KR100341194B1 - 아릴-시클로헥실아민 유도체를 함유하는 신경 변성 치료용 약제 - Google Patents

아릴-시클로헥실아민 유도체를 함유하는 신경 변성 치료용 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 서브타입(subtype)의 특이적 차단제로서의 치료법적 효과를 나타내는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 불활성 담체를 함유하는 약제에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar1은 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노 또는 메탄설폰아미드로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고;
Ar2는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고;
X는 C, CH, C(OH) 또는 N이고;
Y는 -CH2-, CH 또는 O이고;
Z는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
R1은 수소, 저급 알킬 또는 아세틸이고;
A는 C=O 또는 -(CHR2)n-(여기서 R2는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시-저급 알킬이다)이고;
B는 -(CH2)n-, O, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(CH2OH)(CH2)n-, -(CH2)nCH(OH)- 또는 -CH(CH2OH)-이고;
---은 단일 결합일 수 있고;
n은 0 내지 4이다.

Description

아릴-시클로헥실아민 유도체를 함유하는 신경 변성 치료용 약제{The Medicament for Treating Neurodegeneration Containing Aryl-cyclohexylamine Derivatives}
본원에 기재된 아릴 유도체의 대부분은 공지된 화합물이다. 유럽특허 제 503 411 호 및 유럽 특허 제 481 299 호에는 항부정맥성 활성 및 향정신성 활성을 갖는 N-페닐-4-아미노-피페리딘이 기재되어 있다. 국제 특허 공개 공보 제 9715549 호에는 베타-3 아드레날린 수용체를 자극하는 상당한 효과를 갖는 화합물이 하기 화학식 1로 기재되어 있다. 이러한 화합물은 빈뇨증 및 요실금증과 같은 요 질환, 소화관 운동 작용의 경련 및 악화, 비만증 및 당뇨의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 가치있는 치료 특성으로 특징지워 진다. 즉, 본 발명에 의해 상기 화합물이, 신경원 세포의 활성 및 성형성을 조정하는 데에 핵심 기능을 가지고 있어 학습 및 기억 형성 뿐만 아니라 중추신경계(CNS)의 발달에 기초가 되는 과정을 조정하는데 있어서 중요한 역할을 하는 NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트)-수용체 서브타입의 선택적 차단제라는 사실이 놀랍게도 밝혀졌다.
신경 변성의 급성 및 만성 형태의 병리학적 증상하에서, NMDA 수용체의 과활성화는 신경원 세포의 죽음을 개시하는 핵심 사건이다. NMDA 수용체는 2개의 서브단위 군으로부터의 성분, 즉 상이한 유전자로부터 유래된 NR-1[8개의 상이한 스플리스(splice) 변형] 및 NR-2(A 내지 D)로 구성된다. 이들 2개의 서브단위 군으로부터의 성분들은 상이한 뇌영역에서 별개의 분포를 나타낸다. NR-1 성분과 상이한 NR-2 서브단위와의 이절(異節)의 조합은 상이한 약학적 특성을 보이는 NMDA 수용체를 생성한다. NMDA 수용체 서브타입의 특이적 차단제로서의 가능한 치료법적 효과를 나타내는 증상은, 예를 들면 발작 및 뇌손상에 의한 급성형 신경 변성, 및 알쯔하이머(Alzheimer's) 병, 파킨슨(Parkinson's) 병, 헌팅톤(Huntington's) 병, ALS(amyotrophic lateral sclerosis: 근위축성 측삭 경화증) 및 박테리아성 또는 바이러스성 감염과 관련된 신경 변성과 같은 만성형 신경 변성을 포함한다.
본 발명의 목적은 각각의 NMDA 수용체 서브타입의 과활성화에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 함유하는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
Ar1은 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노 또는 메탄설폰아미드로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고;
Ar2는 저급 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이고;
X는 C, CH, C(OH) 또는 N이고;
Y는 -CH2-, CH 또는 O이고;
Z는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
R1은 수소, 저급 알킬 또는 아세틸이고;
A는 C=O 또는 -(CHR2)n-(여기서 R2는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시-저급 알킬이다)이고;
B는 -(CH2)n-, O, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(CH2OH)(CH2)n-, -(CH2)nCH(OH)- 또는 -CH(CH2OH)-이고;
---은 단일 결합일 수 있고;
n은 0 내지 4이다.
본 발명은 상기 화학식 1에 상응하는 라세미체 혼합물 및 모든 거울상이성질체를 포함한다.
-N(R1)-A-B-Ar2기의 치환은 X에 대하여 2(Y가 CH2인 경우), 3 또는 4위치에서 일어날 수 있다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 현안에서의 용어들이 단독으로 또는 조합하여 나타나는 지와 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸 등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이라는 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산및 p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산에 의한 염을 포함한다.
"이탈기"라는 용어는 통상적으로 사용되는 의미를 갖고, 예를 들면, 할로겐, 알킬설포닐옥시 및 아릴설포닐옥시 등을 나타낸다. 본 발명에서 가장 바람직한 이탈기는 할로겐이다.
본 발명의 화합물은 하기의 소군으로 나눌 수 있다:
상기 식에서,
Z는 -CH(CH3)- 또는 C(CH3)2-이고,
Ar1, Ar2, X, A, B, 점선 및 R1은 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 C(OH) 또는 N이다.
본 발명의 범주에서 화학식 1a의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀,
트랜스-4-[4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀,
트랜스-4-[4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀,
트랜스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀,
트랜스-4-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실]-페놀,
트랜스-4-(4-[[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아미노]-시클로헥실)-페놀,
트랜스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀,
(RS)-4-[트랜스-4-(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀,
(RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀, 및
트랜스-N-(4-[4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페닐)-메탄설폰아미드.
화학식 1b의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
시스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀,
4-[4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-피페리딘-1-일]-페놀, 및
4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀.
화학식 1c의 바람직한 화합물은 (1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀이다.
추가로, 화학식 1d의 바람직한 화합물은 트랜스-4-[5-(3-페닐-프로필아미노)-[1,3]디옥산-2-일]-페놀이다.
상기 언급한 화학식 1 및 그의 소군인 화학식 1a 내지 1d의 화합물은 공지된 방법에 따라, 예를 들면 (a) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 아민을 반응시키거나, (b) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시키거나, (c) 하기 화학식 1e의 화합물을 수득하도록 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 반응시키거나, 또는 (d) 하기 화학식 7의 화합물로부터 O-보호기를 끊어내고, 필요하다면 수득된 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Ar1, Ar2, X, Y, Z, A, B 및 R1은 상기에 나타낸 의미를 갖고,
L은 이탈기이고,
P는 보호기이다.
또한, 니트로 기는 아미노 기로 수소화될 수 있고, 아미노 기는 알킬화될 수 있거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 NHSO2CH3로 전환될 수 있다.
반응 단계 (a)에 따라서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 아민 화합물을 톨루엔과 같은 적합한 용매중에서 딘-스탁(Dean-Stark) 장치내에서 가열한다. 적합한 아민은, 예를 들면 펜에틸아민이다. 이민 중간체의 환원은 적합한 용매중의 하이드리드 공여체로, 예를 들면 메탄올중의 보로하이드리드에 의해 수행된다.
다른 반응 (b)에 따라서, 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물로 처리되고, 이 때 가장 바람직한 이탈기는 브롬이다. 이러한 반응은 K2CO3의 존재하에 통상적인 방식으로 수행된다.
다른 반응 (c)는 화학식 4의 화합물과 화학식 6의 상응하는 산 유도체와의 반응을 나타낸다. 이러한 반응은 CDI(카보닐 디이미다졸)의 존재하에 0℃에서 약 1시간동안 수행된다.
다른 반응 (d)에 따라서, 화학식 7의 화합물은 화학식 1의 화합물로 탈보호 된다. 적합한 보호기 및 보호기를 끊어내는 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 친숙할 것이지만, 물론 다른 구조 성분은 영향받지 않는 조건하의 방법에 의해 끊어질 수 있는 보호기만이 사용될 수 있다. 벤질 기는 바람직한 O-보호기이다. 상기 방법은 통상적인 방식으로 수행된다. 예를 들면, 화학식 7의 화합물을 메탄올과 같은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜 수소화한다.
약학적으로 허용가능한 염은 본래 공지되어 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 1의 산 부가염은 특히 약학적 용도에 매우 적합하다.
공지된 화합물 또는 통상적인 방식으로 제조될 수 있는 화합물로부터 출발하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법이 하기 반응식 1 내지 7에 기재되어 있다:
상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
출발 물질인 화학식 2, 3, 8, 9, 12, 15, 16, 18 및 19는 시판중인 제품이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 제조는 실시예 1 내지 86에 더욱 자세히 기재되어 있다.
이전에 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 가치있는 약동력학적 특성을 갖는다. 상기 화합물은 신경원 세포의 활성 및 성형성을 조정하는 데에 핵심 기능을 가지고 있어 학습 및 기억 형성 뿐만 아니라 CNS의 발달에 기초가 되는 과정을 조정하는데 있어서 중요한 역할을 하는 NMDA-수용체 서브타입의 선택적 차단제이다.
화합물을 하기에 주어진 시험에 따라 조사하였다.
시험 방법
3H-Ro 25-6981 결합[(Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)]-a-(4-히드록시-페닐)-b-메틸-4-(페 닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올이다)
체중이 150 내지 200g인 풀린스도르프 알비노 래트(Fullinsdorf albino rat) 수컷을 사용하였다. 소뇌 및 연수를 제외한 모든 뇌를 차가운 트리스-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 25체적에서 폴리트론(Polytron: 10.000rpm, 30초)에 의해 균질화함으로써 막을 제조하였다. 균질화물은 4℃에서 10분동안 48.000g에서 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 체적의 완충액에서 폴리트론을 사용하여 재현탁시키고 균질화액을 37℃에서 10분동안 배양시켰다. 원심분리한 후에, 펠렛을 동일한 완충액에서 균질화하였고 -80℃에서 16시간 이상 10일 이하동안 냉동시켰다. 결합 검정을 위해 균질화액을 37℃에서 녹이고 원심분리하고, 펠렛을 상기와 같이 트리스-HCl 5mM, pH 7.4의 차가운 완충액에서 3회 세척하였다. 마지막 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁시키고 1ml당 200mg 단백질의 최종 농도로 사용하였다.
3H-Ro 25-6981 결합 실험을 트리스-HCl 50mM, pH 7.4의 완충액을 사용하여 수행하였다. 대체 실험을 위해, 5nM의 3H-Ro 25-6981을 사용하였고, 10mM의 테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였고, 보통 총 10%에 대하여 실험한다. 배양 시간은 4℃에서 2시간이었고, 왓트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터[유니필터(Unifilter)-96, 스위스 츄리히 소재의 팩커드(Packard)에서 시판]상에서의 여과에 의해 검정을 끝냈다. 필터를 차가운 완충액으로 5회 세척하였다. 필터상의 방사능활성을 40mL의 마이크로신트(microscint) 40[스위스 츄리히 소재의 캔버라 팩커드 에스 에이(Canberra Packard S. A.)에서 시판]의 첨가 후에 팩커드 탑-카운트 마이크로플래이트 섬광 계측기(Packard Top-count microplate scitillation counter)로 측정하였다.
화합물의 영향을 최소 8가지 농도를 사용하여 측정하고 1회 이상 반복하였다. IC50을 그들의 상대적인 상한 및 하한의 95% 신뢰 범위내로 제공하는 비선형 회귀 계산 프로그램을 사용하여 합해진 정규화된 값을 분석하였다(RS1, BBN, USA).
상기 언급된 방법에 따라 시험된 바람직한 화합물의 IC50(μM)은 약 0.004 내지 0.01의 범위이다.
하기 표에 활성 화합물의 몇가지 데이타를 제공한다:
본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 경구 또는 비경구 용도를 위해 통상의 약학적 보조 물질(예컨대, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석(talc), 식물성 오일, 검 및 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체 물질)과 함께 표준 약학 투여 형태로 혼입될 수 있다. 이러한 약학 제제는 고체 형태(예컨대, 정제, 좌약 또는 캡슐) 또는 액체 형태(예컨대, 용액, 현탁액 또는 에멀젼)로 사용될 수 있다. 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 또는 삼투압을 변화시키거나 완충액으로서 작용하기 위한 염과 같은 약학적 보조 물질이 첨가될 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료법적으로 활성인 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적인 요구량에 맞춰질 것이다. 경구 투여의 경우, 필요한 경우 상한치를 초과할 수도 있지만, 화학식 1의 화합물의 투여량은 투여당 약 0.1mg 내지 하루당 약 1000mg의 범위내에 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 임의의 방식으로 본 발명의 범주를 한정하지 않는다. 모든 온도는 섭씨온도로 주어진다.
실시예 1
(1RS,2RS)-4-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
1M BBr3-CH2Cl2용액(9.4ml, 9.4mmol)을 0℃에서 CH2Cl2중 시스-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(1.45g, 4.69mmol) 용액에 첨가하였다. 2시간 교반후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 포화된 NaHCO3로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 잔사를 SiO2[메르크(Merck) 230-400메쉬] 상에서 140:10:1의 CH2Cl2-MeOH-25% NH3수용액으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하고, 에테르-헥산과 함께 연화(硏和)시켜 570mg의 (1RS,2RS)-4-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀을 담갈색 분말로서 수득하였다. 융점 121℃, MS: m/e=296.3(M+H+).
실시예 2
(1RS,2SR)-4-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(0.9g, 2.9mmol)을 (1RS,2SR)-4-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀로 전환시켜 0.63g의 담갈색 분말을 수득하였다. MS: m/e=296.3(M+H+).
실시예 3
(1RS,2RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민 및 (1RS,2SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민
2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논[바크만(W. E. Bachmann) 등의 문헌(J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1995)에 기재된 방법에 따라 제조됨](2.0g, 9.79mmol), 펜에틸아민(1.19g, 9.79mmol), 톨루엔(40ml) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 하룻밤 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 MeOH(25ml)에 용해시키고, 소듐 보로하이드리드(과량)를 첨가하였다. 1시간동안 실온에서 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, H2O를 잔사에 첨가하였다. CH2Cl2로 추출하여 Na2SO4상에서 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, SiO2(메르크 230 내지 400메쉬)상에서 AcOEt로 용리하면서 잔사를 크로마토그래피하여 (1RS,2RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[1.5g, 50%, 담황색 오일, MS: m/e=310.2(M+H+)] 및 (1RS,2SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[0.95g, 31%, 담황색 오일, MS: m/e=310.2(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 4
(1RS,2RS)-4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(0.4g, 1.24mmol)을 (1RS,2RS)-4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.27g의 담황색 오일을 수득하였다. MS: m/e=310.3(M+H+).
실시예 5
(1RS,2SR)-4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(0.28g, 0.87mmol)을 (1RS,2SR)-4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.17g의 담갈색 고체를 수득하였다. MS: m/e=310.3(M+H+).
실시예 6
(2RS,3RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민 및 (2RS,3SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[510mg, 16%, 무색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)] 및 (2RS,3SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[310mg, 10%, 무색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(2.0g, 9.8mmol) 및 3-페닐프로필아민(1.32g, 9.8mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 7
(1RS,2RS)-4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-부틸)-아민(1.75g, 5.19mmol)을 (1RS,2RS)-4-[2-(3-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.50g의 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=324.3(M+H+).
실시예 8
(1RS,2SR)-4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-부틸)-아민(0.95g, 2.81mmol)을 (1RS,2SR)-4-[2-(3-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.45g의 담갈색 고체를 수득하였다. MS:m/e=324.3(M+H+).
실시예 9
(1RS,2RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민 및 (1RS,2SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민[1.8g, 54%, 담황색 오일, MS: m/e=338.3(M+H+)] 및 (1RS,2SR)-[2-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민[1.0g, 30%, 담황색 오일, MS: m/e=338.3(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(2.0g, 9.8mmol) 및 4-페닐부틸아민(1.46g, 9.8mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 10
(1RS,2RS)-3-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
(1RS,2RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민 하이드로클로라이드(1:1)(0.7g, 2.26mmol)를 우선 NaHCO3으로 처리하고, 이어서 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 (1RS,2RS)-3-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀로 전환시켜 0.51g의 담갈색 분말을 수득하였다. MS: m/e=269.3(M+H+).
실시예 11
(1RS,2SR)-3-(2-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(1.7g, 5.49mmol)을 (1RS,2SR)-3-(2-펜에틸아미노-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 1.04g의 백색 결정성 물질을 수득하였다. 융점 164 내지 165℃, MS: m/e=269.3(M+H+).
실시예 12
(1RS,2RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민 하이드로클로라이드(1:1) 및 (1RS,2SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[에테르중의 HCl에 의해 하이드로클로라이드 염을 제조: 1.3g, 15%, 담갈색 고체, MS: m/e=310.2(M+H+)] 및 (1RS,2SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[1.7g, 22%, 담황색 오일, MS: m/e=310.2(M+H+)]을 2-(3-메톡시페닐)-시클로헥사논(5.0g, 24.5mmol) 및 펜에틸아민(2.97g, 24.5mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 13
(1RS,2RS)-3-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(1.6g, 4.95mmol)을 (1RS,2RS)-3-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.85g의 백색 결정성 물질을 수득하였다. 융점 112 내지 113℃, MS: m/e=310.2(M+H+).
실시예 14
(1RS,2SR)-3-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(1.2g, 3.71mmol)을 (1RS,2SR)-3-[2-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.65g의 백색 결정성 물질을 수득하였다. 융점 112 내지 113℃, MS: m/e=310.2(M+H+).
실시예 15
(2RS,3RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민 및 (2RS,3SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[1.63g, 21%, 담황색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)] 및 (2RS,3SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[1.28g, 16%, 담황색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)]을 2-(3-메톡시페닐)-시클로헥사논(5.0g, 24.5mmol) 및 3-페닐프로필아민(3.31g, 24.5mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 16
(1RS,2RS)-3-[2-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민(1.6g, 4.95mmol)을 (1RS,2RS)-3-[2-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.64g의 담갈색 결정성 물질을 수득하였다. 융점115 내지 116℃, MS: m/e=324.3(M+H+).
실시예 17
(1RS,2SR)-3-[2-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민(1.6g, 4.95mmol)을 (1RS,2SR)-3-[2-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀로 전환시켜 0.98g의 담갈색 결정성 물질을 수득하였다. 융점 131 내지 132℃, MS: m/e=324.3(M+H+).
실시예 18
(2RS,3RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민 하이드로클로라이드(1:1) 및 (2RS,3SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (2RS,3RS)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민[에테르중의 HCl에 의해 하이드로클로라이드 염을 제조: 1.8g, 20%, 담갈색 고체, MS: m/e=338.2(M+H+)] 및 (2RS,3SR)-[2-(3-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐부틸)-아민[1.6g, 19%, 담황색 오일, MS: m/e=338.2(M+H+)]을 2-(3-메톡시페닐)-시클로헥사논(5.0g, 24.5mmol) 및 4-페닐부틸아민(3.65g, 24.5mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 19
시스-4-(4-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(140mg)을 수소화하여 백색 결정으로서 시스-4-(4-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀(52mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/e=296.4(M+H+).
실시예 20
트랜스-4-(4-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
a) 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민 및 트랜스-[4-(4-벤질옥 시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[260mg, 11%, 담황색 오일, MS: m/e=386.2(M+H+)] 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(370mg, 15%, 백색 결정, MS: m/e=386.3(M+H+)]을 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논(1.8g, 6.4mmol) 및 펜에틸아민(0.78g, 6.4mmol)으로부터 제조하였다.
b) 트랜스-4-(4-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(190mg)을 수소화하여 백색 결정으로서 트랜스-4-(4-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀(125mg, 86%)을 수득하였다. MS: m/e=296.4(M+H+).
실시예 21
시스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(200mg, 0.5mmol)을 수소화하여 시스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀을 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 에테르중의 HCl로 제조하여 백색 결정(145mg, 84%)을 수득하였다. MS: m/e=310.2(M+H+).
실시예 22
트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[710mg, 17%, 담황색 오일, MS: m/e=400.4(M+H+)] 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(1.26g, 30%, 백색 결정, MS: m/e=400.4(M+H+)]을 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논(3.0g, 10.7mmol) 및 3-페닐-프로필아민(1.45g, 10.7mmol)으로부터 제조하였다.
b) 트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(200mg, 0.5mmol), Pd/C 10%(20mg) 및 MeOH(20ml)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 수소화하였다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시키고, 남은 잔사를 에테르로 연화시켜 백색 결성 물질로서 트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(130mg, 84%)을 수득하였다. MS: m/e=310.3(M+H+).
실시예 23
시스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(1:1)
a) 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민[780mg, 18%, 담황색 오일, MS: m/e=414.4(M+H+)] 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민(1.25g, 28%, 백색 결정, MS: m/e=414.4(M+H+)]을 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논(3.0g, 10.7mmol) 및 4-페닐-부틸아민(1.6g, 10.7mmol)으로부터 제조하였다.
b) 시스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(1:1)
실시예 22b의 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(4-페 닐-부틸)-아민(200mg, 0.48mmol)을 수소화하여 시스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀을 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 에테르중의 HCl로 제조하여 백색 결정(140mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/e=324.4(M+H+).
실시예 24
트랜스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민(200mg)을 수소화하여 백색 결정으로서 트랜스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀(150mg, 96%)을 수득하였다. MS: m/e=324.3(M+H+).
실시예 25
(1RS,3SR)-4-(3-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(0.565g, 1.83mmol)을 (1RS,3SR)-4-(3-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀[0.15g, 28%, 백색 고체, MS: m/e=296.4(M+H+)]로 전환시켰다.
실시예 26
(1RS,3RS)-4-(3-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민(0.23g, 0.74mmol)을 (1RS,3RS)-4-(3-펜에틸아미노-시클로헥실)-페놀[0.13g, 59%, 담황색 고체, MS: m/e=296.4(M+H+)]로 전환시켰다.
실시예 27
(1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민 및 (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민
(RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-펜에틸-아민(1.5g, 4.88mmol), 10% Pd/C(0.3g) 및 MeOH(30ml)의 혼합물을 3시간동안 수소화시켰다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시키고, SiO2[바이오테이지(Biotage) 40, 90g] 상에서 AcOEt로 용리하는 속성의 크로마토그래피에 의해 이성체를 분리하여 (1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[0.57g, 38%, 담황색 오일, MS: m/e=310.2(M+H+)] 및 (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-펜에틸-아민[0.25g, 17%, 담황색 오일, MS: m/e=310.2(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 28
(RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-펜에틸-아민
3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에논[문헌(CA: 54-10947d)에 기재된 방법에 따라 제조됨](2.0g, 9.89mmol), 펜에틸아민(1.20g, 9.89mmol), 톨루엔(50ml) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 하룻밤 환류시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 MeOH(30ml)에 용해시키고, 소듐 보로하이드리드(과량)를 첨가하였다. 1시간동안 실온에서 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, H2O를 잔사에 첨가하였다. CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4상에서 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, SiO2(바이오테이지-40, 90g) 상에서 CH2Cl2-MeOH 95:5로 용리하는 잔사의 속성-크로마토그래피에 의해 (RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-펜에틸-아민[1.7g, 56%, 담황색 고체, MS: m/e=308.2(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 29
(RS)-4-(3-펜에틸아미노-시클로헥스-1-에닐)-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-펜에틸-아민(0.15g, 0.49mmol)을 (RS)-4-(3-펜에틸아미노-시클로헥스-1-에닐)-페놀로 전환시켜 0.04g의 담황색 고체를 수득하였다. MS: m/e=294.3(M+H+).
실시예 30
(1RS,3SR)-4-[3-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(0.635g, 1.96mmol)을 (1RS,3SR)-4-[3-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀[0.3g, 49%, 담황색 오일, MS: m/e=310.2(M+H+)]로 전환시켰다.
실시예 31
(1RS,3RS)-4-[3-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(0.31g, 0.96mmol)을 (1RS,3RS)-4-[3-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀[0.15g, 51%, 담황색 오일, MS: m/e=310.3(M+H+)]로 전환시켰다.
실시예 32
(1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민 및 (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
(RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(3-페닐-프로필)-아민(1.54g,4.79mmol), 10% Pd/C(0.3g) 및 MeOH(30ml)의 혼합물을 3시간동안 수소화시켰다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시키고, SiO2(바이오테이지 40, 90g) 상에서 AcOEt로 용리하는 속성의 크로마토그래피에 의해 이성체를 분리하여 (1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[0.64g, 41%, 담황색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)] 및 (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[0.34g, 22%, 담황색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 33
(RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 28의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(3-페닐-프로필)-아민[1.9g, 40% 담황색 오일, MS: m/e=322.3(M+H+)]을 3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에논(3.0g, 14.8mmol) 및 3-페닐-프로필아민(2.0g, 14.8mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 34
(RS)-4-[3-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥스-1-에닐]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(3-페닐-프로필)-아민(0.20g, 0.62mmol)을 (RS)-4-[3-(3-페닐-프로필아미 노)-시클로헥스-1-에닐]-페놀로 전환시켜 0.06g의 담황색 오일을 수득하였다. MS: m/e=308.3(M+H+).
실시예 35
(1RS,3SR)-4-[3-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민(1.1g, 3.26mmol)을 (1RS,3SR)-4-[3-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀[0.7g, 66%, 담황색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)]로 전환시켰다.
실시예 36
(1RS,3RS)-4-[3-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민(0.4g, 1.19mmol)을 (1RS,3RS)-4-[3-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀[0.16g, 42%, 담황색 오일, MS: m/e=324.4(M+H+)]로 전환시켰다.
실시예 37
(1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민 및 (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민
(RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(4-페닐-부틸)-아민(2.4g, 7.15mmol), 10% Pd/C(0.48g) 및 MeOH(50ml)의 혼합물을 3시간동안 수소화시켰다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시키고, SiO2(바이오테이지 40, 90g) 상에서 AcOEt로 용리하는 속성의 크로마토그래피에 의해 이성체를 분리하여 (1RS,3SR)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민[1.2g, 50%, 담황색 오일, MS:m/e=338.3(M+H+)] 및 (1RS,3RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실]-(4-페닐-부틸)-아민[0.43g, 18%, 담황색 오일, MS: m/e=338.3(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 38
(RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(4-페닐-부틸)-아민
실시예 28의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에닐]-(4-페닐-부틸)-아민[2.8g, 56% 담황색 오일, MS: m/e=336.2(M+H+)]을 3-(4-메톡시-페닐)-시클로헥스-2-에논(3.0g, 14.8mmol) 및 4-페닐-부틸아민(2.21g, 14.8mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 39
트랜스-4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민
트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(0.4g, 1.0mmol), 36.5% 포름알데히드 수용액(0.12ml) 및 MeOH(7ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 이어서, 과량의 소듐 보로하이드리드를 첨가하고, 2시간동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, H2O를 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4에서 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, SiO2(메르크 230 내지 400메쉬) 상에서 140:10:1의 CH2Cl2-MeOH-25% NH3수용액으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민(0.41g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=413(M+).
b) 트랜스-4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민(400mg; 0.97mmol)을 수소화하여 백색 결정으로서 트랜스-4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페놀(173mg, 55%)을 수득하였다. 융점 156 내지 158℃, MS: m/e=324.4(M+H+).
실시예 40
트랜스-4-(4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페놀
a) 트랜스-N-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드
트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(0.4g, 1.0mmol), 피리딘(4ml) 및 아세트산 무수물(2ml)의 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산으로 결정화시켜 트랜스-N-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드(0.26g, 59%)를 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 80.0 내지 81.5℃, MS: m/e=441(M+).
b) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-에틸-(3-페닐-프로필)-아민
아르곤하의 0℃에서 LiAlH4(74mg, 1.95mmol) 및 THF(10ml)의 혼합물에 THF(10ml)중의 트랜스-N-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-N-(3-페닐-프로필)-아세트아미드(0.43g, 0.97mmol) 용액을 첨가하였다. 현탁액을 2시간동안 실온에서교반하고 1시간동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨후, H2O(0.4ml)를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 15% NaOH(0.4ml) 및 H2O(0.4ml)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. CH2Cl2-MeOH 95:5로 용리하는 SiO2(메르크 230 내지 400메쉬)상의 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-에틸-(3-페닐-프로필)-아민(0.11g, 26%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=328.5(M+H+).
c) 트랜스-4-(4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-에틸-(3-페닐-프로필)-아민 100mg을 수소화하여 트랜스-4-(4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페놀(16mg, 20%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 163 내지 166℃, MS: m/e=338.3(M+H+).
실시예 41
트랜스-4-(4-[메틸-(2-페녹시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-페녹시-에틸)-아민
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민(300mg)을 N-메틸화하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-페녹시-에틸)-아민(296mg, 95%)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 융점 67 내지 69℃, MS: m/e=316.3(M+H+).
b) 트랜스-4-(4-[메틸-(2-페녹시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-페녹시-에틸)-아민(200mg)을 수소화하여 트랜스-4-(4-[메틸-(2-페녹시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀(83mg, 53%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 90 내지 92℃, MS: m/e=326.3(M+H+).
실시예 42
시스-4-[4-(2-페녹시-에틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민(120mg)을 수소화하여 시스-4-[4-(2-페녹시-에틸아미노)-시클로헥실]-페놀(69mg, 92%)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 융점 149 내지 154℃, MS: m/e=312.2(M+H+).
실시예 43
트랜스-4-[4-(2-페녹시-에틸아미노)-시클로헥실]-페놀
a) 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민
4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논(8.2g, 29mmol), 벤질옥시히드록실아민 하이드로클로라이드(4.7g, 29mmol) 및 에탄올의 혼합물을 2시간동안 환류하 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 결정화하여 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논의 벤질옥시-옥심의 백색 결정(10.2g, 90%)을 수득하였다. 벤질옥시-옥심을 THF(300ml)중의 LiAlH4(4g, 105mmol)와 함께 4일동안 환류시켰다. H2O(30ml)를 첨가한 후에, NaOH 15%(30ml) 및 H2O(30ml)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 H2O 및 메틸렌 클로라이드에 분배시키고, 유기층을 건조, 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH-NH3수용액 140:10:1)에 의해 정제하여 이 단계에서는 분리되지 않는 시스 및 트랜스 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실- 아민(3.8g)을 수득하였다. 상기 혼합물의 일부(1g, 3.5mmol)를 2-페녹시에틸 브로마이드(0.78g, 3.55mmol), K2CO3(1g) 및 2-부타논(20ml)과 함께 3일동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 H2O를 첨가하였다. CH2Cl2로 추출, 건조하고 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH 98:2)하여 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민[140mg, 무색 오일, MS: m/e=402.5(M+H+)] 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민[200mg, 백색 고체, 융점 95 내지 98℃, MS: m/e=402.5(M+H+)]를 수득하였다.
b) 트랜스-4-[4-(2-페녹시-에틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(2-페녹시-에틸)-아민을 수소화하여 트랜스-4-[4-(2-페녹시-에틸아미노)-시클로헥실]-페놀을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 160 내지 162℃, MS: m/e=312.2(M+H+).
실시예 44
트랜스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아민
트랜스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올(0.3g, 0.88mmol), p-크레졸(96mg, 0.88mmol), 트리페닐포스핀(232mg, 0.88mmol), 디에틸-아조디카복실레이트(154mg, 0.88mmol) 및 THF의 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 MeOH/H2O(3:1, 50ml) 및 헥산(50ml)으로 처리하였다. 수층을 헥산(30ml)으로 추출하였다. 합한 헥산 추출액을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH 95:5)에 의해 정제하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아민(135mg, 69%, 백색 고체, MS: m/e=430.5(M+H+)]을 수득하였다.
b) 트랜스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아민(200mg)을 수소화하여 트랜스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀(110mg, 70%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e=340.3(M+H+).
실시예 45
시스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아민
실시예 44a의 일반적인 방법에 따라, 시스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올(100mg) 및 p-크레졸(32mg)을 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아민(60mg, 47%, 담황색 오일, MS: m/e=430.5(M+H+)]으로 전환시켰다.
b) 시스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아민(60mg)을 수소화하여 시스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀(33mg, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=340.3(M+H+).
실시예 46
트랜스-4-[4-([2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노)-시클로헥실]-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아민
실시예 44a의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올(300mg) 및 4-플루오로-페놀(99mg)을 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아민[208mg, 54%, 담황색 고체, MS: m/e=434.4(M+H+)]으로 전환시켰다.
b) 트랜스-4-[4-([2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아민(200mg)을 수소화하여 트랜스-4-[4-([2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-메틸-아미노)-시클로헥실]-페놀[110mg, 69%, MS: m/e=344.3(M+H+)]을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 47
트랜스-4-(4-[메틸-(2-m-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-m-톨릴옥시-에틸)-아민
실시예 44a의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올(300mg) 및 m-크레졸(108mg)을 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-m-톨릴옥시-에틸)-아민[148mg, 39%, 담황색 고체, MS: m/e=430.5(M+H+)]으로 전환시켰다.
b) 트랜스-4-(4-[메틸-(2-m-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-m-톨릴옥시-에틸)-아민(140mg)을 수소화하여 트랜스-4-(4-[메틸-(2-m-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀(110mg, 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=340.3(M+H+).
실시예 48
트랜스-4-(4-[메틸-(2-o-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀
a) 시스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올 및 트랜스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 시스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올[193mg, 7% 담황색 고체, MS: m/e=340.3(M+H+)] 및 트랜스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올[1.3g, 45% 백색 결정, MS: m/e=340.3(M+H+)]을 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논(2.4g, 8.6mmol) 및 2-메틸아미노-에탄올(0.64g, 8.6mmol)로부터 제조하였다.
b) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-o-톨릴옥시-에틸)-아민
실시예 44a의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-2-([4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노)-에탄올(300mg) 및 o-크레졸(96mg)을 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-o-톨릴옥시-에틸)-아민[187mg, 49%, 담황색 고체, MS: m/e=430.5(M+H+)]으로 전환시켰다.
c) 트랜스-4-(4-[메틸-(2-o-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(2-o-톨릴옥시-에틸)-아민(170mg)을 수소화하여 트랜스-4-(4-[메틸-(2-o-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실)-페놀[120mg, 89%, MS: m/e=340.3(M+H+)]을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 49
(RS)-4-[시스-4-(2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-1-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-3-페닐-프로판-2-올 및 (RS)-1-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-3-페닐-프로판-2-올
시스 및 트랜스 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실-아민(43a의 제조 방법을 참조, 1.0g, 3.55mmol), MeOH(100ml) 및 2,3-에폭시프로필-벤젠(480mg, 3.55mmol)의 혼합물을 3일동안 환류시켰다. 상기 혼합물의 일부 및 2,3-에폭시프로필-벤젠(480mg, 3.55mmol)을 첨가하고 2일동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, AcOEt-헥산 1:1)에 의해 정제하여 (RS)-1-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-3-페닐-프로판-2-올[430mg, 무색 오일, MS: m/e=416.3(M+H+)] 및 (RS)-1-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-3-페닐-프로판-2-올[85mg, 백색 결정, 융점 137.5 내지 138, MS: m/e=416.3(M+H+)]을 수득하였다.
b) (RS)-4-[시스-4-(2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-1-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-3-페닐-프로판-2-올(410mg, 0.99mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[시스-4-(2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(240mg, 75%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 52 내지 57, MS: m/e=326.4(M+H+).
실시예 50
(RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-1-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-3-페닐-프로판-2-올(65mg, 0.16mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(39mg, 77%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 56 내지 62, MS: m/e=326.5(M+H+).
실시예 51
시스-(4-페닐-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-아민 및 트랜스-(4-페닐-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라(단, 크로마토그래피에서 AcOEt-헥산 1:1을 사용함), 시스-(4-페닐-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-아민(330mg, 7%, 담황색 오일, MS: m/e=294.4(M+H+)] 및 트랜스-(4-페닐-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-아민 (660mg, 20%, 백색 고체, MS: m/e=294.4(M+H+)]을 4-페닐-시클로헥사논(2g, 11.5mmol) 및 3-페닐-프로필아민(1.55g, 11.5mmol)으로부터 제조하였다.
실시예 52
시스-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민 및 트랜스-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 시스-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[오렌지색 오일, MS: m/e=294.4(M+H+)] 및 트랜스-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[연분홍색 결정, MS: m/e=294.4(M+H+)]을 4-(4-니트로-페닐)-시클로헥사논 및 3-페닐-프로필아민(6.2g, 45.6mmol)으로부터 제조하였다. 트랜스 이성체(9.3g, 60%)는 에테르를 이용한 결정화에 의해 이성체의 조질 혼합물로부터 제거될 수 있다. 이어서, 모액을 실시예 3에 기재된 바와 같이 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 시스 이성체(2.8g, 18%)를 수득하였다.
실시예 53
트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페닐아민
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-4-[4-니트로-페닐)-시클로헥 실]-(3-페닐-프로필)-아민(200mg, 0.59mmol)을 수소화하여 트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페닐아민(160mg, 88%)을 밝은 오렌지색 결정으로서 수득하였다. 융점 60 내지 63℃, MS: m/e=309.3(M+H+).
실시예 54
트랜스-메틸-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(3.0g, 8.9mmol)을 N-메틸화하여 트랜스-메틸-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(2.2g, 70%)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 융점 55 내지 56℃, MS: m/e=353.3(M+H+).
실시예 55
트랜스-4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페닐아민
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-메틸-[4-(4-니트로-페닐)-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(1.6g, 4.5mmol)을 수소화하여 트랜스-4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페닐아민(1.35g, 92%)을 정치시에 고체화되는 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=323.4(M+H+).
실시예 56
트랜스-N-[4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페닐]-메탄설폰아미드
트랜스-4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페닐아민(300mg, 0.93mmol), 피리딘(10ml) 및 메탄설포클로라이드(118mg, 1.02mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 추가의 메탄설포클로라이드(118mg, 1.02mmol)을 첨가하고, 24시간동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH-NH3수용액 140:10:1)에 의해 정제하여 트랜스-N-[4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실)-페닐]-메탄설폰아미드(306mg, 82%)를 정치시에 고체화하는 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=401.6(M+H+).
실시예 57
(RS)-4-[트랜스-4-[메틸-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민(800mg, 1.9mmol)을 N-메틸화하여 (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민(530mg, 64%)을 정치시 고체화하는 무색 오일로서 수득하였다. 융점 54.5 내지 55.5℃, MS: m/e=428.5(M+H+).
b) (RS)-4-[트랜스-4-[메틸-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민(410mg, 0.96mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-[메틸-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀(165mg, 51%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e=338.3(M+H+).
실시예 58
4-[트랜스-4-((RS)-1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민(300mg, 0.72mmol)을 수소화하여 4-[트랜스-4-((RS)-1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(168mg, 72%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 155 내지 160℃, MS: m/e=324.4(M+H+).
실시예 59
4-[시스-4-[(RS)-1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민 및 (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민[1.90g, 43%, 담갈색 오일, MS: m/e=414.4(M+H+)] 및 (RS)-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민[1.26g, 29%, 담황색 고체, 융점 70 내지 72℃, MS: m/e=414.4(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(3.0g, 10.7mmol) 및 3-아미노-1-페닐부탄(1.6g, 10.7mmol)으로부터 제조하였다.
b) 4-[시스-4-((RS)-1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(1-메틸-3-페닐-프로필)-아민(1.6g, 3.9mmol)을 수소화하여 4-[시스-4-((RS)-1-메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(369mg, 30%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점 44 내지 49℃, MS: m/e=324.4(M+H+).
실시예 60
트랜스-4-[4-(3-p-톨릴-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-p-톨릴-프로필)-아민 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-p-톨릴-프로필)-아민
시스 및 트랜스 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실-아민(실시예 43a의 제조 방법을 참조, 1.25g, 4.44mmol), K2CO3(1.23g, 8.88mmol), 1-(3-브로모-프로필)-4-메틸-벤젠(1.18g, 4.44mmol) 및 2-부타논의 혼합물을 80℃에서 48시간동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH-NH3수용액 140:10:1)에 의해 정제하여 시스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-p-톨릴-프로필)-아민[180mg, 10%, 담황색 고체, MS: m/e=414.4(M+H+)] 및 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-p-톨릴-프로필)-아민[38mg, 2%, 담황색 고체, MS: m/e=414.4(M+H+)]을 수득하였다.
b) 트랜스-4-[4-(3-p-톨릴-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-(3-p-톨릴-프로필)-아민(35mg)을 수소화하여 트랜스-4-[4-(3-p-톨릴-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(20mg, 73%)을 백색 결정으로 수득하였다. MS: m/e=324.4(M+H+).
실시예 61
트랜스-4-[4-([3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아미노)-시클로헥실]-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아민
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아민(700mg)을 N-메틸화하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아민을 담황색 고체(650mg, 90%)로서 수득하였다. MS: m/e=432.4(M+H+).
b) 트랜스-4-[4-([3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아민(600mg)을 수소화하여 트랜스-4-[4-([3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아미노)-시클로헥실]-페놀(200mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=342.3(M+H+).
실시예 62
트랜스-4-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실]-페놀
a) 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아민[135mg, 13%, 백색 고체, MS: m/e=418.4(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(0.7g) 및 3-(4-플루오로페닐)프로필아민(0.4g)으로부터 제조하였다. 이 경우에, 시스 이성체는 단리되지 않았다.
b) 트랜스-4-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-[4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-아민(130mg)을 수소화하여 트랜스-4-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실]-페놀(100mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=328.3(M+H+).
실시예 63
(RS)-4-[트랜스-4-[(3-히드록시-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-3-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-1-페닐-프로판-1-올
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, (RS)-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-1-페닐-프로판-1-올(300mg)을 N-메틸화하여 (RS)-3-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-1-페닐-프로판-1-올(270mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=430.5(M+H+).
b) (RS)-4-[트랜스-4-[(3-히드록시-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-3-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-1-페닐-프로판-1-올(200mg)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-[(3-히드록시-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀(150mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=340.3(M+H+).
실시예 64
(RS)-4-[트랜스-4-(3-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-1-페닐-프로판-1-올
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (RS)-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-1-페닐-프로판-1-올[840mg, 10%, 백색 결정, MS: m/e=416.3(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(5.56g) 및 3-히드록시-3-페닐-프로필아민(3.0g)으로부터 제조하였다[이러한 아민의 제조에 대하여 코에니그(T. M. Koenig) 및 미쉘(D. Mitchell)의 문헌(Tetrahedron Letters, 1994, 1339-1342)을 참고한다]. 이 경우에, 시스 이성체는 단리되지 않았다.
b) (RS)-4-[트랜스-4-(3-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-1-페닐-프로판-1-올(200g)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-(3-히드록시-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀(120mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e=326.3(M+H+).
실시예 65
(RS)-4-[트랜스-4-[(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-2-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-4-페닐-부탄-1-올
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-4-페닐-부탄-1-올(500mg, 1.116mmol)을 N-메틸화하여 (RS)-2-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-4-페닐-부탄-1-올[357mg, 69%, MS: m/e=444.4(M+H+)]을 무색 오일로서 수득하였다.
b) (RS)-4-[트랜스-4-[(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-4-페닐-부탄-1-올(250mg, 0.56mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-[(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀[190mg, 95%, MS: m/e=354.4(M+H+)]을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 66
(RS)-4-[트랜스-4-[(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-2-아미노-4-페닐-부탄-1-올
실시예 40b의 일반적인 방법에 따라, LiAlH4를 이용하여 DL-호모페닐알라닌(5.0g, 27.9mmol)을 환원시켜 (RS)-2-아미노-4-페닐-부탄-1-올 [3.6g, 78%, MS: m/e=166(M+H+)]을 담황색 고체로서 수득하였다.
b) (RS)-2-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-4-페닐-부탄-1-올 및 (RS)-2-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-4-페닐-부탄-1-올
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-4-페닐-부탄-1-올[백색 결정, 600mg, 6.6%, MS: m/e=430.5(M+H+)] 및 (RS)-2-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-4-페닐-부탄-1-올[4.5g, 50%, 백색 결정, MS: m/e=430.5(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(5.9g,21mmol) 및 (RS)-2-아미노-4-페닐-부탄-1-올(3.48g, 21mmol)로부터 제조하였다.
c) (RS)-4-[트랜스-4-(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-4-페닐-부탄-1-올(250mg, 0.58mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀[160mg, 81%, MS: m/e=340.3(M+H+)]을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 67
(RS)-4-[트랜스-4-[(4-히드록시-3-페닐-부틸)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-4-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-2-페닐-부탄-1-올
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, (RS)-4-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-2-페닐-부탄-1-올(500mg, 1.16mmol)을 N-메틸화하여 (RS)-4-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-2-페닐-부탄-1-올[285mg, 55%, MS: m/e=444.4(M+H+)]을 무색 오일로서 수득하였다.
b) (RS)-4-[트랜스-4-[(4-히드록시-3-페닐-부틸)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-4-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-2-페닐-부탄-1-올(240mg, 0.54mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-[(4-히드록시-3-페닐-부틸)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀[79mg, 41%, MS: m/e=354.4(M+H+)]을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 68
(RS)-4-[트랜스-4-(4-히드록시-3-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-4-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-2-페닐-부탄-1-올 및 (RS)-4-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-2-페닐-부탄-1-올
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (RS)-4-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-2-페닐-부탄-1-올[백색 결정, 910mg, 12%, MS: m/e=430.5(M+H+)] 및 (RS)-4-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-2-페닐-부탄-1-올[940mg, 13%, 백색 결정, 융점 140 내지 142℃, MS: m/e=430.5(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논(4.9g, 17.55mmol) 및 (RS)-4-아미노-2-페닐-부탄-1-올(2.9g, 17.55mmol)로부터 제조하였다.
b) (RS)-4-[트랜스-4-(4-히드록시-3-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-4-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-2-페닐-부탄-1-올(300mg, 0.67mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-(4-히드록시-3-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀[210mg, 89%, MS: m/e=340.3(M+H+)]을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 69
(RS)-4-[트랜스-4-[(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-2-벤질-3-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-프로 판-1-올
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-벤질-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-프로판-1-올(300mg, 0.7mmol)을 N-메틸화하여 (RS)-2-벤질-3-[[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-프로판-1-올[300mg, 97%, MS: m/e=444.4(M+H+)]을 무색 오일로서 수득하였다.
b) (RS)-4-[트랜스-4-[(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-벤질-3-[[트랜스-4-(4-벤질옥 시-페닐)-시클로헥실]-메틸-아미노]-프로판-1-올(250mg, 0.56mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-[(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필)-메틸-아미노]-시클로헥실]-페놀[190mg, 95%, MS: m/e=354.3(M+H+)]을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 70
(RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (RS)-2-벤질-3-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-프로판-1-올 및 (RS)-2-벤질-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-프로판-1-올
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-벤질-3-[시스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-프로판-1-올[백색 고체, 870mg, 12%, MS: m/e=430.5(M+H+)] 및 (RS)-2-벤질-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-프로판-1-올 [2.83g, 38%, 백색 결정, MS: m/e=430.5(M+H+)]을 2-(4-메톡시페닐)-시클로헥사논 (4.9g, 17.5mmol) 및 (RS)-3-아미노-2-벤질-프로판-1-올(2.9g, 17.5mmol)로부터 제조하였다.
b) (RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (RS)-2-벤질-3-[트랜스-4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥실아미노]-프로판-1-올(250mg, 0.58mmol)을 수소화하여 (RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀[184mg, 93%, MS: m/e=340.3(M+H+)]을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 71
시스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) 4-(4-벤질옥시-페닐)-4-히드록시-시클로헥사논
THF(150ml)중의 마그네슘 조각(2.33g, 96mmol) 및 4-벤질옥시브로모벤젠 (25g, 95mmol)으로부터 제조된 그리나드 시약의 용액에 THF(150ml)중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(10g, 64mmol)을 첨가하였다. 반응을 종결한 후에, 용액을 200ml의 NH4Cl 수용액에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조, 증발시키고 잔사를 AcOEt-헥산으로 결정화하여 8-(4-벤질옥시-페닐)-1,4-디옥사-스파이 로[4,5]데칸-8-올[17.5g, 54%, MS: m/e=340(M+H+)]을 수득하였다. 상기 중간체(9g, 26.4mmol)를 물(80ml) 및 트리플루오로아세트산(18.2ml)으로 가수분해하고(실온에서 72시간), CH2Cl2로 추출하여 4-(4-벤질옥시-페닐)-4-히드록시-시클로헥사논 [6.39g, 81.5%, MS: m/e=296(M+H+)]을 수득하였다.
b) 시스-1-(4-벤질옥시-페닐)-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥산올
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 시스-1-(4-벤질옥시-페닐)-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥산올[담황색 고체, 250mg, 18%, MS: m/e=416.3(M+H+)]을 4-(4-벤질옥시-페닐)-4-히드록시-시클로헥사논(1g, 3.37mmol) 및 3-페닐프로필아민 (0.456g, 3.37mmol)으로부터 제조하였다.
c) 시스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 시스-1-(4-벤질옥시-페닐)-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥산올(200mg, 0.48mmol)을 수소화하여 시스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀을 백색 결정[아세토니트릴로부터, 85mg, 55%, MS: m/e=326.4(M+H+)]으로서 수득하였다.
실시예 72
트랜스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (1,4-디옥사-스파이로[4,5]데스-8-일)-(3-페닐-프로필)-아민 하이드로클로라이드(1:1)
시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(4g, 25.6mmol), 3-페닐프로필아민(3.46g, 25.6mmol), pTosOH(촉매량) 및 톨루엔(100ml)의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 하룻밤환류시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 THF(100ml), MeOH(10ml) 및 NaBH3CN(1.89g)을 첨가하였다. HCl/MeOH 첨가에 의해 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 4시간동안 교반시킨 후에, 혼합물을 포화된 NaHCO3용액(150ml)으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH-NH3수용액 140:10:1)에 의해 정제하여 황색 오일(4.01g)을 수득하였다. 이것을 메탄올(10ml)에 용해시키고, HCl/MeOH를 적하였다. 에테르(100ml)를 첨가하고, 백색 침전물을 수집하여 (1,4-디옥사-스파이로[4,5]데스-8-일)-(3-페닐-프로필)-아민 하이드로클로라이드(1:1)[3.8g, 48%, MS: m/e=276.3(M+H+)]를 수득하였다.
b) 4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥사논
(1,4-디옥사-스파이로[4,5]데스-8-일)-(3-페닐-프로필)-아민 하이드로클로라이드(1:1)(3.35g, 10.7mmol), H2O(25ml) 및 트리플루오로아세트산(2.47ml, 32.2mmol)의 혼합물을 48시간동안 실온에 방치하였다. NaHCO3(10%, 100ml)를 첨가하고 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜서, 4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥사논을 약간 착색된 오일[2.4g, 97%, MS: m/e=232.2(M+H+)]로서 수득하였다.
c) (4-옥소-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-카밤산 벤질 에스테르
4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥사논(1.9g, 8.21mmol), K2CO3(1.15g,8.3mmol), 벤질 클로로포르메이트(1.42g, 8.3mmol) 및 CH2Cl2(20ml)의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. H2O(50ml)를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜서, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH 95:5)에 의해 정제하여 (4-옥소-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-카밤산 벤질 에스테르를 황색 오일[2.7g, 90%, MS: m/e=365(M+H+)]로서 수득하였다.
d) 트랜스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
THF(100ml)중의 마그네슘 조각(0.3g, 12.3mmol) 및 4-벤질옥시브로모벤젠 (2.7g, 10.26mmol)으로부터 제조된 그리나드 시약의 용액에 THF(50ml)중의 (4-옥소-시클로헥실)-(3-페닐-프로필)-카밤산 벤질 에스테르(2.5g, 6.84mmol)를 첨가하였다. 2시간동안 환류시킨 후에, 0℃로 냉각하고, NH4Cl(100ml) 수용액을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 건조(Na2SO4), 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH 98:2)로 정제하여 벤질화된 중간체(565mg, 15%)를 수득하였다. 실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, 상기 중간체(200mg, 0.364mmol)를 수소화하여 트랜스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀을 담황색 결정[53mg, 45%, MS: m/e=326.4(M+H+)]으로서 수득하였다.
실시예 73
(1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀
a) (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-메틸-(3-페닐-프로 필)-아민
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(160mg, 0.39mmol)을 N-메틸화하여 (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민[116mg, 70%, MS: m/e=428.6(M+H+)]을 무색 오일로서 수득하였다.
b) (1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민(100mg, 0.23mmol)을 수소화하여 (1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀[42mg, 53%, MS: m/e=338.3(M+H+)]을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 74
(1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
a) (2RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥사논
-75℃에서 THF(80ml)중의 LDA(23.6mmol)의 용액에 THF(50ml)중의 4-(4-벤질옥시-페닐)-시클로헥사논(6g, 21.4mmol)의 용액을 20분동안 첨가하였다. -75℃에서 1시간 후에, 요오드메탄(3.2g, 22.5mmol)을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반을 계속하였다. 이어서, 용액을 산성화시키고 H2O 및 AcOEt 사이에 분배시켰다. AcOEt로 추출하고, 유기층을 건조, 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, AcOEt-헥산 1:6)로 정제하여 모노메틸 유도체의 제 1 분획물(3.15g) 및 디메틸 유도체의 제 2 분획물(1.02g)을 수득하였다. 제 1 분획물로부터 표제 화합물 (2RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥사논[1.941g, 백색 결정, 28%, MS: m/e=294(M+)]을 에테르로부터 결정화하여 분리하였다.
b) (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 3의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민[백색 고체, 301mg, 21.4%, MS: m/e=414.4(M+H+)]을 (2RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥사논(1.0g, 3.4mmol) 및 3-페닐프로필아민(0.46g, 3.4mmol)으로부터 제조하였다.
c) (1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀
실시예 22b의 일반적인 방법에 따라, (1RS,2RS,4RS)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-2-메틸-시클로헥실]-(3-페닐-프로필)-아민(110mg, 0.27mmol)을 수소화하여 (1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀[76mg, 88%, MS: m/e=324.4(M+H+)]을 담황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 75
4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-피페리딘-1-일)-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, [1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-메 틸-(3-페닐-프로필)-아민(0.5g, 1.5mmol)을 4-(4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-피페리딘-1-일)-페놀로 전환시켜 0.22g(46%)의 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=325.4(M+H+).
실시예 76
[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 39a의 일반적인 방법에 따라, [1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로필)-아민(750mg)을 N-메틸화하여 [1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-메틸-(3-페닐-프로필)-아민(540mg, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e=339.3(M+H+)
실시예 77
4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
실시예 1의 일반적인 방법에 따라, [1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민(0.5g, 1.5mmol)을 4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀로 전환시켜 0.2g(44%)의 백색 고체를 수득하였다. MS: m/e=311.2(M+H+).
실시예 78
[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 40b의 일반적인 방법에 따라, N-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드(1.87g, 5.53mmol)를 LiAlH4로 환원시켜 [1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민[1.64g, 91%, MS: m/e=325.4(M+H+)]을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 79
N-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드
a) 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심
1-(p-메톡시페닐)-4-피페리디논[스케러(Scherer, T.) 등의 문헌(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1993), 112(10), 535-48.)에 기재된 방법에 따라 제조됨](5.13g, 25mmol), K2CO3(6.22g, 45mmol), 히드록실아민 하이드로클로라이드(2.606g, 37.5mmol) 및 에탄올을 20분동안 환류시켰다. 냉각한 후에, H2O(50ml)를 첨가하여 백색 결정의 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심[4.56g, 83%, 융점 116 내지 119℃, MS: m/e=220(M+H+)]을 수득하였다.
b) 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민
1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심(4.55g, 20.6mmol), "레드-Al(등록상표: Red Al)"(톨루엔중 70%, 23.4ml) 및 톨루엔(10ml)를 2시간동안 140℃에서 가열하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 H2O(100ml)에 부었다. CH2Cl2로 용액을 추출하고, 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2-MeOH-NH3수용액 140:10:1)에 의해 정제하여 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민[3.5g, 89%, 백색 결정, MS: m/e=207(M+H+)]을 수득하였다.
c) N-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드
3-페닐 프로피온산(360mg, 2.4mmol), CDI(410mg, 2.5mmol) 및 DMF(20ml)의 혼합물은 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후에, 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-아민(500mg, 2.4mmol)을 첨가하고, 1시간동안 교반을 계속하였다. H2O(60ml)를 첨가한 후에, 백색 침전물을 수집하여 N-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드[618mg, 76%, MS: m/e=339.3(M+H+)]를 수득하였다.
실시예 80
(3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
실시예 22b의 방법에 따라, (3RS,4RS)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민(90mg)을 수소화시켜 (3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀[70mg, 99%, 담황색 오일, MS: m/e=325.4(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 81
(3RS,4SR)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
a) (RS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-온 및 1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-온
실시예 74a의 방법에 따라, 1-(p-벤질옥시페닐)-4-피페리디논(4.7g, 16.7mmol)[스케러 등의 문헌(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1993), 112(10), 535-48.)에 기재된 방법에 따라 제조됨]을 (RS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-온[710mg, 14%, 백색 고체, MS: m/e=296.3(M+H+)] 및 1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-온[498mg, 10%, 백색 고체, MS: m/e=309(M+H+)]을 수득하였다.
b) (E)-및/또는 (Z)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-온 옥심
실시예 79a의 방법에 따라, (RS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4- 온(730mg)을 (E)-및/또는 (Z)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-온 옥심[560mg, 73%, 담황색 고체, MS: m/e=311.2(M+H+)]으로 전환시켰다.
c) (3RS,4RS)-및 (3RS,4SR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일-아민의 혼합물
실시예 79b의 방법에 따라, (E)-및/또는 (Z)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-온 옥심(500mg)을 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일-아민의 혼합물[410mg, 86%, 담황색 고체, MS: m/e=297.3(M+H+)]로 전환시켰다.
d) (3RS,4RS)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드 및 (3RS,4SR)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드
실시예 79c의 방법에 따라, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일-아민의 혼합물(395mg)을 (3RS,4RS)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드[170mg, 30%, 백색 고체, MS: m/e=429.5(M+H+)] 및 (3RS,4SR)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드[216mg, 38%, 백색 고체, MS: m/e=429.5(M+H+)]로 전환시켰고, 이들을 크로마토그래피로 분리하였다.
e) (3RS,4SR)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 40b의 방법에 따라, (3RS,4SR)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드(220mg)을 (3RS,4SR)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민[200mg, 94%, 담황색 고체, MS: m/e=415.4(M+H+)]로 전환시켰다.
f) (3RS,4RS)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 40b의 방법에 따라, (3RS,4RS)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드(160mg)를 (3RS,4RS)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민[100mg, 65%, 담황색 고체, MS: m/e=415.4(M+H+)]로 전환시켰다.
g) (3RS,4SR)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
실시예 22b의 방법에 따라, (3RS,4SR)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민(190mg)을 수소화시켜 (3RS,4SR)-4-[3-메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀[134mg, 90%, 담황색 오일, MS: m/e=325.4(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 82
(RS)-4-[3,3-디메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
a) (E)-및/또는 (Z)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-온 옥심
실시예 79a의 방법에 따라, 1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-온 (450mg)을 백색 고체로서 수득되는 (E)-및/또는 (Z)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-온 옥심[460mg, MS: m/e=325.3(M+H+)]으로 전환시켰다.
b) (RS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일-아민
실시예 79b의 방법에 따라, (E)-및/또는 (Z)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-온 옥심(420mg)을 환원시켜 (RS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일-아민[237mg, 59%, 담황색 고체, MS: m/e=311.2(M+H+)]을 수득하였다.
c) (RS)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드
실시예 79c의 방법에 따라, (RS)-1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일-아민(230mg)을 (RS)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드[243mg, 74%, 담갈색 고체, MS: m/e=443.4(M+H+)]로 전환시켰다.
d) (RS)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민
실시예 40b의 방법에 따라, (RS)-N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일]-3-페닐-프로피온아미드(450mg)을 LiAlH4로 환원시켜 (RS)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민[260mg, 60%, 백색 고체, MS: m/e=429.4(M+H+)]을 수득하였다.
e) (RS)-4-[3,3-디메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
실시예 22b의 방법에 따라, (RS)-[1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-피페리 딘-4-일]-(3-페닐-프로필)-아민(200mg)을 수소화시켜 (RS)-4-[3,3-디메틸-4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀[125mg, 79%, 백색 고체, MS: m/e=339.4(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 83
4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
a) N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-4-페닐-부티르아미드
실시예 79c의 방법에 따라, 4-페닐부티르산(261mg)과 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일-아민(450mg)을 N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-4-페닐-부티르아미드[520mg, 76%, 백색 결정, MS: m/e=429.5(M+H+)]로 전환시켰다.
b) [1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-(4-페닐-부틸)-아민
실시예 40b의 방법에 따라, N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-4-페닐-부티르아미드(450mg)를 LiAlH4로 환원시켜 [1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-(4-페닐-부틸)-아민[75mg, 17%, 담황색 고체, MS: m/e=415.4(M+H+)]을 수득하였다.
c) 4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-피페리딘-1-일]-페놀
실시예 22b의 방법에 따라, [1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-(4-페닐-부틸)-아민(60mg)을 수소화시켜 4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-피페리딘-1-일]-페놀 [34mg, 72%, MS: m/e=325.4(M+H+)]을 정치시 고체화되는 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 84
4-(4-펜에틸아미노-피페리딘-1-일)-페놀
a) 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심
실시예 79a의 방법에 따라, 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심을 1-(p-벤질옥시페닐)-4-피페리디논(9.1g)[스케러 등의 문헌(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1993), 112(10), 535-48.)에 기재된 방법에 따라 제조됨]으로부터 제조하였다. 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심은 백색 고체[9.16g, 96%, MS: m/e=296(M+H+)]로서 수득되었다.
b) 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일-아민
실시예 79b의 방법에 따라, 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-온 옥심(8.16g)을 환원시켜 담갈색 고체로서 수득되는 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일아민[4.31g, MS: m/e=283.1(M+H+)]을 수득하였다.
c) N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-페닐-아세트아미드
실시예 79c의 방법에 따라, 4-페닐아세트산(338mg) 및 1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일-아민(700mg)을 N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-4-페닐-아세트아미드[487mg, 49%, 백색 결정, MS: m/e=401.4(M+H+)]로 전환시켰다.
d) [1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-펜에틸-아민
실시예 40b의 방법에 따라, N-[1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-2-페닐-아세트아미드(200mg)를 LiAlH4로 환원시켜 [1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-펜에틸-아민[65mg, 34%, 백색 고체, MS: m/e=387.3(M+H+)]을 수득하였다.
e) 4-(4-펜에틸아미노-피페리딘-1-일)-페놀
실시예 22b의 방법에 따라, [1-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-일]-펜에틸-아민(50mg)을 수소화시켜 4-(4-펜에틸아미노-피페리딘-1-일)-페놀[22mg, 57%, 담황색 오일, MS: m/e=297.3(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 85
트랜스-4-[5-(3-페닐-프로필아미노)-[1,3]디옥산-2-일]-페놀 1:1 부트-2-엔디오산
실시예 40b의 일반적인 방법에 따라, 트랜스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드(2.5g, 7.6mmol)를 트랜스-4-[5-(3-페닐-프로필아미노)-[1,3]디옥산-2-일]-페놀(470mg, 20%)로 환원시켰다. 에테르중의 푸마르산(150mg)으로 처리하여 표제 화합물[160mg, 78%, MS: m/e=314.3(M+H+)]을 수득하였다.
실시예 86
트랜스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드 및 시스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드
a) N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-3-페닐-프로피온아미드
실시예 79c의 방법에 따라, 3-페닐프로피온산 및 세리놀을 사용하였다. 반응의 끝에서, DMF를 증발시키고, CH2Cl2를 잔사에 첨가하였다. 백색 결정성 물질을 모아서 백색 고체로서 순수한 N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-3-페닐-프로피온아미드를 수득하였다.
b) 트랜스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드 및 시스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드
N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-3-페닐-프로피온아미드(1.7g, 7.6mmol), 톨루엔(70ml), 4-히드록시벤즈알데히드(1.856g, 15.2mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2를 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 고온의 AcOEt(50ml)로 재결정시켰다. 생성된 담갈색 결정을 모아서 트랜스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드[1.41g, MS: m/e=328.2(M+H+)]를 수득하였다. 여액을 농축시켜4℃에 하룻밤 정치시켰다. 새롭게 형성된 결정을 모아서 시스-N-[2-(4-히드록시-페닐)-[1,3]디옥산-5-일]-3-페닐-프로피온아미드[0.401g, MS: m/e=326.4(M+H+)]를 수득하였다.
실시예 A
정제 배합물(습식 과립화)
제조 공정
1. 번호 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링(milling) 설비로 통과시킨다.
4. 번호 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적합한 압력을 가한다.
실시예 B
캡슐 배합물
번호 성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 수성 락토즈 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총량 200 200 300 600
제조 공정
1. 번호 1, 2 및 3을 적합한 혼합기로 30분동안 혼합한다.
2. 번호 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진시킨다.
4. 번호 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적합한 압력을 가한다.
본 발명에 따라 NMDA 수용체 서브타입의 과활성화에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. NMDA 수용체 서브타입의 특이적 차단제로서 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 불활성 담체를 함유하는, 급성형 신경 변성 및 만성형 신경 변성 치료용 약제:
    화학식 1
    상기 식에서,
    Ar1은 히드록시, C1-C4-알콕시, 니트로, 아미노 또는 메탄설폰아미드로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐이고;
    Ar2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로 치환되었거나 치환되지 않은 페닐이고;
    X는 C, CH, C(OH) 또는 N이고;
    Y는 -CH2-, CH 또는 O이고;
    Z는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
    R1은 수소, C1-C4-알킬 또는 아세틸이고;
    A는 C=O 또는 -(CHR2)n-(여기서 R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 히드록시-C1-C4-알킬이다)이고;
    B는 -(CH2)n-, O, -CH(OH)(CH2)n-, -CH(CH2OH)(CH2)n-, -(CH2)nCH(OH)- 또는 -CH(CH2OH)-이고;
    ---은 단일 결합일 수 있고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1a인 약제:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, A, B, R1및 점선은 제 1 항에서 주어진 의미를 갖는다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 트랜스-4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀,
    트랜스-4-[4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀,
    트랜스-4-[4-[에틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀,
    트랜스-4-[4-(4-페닐-부틸아미노)-시클로헥실]-페놀,
    트랜스-4-[4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실]-페놀,
    트랜스-4-(4-[[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아미노]-시클로헥실)-페놀,
    트랜스-4-[4-[메틸-(2-p-톨릴옥시-에틸)-아미노]-시클로헥실]-페놀,
    (RS)-4-[트랜스-4-(1-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀,
    (RS)-4-[트랜스-4-(2-히드록시메틸-3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀, 또는
    트랜스-N-(4-[4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페닐)-메탄설폰아미드인 약제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1b인 약제:
    화학식 1b
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, A, B 및 R1은 제 1 항에서 주어진 의미를 갖고;
    X1은 -C(OH)- 또는 N이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화합물이 시스-4-[1-히드록시-4-(3-페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-페놀,
    4-[4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-피페리딘-1-일]-페놀, 또는
    4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-페놀인 약제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1c인 약제:
    화학식 1c
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, A, B, R1, 점선 및 X는 제 1 항에서 주어진 의미를 갖고;
    Z는 -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화합물이 (1RS,3RS,4RS)-4-[3-메틸-4-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-시클로헥실]-페놀인 약제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1d인 약제:
    화학식 1d
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, A, B 및 R1은 제 1 항에서 주어진 의미를 갖는다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    화합물이 트랜스-4-[5-(3-페닐-프로필아미노)-[1,3]디옥산-2-일]-페놀인 약제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    급성형 신경 변성이 발작 또는 뇌손상에 의한 급성형 신경 변성이고; 만성형 신경 변성이 알쯔하이머(Alzheimer's) 병, 파킨슨(Parkinson's) 병, 헌팅톤(Huntington's) 병, ALS(amyotrophic lateral sclerosis: 근위축성 측삭 경화증), 또는 박테리아성 또는 바이러스성 감염과 관련된 신경 변성인 약제.
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