在同位素取代影响涉及配位体-受体相互作用的区域时可影响药物分子的药效反应。
若对氘原子的化学键的断裂为此过程中的限速步骤，则药物代谢可导致大的同位素效应。尽管经稳定同位素标记的分子的一些物理特性不同于未标记分子，但化学及生物学特性相同，其中存在一种重要例外情形：因为重同位素的质量增加，因此涉及重同位素与另一原子的任何键可能比轻同位素与彼原子之间的相同键更强。在其中此键断裂为限速步骤的任何反应中，由于“动力学同位素效应”，具有重同位素的分子的反应将进行得较为缓慢。涉及使C--D键断裂的反应可比涉及使C--H键断裂的类似反应慢出高达700%。若C--D键并未涉及任何产生代谢物的步骤，则可能不存在任何改变药物行为的效应。若氘被置于药物新陈代谢所涉及的位点处，则只有在C--D键断裂为限速步骤时才会观测到同位素效应。有证据表明，无论何时发生通常由混合功能的氧化酶氧化催化的脂族C--H键***，以氘置换氢均将导致可观测的同位素效应。同样重要的是应了解，在新陈代谢位点处并入氘会减缓其达到在未经氘取代的碳原子上由攻击所产生的另一代谢物变成一种称为“代谢转换”过程的主要途径的点的速率。
氘示踪物(诸如经氘标记的药物及(在某些情形下重复的)数千毫克剂量的氘化水)也在所有年龄段的健康人群(包括新生儿及孕妇)中使用，尚无报导事故(例如Pons G及Rey E, Pediatrics 1999 104: 633；Coward W A等人,
Lancet 1979 7: 13；Schwarcz H P,
Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573；Rodewald
L E等人, J. Pediatr. 1989 114: 885；Butte N F等人, Br. J. Nutr.
1991 65: 3；MacLennan A H等人 Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，显然例如在本发明化合物新陈代谢期间释放的任何氘未呈现健康风险。
氢在哺乳动物中的重量百分比(约9%)与氘的天然丰度(约0.015%)为表示70公斤人类于正常情况下含有近1克的氘。此外，已在哺乳动物(包括啮齿动物及犬类)中实现以氘置换高达约15%的正常氢且维持数天至数周时间，极少观测到不良效应(Czajka
D M及Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960
84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci
1960 84: 736；Czakja D M等人, Am.
J. Physiol. 1961 201: 357)。较高氘浓度(通常超过20%)在动物中可为有毒的。然而，在人类体液中短期内用氘置换高达15%-23%的氢发现未产生毒性(Blagojevic N等人, “Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture
Therapy”, Zamenhof R, Solares G及Harling O编. 1994. Advanced
Medical Publishing, Madison Wis. 第125至134页；Diabetes Metab.
23: 251 (1997))。
使化合物中存在的氘量增加至高于其天然丰度被称作富集或氘富集。富集量的实例包括约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100 mol%。
特定有机化合物上存在的氢具有与氘交换的不同能力。某些氢原子在生理学条件下可容易地交换，且若经氘原子置换，则预期其在给予至患者后将即刻交换质子。某些氢原子可通过含氘酸(诸如D2SO4/D2O)的作用交换为氘原子。或者，氘原子可在合成本发明化合物期间以各种组合并入。某些氢原子不易于交换氘原子。然而，在其余位置上的氘原子可在建构本发明化合物期间利用经氘化的起始物质或中间物来并入。
经氘化与氘富集的本发明化合物可利用文献中所述的已知方法来制备。所述方法可利用相应经氘化且任选利用其它含同位素的试剂和/或中间物来进行以合成本文中所记述的化合物，或运用本领域已知的标准合成实验方案将同位素原子引入化学结构中。相关程序及中间物例如公开于Lizondo,
J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人, J
Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham,
B等人, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公开案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利第7538189号；第7534814号；第7531685号；第7528131号；第7521421号；第7514068号；第7511013号；及美国专利申请案公开案第20090137457号；第20090131485号；第20090131363号；第20090118238号；第20090111840号；第20090105338号；第20090105307号；第20090105147号；第20090093422号；第20090088416号；第20090082471号中，所述方法以引用的方式并入本文中。
以下实施例进一步说明本发明。
在下文流程描述及实施例中所用的缩写为：ACN为乙腈；BINAP为2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘基；CDI为1,1'-羰基二咪唑；DCM为二氯甲烷；DMF为二甲基甲酰胺；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；Ex.为实施例；HATU为六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲；HMPA为六甲基磷酰胺；i-Pr为异丙基；MeOH为甲醇；Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(dppf)为二氯化1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-钯(II)；PdCl2(dppf)·CH2Cl2为二氯化1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷加合物；Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3·CHCl3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物；PE为石油醚；Rt为滞留时间；RT为室温；TEA为三乙胺；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃。
在Agilent 1200 HPLC/6100 SQ***上运行LC-MS测量。通常使用以下条件：
方法A：
移动相：A：水(0.05%
TFA) B：ACN (0.05% TFA)；
梯度：5% B持续0.1
min，在0.7 min内增加至95% B，95% B持续0.9 min，在0.01 min内回到5% B；
流动速率：3.0 mL/min；
管柱：Zorbax SB-C18 Rapid Resolution HT,
4.6*30 mm, 1.8 μm；
管柱温度：45℃。
方法B：
移动相：A：水(10
mM NH4HCO3) B：CAN；
梯度：5% B持续0.2
min，在1.2 min内增加至95% B，95% B持续1.6 min，在0.01 min内回到5% B；
流动速率：1.8 mL/min；
管柱：XBridge C18, 4.6*50 mm, 3.5 μm；
管柱温度：50℃。
方法C：
移动相：A：水(10
mM NH4HCO3) B：CAN；
梯度：5%持续0.2
min，在1.7 min内增加至95% B，95% B持续1.4 min，在0.01 min内回到5% B；
流动速率：2.3 ml/min；
管柱：XBridge C18, 4.6*50 mm, 3.5 μm；
管柱温度：50℃。
方法D：
移动相：A：水(0.01%TFA)
B：ACN (0.01%TFA)；
梯度：5% B持续0.2
min，在1.7 min内增加至95% B，95% B持续1.3 min，在0.01 min内回到5% B；
流动速率：2.3 ml/min；
管柱：XBridge C18, 4.6*50 mm, 3.5 μm；
管柱温度：50℃。
本发明的化合物I在一些情况下通过制备型HPLC来纯化。随后产生呈TFA盐形式的化合物I。
使用电喷雾电离法(ESI+)获取所有质谱。
在Bruker AVIII 400或Bruker
AVIII 500光谱仪上记录1H NMR光谱。以百万份(ppm，δ单位)表述化学位移。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。分光图案（splitting patterns）描述表观多重性且标记为s (单峰)、d (双峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)。
实施例中所用的起始物质为市售的或可由一般熟悉有机化学者按照例如以下实施例中所概述的常规实验室操作来合成。
制备实施例
I. 制备核心建构嵌段及中间物
I.1 3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
I.1.1 4-溴噻吩-3-甲酸
在室温下在氮下在30 min时间内向Mg
(1.4 g，60 mmol)及I2
(0.1 g)于无水THF (2 mL)中的混合物中逐滴添加2-溴-丙烷(7.4 g，60 mmol)于无水THF (60 mL)中的溶液。添加之后，使混合物回流直至消耗掉大部分镁。在0℃下在氮下在约30
min内将所得格林纳试剂(Grignard reagent)逐滴添加至3,4-二溴-噻吩(12.1 g，50 mmol)于无水THF (60 mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1.5 h。随后在-30℃下将过量CO2净化至混合物中且搅拌反应混合物直至温度升至室温。将反应以水(30
mL)淬灭且以8% NaOH水溶液碱化至pH 11且经乙酸乙酯(3×60 mL)洗涤。将含水层以5% HCl水溶液酸化至pH 1-2，过滤沉淀物且干燥获得呈灰白色固体状的所需化合物(5.2 g，50%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 209 (M+H)+,
Rt：0.69 min。
I.1.2 N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲酰胺
向4-吡啶甲酸(12.3
g，100 mmol)于CH2Cl2
(200 mL)上的悬浮液中添加CDI (18.0 g，111 mmol)于CH2Cl2
(200 mL)中的溶液。添加之后，在室温下将混合物搅拌2 h。此后，添加N,O-二甲基羟基-胺盐酸盐(13.9 g，145 mmol)且将混合物搅拌过夜。以1N NaOH淬灭反应混合物且分离各相。使有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过管柱层析(PE/ EtOAc = 1:1)纯化粗产物获得呈橙色油状物的标题化合物(10.1
g，61%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 167 (M+H)+, Rt：0.49 min。1H NMR
(400 MHz,CDCl3)：δ = 8.64 (d, J
= 6.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
I.1.3 4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸
在-78℃下向(i-Pr)2NH
(5.3 g，53 mmol)于无水THF
(40 mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi (23.2 mL，58 mmol，2.5M于己烷中)。在相同温度下将混合物搅拌0.5 h。随后缓慢添加4-溴噻吩-3-甲酸(5.0 g，24 mmol)及HMPA (0.86 g，4.8
mmol)于无水THF (50 mL)中的溶液。在相同温度下将混合物搅拌1 h且在-78℃下向搅拌的混合物中逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲酰胺(8.0 g，48 mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌一小时且随后以H2O淬灭。将含水层以5% HCl水溶液酸化至pH 1-2。通过过滤移除沉淀物且以CH2Cl2 (3×200 mL)萃取所得滤液。使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。以CH2Cl2洗涤粗产物获得呈黄色固体状的标题化合物(1.6 g，20%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 312 (M+H)+,
Rt：0.55 min。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)：δ = 13.61 (s,
1H), 8.81-8.80 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H)。
I.1.4 4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯
在250 mL圆底烧瓶中，将碘乙烷
(3.78 mL，48.06 mmol)、Cs2CO3 (15.66 g，48.06 mmol)及4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸(5 g，16.02 mmol)于CH3CN (150 mL)中的混合物在室温下搅拌约12 h。反应完成后，在减压下移除溶剂。以水稀释反应混合物及以乙酸乙酯(3×100
mL)反萃取水层。使合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且浓缩获得黄色溶液。使所得混合物沉积至硅胶上、加载于硅胶管柱上且以5:1 PE/EtOAc洗脱获得标题化合物(1.37 g，25%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 340 (M+H)+,
Rt：1.07 min。
I.1.5 3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
将4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯(5.2 g，15.94 mmol)及甲肼(2.2
g，47.8 mmol)于EtOH
(40 mL)中的悬浮液加热至回流过夜。移除溶剂后，通过硅胶管柱纯化粗产物且以5:1 PE/EtOAc洗脱获得呈白色固体状的标题化合物(2.3 g，44.8%产率)。LC-MS (方法C)：m/z 322 (M+H)+,
Rt：1.75 min。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)：δ = 8.80-8.78 (m,
2H), 8.28 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
I.2 7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
I.2.1 4-溴噻吩-3-甲酸
根据实施例I.1.1制备标题化合物。产量：6.2 g
(60%)。LC-MS (方法B)：m/z 209 (M+H)+, Rt：0.672 min。
I.2.2 4-溴噻吩-2,3-二甲酸
将二异丙胺(17.92 mL，128
mmol)溶解于THF (300 mL)中且在-30℃下搅拌，同时逐滴添加BuLi (8.91 g，139 mmol)。在相同温度下将混合物搅拌0.5 h。随后使混合物冷却至-78℃且缓慢添加溶解于无水THF (200 mL)中的4-溴噻吩-3-甲酸(12 g，58.0 mmol)及HMPA (2.02 mL，11.6
mmol)。在相同温度下将混合物搅拌1 h。随后在-40℃下以过量气态CO2净化反应混合物。使所得溶液在室温下搅拌约15
min且随后以H2O淬灭。添加10%NaOH水溶液。分离含水层且以EtOAc洗涤。将含水层以10% HCl水溶液酸化至pH 1-2且以乙酸乙酯(3×200 mL) 萃取。将合并的有机层以盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且在减压下浓缩获得呈白色固体状的标题化合物(11 g，43.8
mmol，76%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤(实施例I.2.3)中。LC-MS (方法A)：m/z 273 (M+Na)+, Rt：0.58 min。
I.2.3 4-溴噻吩-2,3-二羰基二氯化物
将4-溴噻吩-2,3-二甲酸(3.4 g，13.54 mmol)及DMF (0.049 g，0.677
mmol)于SOCl2 (50 mL)中的混合物在约80℃下搅拌约1 h。在减压下移除溶剂以提供呈红色油状物(粗)的标题化合物(3.6 g，12.50 mmol，92%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤(实施例I.2.4)中。LC-MS (方法A)：m/z 279 (M+MeOH-Cl)+, Rt：0.82 min。
I.2.4 3-溴-7-羟基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮及3-溴-4-羟基-6-甲基-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7(5H)-酮
在室温下搅拌三乙胺(105 mg，1.042
mmol)及甲肼(32.0 mg，0.695
mmol)于CH2Cl2 (5 mL)中的混合物且添加4-溴噻吩-2,3-二羰基二氯化物(100 mg，0.347 mmol)。将所得溶液在约25℃下搅拌45 min。添加水且以CH2Cl2 (3×15 mL)萃取所得混合物。将合并的有机层以盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且在减压下浓缩。将溶液中的物质转移至硅胶管柱上且以CH2Cl2洗脱。收集含有所需化合物的洗脱级分且在减压下移除溶剂以提供呈灰白色固体状的标题化合物混合物(40 mg，0.153 mmol，44.1%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 261 (M+H)+,
Rt：0.63 min。
I.2.5 7-羟基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5)-酮及4-羟基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7(5H)-酮
将3-溴-7-羟基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮及3-溴-4-羟基-6-甲基-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7(5H)-酮(100 mg，0.383 mmol)、PdCl2(dppf)(30 mg，0.041 mmol)、吡啶-4-基硼酸(56.5 mg，0.460 mmol)及K2CO3 (106 mg，0.766 mmol)的混合物溶解于8 mL二噁烷/H2O (3:1)中且在120℃下搅拌约5 h。在减压下移除一半量的溶剂，继而添加水。以乙酸乙酯(3×25 mL)萃取含水层。将合并的有机层以盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤且在减压下浓缩。将溶液中的物质转移至硅胶管柱上且以10% MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有所需化合物的洗脱级分且在减压下移除溶剂以提供呈灰白色固体状的标题化合物混合物(60 mg，0.231 mmol，60.4%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 260 (M+H)+,
Rt：0.50 min。7-羟基-5-甲基-3-(4-吡啶基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-酮的1H NMR
(400MHz, CDCl3)：δ = 8.69-7.68 (m,
2H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 3.82 (s, 1H)。
I.2.6 7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
将7-羟基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮及4-羟基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-7(5H)-酮(2.0 g，7.71 mmol)的混合物溶解于POCl3 (15 mL)中且在120℃下搅拌约18 h。此后，在减压下移除大部分溶剂。小心添加水直至消耗掉POCl3。添加MeOH、以K2CO3碱化。经Büchner漏斗过滤悬浮液。在减压下将滤液浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化所得棕色油状物获得呈白色固体状的标题化合物。使用装配有C18 制备型管柱(10 μm 21*250mm,
Boston)的2767 PHW003 HPLC-***(Waters)进行制备型HPLC。移动相：A：水(10 mM NH4HCO3)，B：CH3CN；梯度：30-43% B在8 min内，在14 min时停止；流动速率：30 mL/min；检测波长：214\254 nm；Rt：5.77 min。LC-MS (方法B)：m/z 278 (M+H)+,
Rt：1.79 min。1H NMR
(400MHz, CDCl3)：δ = 8.69-7.68 (m,
2H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 3.82 (s, 1H)。
I.3 3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
I.3.1 4-溴噻吩-3-甲酸
根据实施例I.1.1制备标题化合物。产量：15 g
(88%)。LC-MS (方法D)：m/z 208 (M+H)+, Rt：1.38 min。
I.3.2 N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲酰胺
根据实施例I.1.2制备标题化合物。产量：24 g
(60%)。LC-MS (方法C)：m/z 167 (M+H)+, Rt：1.18 min。
I.3.3 4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸
根据实施例I.1.3制备标题化合物。产量：2.0 g
(26%)。LC-MS (方法A)：m/z 313 (M+H)+, Rt：1.37 min。
I.3.4 4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯
根据实施例I.1.4制备标题化合物。产量：2.5 g
(44%)。LC-MS (方法A)：m/z 341 (M+H)+, Rt：1.67 min。
I.3.5 3-溴-7-(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在密封烧瓶中将4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯(5.0 g，14.7 mmol)及NH2NH2·H2O (3.7 g，73.5
mmol)于EtOH (40 mL)中的混合物加热至70℃过夜。过滤沉淀物且在减压下干燥滤饼获得呈白色固体状的标题化合物(4.0
g，88%产率)。LC-MS (方法C)：m/z 309 (M+H)+, Rt：1.42 min。
I.3.6 3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
将3-溴-7-(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(3.0 g，9.74 mmol)、K2CO3 (2.69 g，19.47 mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷 (4.09 g，19.47 mmol)各自相继添加至50 mL
DMF中。将混合物加热至65℃持续12 h，缓慢添加100 mL水且以EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。将合并的有机相洗涤、干燥、在减压下浓缩且通过硅胶管柱纯化。以PE/EtOAc
(3:1)洗脱所需产物获得呈白色固体状的标题化合物(1.5 g，38%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 391 (M+H)+, Rt：1.60 min。1H NMR
(400 MHz, CDCl3)：δ = 8.82 (d, J=
6.0, 2H), 7.73-7.74 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.92-4.98 (m, 2H)。
I.4 2-(吡啶-4-羰基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酸乙酯
I.4.1 4-溴噻吩-3-甲酸
根据实施例I.1.1制备标题化合物。产量：6.2 g
(60%)。LC-MS (方法A)：m/z 207 (M+H)+, Rt：0.72 min。
I.4.2 N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲酰胺
根据实施例I.1.2制备标题化合物。产量：14.3
g (85%)。LC-MS (方法A)：m/z 167 (M+H)+, Rt：0.27 min。1H NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ = 8.64 (d, J
= 6.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
I.4.3 4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸
根据实施例I.1.3制备标题化合物。产量：2.6 g
(35%)。LC-MS (方法A)：m/z 312 (M+H)+, Rt：1.23 min。1H NMR
(DMSO-d, 400 MHz)：δ = 13.61 (s,
1H), 8.81-8.80 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.67- 7.65 (m, 2H)。
I.4.4 4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯
将4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸(311 mg，1 mmol)、碘乙烷 (234 mg，1.5 mmol)、Cs2CO3
(652 mg，2 mmol)于CH3CN
(50 mL)中的混合物在30℃下搅拌过夜。反应完成后，过滤溶液且在减压下移除挥发性组分获得呈黄色油状物的标题化合物(305
mg，90%产率)。产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS (方法A)：m/z 340 (M+H)+, Rt：1.95 min。
I.4.5 2-(吡啶-4-羰基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酸乙酯
将4-溴-2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯(325 mg，0.96 mmol)、4-吡啶硼酸(177 mg，1.44 mmol)、Na2CO3 (254 mg，2.4 mmol)及PdCl2(dppf)(63
mg，0.077 mmol)的混合物溶解于12 mL二噁烷/H2O
(3:1)中。将混合物在100℃下搅拌2h。反应完成后，在减压下浓缩所得混合物。将物质加载于硅胶管柱上且以20%-50% EtOAc/PE洗脱。收集含有所需化合物的洗脱级分且在减压下移除溶剂以提供呈橙色油状物的标题化合物(260 mg，80%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 339 (M+H)+, Rt：1.77 min。
II. 制备式I化合物
实施例1：5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(比较性实施例)
1.1 2-异烟酰基噻吩-3-甲酸
在-30℃下将n-BuLi
(23.2 mL，56.2 mmol，2.5M于THF中)逐滴添加至二异丙胺(5.2 g，51.5 mmol)于无水THF (40 mL)中的溶液中。在相同温度下将混合物搅拌0.5 h且随后冷却至-78℃且缓慢添加HMPA (0.8 g，4.7 mmol)。随后缓慢添加噻吩-3-甲酸(3.0 g，23.4 mmol)于无水THF (50 mL)中的溶液。在相同温度下将混合物搅拌1 h。随后在-78℃下向搅拌混合物中逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-4-吡啶甲酰胺(5.0 g，46.9 mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌1 h且随后以H2O
(10 mL)淬灭。将含水层以5% HCl水溶液酸化至pH
1-2且通过过滤收集所得沉淀物。以DCM洗涤滤饼且以DCM
(3×200 mL)萃取滤液。使有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。以DCM洗涤粗产物获得呈白色固体状的标题产物(2.2
g，40%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 234 (M+H)+, Rt：0.57 min。
1.2 2-异烟酰基噻吩-3-甲酸乙酯
向实施例2.1的2-异烟酰基噻吩-3-甲酸(2.2 g，9.4 mmol)及Cs2CO3
(6.2 g，18.9 mmol)于CH3CN
(500 mL)中的溶液中逐滴添加CH3CH2I (2.9 g，18.9 mmol)。将混合物在30℃下搅拌48 h。过滤混合物且浓缩获得呈黄色油状物的标题化合物(2.1
g，85.5%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 340 (M+H)+, Rt：0.81 min。
1.3 5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例I.1.5制备标题化合物。产量：10 mg
(14%)。LC-MS (方法C)：m/z 244 (M+H)+, Rt：2.13 min。
实施例2：5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
使氧杂环丁烷胺(23.8 mg，0.33
mmol)于无水甲苯(2 mL)中的溶液在微波管中以氩气脱气1.5 h。同时，将3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(100 mg，0.31 mmol-制备实施例I.1)、Pd2(dba)3·CHCl3 (6.4 mg，6.2
umol)及Cs2CO3 (202 mg，0.62 mmol)的混合物在微波管中在氩气下搅拌1 h。此后，将脱气氧杂环丁烷胺/甲苯溶液添加至经搅拌的固体混合物中且在油浴中加热至105℃(油浴温度)持续24 h。反应完成后，将混合物冷却至室温且添加水及EtOAc。分离有机层且将水相以EtOAc萃取两次。将合并的有机相以水洗涤一次，经Mg2SO4干燥且在减压下移除溶剂以留下棕色胶状物(约150
mg)。通过使用装配有4g管柱的combi-flash***的制备型HPLC进一步纯化粗产物。以在DCM中包含递增量EtOAc的梯度洗脱产物。合并含有所需产物的洗脱级分且在减压下移除溶剂以产生在真空烘箱中干燥后呈黄色固体状的标题化合物(10
mg，10.3%产率)。LC-MS：m/z 315 (M+H)+,
Rt：2.8 min。
类似于实施例2中所述的方法来制备实施例3至5的化合物。
| 实施例 | 名称 | LC-MS:m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 3 | 5-甲基-3-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 329.1 / 2.69 |
| 4 | 3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 343.1 / - |
| 5 | 4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 | 428.1 / 2.17 |
实施例6：5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在氩气下向实施例I.1的产物(50.0
mg，0.155 mmol)及嘧啶-5-硼酸(20.2 mg，0.163 mmol)于二噁烷(1
mL)中的溶液中添加0.116 mL 2 M Na2CO3水溶液(24.7 mg，0.233 mmol)及催化剂Pd(PPh3)4 (35.9 mg，0.031 mmol)。在氩气下将所得溶液在120℃下在微波(200 W)中搅拌2 h。反应完成后，使混合物冷却至室温，此时形成大量固体。向反应悬浮液中添加水及EtOAc。滤出不溶性灰色固体、以少量水及EtOAc洗涤且将滤饼溶解于含有数滴MeOH的DCM中。经硅藻土过滤溶液以移除Pd。在减压下浓缩滤液以产生在真空烘箱中干燥后呈灰白色固体状的标题化合物(10 mg，19.1%产率)。LC-MS：m/z 322 (M+H)+,
Rt：0.17 min。
类似于实施例6中所述的方法制备实施例7至11的化合物。对于实施例7而言，使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(dioxaborolane)衍生物替代硼酸作为起始物质。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 7 | 5-甲基-3-(哒嗪-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 322.1 / 1.20 |
| 8 | 3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 338.0 / 4.01 |
| 9 | 3-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈 | 345.1 / 1.54 |
| 10 | 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 352.1 / 1.55 |
实施例11：5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(盐酸盐)
向实施例I.1的产物(200
mg，0.621 mmol)及嘧啶-5-硼酸(81.0 mg，0.652 mmol)于二噁英(dioxin)(6
mL)中的溶液中添加2 M Na2CO3水溶液(99.0 mg，0.931 mmol)及催化剂Pd(PPh3)4 (143 mg，0.124 mmol)。将所得溶液在120℃下在微波(200 W)中搅拌2 h。反应完成后，将混合物冷却至室温，此时形成大量固体。向反应悬浮液中添加水及EtOAc。滤出不溶性灰色固体、以少量水及EtOAc洗涤且将滤饼溶解于MeOH及2 N HCl中。经硅藻土过滤溶液以移除痕量Pd。此后，向酸性溶液中添加2 M NaOH直至达成pH 14。滤出自碱性混合物分离的米色固体且以MeOH水溶液洗涤。使米色固体悬浮于***(2
mL)与MeOH (4 mL)的混合物中，搅拌2 h且过滤。最后，使米色固体悬浮于CH2Cl2与MeOH的混合物中，添加过量的1.25 M于MeOH中的HCl且在减压下移除挥发性组分获得呈米色固体状的标题化合物(37 mg，16.3%产率)。LC-MS：m/z 322.1 (M+H)+, Rt：1.03 min。
实施例12：5-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(二盐酸盐)
将实施例5的产物(14.0
mg，0.033 mmol)溶解于DCM (0.2 mL)中且添加0.21
mL 4 M HCl的二噁烷 (29.8 mg，0.819
mmol)溶液，此时形成白色固体。将悬浮液在室温下搅拌3天。滤出固体，以DCM洗涤且溶解于MeOH中。在减压下移除溶剂获得12 mg在真空烘箱中干燥后呈黄色固体状的标题化合物。产率：92%，认定产物以二盐酸盐形式存在。LC-MS：m/z
328.1 (M+H)+, Rt：0.23
min。
实施例13：5-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向实施例I.1的产物(80
mg，0.248 mmol)及(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(56.6 mg，0.273 mmol)于THF
(3 mL)及水(0.3 mL)中的溶液中添加Cs2CO3
(324 mg，0.993 mmol)及二环己基(2',4',6',-三异丙基二苯基-2-基)膦。此后，添加二乙酰氧基钯(7.10 mg，0.015 mmol)。将所得混合物在氩气下在100℃下在微波(200W)中搅拌2 h。反应完成后，添加过量水及EtOAc，此时形成灰色固体。将混合物以EtOAc萃取两次。将合并的萃取物以水洗涤一次且经Mg2SO4干燥。在减压下移除有机溶剂以留下淡黄色半固体残余物。使用装配有4g管柱的combi-flash***纯化粗制产物。以含有递增量MeOH (1-15%)的DCM洗脱产物。合并含有所需产物的洗脱级分且在减压下移除有机溶剂获得在真空烘箱中干燥后呈淡黄色半固体残余物的标题化合物(14
mg，14.6%产率)。LC-MS：m/z 343.1 (M+H)+、Rt：0.32
min。
实施例14：5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐)
向实施例I.1的产物(64.5
mg，0.20 mmol)、3-吡啶基硼酸(42.0 mg，0.30 mmol)及Na2CO3 (50 mg，0.47)于二噁烷/H2O
(3:1)(2 mL)中的溶液中添加钯催化剂PdCl2(dppf)(10 mg，0.014 mmol)。此后，将混合物在N2氛围下在110℃下搅拌过夜。经硅藻土过滤后，将滤液在减压下蒸发至干燥。通过制备型TLC纯化残余物获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS：m/z
321.1 (M+H)+, Rt：1.93
min。
实施例15至16的化合物以类似于实施例14中所述的方法来制备。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 15 | 5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 359.1 / 2.63 |
| 16 | 5-甲基-3-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 346.1 / 1.28 |
实施例17：5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐)
在室温下，在N2氛围下，向实施例I.1的产物(50.0 mg，0.155 mmol)于THF
(3 mL)中的溶液中一次性添加PdCl2(PPh3)2
(13.3 mg，0.019 mmol)及CuI (7.0 mg，0.037
mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌2 h，随后添加3-乙炔基吡啶(32.0 mg，0.31 mmol)及哌啶(52.8
mg，0.62 mmol)。随后在N2氛围下将反应混合物在60℃下搅拌6 h。反应完成后，过滤混合物且将滤液蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化残余固体获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS：m/z 345.1 (M+H)+, Rt：2.24 min。
实施例18：N-苄基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
18.1 5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酸甲酯
在CO氛围下，在1.2
MPa下，将实施例I.1的产物(1.87
g，5.8 mmol)、PdCl2
(51 mg，0.3 mmol)、BINAP
(385 mg，0.58 mmol)及TEA
(2 mL)于DMF (8 mL)及MeOH
(4 mL)中的混合物在100℃下搅拌48 h。过滤所得混合物且将滤液在真空下浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化粗制产物获得呈白色固体状的标题化合物。
18.2 5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酸
将5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酸甲酯(1.70 g，5.9 mmol)于EtOH (20 mL)及NaOH水溶液(8%)中的混合物加热至回流持续2 h。反应完成后，在真空下浓缩反应混合物且以***(50
mL)洗涤含水相。将含水层以HCl水溶液(5%)中和至pH 6-7且过滤。使残余物自EtOH中再结晶，获得呈黄色固体状的标题化合物。
18.3 N-苄基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐
将5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酸(1.1 eq.)及HATU (3 eq.)于DMF
(2 mL)中的混合物在室温下搅拌30 min。随后在上述混合物中添加DIEA
(4 eq.)及苯基甲胺(1.4 eq.)。使反应混合物在55℃下搅拌过夜。蒸发之后，通过制备型HPLC纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物。LC-MS：m/z
377.1 (M+H)+, Rt：2.90
min。
实施例19至21的化合物以类似于实施例18中所述的方法来制备。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 19 | 5-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 370.1 / 2.11 |
| 20 | N-苄基-N-乙基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐 | 405.1 / 2.73 |
| 21 | N,N-二乙基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺三氟乙酸盐 | 343.1 / 2.46 |
实施例22：3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐
向4 mL微波小瓶中加载一搅拌棒、实施例I.1的产物(23 mg，0.07 mmol)于二噁烷(1 mL)中的溶液、(4-甲氧基苯基)硼酸单体(16 mg，1.5 eq.，0.11 mmol)于二噁烷 (1 mL)中的溶液、水(0.21 mL)中的碳酸铯(70 mg，3 eq，0.21 mmol)及硅酸盐树脂(27
mg，0.1 eq，0.27
mmol加载)。将此混合物置放于平行双模型微波***Anton
Parr中且使其在150℃下加热30
min。反应完成后，将粗产物溶解于DMSO/MeOH (1:1)中且通过在Phenomenex Luna C8(2)5 μm
100Å AXIA管柱(30 mm × 150
mm)上的制备型反相HPLC (TFA方法)纯化。使用ACN (A)及水中0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流动速率为50 mL/min (0-0.5
min 5% A，0.5-8.5 min线性梯度5-100% A，8.7-10.7 min
100% A，10.7-11.0 min线性梯度100-5% A)。汇集含有所需产物的洗脱级分且在减压下移除溶剂获得呈固体状的标题化合物。由1H NMR及LC/MS证实产物的特性。LC-MS：m/z 350.1 (M+H)+。
实施例23至46的化合物以类似于实施例22中所述的方法来制备。
| 实施例 | 名称 | LC-MS：m/z (M+H)+ |
| 23 | 3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 376 |
| 24 | 5-甲基-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 386 |
| 25 | 4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈三氟乙酸盐 | 345 |
| 26 | 3-(1-苯并噻吩-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 376 |
| 27 | 3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 339 |
| 28 | 3-(4-羟基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐(盐) | 336 |
| 29 | 3-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈三氟乙酸盐 | 345 |
| 30 | 3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 350 |
| 31 | 3-(3-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 338 |
| 32 | 5-甲基-3-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 432 |
| 33 | N-{4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯基}甲烷磺酰胺三氟乙酸盐 | 413 |
| 34 | 5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 326 |
| 35 | 3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 362 |
| 36 | 3-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 338 |
| 37 | 5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 324 |
| 38 | 3-[4-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 363 |
| 39 | 3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 350 |
| 40 | N-环丙基-4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苄酰胺三氟乙酸盐 | 403 |
| 41 | 3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 400 |
| 42 | 5-甲基-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三(三氟乙酸盐) | 432 |
| 43 | 5-甲基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三(三氟乙酸盐) | 432 |
| 44 | 3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐(盐) | 336 |
| 45 | 5-甲基-3-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 334 |
| 46 | 3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 364 |
实施例47：5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
将实施例I.2的产物(40.0
mg，0.114 mmol)于0.43 mL哌啶(368 mg，4.32 mmol)中的混合物在微波中在150℃下加热总计12 h。反应完成后，添加过量水且将所得混合物以EtOAc萃取两次。将合并的萃取物以水洗涤一次，经Mg2SO4干燥且在减压下移除有机溶剂以留下橙色胶状物(约40mg)。使用装配有4g管柱的combi-flash***纯化粗产物。以含有递增量MeOH (1-20%)的DCM洗脱所需产物。合并含有纯产物的洗脱级分且在减压下蒸发溶剂以产生在真空烘箱中干燥后呈灰白色半固体残余物的标题化合物(7.0
mg，14.9%产率)。LC-MS：m/z 327.1 (M+H)+,
Rt：2.06 min。
实施例48至50的化合物以类似于实施例47中所述的方法来制备。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 48 | 3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 329.1 / 1.64 |
| 49 | 5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 342.1 / 0.21 |
| 50 | 7-(苄氨基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 349.1 / 1.37 |
实施例51：7-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向N,N-二甲基乙醇胺(25.7
mg，0.288 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液中添加NaH
(11.8 mg，0.295 mmol)且在氩气下在室温下搅拌20 min。随后添加实施例I.2的产物(40.0 mg，0.114 mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。以水(20 mL)处理反应悬浮液且将含水混合物以EtOAc萃取两次。将合并的萃取物以水洗涤一次，经Mg2SO4干燥且在减压下移除有机溶剂。将残余胶状物在***/庚烷(1:1)中磨碎，导致形成固体，将其滤出且在真空烘箱中干燥获得呈灰白色固体状的标题化合物(11 mg，23.1%产率)。LC-MS：m/z 331.2 (M+H)+,
Rt：0.41 min。
实施例52至80的化合物以类似于实施例51中所述的方法来制备。如有必要，通过制备型HPLC纯化化合物。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 52 | 7-(呋喃-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 340.1 / 1.38 |
| 53 | 7-(环己氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 342.1 / 4.65 |
| 54 | 7-(苄氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 350.1 / 1.84 |
| 55 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 351.1 / 1.08 |
| 56 | 5-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 354.1 / 0.41 |
| 57 | 7-(环己基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 356.2 / 2.13 |
| 58 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 357.1 / 1.43 |
| 59 | 3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲腈三氟乙酸盐 | 375.1 / 1.43 |
| 60 | 7-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 376.1 / 1.66 |
| 61 | 7-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 380.1 / 1.53 |
| 62 | 7-[(4-氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 384.1 / 1.69 |
| 63 | 7-(1-苯并呋喃-3-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 390.1 / 6.22 |
| 64 | 7-(1-苯并呋喃-7-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 390.1 / 1.58 |
| 65 | 5-甲基-7-{[3-(丙-2-基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 392.1 / - |
| 66 | 7-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 392.1 / 1.89 |
| 67 | 3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苄酰胺三氟乙酸盐 | 393.1 / 1.17 |
| 68 | 3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苄酰胺 | 393.1 / 1.20 |
| 69 | 7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 394.1 / 1.50 |
| 70 | 5-甲基-7-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 404.2 / 1.18 |
| 71 | 7-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 407.1 / 2.15 |
| 72 | 3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐 | 403.1 / 1.73 |
| 73 | 5-甲基-7-{[3-(丙-2-基氧基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 408.1 / 1.79 |
| 74 | N-(2-羟基苯基)-2-{[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}乙酰胺三氟乙酸盐 | 409.1 / 1.28 |
| 75 | 7-[(3,5-二甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 410.1 / 1.55 |
| 76 | 7-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 416.1 / 1.57 |
| 77 | 7-[(3,4-二氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 418.0 / 1.88 |
| 78 | 5-甲基-7-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 418.1 / 1.22 |
| 79 | 4-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 | 457.2 / 2.00 |
| 80 | 5-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯 | 491.2 / 2.11 |
实施例81：5-甲基-7-苯氧基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
搅拌实施例I.2的产物(20.0
mg，0.072 mmol)、苯酚(13.6 mg，0.144 mmol)及Cs2CO3 (46.9 mg，0.144 mmol)于DMF
(1 mL)中的混合物且在CEM微波中在150℃下加热2 h。反应完成后，使混合物冷却至室温且添加过量水。滤出所分离的米色固体、以水及一些庚烷洗涤且在真空烘箱中干燥获得呈米色固体状的标题化合物(15
mg，62.1%产率)。LC-MS：m/z 336.1 (M+H)+,
Rt：1.98 min。
实施例82至93的化合物以类似于实施例81中所述的方法来制备。如有必要，通过制备型HPLC纯化化合物。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 82 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 337.1 / 1.11 |
| 83 | 2-{[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}苯甲腈三氟乙酸盐 | 361.1 / 1.37 |
| 84 | 7-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 366.1 / 1.41 |
| 85 | 7-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 366.1 / 4.25 |
| 86 | 7-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 366.1 / 1.70 |
| 87 | 7-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐)(盐) | 367.1 / - |
| 88 | 7-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 367.1 / - |
| 89 | 7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 380.1 / 1.42 |
| 90 | 7-[(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 385.1 / 1.45 |
| 91 | 7-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 396.1 / 3.94 |
| 92 | 7-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 396.1 / 3.74 |
| 93 | 7-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 443.1 / 1.83 |
实施例94：3-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苯甲腈
在氩气下向实施例I.2的产物(80.0
mg，0.288 mmol)及3-氰基苯基硼酸(46.6 mg，0.317 mmol)于二噁烷(3
mL)中的溶液中添加0.216 mL 2 M Na2CO3水溶液(45.8 mg，0.432 mmol)及催化剂Pd(PPh3)4 (66.6 mg，0.058 mmol)。在氩气下将所得溶液在微波(200
W)中在120℃下搅拌2 h。反应完成后，使混合物冷却至室温且添加水，导致形成固体。将悬浮液以EtOAc与DCM的混合物萃取三次。将合并的有机相以水洗涤一次，经Mg2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥，获得米色固体。以小体积甲苯磨碎固体，将其滤出且在真空烘箱中干燥，获得呈灰白色固体状的标题化合物(15
mg，15.1%产率)。LC-MS：m/z 344.8 (M+H)+,
Rt：1.33 min。
实施例95至122的化合物以类似于实施例94中所述的方法来制备。对于实施例99及100而言，使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷衍生物替代硼酸作为起始物质。如有必要，通过制备型HPLC纯化化合物。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 95 | 4-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苯甲腈 | 345.1 / 1.82 |
| 96 | 7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 350.1 / 2.00 |
| 97 | 7-(1,3-苯并噁唑-6-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 361.1 / - |
| 98 | 2-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苄酰胺 | 363.1 / 1.12 |
| 99 | 7-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 368.1 / 1.20 |
| 100 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 392.1 / 1.31 |
| 101 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 404.1 / 1.70 |
| 102 | 7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 380 / - |
| 103 | 7-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 338 / - |
| 104 | 7-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 339 / - |
| 105 | 7-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 354 / - |
| 106 | 7-(联苯-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 396 / - |
| 107 | 7-(3-羟基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐(盐) | 336 / - |
| 108 | 5-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 412 / - |
| 109 | 7-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 388 / - |
| 110 | 7-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 354 / - |
| 111 | 7-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 380 / - |
| 112 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 404 / - |
| 113 | 7-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 350 / - |
| 114 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 388 / - |
| 115 | 7-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 338 / - |
| 116 | 7-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 338 / - |
| 117 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 388 / - |
| 118 | 7-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐(盐) | 336 / - |
| 119 | 7-[3-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 363 / - |
| 120 | 5-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐) | 335 / - |
| 121 | 5-甲基-7-(4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 334 / - |
| 122 | 5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮三氟乙酸盐 | 404 / - |
实施例123：7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在氩气下，在室温下搅拌实施例I.2的产物(80.0
mg，0.288 mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(48.1 mg，0.317 mmol)、K2CO3
(80.0 mg，0.576 mmol)及催化剂PdCl2(dppf)·CH2Cl2
(23.5 mg，0.029 mmol)的混合物。使二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)以氩气脱气且添加至固体混合物中。在氩气下，将所得混合物在微波(200 W)中在120℃下搅拌2 h。反应完成后，使混合物冷却至室温且添加水，导致形成固体。将悬浮液以含有数滴MeOH的DCM萃取三次。将合并的萃取物以水洗涤一次，经Mg2SO4干燥且在减压下浓缩至干燥获得深色固体。将粗产物转移至装配有4g管柱的combi-flash***上且以含有递增量MeOH (2-12%)的DCM洗脱。合并含有所需产物的洗脱级分，在减压下蒸发有机溶剂且以***磨碎所得灰白色固体。滤出固体且在真空烘箱中干燥获得呈灰白色固体状的标题化合物(10
mg，9.9%产率)。LC-MS：m/z 350.1 (M+H)+,
Rt：1.41 min。
实施例124：7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
标题化合物以类似于实施例123中所述的方法来制备。产量：85 mg，81%。LC-MS：m/z 364.1 (M+H)+, Rt：1.42 min。
实施例125：5-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐)
将实施例79的产物(10.0
mg，0.022 mmol)溶解于DCM (0.5 mL)中且添加8.44 μL TFA (12.5 mg，0.110
mmol)，此时形成白色固体。将悬浮液在室温下搅拌过夜。反应完成后，在减压下移除溶剂。以***磨碎所得黄色胶状物，滤出且在真空烘箱中干燥获得呈黄色固体状的标题化合物(12
mg，94%产率)。LC-MS：m/z 357.2 (M+H)+,
Rt：1.06 min。
实施例126：7-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮二(三氟乙酸盐)
标题化合物以类似于实施例125中所述的方法由实施例80的产物来制备。产量：6.3 mg，100%。LC-MS：m/z 391.2 (M+H)+,
Rt：1.26 min。
实施例127至129以类似于实施例6及94中所述的方法由3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(实施例I.3的产物)来制备。对于实施例128而言，使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷衍生物替代硼酸作为起始物质。
| 实施例 | 名称 | LC-MS: m/z (M+H)+ / Rt [min] |
| 127 | 3-[4-氧代-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈 | 390.1 / 1.44 |
| 128 | 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 404.1 / 1.51 |
| 129 | 3-[4-氧代-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈 | 413.0 / 1.97 |
实施例130：5-甲基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
将实施例I.4的产物(170
mg，0.55 mmol)及甲肼(76
mg，1.65 mmol)于EtOH
(8 mL)中的悬浮液在150℃下由微波照射30
min。移除溶剂之后，通过制备型HPLC纯化粗产物获得呈白色固体状的标题化合物(90 mg，51%产率)。LC-MS (方法A)：m/z 321.1 (M+H)+,
Rt：1.1 min。1H NMR
(CDCl3, 400 MHz)：δ = 8.85-8.83 (m,
2H), 8.76-8.74 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H),
3.95 (s, 3H)。
实施例131：3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
131.1 3,7-二(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向实施例I.4的产物(100
mg，0.30 mmol)于EtOH
(5 mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O (0.5 mL)。将溶液在室温下搅拌30
min。过滤固体、收集且不经进一步纯化直接用于下一步骤(86 mg，95%产率)。
131.2 3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向3,7-二(吡啶-4-基)-5H-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(86.0 mg，0.30 mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(94.5 mg，0.45 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加Cs2CO3
(196 mg，0.60 mmol)。将混合物在30℃下搅拌过夜。过滤溶液且通过制备型HPLC纯化。LC-MS
(方法A)：m/z
389 (M+H)+, Rt：1.83
min。1H NMR (CDCl3,
400 MHz)：δ = 8.86 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz,
2H), 8.72 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H),
7.73 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 8.0
Hz, 2H)。
实施例132至144的化合物以类似于实施例131中所述的方法来制备。对于所有实施例而言，使用烷基碘或烷基溴作为烷化剂。通过制备型HPLC纯化最终化合物。
| 实施例 | 名称 | LC-MS：m/z (M+H)+ / Rt [min] | 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ： |
| 132 | 5-叔丁基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 363 / 2.01 | 8.81 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 1.77 (s, 9H) |
| 133 | 5-环己基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 389 / 2.08 | 8.85 (br, 2H), 8.69 (br, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 5.11-5.03 (m, 1H), 1.96-1.24 (m, 10H) |
| 134 | 5-环戊基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 375 / 1.99 | 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 5.60-5.57 (m, 1H), 2.16-1.71 (m, 8H) |
| 135 | 5-(丙-2-基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 349 / 1.86 | 8.83 (s, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 5.51-5.44 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) |
| 136 | 5-乙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 335 / 1.76 | 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H) |
| 137 | 5-(2-甲基丙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 363 / 1.93 | 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H) |
| 138 | 5-(2-甲氧基乙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 365 / 1.67 | 8.83 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H) |
| 139 | 5-丙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 349 / 1.84 | 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) |
| 140 | 3-[4-氧代-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基]丙腈 | 360 / 1.63 | 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H) |
| 141 | 3,7-二(吡啶-4-基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 391 / 1.74 | 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 4.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13-1.17 (m, 4H) |
| 142 | 3,7-二(吡啶-4-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 404 / 1.67 | 8.83 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 8.70 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.79 (s, 4H) |
| 143 | 5-[2-(二甲氨基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 378 / 1.63 | 8.83 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 8.70 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.38 (s, 6H) |
| 144 | 5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮 | 420 / 1.64 | 8.83 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 8.70 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H) |
实施例145：5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
145.1 2-(吡啶-4-羰基)-4-嘧啶-5-基-噻吩-3-甲酸乙酯
标题化合物以类似于实施例I.4中所述的方法来制备。
145.2 5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
标题化合物以类似于实施例131中所述的方法由2-(吡啶-4-羰基)-4-嘧啶-5-基-噻吩-3-甲酸乙酯来制备。产率：93% (81 mg)。LC-MS：m/z 336.1 (M+H)+。
实施例146：5-(环丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
标题化合物以类似于实施例145中所述的方法来制备。产率：66.4%
(50 mg)。LC-MS：m/z
362.1 (M+H)+。
实施例147：5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
将实施例I.2.5的产物(40.0
mg，0.154 mmol)、3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(39.0 mg，0.154 mmol)及K2CO3 (46.9 mg，0.309 mmol)于DMF
(1 mL)中的混合物在室温下搅拌2 h。反应完成后，添加10 mL水。滤出所得固体，以水洗涤且在真空烘箱中干燥获得呈粉色固体状的标题化合物(14 mg，23.3%产率)。LC-MS：m/z 351.1 (M+H)+,
Rt：1.15 min。
生物测试
a)测量PDE活性
在活体外酶促反应中使用重组PDE蛋白以测量PDE活性。所述重组蛋白，包括PDE10A(人类、大鼠及小鼠PDE10)及同功异型物PDE 1、3、4及5，皆购自供应商BPS Bioscience。PDE的酶促活性由来自CisBio(IBA)的cAMP测量套组使用HTRF技术来测定。
在含有酶及基质的分析缓冲液(20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM
MgCl2、0.1%牛血清白蛋白)中进行PDE酶促反应。根据每种酶的特定活性，PDE酶的浓度在10 pM至250 pM的范围内。分析中所用的基质环核苷酸(cAMP或cGMP)浓度对于PDE10而言为20 nM，且对于其它PDE而言为100 nM。化合物的抑制作用通过在酶促分析中培育各种浓度的抑制剂来测定。化合物通常在DMSO中连续稀释，随后在分析缓冲液中进一步稀释。接着，使不同浓度的化合物与PDE酶混合。通过添加环核苷酸基质起始反应，且在29℃下培育60分钟。通过添加来自分析套组的裂解缓冲液使反应停止。裂解缓冲液中的cAMP-d2及抗cAMP穴状化合物检测PDE水解反应留下的cAMP的含量。PDE活性与反应中留下的cAMP量反相关，且可转化为非抑制对照(100%)的活性百分比。因此，抑制剂的IC50值可通过绘制在此浓度下抑制剂浓度相对于PDE活性的曲线来获得。结果展示于表1中。
Ex. 实施例
1) +++：IC50
< 100 nM
++：100
nM ≤ IC50 ≤ 200 nM
+：200
nM < IC50 < 500 nM。
b)测定微粒体半衰期：
在以下分析中测定本发明化合物的代谢稳定性。
在0.5 μM的浓度下如下培育测试物质：
在37℃下，将0.5
µM测试物质与来自不同物种(大鼠、人类或其它物种)的肝微粒体一起(每毫升中0.25 mg微粒体蛋白)在微量滴定盘中的pH 7.4的0.05 M磷酸钾缓冲液中预培育5 min。通过添加NADPH (1 mg/mL)起始反应。0、5、10、15、20及30 min之后，移除50 µl等分试样，且即刻终止反应且以相同体积的乙腈冷却。冷冻样品直至分析为止。未降解测试物质的剩余浓度由MSMS来测定。由测试物质信号的梯度/单位时间曲线来测定半衰期(T1/2)，假定一级动力学，则可能由化合物浓度随时间降低来计算测试物质的半衰期。微粒体清除率(mCl)由mCl = ln2/T1/2 / (以mg/mL计的微粒体蛋白含量)× 1000
[mL/min/mg] (修改自参考文献：Di, The Society for Biomoleculur
Screening, 2003, 453-462；Obach, DMD, 1999年第27卷，N 11, 1350-1359)来计算。结果展示于表2中。
Ex. 实施例
mCl 微粒体清除率
2) ++：<
100 µl min-1 mg-1
+：100 -
220 µl min-1 mg-1
o：不可得或者>
220 µl min-1 mg-1。
Claims (37)
1.一种式I化合物及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐：
其中
Q为O或S；
X1为N或CH；
X2为O或S；
R1为基团Y1-Cyc1；
R2选自氢、卤素、OH、C1-C4烷基、三甲基硅烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的C3-C7环烷基、氟代C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、CN及NRx1Rx2；
Rx1及Rx2彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基及C3-C6环烷基；
R3为基团Y3-Cyc3；
R4为未被取代的C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、氟代C3-C7环烷基或带有1或2个基团R44的C1-C4烷基
R44选自C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CN、OH、NRx3Rx4、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、3至10元饱和的C结合单环或双环杂环基、3至10元饱和的C结合单环或双环杂环氧基，其中所述基团中最后四个基团未被取代、被部分或完全氟代和/或带有1、2或4个选自OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基的基团，且其中C结合杂环基及C结合杂环氧基具有1、2、3或4个选自O、N、S、SO及SO2的杂原子或含杂原子基团作为环成员；
其中Rx3及Rx4彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基及C3-C6环烷基，或NRx3Rx4为饱和的N结合3至7元氮杂环，其可另外具有1、2或3个选自O、N、S、SO及SO2的不同或相同杂原子或含杂原子基团作为环成员且其可带有1、2、3、4、5或6个选自卤素、OH、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基的取代基；
Y1、Y3彼此独立地选自化学键、CH2、O、O-CH2、O-CH(CH3)、O-CH2-C(O)-NH、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基，其中Ry选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4氟烷基磺酰基；
Cyc1、Cyc3彼此独立地选自苯基、萘基、C3-C8环烷基、3至8元饱和或部分不饱和杂单环基团、饱和或部分不饱和7至10元杂双环基团、5或6元单环杂芳基及8至10元双环杂芳基，其中所述饱和或部分不饱和杂单环及杂双环基团具有1、2、3或4个选自O、S、SO、SO2及N的杂原子或含杂原子基团作为环成员，且其中该5或6元单环杂芳基及该8至10元双环杂芳基具有1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子作为环成员，
其中C3-C8环烷基、所述饱和或部分不饱和杂单环及杂双环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1；
其中苯基、萘基、所述饱和或部分不饱和杂单环及杂双环基团及所述单环及双环杂芳族基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3；其中
RC1选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中
Ra、Rh彼此独立地选自氢、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基，
Rb、Rg彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基及C1-C4氟烷基，
Rc、Rd彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基，
Re、Rf彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷氧基，
Z为共价键或C1-C4-烷二基，
或在相邻碳原子处结合的两个基团RC1可形成稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的稠合5或6元杂环基团；
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成螺5或6元碳环基团或具有1或2个选自O、S及N的杂原子作为环成员的螺5或6元杂环基团，
或在同一碳原子处结合的两个基团RC1可形成氧原子，
其中该稠合及该螺基团未被取代或带有1、2、3或4个基团RC4；
Y'为化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)、S(O)2、NRy'、NRy'-CH2或NRy'-S(O)2，其中Ry'选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基及C1-C4氟烷基磺酰基；
RC2为选自苯基、3至7元饱和或部分不饱和单碳环基团、具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的3至7元饱和或部分不饱和杂单环基团及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族基团的碳环或杂环基团，其中该碳环及该杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC3选自卤素、OH、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基、C(O)Ra、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、NRgSO2Rh、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh的含义与上文定义相同，
或在相邻碳原子处结合的两个基团RC3可形成饱和或部分不饱和稠合5或6元碳环基团或具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和稠合5或6元杂环基团，其中该碳环及该杂环基团未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC4；
RC4选自氢、卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C2-C6烯基、C(O)Ra、苄基、Z-C(O)ORb、Z-C(O)NRcRd、S(O)2NRcRd及Z-NReRf，其中Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf如上文定义或在同一原子处结合的两个基团RC4可形成氧原子。
2.如权利要求1的化合物，其中
Y1、Y3彼此独立地选自化学键、CH2、O、O-CH2、C(O)O、C(O)、NRy、NRy-CH2、S(O)2-NRy、C(O)-NRy、S、S(O)、S(O)2、C(O)-O-CH2、C(O)-NRy-CH2、1,2-乙烷二基、1,2-乙烯二基或1,2-乙炔二基，其中Ry选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4氟烷基磺酰基。
3.如权利要求1或2的化合物，其中X2为S。
4.如前述权利要求中任一项的化合物，其中X1为N。
5.如权利要求1至3的化合物，其中X1为CH。
6.如前述权利要求中任一项的化合物，其中Y1选自化学键、O、NH、CH2、1,2-乙烯基、乙炔基、C(O)、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2。
7.如前述权利要求中任一项的化合物，其中Cyc1选自饱和4、5、6、7或8元杂单环及饱和7、8、9或10元杂双环，其中所述杂单环及所述杂双环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2及N的杂原子或杂原子基团作为环成员，其中该饱和杂单环及该饱和杂双环未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1，其中RC1、RC2及Y'如权利要求1中定义。
8.如权利要求7的化合物，其中R1选自1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基及氧杂环丁烷-3-基氨基。
9.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中Cyc1选自苯基、5或6元单环杂芳基及9或10元双环杂芳基，其中杂芳基具有一个选自O、S及N的杂原子作为环成员且任选另外具有1或2个氮原子作为环成员，其中苯基及该杂芳基未被取代或彼此独立地带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3。
10.如权利要求9的化合物，其中R1选自苯基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元单环杂芳基；选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基的9或10元双环杂芳基；其中苯基、单环及双环杂芳基未被取代或带有1、2或3个选自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2的基团RC3，或带有一个基团Y'-RC2，其中Y'为化学键、CH2或C(O)且RC2为苯基、吡啶基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基，或若R1为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成双环杂环基团，其选自以下：
2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基。
11.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自4-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、4-吗啉基、吗啉-4-基甲基、氧杂环丁烷-3-基氨基、3-(1H-吡唑-1-基)苯基、哒嗪-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-羟基苯基及4-羟基苯基。
12.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自氢、氟、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、任选被1、2或3个甲基取代的环丙基、及氟代环丙基。
13.如权利要求12的化合物，其中R2为氢。
14.如前述权利要求中任一项的化合物，其中Y3选自化学键、O、NH、CH2、C(O)、OCH2、NHCH2、C(O)NH及C(O)NHCH2。
15.如前述权利要求中任一项的化合物，其中Cyc3选自C3-C7环烷基、饱和4、5、6、7或8元杂单环及饱和7、8、9或10元杂双环，其中所述杂单环及所述杂双环具有一个氮或氧原子作为环成员且可具有另一个选自O、S、S(=O)、S(=O)2及N的杂原子或杂原子基团作为环成员，其中C3-C7环烷基、该饱和杂单环及该饱和杂双环未被取代或带有1、2、3、4或5个基团RC1或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC1，其中RC1、RC2及Y'如权利要求1中定义。
16.如权利要求14的化合物，其中R3选自环己氧基、环己基甲氧基、4,4-二氟-1-环己氧基、4,4-二氟-1-环己基甲氧基、1-哌啶基、4,4-二氟-1-哌啶基、4-羟基哌啶-1-基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌啶基甲基、4,4-二氟-1-哌啶基甲基、4-羟基哌啶-1-基甲基、4-哌啶基甲氧基、1-甲基-4-哌啶基甲氧基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基、1-哌嗪基甲基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、1-哌嗪基甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲氧基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基羰基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基)氨基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基及氧杂环丁烷-3-基氨基。
17.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中Cyc3选自苯基、5或6元单环杂芳基及9或10元双环杂芳基，其中杂芳基具有一个选自O、S及N的杂原子作为环成员且任选另外具有1或2个氮原子作为环成员，其中苯基及该杂芳基未被取代或彼此独立地带有1、2、3、4或5个基团RC3或一个基团Y'-RC2及0、1、2、3或4个基团RC3。
18.如权利要求17的化合物，其中Y3为化学键、O、NH、OCH2、OCH(CH3)或NHCH2且Cyc3选自苯基；选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基及噻唑基的5或6元单环杂芳基；选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并吡唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基的9或10元双环杂芳基；其中苯基及杂芳基未被取代或带有1、2或3个选自氟、氯、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C2氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2氟烷氧基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NH2及NH2的基团RC3，或带有一个基团Y'-RC2，其中Y'为化学键、CH2或C(O)且RC2为苯基、吡啶基、嘧啶基、1-吡唑基、1-咪唑基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-吗啉基，或若Cyc3为苯基，则与相邻碳原子结合的两个基团RC3连同其所结合的苯环一起形成选自2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-5-基、1,3-二氢吲哚-2-酮-6-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-5-基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷-6-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-5-基、苯并-1,4-二氧杂环己烷-6-基、苯并-1,5-二氧杂环庚烷-6-基及苯并-1,4-二氧杂环庚烷-7-基的双环杂环基团。
19.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自4-吡啶基、3,4-二甲氧基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、苄氨基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基、1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基、3,5-二甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、3-氰基苄氧基、4-氰基苄氧基、3,5-二甲氧基苯氧基、3,4-二甲氧基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、1-(2-甲氧基乙基)-1-H-吡唑-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、3-(二氟甲氧基)苄氧基、4-(二氟甲氧基)苄氧基、3-羟基苯基、1,3-苯并噁唑-6-基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、2-氟吡啶-4-基、3-(甲氧基羰基)苄氧基、3-(氨基羰基)苄氧基、2-氯-6-甲基吡啶-3-基氧基、噻唑-2-基甲氧基、1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基、1-哌啶基、4-吗啉基及4-甲基哌嗪-1-基。
20.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自C1-C3烷基、C1-C2氟烷基或带有基团R44中一者的C1-C2烷基，其中R44选自甲氧基、乙氧基、CN、OH、C3-C5环烷基及NRx3Rx4，其中Rx3及Rx4彼此独立地选自氢、C1-C2烷基、羟基-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基-C1-C2烷基或NRx3Rx4为1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
21.如权利要求20的化合物，其中R4选自甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基及环丙基甲基。
22.如前述权利要求中任一项的化合物，其中Q为O。
23.如权利要求1的化合物，其选自以下：
5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吗啉-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(哒嗪-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(哌嗪-1-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-[(E)-2-苯基乙烯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-苄基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺；
5-甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-苄基-N-乙基-5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺；
3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(1-苯并噻吩-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-羟基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(3-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-{4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯基}甲烷磺酰胺；
5-甲基-7-(吡啶-4-基)-3-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-环丙基-4-[5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苄酰胺；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-(4-氟苯基)-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(苄氨基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(呋喃-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(环己氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(苄氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(环己基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲腈；
7-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(4-氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1-苯并呋喃-3-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1-苯并呋喃-7-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-{[3-(丙-2-基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苄酰胺；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苄酰胺；
7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)苯甲酸甲酯；
5-甲基-7-{[3-(丙-2-基氧基)苄基]氧基}-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
N-(2-羟基苯基)-2-{[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}乙酰胺；
7-[(3,5-二甲氧基苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(3,4-二氯苄基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙氧基]-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
4-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
5-({[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯；
5-甲基-7-苯氧基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-{[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]氧基}苯甲腈；
7-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-羟基-5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-{[6-(苄氧基)吡啶-3-基]氧基}-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苯甲腈；
4-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苯甲腈；
7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并噁唑-6-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基]苄酰胺；
7-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(联苯-4-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-羟基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-氯苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-氟苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-[3-(二甲氨基)苯基]-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲氧基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-氧代-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
3-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-氧代-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-3-基]苯甲腈；
5-甲基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3,7-二(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-叔丁基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-环己基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-环戊基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(丙-2-基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-乙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(2-甲基丙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(2-甲氧基乙基)-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-丙基-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[4-氧代-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基]丙腈；
3,7-二(吡啶-4-基)-5-(四氢呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3,7-二(吡啶-4-基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-[2-(二甲氨基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,7-二(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-乙基-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(环丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-3-(嘧啶-5-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐。
24.一种化合物，其选自以下：
3-溴-5-甲基-7-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-氯-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-溴-7-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-羟基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
及其N-氧化物、前药、互变异构体和水合物、以及它们的药学上可接受的盐。
25.如前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗。
26.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至24中任一项的化合物及至少一种赋形剂。
27.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗医学病症，该医学病症选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的神经及精神病症。
28.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的CNS病症。
29.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的精神***症。
30.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的与精神***症相关的认知功能障碍。
31.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的躁郁症。
32.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的抑郁症。
33.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的与阿兹海默氏病相关的认知功能障碍。
34.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的饮食诱发的肥胖症。
35.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的亨廷顿氏病。
36.如权利要求1至24中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的焦虑症。
37.一种治疗医学病症的方法，该医学病症选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的神经及精神病症，该方法包括向有需要的个体给予有效量的至少一种如权利要求1至24中任一项的化合物。
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