JP3455142B2 - Ｃｎｓ疾患に対するアリール−シクロヘキシルアミン誘導体の使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式、

【０００２】

【化６】

【０００３】式中、Ａｒ¹は、場合によりヒドロキシ、
低級アルコキシ、ニトロ、アミノ又はメタンスルホンア
ミドにより置換されているフェニル、ナフチル又はテト
ラヒドロナフチルであり；Ａｒ²は、場合により低級ア
ルキル又はハロゲンにより置換されているフェニル、ナ
フチル又はテトラヒドロナフチルであり；Ｘは、Ｃ、Ｃ
Ｈ、Ｃ（ＯＨ）又はＮであり；Ｙは、−ＣＨ₂−、ＣＨ
又はＯであり；Ｚは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−又
は−Ｃ（ＣＨ₃)₂−であり；Ｒ¹は、水素、低級アルキル
又はアセチルであり；Ａは、Ｃ＝Ｏ又は−（ＣＨＲ²)_n
−であり。ここにおいてＲ²は水素、低級アルキル又は
ヒドロキシ低級アルキルであり；Ｂは、−（ＣＨ₂)
_n−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂)_n−、−ＣＨ（ＣＨ₂
ＯＨ）（ＣＨ₂)_n−、−（ＣＨ₂)_nＣＨ（ＯＨ）−又は−
ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）−であり；---は、結合であってよ
く；ｎは、０−４である、の化合物及びその医薬的に許
容される酸付加塩類に関するものである。

【０００４】

【従来の技術】記述されるアリール誘導体のほとんど
は、既知の化合物である。ヨーロッパ特許５０３４１１
号及びヨーロッパ特許４８１２９９号には、抗不整脈及
び向精神性活性を有するＮ−フェニル−４−アミノ−ピ
ペリジン類が記述される。ＷＯ９７１５５４９号には、
ベータ−３アドレナリン・レセプタの刺激に効力を有す
る本願式Ｉの化合物が記述される。これらの化合物は、
頻尿及び尿失禁等の泌尿的疾患、消化管運動機能の痙攣
及び不快感、肥満並びに糖尿病等の治療に有用である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】式Ｉの化合物及びそれ
らの塩類は、有用な治療的性質によって特徴付けられ
る。驚くべきことに、本発明の化合物が、学習及び記憶
の形成に加え、ＣＮＳの発達の基礎をなす工程の媒介に
おいて鍵となる役割を演じるものである神経性活性及び
柔軟性又は適合性の調節において鍵となる機能を有す
る、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）−レ
セプタ・サブタイプ選択的ブロッカであることが見いだ
された。

【０００６】神経変性の急性及び慢性形態の病理学的症
状下では、ＮＭＤＡレセプタの過剰な活性化は、神経細
胞の死の引き金を引く鍵となる事象である。ＮＭＤＡレ
セプタは、２種のサブユニットの群、即ち異なる遺伝子
に由来するＮＲ−１（８種の異なるスプライシング変異
体）及びＮＲ−２（ＡからＤまで）からの構成体により
構成されている。２種のサブユニット群に由来する構成
体は、異なる脳領域において異なった分布を示す。ＮＲ
−１構成体と、異なったＮＲ−２サブユニットとの異性
体的組み合わせは、異なる医薬的性質を表すＮＭＤＡレ
セプタをもたらす。ＮＭＤＡレセプタ・サブタイプ特異
的ブロッカに対する可能性ある治療的適応症は、例えば
発作及び脳損傷を原因とする神経変性の急性形態、並び
にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン
病、ＡＬＳ（筋萎縮性外側硬化症）等の神経変性及び細
菌性硬化症に伴う神経変性及び最近又はウイルス感染に
伴う神経変性の慢性形態を含む。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、それぞ
れのＮＭＤＡレセプタ・サブタイプの過剰活性化を原因
とする疾患の治療又は予防における式Ｉの化合物又はそ
の医薬的の許容される酸付加塩類の使用、式Ｉの化合物
又はその医薬的に許容される酸付加塩を含む医薬品、並
びに対応する医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用
である。

【０００８】本発明は、ラセミ体混合物及びそれらのす
べての対応するエナンチオマーを包含する。

【０００９】

【発明の実施の形態】基−Ｎ（Ｒ¹）−Ａ−Ｂ−Ａｒ²の
置換は、Ｘに依存して、２位（ＹがＣＨ₂である場
合）、３位又は４位であり得る。

【００１０】本明細書において使用される一般的用語の
下記の定義は、該用語が単独又は組合わせにおいて表さ
れるかによらずに適用される。

【００１１】ここにおいて使用されるように、用語“低
級アルキル”は、１乃至４個の炭素原子を含む直鎖又は
分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル等を意味する。

【００１２】用語“ハロゲン”は、塩素、ヨウ素、フッ
素及び臭素を意味する。

【００１３】用語“低級アルコキシ”は、アルキル残基
が上記に定義される基を意味する。

【００１４】用語“医薬的に許容される酸付加塩”は、
塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル
酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸と
の塩類を意味する。

【００１５】用語“脱離基”は、慣用的に使用される意
味を有し、例えば、ハロゲン、アルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ等を指す。本発明におい
て最も好ましい脱離基はハロゲンである。

【００１６】本発明の化合物は、下記の下位群に細別さ
れ得る：

【００１７】

【化７】

【００１８】ここにおいて、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ₃）−又
は−Ｃ（ＣＨ₃)₂−であり、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｘ、Ａ、
Ｂ、破線及びＲ¹は、上記に与えられた意味を有し、Ｘ¹
はＣ（ＯＨ）又はＮである。

【００１９】本発明の範囲にある式Ｉａの好ましい化合
物は、次のとおりである：トランス−４−〔４−（３−
フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェ
ノール、トランス−４−〔４−〔メチル−（３−フェニ
ル−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノ
ール、トランス−４−〔４−〔エチル−（３−フェニル
−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノー
ル、トランス−４−〔４−（４−フェニル−ブチルアミ
ノ）−シクロヘキシル〕−フェノール、トランス−４−
〔４−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルア
ミノ〕−シクロヘキシル〕フェノール、トランス−４−
（４−〔〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピ
ル〕−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル）−フェノー
ル、トランス−４−〔４−〔メチル−（２−ｐ−トリル
オキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェ
ノール、（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（１−ヒドロ
キシメチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロ
ヘキシル〕−フェノール、（ＲＳ）−４−〔トランス−
４−（２−ヒドロキシメチル−３−フェニル−プロピル
アミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール、及びトラン
ス−Ｎ−（４−〔４−〔メチル−（３−フェニル−プロ
ピル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕フェニル）メタン
スルホンアミド。

【００２０】以下の例は、式Ｉｂの好ましい化合物であ
る：シス−４−〔１−ヒドロキシ−４−（３−フェニル
−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール、
４−〔４−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）−ア
ミノ〕−ピペリジン−１−イル〕フェノール、及び４−
〔４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピペリジン
−１−イル〕−フェノール。

【００２１】式Ｉｃの好ましい化合物は、（１ＲＳ，３
ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３−メチル−４−〔メチル−
（３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシ
ル〕−フェノールである。

【００２２】更に好ましいものは、式Ｉｄの化合物、ト
ランス−４−〔５−（３−フェニル−プロピルアミノ）
−〔１，３〕ジオキサン−２−イル〕−フェノールであ
る。

【００２３】式Ｉの上述した化合物及びそれらの下位群
（Ｉａ−Ｉｄ）は、既知の方法、例えば、ａ）式

【００２４】

【化８】

【００２５】の化合物を、式

【００２６】

【化９】

【００２７】（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、
Ｂ及びＲ¹は、上記に与えられた意味を有する）のアミ
ンと反応させるか、又は

【００２８】ｂ）式

【００２９】

【化１０】

【００３０】の化合物を、式

【００３１】

【化１１】

【００３２】（式中、Ｌは脱離基であり、Ａｒ¹、Ａ
ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＲ¹は、上記に与えられた
意味を有する）の化合物と反応させるか、又は

【００３３】ｃ）式

【００３４】

【化１２】

【００３５】の化合物を、式

【００３６】

【化１３】

【００３７】の化合物と反応させて、式

【００３８】

【化１４】

【００３９】（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＢ
は、上記に与えられた意味を有する）の化合物を与える
か、あるいは

【００４０】ｄ）式

【００４１】

【化１５】

【００４２】（式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Ｒ¹、Ａ、Ｂ及びＲ¹は、上記に与えられた意味を有し、
Ｐは保護基である）の化合物からＯ−保護基を開裂し、
所望により、得られた式Ｉの化合物を医薬的に許容され
る塩に変換することにより製造され得る。

【００４３】更に、ニトロ基はアミノ基に水素添加され
得、アミノ基はアルキル化されるか、又はこの技術で既
知の方法により基ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃に変換され得る。

【００４４】反応工程ａ）に従って、式IIの化合物は、
式IIIのアミンと共に、トルエン等の適当な溶媒中でデ
ィーン−スターク（Dean-Stark）装置にて加熱される。
適当なアミンは、例えばフェネチルアミンである。イミ
ン中間体の還元は、適当な溶媒中の水素化物供与体、例
えばメタノール中のホウ化水素を用いて行われる。

【００４５】反応の変法ｂ）に従えば、式IVの化合物が
式Vの化合物により処理され、ここにおいて最も好まし
い脱離基は臭素である。この反応は、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下
で慣用の方法にて行われる。

【００４６】工程の変法ｃ）は、式IVの化合物と式VIの
対応する酸誘導体との反応を記述する。この反応は、Ｃ
ＤＩ（カルボニルジイミダゾール）の存在下で、０℃に
て約１時間行われる。

【００４７】反応の変法ｄ）においては、式VIIの化合
物は一般式Iの化合物へと脱保護される。開裂のための
適当な保護基及び方法は、当業者にはよく知られている
であろうが、当然に、他の構造要素が影響を受けない条
件下においてそれらの方法により開裂され得る保護基の
みが使用され得る。ベンジル基は、好ましいＯ−保護基
である。工程は慣用の方法で行われる。例えば、式VII
の化合物は、メタノール等の好適な溶媒又は混合溶媒に
溶解され、水素添加される。

【００４８】医薬的に許容される塩類は、それ自体既知
である当業者によく知られた方法に従って製造され得
る。式Ｉの化合物の酸付加塩類は、医薬的使用のために
特に好適である。

【００４９】スキーム１−７は、既知の化合物から、又
は慣用方法において調製され得る化合物から出発する式
Ｉの化合物の調製工程を記述する。

【００５０】式II、III、VIII、IX、XII、XV、XVI、XVI
II及びIXXの出発物質は、商業製品であるか、又はそれ
自体既知の方法により調製され得る。式Ｉの化合物の調
製は、実施例１−８６により詳細に記述される。

【００５１】

【化１６】

【００５２】式中、置換基は上記のとおりである。

【００５３】

【化１７】

【００５４】式中、置換基は上記のとおりである。

【００５５】

【化１８】

【００５６】式中、置換基は上記のとおりである。

【００５７】

【化１９】

【００５８】式中、置換基は上記のとおりである。

【００５９】

【化２０】

【００６０】式中、置換基は上記のとおりである。

【００６１】

【化２１】

【００６２】式中、置換基は上記のとおりである。

【００６３】

【化２２】

【００６４】式中、置換基は上記のとおりである。

【００６５】前述したように、式Ｉの化合物及びそれら
の医薬的に使用可能な酸付加塩類は、価値のある薬理動
態学的性質を有している。それらは学習及び記憶の形成
に加え、ＣＮＳの発達の基礎をなす工程の媒介において
鍵となる役割を演じるものである神経性活性及び可塑性
又は適合性の調節において鍵となる機能を有する、ＮＭ
ＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）−レセプタ・
サブタイプ選択的ブロッカである。

【００６６】該化合物は、下記に与えられる試験に従っ
て評価された。

【００６７】試験方法 ３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合 （Ｒｏ２５−６９８１
は、〔Ｒ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）〕−ａ−（４−ヒドロキシ−
フェニル）−ｂ−メチル−４−（フェニル−メチル）−
１−ピペリジン プロパノールである） 体重１５０−２００ｇの雄のフェリンスドルフ・アルビ
ノ（Fullinsdorf albino）ラットを使用した。膜は、脳
全体から小脳、髄質、延髄をのぞいた部分を、２５容の
冷たいトリス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ１０mM、pH
７．１緩衝溶液中で、ポリトロン（Polytron）（１０，
０００rpm、３０秒間）を用いてホモジナイスする事に
より調製された。ホモジネートを、４℃にて１０分間、
４８，０００ｇにて遠心分離した。ペレットを、同体積
の緩衝溶液中にポリトロンを使用して再懸濁し、ホモジ
ネートを３７℃にて１０分間インキュベートした。遠心
分離後、ペレットを同じ緩衝溶液中にホモジナイスし、
−８０℃にて少なくとも１６時間、ただし、１０日間未
満冷凍した。結合アッセイのために、ホモジネートを３
７℃にて解凍し、遠心分離し、ペレットをトリス−ＨＣ
ｌ ５mM、pH７．４冷緩衝溶液中で上記のように３回洗
浄した。最終ペレットを同じ緩衝溶液中に再懸濁し、２
００mgタンパク質／mlの最終濃度にて使用した。

【００６８】３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合実験は、ト
リス−ＨＣｌ ５０mM、pH７．４冷緩衝溶液中にて実施
された。置換実験のために、５nMの３Ｈ−Ｒｏ２５−６
９８１を使用し、非特異的結合を、１０mMのテトラヒド
ロイソキノリンを使用して測定し、通常これは全体の１
０％を占める。インキュベートの時間は４℃にて２時間
であり、アッセイは、ワットマンＧＦ／Ｂグラスファイ
バー濾紙（Unifilter-96, Packard, チューリヒ、スイ
ス）にて濾過することにより停止された。濾紙を冷却緩
衝溶液にて５回洗浄した。濾紙上の放射能を、４０mLの
マイクロシント（microscint)４０（Canberra Packard
S.A., チューリヒ、スイス）添加後に、パッカード・ト
ップ−カウント（Packard Top-count）マイクロプレー
トシンチレーションカウンタにて計数した。

【００６９】化合物の効果は、少なくとも８種の濃縮物
を使用して測定し、少なくとも１回反復した。集められ
た標準化した数値を、相対的な上限下限の９５％の信頼
性をもってＩＣ_{5 0}を与える非線形回帰計算プログラム
（RS1, BBN, USA）を使用して分析した。

【００７０】上記方法に従って試験された好ましい化合
物のＩＣ_{5 0}（μM）は、約０．００４−０．０１の範囲
である。

【００７１】下記の表中に、活性化合物のいくつかのデ
ータが与えられる：

【００７２】

【表１】

【００７３】ここに記述されるように、式Ｉの化合物及
びそれらの塩類は、例えば、水、ゼラチン、ラクトー
ス、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコール等の有機又は
無機不活性担体等の通常の医薬的アジュバント物質と共
に、例えば、経口的又は局所的適用のための標準的医薬
投与形態に取り入れられ得る。医薬的調製物は、例えば
錠剤、座剤、カプセル等の固体形態、例えば溶液、懸濁
物又はエマルジョン等の液体形態において採用され得
る。医薬的アジュバント物質が添加されてよく、保存
剤、安定化剤、湿潤剤又は分散剤、浸透圧を変更するか
又は緩衝剤として作用する塩類を含む。医薬的調製物
は、他の治療的活性物質をも含むことができる。

【００７４】投与量は、広い限界内で変化し得、当然の
ことながら、それぞれの特定の場合において個々の要求
に適合され得る。経口投与の場合においては、投与量
は、一般式Ｉの化合物を１投与あたりに約０．１mgから
１日あたり約１，０００mgまでの範囲にあり、しかしな
がら処方されるべきことが示される場合には上限を越え
ることもできる。

【００７５】

【実施例】以下の例は、本発明を更に詳細に例示するも
のである。しかしながら、それらはその範囲を何ら限定
することを意図するものではない。すべての温度は摂氏
にて示される。

【００７６】例１（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−（２−フェネチルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェノール １MのＢＢｒ₃−ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（９．４ml、９．４mmo
l）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のシス−〔２−（４−メトキシ−
フェニル）−シクロヘキシル〕−フェネチルアミン
（１．４５ｇ、４．６９mmol）の溶液に０℃にて添加し
た。２時間攪拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃溶液にて処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂にて抽出した。残
渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−２５％ＮＨ₃水溶液１４
０：１０：１にて溶出するＳｉＯ₂（Merck ２３０−４
００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにより精製
し、エーテル−ヘキサンによりトリチュレートした後
に、５７０mgの（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−（２−フェネ
チルアミノ−シクロヘキシル）−フェノールを淡褐色粉
末として得た。融点１２１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．
３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７７】例２（１ＲＳ，２ＳＲ）−４−（２−フェネチルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェ
ネチル−アミン（０．９ｇ、２．９mmol）を、（１Ｒ
Ｓ，２ＳＲ）−４−（２−フェネチルアミノ−シクロヘ
キシル）−フェノールに変換し、０．６３ｇの淡褐色粉
末を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７８】例３（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン及び（１
ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン ２−（４−メトキシフェニル）−シクロヘキサノン（W.
E.Bachmann et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 19
95に記述される方法に従って調製）（２．０ｇ、９．７
９mmol）、フェネチルアミン（１．１９ｇ、９．７９mm
ol）、トルエン（４０ml）及び触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸の混合物を、ディーン−スターク装置にて一夜
還流した。溶媒除去後、残渣をＭｅＯＨ（２５ml）に溶
解し、ナトリウムボロハイドライド（過剰量）を添加し
た。室温にて１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、Ｈ₂Ｏを
残渣に添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂による抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄に
よる有機層の乾燥、溶媒蒸発及びＡｃＯＥｔにて溶出す
るＳｉＯ₂（Merck ２３０−４００メッシュ）上でのク
ロマトグラフィーは、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（４
−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェネチ
ル−アミン（１．５ｇ、５０％、淡黄色オイル、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（１ＲＳ，２Ｓ
Ｒ）−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−フェネチル−アミン（０．９５ｇ、３１％、淡
黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））
を与えた。

【００７９】例４（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−〔２−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（０．４ｇ、１．２４
mmol）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−〔２−（３−フェ
ニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノー
ルに変換し、０．２７ｇの淡黄色オイルを得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８０】例５（１ＲＳ，２ＳＲ）−４−〔２−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（０．２８ｇ、０．８
７mmol）を、（１ＲＳ，２ＳＲ）−４−〔２−（３−フ
ェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノ
ールに変換し、０．１７ｇの淡褐色固体を得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８１】例６（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）
−アミン及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−（４−メトキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン 例３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２
−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（３−フェニル−プロピル）−アミン（５１０mg；１６
％）無色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋
Ｈ⁺））及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−（４−メトキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン（３１０mg、１０％）無色オイル、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（４
−メトキシフェニル）−シクロヘキサノン（２．０ｇ；
９．８mmol）及び３−フェニルプロピルアミン（１．３
２ｇ；９．８mmol）から調製した。

【００８２】例７（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−〔２−（４−フェニル−ブチ
ルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−ブチル）−アミン（１．７５ｇ、５．１９
mmol）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−〔２−（３−フェ
ニル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール
に変換し、０．５０ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８３】例８（１ＲＳ，２ＳＲ）−４−〔２−（４−フェニル−ブチ
ルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−ブチル）−アミン（０．９５ｇ、２．８１
mmol）を、（１ＲＳ，２ＳＲ）−４−〔２−（３−フェ
ニル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール
に変換し、０．４５ｇの淡褐色固体を得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８４】例９（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−
アミン及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−（４−メトキシ
−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブ
チル）−アミン 例３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２
−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（３−フェニル−ブチル）−アミン（１．８ｇ；５４
％）淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ
⁺））及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−（４−メトキシ
−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−ブ
チル）−アミン（１．０ｇ、３０％、淡黄色オイル、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（４−
メトキシフェニル）−シクロヘキサノン（２．０ｇ；
９．８mmol）及び４−フェニルブチルアミン（１．４６
ｇ；９．８mmol）から調製した。

【００８５】例１０（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−（２−フェネチルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェノール （１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（３−メトキシフェニル）
−シクロヘキシル〕−フェネチルアミン塩酸塩（１：
１）（０．７ｇ、２．２６mmol）を、最初にＮａＨＣＯ
₃にて処理し、次いで例１の一般的方法に従って（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−３−（２−フェネチルアミノ−シクロヘ
キシル）−フェノールに変換し、０．５１ｇの淡褐色粉
末を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００８６】例１１（１ＲＳ，２ＳＲ）−３−（２−フェネチルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェ
ネチル−アミン（１．７ｇ、５．４９mmol）を、（１Ｒ
Ｓ，２ＳＲ）−３−（２−フェネチルアミノ−シクロヘ
キシル）−フェノールに変換し、１．０４ｇの白色結晶
性物質を得た。融点１６４−１６５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
２９６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８７】例１２（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン塩酸塩
（１：１）及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−（３−メト
キシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェネチル−ア
ミン 例３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２
−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フ
ェネチル−アミン（その塩酸塩は、エーテル中のＨＣｌ
を用いて調製；１．３ｇ；１５％、淡褐色固体、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−フェネチル−アミン（１．７ｇ、２２％、淡黄
色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））
を、２−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノン
（５．０ｇ；２４．５mmol）及びフェネチルアミン
（２．９７ｇ；２４．５mmol）から調製した。

【００８８】例１３（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−〔２−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（１．６ｇ、４．９５
mmol）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−〔２−（３−フェ
ニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノー
ルに変換し、０．８５ｇの白色結晶性物質を得た。融点
１１２−１１３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ
⁺）。

【００８９】例１４（１ＲＳ，２ＳＲ）−３−〔２−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（１．２ｇ、３．７１
mmol）を、（１ＲＳ，２ＳＲ）−３−〔２−（３−フェ
ニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノー
ルに変換し、０．６５ｇの白色結晶性物質を得た。融点
１１２−１１３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ
⁺）。

【００９０】例１５（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）
−アミン及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−（３−メトキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン 例３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（３−フェニル−プロピル）−アミン（１．６３ｇ；２
１％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋
Ｈ⁺））及び（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−（３−メトキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン（１．２８ｇ、１６％、淡黄色オイ
ル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−
（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノン（５．０
ｇ；２４．５mmol）及び３−フェニルプロピルアミン
（３．３１ｇ；２４．５mmol）から調製した。

【００９１】例１６（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−〔２−（４−フェニル−ブチ
ルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４
−フェニル−ブチル）−アミン（１．６ｇ、４．９５mm
ol）を、（１ＲＳ，２ＲＳ）−３−〔２−（４−フェニ
ル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールに
変換し、０．６４ｇの淡褐色結晶性物質を得た。融点１
１５−１１６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３（Ｍ＋
Ｈ⁺）。

【００９２】例１７（１ＲＳ，２ＳＲ）−３−〔２−（４−フェニル−ブチ
ルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２−
（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４
−フェニル−ブチル）−アミン（１．６ｇ、４．９５mm
ol）を、（１ＲＳ，２ＳＲ）−３−〔２−（４−フェニ
ル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールに
変換し、０．９８ｇの淡褐色結晶性物質を得た。融点１
３１−１３２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３（Ｍ＋
Ｈ⁺）。

【００９３】例１８（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−
アミン塩酸塩（１：１）及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−〔２
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（４−フェニル−ブチル）−アミン 例３の一般的方法に従って、（２ＲＳ，３ＲＳ）−〔２
−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（４−フェニル−ブチル）−アミン（その塩酸塩は、エ
ーテル中のＨＣｌを用いて調製；１．８ｇ；２０％、淡
褐色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．２（Ｍ＋Ｈ⁺））及
び（２ＲＳ，３ＳＲ）−〔２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−
アミン（１．６ｇ、１９％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（３−メトキシ
フェニル）−シクロヘキサノン（５．０ｇ；２４．５mm
ol）及び４−フェニルブチルアミン（３．６５ｇ；２
４．５mmol）から調製した。

【００９４】例１９シス−４−（４−フェネチルアミノ−シクロヘキシル）
−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェネ
チル−アミン（１４０mg）に水素添加し、シス−４−
（４−フェネチルアミノ−シクロヘキシル）−フェノー
ルを白色結晶として得た（５２mg；４９％）。ＭＳ：ｍ
／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９５】例２０トランス−４−（４−フェネチルアミノ−シクロヘキシ
ル）−フェノール ａ）シス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン及びトランス−
〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−フェネチル−アミン 例３の一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェネチル
−アミン（２６０mg；１１％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ⁺））及びトランス−〔４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕
−フェネチル−アミン（３７０mg、１５％、白色結晶、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキサノン
（１．８ｇ；６．４mmol）及びフェネチルアミン（０．
７８ｇ；６．４mmol）から調製した。

【００９６】ｂ）トランス−４−（４−フェネチルアミ
ノ−シクロヘキシル）−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フ
ェネチル−アミン（１９０mg）を水素添加し、トランス
−４−（４−フェネチルアミノ−シクロヘキシル）−フ
ェノールを白色結晶として得た（１２５mg；８６％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９７】例２１シス−４−〔４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−
シクロヘキシル〕−フェノール塩酸塩（１：１） 例２２ｂの一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−
フェニル−プロピル）−アミン（２００mg；０．５mmo
l）に水素添加し、シス−４−〔４−（３−フェニル−
プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールを得
た。塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌを用いて調製し、白
色結晶を得た（１４５mg；８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）

【００９８】例２２トランス−４−〔４−（３−フェニル−プロピルアミ
ノ）−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）シス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミ
ン及びトランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）
−アミン 例３の一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェ
ニル−プロピル）−アミン（７１０mg；１７％、淡黄色
オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．４（Ｍ＋Ｈ⁺））及び
トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミ
ン（１．２６ｇ、３０％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
００．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−シクロヘキサノン（３．０ｇ；１０．７
mmol）及び３−フェニル−プロピルアミン（１．４５
ｇ；１０．７mmol）から調製した。

【００９９】ｂ）トランス−４−〔４−（３−フェニル
−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミ
ン（２００mg、０．５mmol）、Ｐｄ／Ｃ １０％（２０
mg）及びＭｅＯＨ（２０ml）の混合物を、室温にて３時
間水素添加した。触媒の除去及び溶媒の蒸発により残渣
が残り、これをエーテルにてトリチュレートした後にト
ランス−４−〔４−（３−フェニル−プロピルアミノ）
−シクロヘキシル〕−フェノール（１３０mg、８４％）
を白色結晶性物質、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ
⁺）として得た。

【０１００】例２３シス−４−〔４−（４−フェニル−ブチルアミノ）−シ
クロヘキシル〕−フェノール塩酸塩（１：１） ａ）シス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−アミン
及びトランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−
アミン 例３の一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４−フェ
ニル−ブチル）−アミン（７８０mg；１８％、淡黄色オ
イル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））及びト
ランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シ
クロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−アミン
（１．２５ｇ、２８％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１
４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキサノン（３．０ｇ；１０．７mm
ol）及び４−フェニル−ブチルアミン（１．６ｇ；１
０．７mmol）から調製した。

【０１０１】ｂ）シス−４−〔４−（４−フェニル−ブ
チルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール塩酸塩
（１：１） 例２２ｂの一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４−
フェニル−ブチル）−アミン（２００mg；０．４８mmo
l）に水素添加し、シス−４−〔４−（４−フェニル−
ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールを得
た。塩酸塩を、エーテル中のＨＣｌを用いて調製し、白
色結晶を得た（１４０mg；８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１０２】例２４トランス−４−〔４−（４−フェニル−ブチルアミノ）
−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（４−フェニル−ブチル）−アミン（２００mg）を水素
添加し、トランス−４−〔４−（４−フェニル−ブチル
アミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールを白色結晶と
して得た（１５０mg；９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２
４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１０３】例２５（１ＲＳ，３ＳＲ）−４−（３−フェネチルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェ
ネチル−アミン（０．５６５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）
を、（１ＲＳ，３ＳＲ）−４−（３−フェネチルアミノ
−シクロヘキシル）−フェノールに変換した（０．１５
ｇ、２８％、白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ
＋Ｈ^＋））。

【０１０４】例２６（１ＲＳ，３ＲＳ）−４−（３−フェネチルアミノ−シ
クロヘキシル）−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−フェ
ネチル−アミン（０．２３ｇ、０．７４mmol）を、（１
ＲＳ，３ＲＳ）−４−（３−フェネチルアミノ−シクロ
ヘキシル）−フェノールに変換した（０．１３ｇ、５９
％、淡黄色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０１０５】例２７（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン及び（１
ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン （ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロ
ヘキサ−２−エニル〕−フェネチル−アミン（１．５
ｇ、４．８８mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）及
びＭｅＯＨ（３０ml）の混合物を３時間水素添加した。
触媒の除去、溶媒の蒸発、及びＡｃＯＥｔにより溶出す
るＳｉＯ₂（Biotage 40, ９０ｇ）でのフラッシュクロ
マトグラフィーによる異性体の分離は、（１ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−フェネチル−アミン（０．５７ｇ、３８％、淡
黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））
及び（１ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−シクロヘキシル〕−フェネチル−アミン（０．
２５ｇ、１７％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１
０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を与えた。

【０１０６】例２８（ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロ
ヘキサ−２−エニル〕−フェネチル−アミン ３−（４−メトキシフェニル）−シクロヘキサ−２−エ
ノン（ＣＡ：５４−１０９４７ｄに記述される方法に従
って調製）（２．０ｇ、９．８９mmol）、フェネチルア
ミン（１．２０ｇ、９．８９mmol）、トルエン（５０m
l）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、
ディーン−スターク装置にて一夜還流した。溶媒除去
後、残渣をＭｅＯＨ（３０ml）に溶解し、ナトリウムボ
ロハイドライド（過剰量）を添加した。室温にて１時間
攪拌後、溶媒を蒸発させ、Ｈ₂Ｏを残渣に添加した。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂による抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄による有機層の乾燥、
溶媒蒸発及びＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ９５：５にて溶出す
るＳｉＯ₂（Biotage-40、９０ｇ）上でのフラッシュク
ロマトグラフィーは、（ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ
−フェニル）−シクロヘキサ−２−エニル〕−フェネチ
ル−アミン（１．７ｇ、５６％、淡黄色オイル、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ⁺））を与えた。

【０１０７】例２９（ＲＳ）−４−（３−フェネチルアミノ−シクロヘキサ
−１−エニル）−フェノール 例１の一般的方法に従い、（ＲＳ）−〔３−（４−メト
キシ−フェニル）−シクロヘキサ−２−エニル〕−フェ
ネチル−アミン（０．１５ｇ、０．４９mmol）を、（Ｒ
Ｓ）−４−（３−フェネチルアミノ−シクロヘキサ−１
−エニル）−フェノールに変換し、０．０４ｇの淡黄色
固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１０８】例３０（１ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔３−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（０．６３５ｇ、１．
９６mmol）を、（１ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔３−（３−
フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェ
ノールに変換した（０．３ｇ、４９％、淡黄色オイル、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１０９】例３１（１ＲＳ，３ＲＳ）−４−〔３−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（０．３１ｇ、０．９
６mmol）を、（１ＲＳ，３ＲＳ）−４−〔３−（３−フ
ェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノ
ールに変換した（０．１５ｇ、５１％、淡黄色オイル、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１１０】例３２（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）
−アミン及び（１ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−（４−メトキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン （ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロ
ヘキサ−２−エニル〕−（３−フェニル−プロピル）−
アミン（１．５４ｇ、４．７９mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．３ｇ）及びＭｅＯＨ（３０ml）の混合物を３時間
水素添加した。触媒の除去、溶媒の蒸発、及びＡｃＯＥ
ｔにより溶出するＳｉＯ₂（Biotage 40, ９０ｇ）での
フラッシュクロマトグラフィーによる異性体の分離は、
（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）
−アミン（０．６４ｇ、４１％、淡黄色オイル、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（１ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン（０．３
４ｇ、２２％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．
４（Ｍ＋Ｈ⁺））を与えた。

【０１１１】例３３（ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロ
ヘキサ−２−エニル〕−（３−フェニル−プロピル）−
アミン 例２８の一般的方法に従い、（ＲＳ）−〔３−（４−メ
トキシ−フェニル）−シクロヘキシ−２−エニル〕−
（３−フェニル−プロピル）−アミン（１．９ｇ、４０
％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．３（Ｍ＋Ｈ
⁺））を、３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘ
キシ−２−エノン（３．０ｇ、１４．８mmol）及び３−
フェニル−プロピルアミン（２．０ｇ、１４．８mmol）
から調製した。

【０１１２】例３４（ＲＳ）−４−〔３−（３−フェニル−プロピルアミ
ノ）−シクロヘキサ−１−エニル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（ＲＳ）−〔３−（４−メト
キシ−フェニル）−シクロヘキシ−２−エニル〕−（３
−フェニル−プロピル）−アミン（０．２０ｇ、０．６
２mmol）を、（ＲＳ）−４−〔３−（３−フェニル−プ
ロピルアミノ）−シクロヘキサ−１−エニル〕−フェノ
ールに変換し、０．０６ｇの淡黄色オイルを得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３０８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１１３】例３５（１ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔３−（４−フェニル−ブチ
ルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３
−フェニル−ブチル）−アミン（１．１ｇ、３．２６mm
ol）を、（１ＲＳ，３ＳＲ）−４−〔３−（４−フェニ
ル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールに
変換した（０．７ｇ、６６％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１１４】例３６（１ＲＳ，３ＲＳ）−４−〔３−（４−フェニル−ブチ
ルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例１の一般的方法に従い、（１ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−
（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４
−フェニル−ブチル）−アミン（０．４ｇ、１．１９mm
ol）を、（１ＲＳ，３ＲＳ）−４−〔３−（４−フェニ
ル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールに
変換した（０．１６ｇ、４２％、淡黄色オイル、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１１５】例３７（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−
アミン及び（１ＲＳ，３ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ
−フェニル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブ
チル）−アミン （ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロ
ヘキサ−２−エニル〕−（４−フェニル−ブチル）−ア
ミン（２．４ｇ、７．１５mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ
（０．４８ｇ）及びＭｅＯＨ（５０ml）の混合物を３時
間水素添加した。触媒の除去、溶媒の蒸発、及びＡｃＯ
Ｅｔにより溶出するＳｉＯ₂（Biotage 40,９０ｇ）での
フラッシュクロマトグラフィーによる異性体の分離は、
（１ＲＳ，３ＳＲ）−〔３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（４−フェニル−ブチル）−
アミン（１．２ｇ、５０％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（１ＲＳ，３ＲＳ）
−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−（４−フェニル−ブチル）−アミン（０．４３
ｇ、１８％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３
（Ｍ＋Ｈ⁺））を与えた。

【０１１６】例３８（ＲＳ）−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロ
ヘキサ−２−エニル〕−（４−フェニル−ブチル）−ア
ミン 例２８の一般的方法に従い、（ＲＳ）−〔３−（４−メ
トキシ−フェニル）−シクロヘキサ−２−エニル〕−
（３−フェニル−ブチル）−アミン（２．８ｇ、５６
％、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ
⁺））を、３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘ
キサ−２−エノン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び
４−フェニル−ブチルアミン（２．２１ｇ、１４．８ｍ
ｍｏｌ）から調製した。

【０１１７】例３９トランス−４−｛４−〔メチル−（３−フェニル−プロ
ピル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェノール ａ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−（３−フェニル−プ
ロピル）−アミン トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミ
ン（０．４ｇ、１．０mmol）、ホルムアルデヒド３６．
５％水溶液及びＭｅＯＨ（７ml）の混合物を室温にて一
夜攪拌した。次いで過剰量のナトリウムボロハイドライ
ドを添加し、攪拌を２時間続けた。溶媒の蒸発、Ｈ₂Ｏ
の添加、ＣＨ₂Ｃｌ₂による抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄による有機
層の乾燥、溶媒蒸発及びＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃
２５％水溶液、１４０：１０：１にて溶出するＳｉＯ₂
（Merck ２３０−４００メッシュ）上でのクロマトグラ
フィーによる残渣の精製は、トランス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル
−（３−フェニル−プロピル）−アミン（０．４１ｇ、
９９％）を、無色オイルとして与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４１３（Ｍ⁺）。

【０１１８】ｂ）トランス−４−｛４−〔メチル−（３
−フェニル−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝
−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メ
チル−（３−フェニル−プロピル）−アミン（４００m
g；０．９７mmol）を水素添加し、トランス−４−｛４
−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−
シクロヘキシル｝−フェノールを白色結晶として得た
（１７３mg；５５％）。融点１５６−１５８℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１１９】例４０トランス−４−｛４−〔エチル−（３−フェニル−プロ
ピル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェノール ａ）トランス−Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−（３−フェニル−プロ
ピル）−アセトアミド トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミ
ン（０．４ｇ、１．０mmol）、ピリジン（４ml）及び無
水酢酸（２ml）の混合物を０℃にて１時間攪拌した。溶
媒の蒸発及びヘキサンを用いる残渣の結晶化は、トラン
ス−Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シ
クロヘキシル〕−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ア
セトアミド（０．２６ｇ、５９％）を、白色結晶として
与えた。融点８０．０−８１．５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
４１（Ｍ⁺）。

【０１２０】ｂ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−エチル−（３−フ
ェニル−プロピル）−アミン ＬｉＡｌＨ₄（７４mg、１．９５mmol）及びＴＨＦ（１
０ml）の混合物に、アルゴン下、０℃にて、ＴＨＦ（１
０ml）中のトランス−Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−（３−フェニル
−プロピル）−アセトアミド（０．４３ｇ、０．９７mm
ol）を添加した。該懸濁物を室温にて２時間、還流下で
１時間攪拌した。０℃に冷却後、Ｈ₂Ｏ（０．４ml）を
注意しつつ加え、次いで１５％ＮａＯＨ（０．４ml）及
びＨ₂Ｏ（０．４ml）を加えた。沈殿を濾去し、濾液を
Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥させ、蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂−ＭｅＯＨ ９５：５にて溶出するＳｉＯ₂（Merck
２３０−４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーに
より精製し、トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキシル〕−エチル−（３−フェニ
ル−プロピル）−アミン（０．１１ｇ、２６％）を無色
オイルとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．５（Ｍ＋Ｈ
⁺）

【０１２１】ｃ）トランス−４−｛４−〔エチル−（３
−フェニル−プロピル）−アミノ−シクロヘキシル）−
フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、１００mgのトランス−
〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−エチル−（３−フェニル−プロピル）−アミン
に水素添加し、トランス−４−｛４−〔エチル−（３−
フェニル−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−
フェノールを白色結晶として得た（１６mg；２０％）。
融点１６３−１６６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ
＋Ｈ⁺）。

【０１２２】例４１トランス−４−｛４−〔メチル−（２−フェノキシ−エ
チル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェノール ａ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−（２−フェノキシ−
エチル）−アミン 例３９ａの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（２−フェノキシ−エチル）−アミン（３００mg）をＮ
−メチル化して、トランス−〔４−（４−ベンジルオキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（２−フ
ェノキシ−エチル）−アミン（２９６mg、９５％）を、
淡黄色結晶として与えた。融点６７−６９℃、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１２３】ｂ）トランス−４−｛４−〔メチル−（２
−フェノキシ−エチル）−アミノ−シクロヘキシル）−
フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メ
チル−（２−フェノキシ−エチル）−アミン（２００m
g）に水素添加し、トランス−４−｛４−〔メチル−
（２−フェノキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシ
ル｝−フェノールを白色結晶として得た（８３mg；５３
％）。融点９０−９２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３
（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１２４】例４２ シス−４−〔４−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−
シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（２−
フェノキシ−エチル）−アミン（１２０mg）に水素添加
し、シス−４−〔４−（２−フェノキシ−エチルアミ
ノ）−シクロヘキシル〕−フェノールを淡黄色結晶とし
て得た（６９mg；９２％）。融点１４９−１５４℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１２５】例４３トランス−４−〔４−（２−フェノキシ−エチルアミ
ノ）−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）シス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（２−フェノキシ−エチル）−アミ
ン及びトランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−（２−フェノキシ−エチル）
−アミン ４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキサ
ノン（８．２ｇ、２９mmol）、ベンジルオキシヒドロキ
シルアミン塩酸塩（４．７ｇ、２９mmol）及びエタノー
ルの混合物を、還流下で２時間加熱した。溶媒を除去
し、残渣を結晶化して４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−シクロヘキサノンのベンジルオキシ−オキシム
の白色結晶（１０．２ｇ、９０％）を得た。後者を、Ｔ
ＨＦ（３００ml）中で、ＬｉＡｌＨ₄（４ｇ、１０５mmo
l）と共に４日間還流させた。Ｈ₂Ｏ（３０ml）、ＮａＯ
Ｈ１５％（３０ml）及びＨ₂Ｏ（３０ml）の添加後、固
体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をＨ₂Ｏとメチレ
ンクロライドとの間で分配し、有機層を乾燥させ、蒸発
させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂
Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃水溶液１４０：１０：１）によ
り精製して、この段階では分離されていないシス及びト
ランス４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロ
ヘキシル−アミン（３．８ｇ）の混合物を得た。この混
合物の一部（１ｇ、３．５mmol）を、２−フェノキシエ
チルブロマイド（０．７８ｇ、３．５５mmol）、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃（１ｇ）及び２−ブタノン（２０ml）と共に３日間
還流した。該混合物を蒸発させ、Ｈ₂Ｏを添加した。Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂による抽出は、溶媒の乾燥及び蒸発の後に残渣
を与え、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃ
ｌ ₂−ＭｅＯＨ ９８：２）により精製してシス−〔４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−（２−フェノキシ−エチル）−アミン（１４０m
g、無色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋
Ｈ⁺））及びトランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキシル〕−（２−フェノキシ−エ
チル）−アミン（２００mg、白色結晶、融点９５−９８
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋Ｈ⁺））を得た。

【０１２６】ｂ）トランス−４−〔４−（２−フェノキ
シ−エチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（２−フェノキシ−エチル）−アミンを水素添加し、ト
ランス−４−〔４−（２−フェノキシ−エチルアミノ）
−シクロヘキシル〕−フェノールを白色結晶として得
た。融点１６０−１６２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２
（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１２７】例４４トランス−４−〔４−〔メチル−（２−ｐ−トリルオキ
シ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノー
ル ａ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−（２−ｐ−トリルオ
キシ−エチル）−アミン トランス−２−｛〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−エタノー
ル（０．３ｇ、０．８８mmol）、ｐ−クレゾール（９６
mg、０．８８mmol）、トリフェニルホスフィン（２３２
mg、０．８８mmol）、ジエチル−アゾジカルボキシレー
ト（１５４mg、０．８８mmol）及びＴＨＦの混合物を、
室温にて３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅ
ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：１、５０ml）及びヘキサン（５０m
l）にて処理した。水性層をヘキサン（３０ml）により
抽出した。合わせたヘキサン抽出物を乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂−ＭｅＯＨ ９５：５）により精製してトランス−
〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−メチル−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−
アミン（１３５mg、白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．
５（Ｍ＋Ｈ⁺））を得た。

【０１２８】ｂ）トランス−４−〔４−〔メチル−（２
−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキ
シル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メ
チル−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミン（２
００mg）に水素添加し、トランス−４−〔４−〔メチル
−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シク
ロヘキシル〕−フェノール（１１０mg；７０％）を白色
結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋
Ｈ⁺）。

【０１２９】例４５シス−４−〔４−〔メチル−（２−ｐ−トリルオキシ−
エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）シス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−メチル−（２−ｐ−トリルオキシ−
エチル）−アミン 例４４ａの一般的方法に従って、シス−２−｛〔４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕
−メチル−アミノ｝−エタノール（１００mg）及びｐ−
クレゾール（３２mg）を、シス−〔４−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（２
−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミン（６０mg；４７
％）、淡黄色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋
Ｈ⁺））に変換した。

【０１３０】ｂ）シス−４−〔４−〔メチル−（２−ｐ
−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシ
ル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル
−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミン（６０m
g）を水素添加し、シス−４−〔４−〔メチル−（２−
ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシ
ル〕−フェノール（３３mg；７０％）を無色オイルとし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１３１】例４６トランス−４−（４−｛〔２−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−エチル〕−メチル−アミノ｝−シクロヘキシ
ル）−フェノール ａ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−〔２−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−エチル〕−メチル−アミン 例４４ａの一般的方法に従って、トランス−２−｛〔４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−メチル−アミノ｝−エタノール（３００mg）及び
４−フルオロ−フェノール（９９mg）を、トランス−
〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチ
ル〕−メチル−アミン（２０８mg；５４％）、淡黄色固
体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換し
た。

【０１３２】ｂ）トランス−４−（４−｛〔２−（４−
フルオロ−フェノキシ）−エチル〕−メチル−アミノ｝
−シクロヘキシル）−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル〕−メチ
ル−アミン（２００mg）を水素添加し、トランス−４−
（４−｛〔２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチ
ル〕−メチル−アミノ｝−シクロヘキシル）−フェノー
ルを淡黄色固体として得た。（１１０mg；６９％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１３３】例４７トランス−４−｛４−〔メチル−（２−ｍ−トリルオキ
シ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル）−フェノー
ル ａ） トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−（２−ｍ−トリルオ
キシ−エチル）−アミン 例４４ａの一般的方法に従って、トランス−２−｛〔４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−メチル−アミノ｝−エタノール（３００mg）及び
ｍ−クレゾール（１０８mg）を、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メ
チル−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミン（１
４８mg；３９％）、淡黄色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３
０．５（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換した。

【０１３４】ｂ）トランス−４−〔４−〔メチル−（２
−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキ
シル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メ
チル−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミン（１
４０mg）に水素添加し、トランス−４−〔４−〔メチル
−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シク
ロヘキシル〕−フェノール（１１０mg；９９％）を淡黄
色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ
⁺）。

【０１３５】例４８トランス−４−｛４−〔メチル−（２−ｏ−トリルオキ
シ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェノー
ル ａ）シス−２−｛〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−エタノー
ル及びトランス−２−｛〔４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−エ
タノール 例３の一般的方法に従って、シス−２−｛〔４−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチ
ル−アミノ｝−エタノール（１９３mg；７％、淡黄色オ
イル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））及びト
ランス−２−｛〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−エタノー
ル（１．３ｇ、４５％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４
０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキサノン（２．４ｇ；８．６mmo
l）及び２−メチルアミノ−エタノール（０．６４ｇ；
８．６mmol）から調製した。

【０１３６】ｂ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキ
シ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（２−ｏ
−トリルオキシ−エチル）−アミン 例４４ａの一般的方法に従って、トランス−２−｛〔４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−メチル−アミノ｝−エタノール（３００mg）及び
ｏ−クレゾール（９６mg）を、トランス−〔４−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチ
ル−（２−ｏ−トリルオキシ−エチル）−アミン（１８
７mg；４９％）、淡黄色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．
５（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換した。

【０１３７】ｃ）トランス−４−〔４−〔メチル−（２
−ｏ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキ
シル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メ
チル−（２−ｏ−トリルオキシ−エチル）−アミン（１
７０mg）を水素添加し、トランス−４−〔４−〔メチル
−（２−ｏ−トリルオキシ−エチル）−アミノ〕−シク
ロヘキシル〕−フェノールを白色固体として得た（１２
０mg；８９％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０１３８】例４９（ＲＳ）−１−〔シス−４−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−シクロヘキシルアミノ〕−３−フェニル−プ
ロパン−２−オール及び（ＲＳ）−１−〔トランス−４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル
アミノ〕−３−フェニル−プロパン−２−オール ａ）（ＲＳ）−１−〔シス−４−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−シクロヘキシルアミノ〕−３−フェニル
−プロパン−２−オール及び（ＲＳ）−１−〔トランス
−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シルアミノ〕−３−フェニル−プロパン−２−オール シス及びトランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル−アミン（調製は、４３ａ参照、
１．０ｇ、３．５５mmol）、ＭｅＯＨ（１００ml）及び
２，３−エポキシプロピル−ベンゼン（４８０mg、３．
５５mmol）の混合物を、３日間還流した。２，３−エポ
キシプロピル−ベンゼン（４８０mg、３．５５mmol）の
更なる部分を添加し、攪拌を２日間継続した。溶媒を蒸
発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＡｃＯ
Ｅｔ−ヘキサン１：１）により精製し、（ＲＳ）−１−
〔シス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシルアミノ〕−３−フェニル−プロパン−２−オ
ール（４３０mg、無色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．
３（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（ＲＳ）−１−〔トランス−４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシルア
ミノ〕−３−フェニル−プロパン−２−オール（８５m
g、白色結晶、融点１３７．５−１３８℃、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を得た。

【０１３９】ｂ）（ＲＳ）−４−〔シス−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘ
キシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−１−〔シス
−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘ
キシルアミノ〕−３−フェニル−プロパン−２−オール
（４１０mg；０．９９mmol）を水素添加し、（ＲＳ）−
４−〔シス−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プ
ロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール（２４
０mg；７５％）を白色結晶として得た。融点５２−５７
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１４０】例５０（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（２−ヒドロキシ−３
−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フ
ェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−１−〔トラ
ンス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシルアミノ〕−３−フェニル−プロパン−２−オ
ール（６５mg；０．１６mmol）を水素添加し、（ＲＳ）
−４−〔トランス−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール
（３９mg；７７％）を白色結晶として得た。融点５６−
６２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１４１】例５１シス−（４−フェニル−シクロヘキシル）−（３−フェ
ニル−プロピル）−アミン及びトランス−（４−フェニ
ル−シクロヘキシル）−（３−フェニル−プロピル）−
アミン 例３の一般的方法に従い（ただし、クロマトグラフィー
にＡｃＯＥｔ−ヘキサン１：１を使用し）、シス−（４
−フェニル−シクロヘキシル）−（３−フェニル−プロ
ピル）−アミン（３３０mg；７％、淡黄色オイル、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝２９４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））及びトランス−
（４−フェニル−シクロヘキシル）−（３−フェニル−
プロピル）−アミン（６６０mg、２０％、白色固体、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝２９４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−フェニ
ル−シクロヘキサノン（２ｇ；１１．５mmol）及び３−
フェニル−プロピルアミン（１．５５ｇ；１１．５mmo
l）から調製した。

【０１４２】例５２シス−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン及びトラン
ス−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例３の一般的方法に従って、シス−〔４−（４−ニトロ
−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プ
ロピル）−アミン（橙色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９
４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））及びトランス−〔４−（４−ニト
ロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン（淡ピンク色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
２９４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、４−（４−ニトロ−フェ
ニル）−シクロヘキサノン及び３−フェニル−プロピル
アミン（６．２ｇ；４５．６mmol）から調製した。トラ
ンス異性体（９．３ｇ；６０％）は、エーテルからの結
晶化により、異性体の粗製混合物から取り出された。次
いで、母液は例３に記述されるようにしてクロマトグラ
フィーにより精製され、純粋なシス異性体を与えた
（２．８ｇ；１８％）。

【０１４３】例５３ トランス−４−〔４−（３−フェニル−プロピルアミ
ノ）−シクロヘキシル〕−フェニルアミン 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェ
ニル−プロピル）−アミン（２００mg；０．５９mmol）
に水素添加し、トランス−４−〔４−（３−フェニル−
プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェニルアミン
（１６０mg；８８％）を淡橙色結晶として得た。融点６
０−６３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１４４】例５４トランス−メチル−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミ
ン 例３９ａの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェ
ニル−プロピル）−アミン（３．０ｇ；８．９mmol）を
Ｎ−メチル化し、トランス−メチル−〔４−（４−ニト
ロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン（２．２ｇ；７０％）を淡黄色結晶
として得た。融点５５−５６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５
３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１４５】例５５トランス−４−｛４−〔メチル−（３−フェニル−プロ
ピル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェニルアミン 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−メチル−
〔４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（３−フェニル−プロピル）−アミン（１．６ｇ；４．
５mmol）を水素添加し、トランス−４−｛４−〔メチル
−（３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキ
シル｝−フェニルアミン（１．３５ｇ；９２％）を橙色
オイルとして得、これは静置して固体化した。ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３２３．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１４６】例５６トランス−Ｎ−（４−｛４−〔メチル−（３−フェニル
−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェニ
ル）−メタンスルホンアミド トランス−４−｛４−〔メチル−（３−フェニル−プロ
ピル）−アミノ〕シクロヘキシル｝−フェニルアミン
（３００mg、０．９３mmol）、ピリジン（１０ml）及び
メタンスルホクロライド（１１８mg、１．０２mmol）の
混合物を０℃にて攪拌した。２時間後に、追加のメタン
スルホクロライド（１１８mg、１．０２mmol）を添加
し、攪拌を２４時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、
クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃水
溶液１４０：１０：１）により精製して、トランス−Ｎ
−（４−｛４−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）
−アミノ〕−シクロヘキシル｝−フェニル）−メタンス
ルホンアミド（３０６ｇ、８２％）を、橙色オイルとし
て得、これは静置して固体化した。融ＭＳ：ｍ／ｅ＝４
０１．６（Ｍ⁺）。

【０１４７】例５７（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔メチル−（１−メチ
ル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−シクロヘキ
シル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（１−メチ
ル−３−フェニル−プロピル）−アミン 例３９ａの一般的方法に従って、（ＲＳ）−〔トランス
−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−ア
ミン（８００mg；１．９mmol）をＮ−メチル化し、（Ｒ
Ｓ）−〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−メチル−（１−メチル−３−
フェニル−プロピル）−アミン（５３０mg；６４％）を
無色オイルとして得、これは静置して固体化した。融点
５４．５−５５．５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５（Ｍ
＋Ｈ⁺）。

【０１４８】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔メ
チル−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミ
ノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−〔トランス
−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−メチル−（１−メチル−３−フェニル−プロピ
ル）−アミン（４１０mg；０．９６mmol）を水素添加
し、（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔メチル−（１−
メチル−３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−シクロ
ヘキシル〕−フェノール（１６５mg；５１％）を白色結
晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３（Ｍ＋
Ｈ⁺）。

【０１４９】例５８４−〔トランス−４−〔（ＲＳ）−１−メチル−３−フ
ェニル−プロピルアミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノ
ール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−〔トランス
−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−ア
ミン（３００mg；０．７２mmol）を水素添加し、４−
〔トランス−４−〔（ＲＳ）−１−メチル−３−フェニ
ル−プロピルアミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール
（１６８mg；７２％）を白色結晶として得た。融点１５
５−１６０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋
Ｈ⁺）。

【０１５０】例５９４−〔シス−４−〔（ＲＳ）−１−メチル−３−フェニ
ル−プロピルアミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−〔シス−４−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−シクロヘキシル〕−（１−メチル−３−フェ
ニル−プロピル）−アミン及び（ＲＳ）−〔トランス−
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミ
ン 例３の一般的方法に従って、（ＲＳ）−〔シス−４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕
−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミン
（１．９０ｇ；４３％、淡褐色オイル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４１４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（ＲＳ）−〔トランス−
〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シル〕−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−ア
ミン（１．２６ｇ；２９％、淡黄色固体、融点７０−７
２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２
−（４−メトキシフェニル）−シクロヘキサノン及び３
−アミノ−１−フェニルブタン（１．６ｇ；１０．７mm
ol）から調製した。

【０１５１】ｂ）４−〔シス−４−〔（ＲＳ）−１−メ
チル−３−フェニル−プロピルアミノ〕−シクロヘキシ
ル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−〔シス−４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ル〕−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミ
ン（１．６ｇ；３．９mmol）を水素添加し、４−〔シス
−４−〔（ＲＳ）−１−メチル−３−フェニル−プロピ
ルアミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール（３６９m
g；３０％）を白色結晶として得た。融点４４−４９
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１５２】例６０トランス−４−〔４−（３−ｐ−トリル−プロピルアミ
ノ）−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）シス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシル〕−（３−ｐ−トリル−プロピル）−ア
ミン及びトランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−シクロヘキシル〕−（３−ｐ−トリル−プロピ
ル）−アミン トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シ
クロヘキシル−アミン（調製は、例４３ａを参照、１．
２５ｇ；４．４４mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．２３ｇ、８．
８８mmol）、１−（３−ブロモ−プロピル）−４−メチ
ル−ベンゼン（１．１８ｇ、４．４４mmol）及び２−ブ
タノンの混合物を、８０℃にて４８時間攪拌した。次い
で、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。
有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残渣をク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃水溶
液１４０：１０：１）により精製して、シス−〔４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕
−（３−ｐ−トリル−プロピル）−アミン（１８０mg；
１０％）を淡黄色固体として（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．
４（Ｍ＋Ｈ⁺））、及びトランス−〔４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−（３−ｐ−
トリル−プロピル）−アミン（３８mg；２％）を淡黄色
固体として（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））
得た。

【０１５３】ｂ）トランス−４−〔４−（３−ｐ−トリ
ル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
（３−ｐ−トリル−プロピル）−アミン（３５mg）を、
水素添加して、トランス−４−〔４−（３−ｐ−トリル
−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール
（２０mg；７３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１５４】例６１トランス−４−（４−｛〔３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−プロピル〕−メチル−アミノ｝−シクロヘキシ
ル）−フェノール ａ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−〔３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピル〕−メチル−アミン 例３９ａの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル〕−アミ
ン（７００mg）をＮ−メチル化し、トランス−〔４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕
−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル〕−メ
チル−アミンを淡黄色固体として得た。（６５０mg；９
０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１５５】ｂ）トランス−４−（４−｛〔３−（４−
フルオロ−フェニル）−プロピル〕−メチル−アミノ｝
−シクロヘキシル）−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル〕−メチ
ル−アミン（６００mg）を水素添加し、トランス−４−
（４−｛〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピ
ル〕−メチル−アミノ｝−シクロヘキシル）−フェノー
ル（２００mg；４２％）を白色固体として得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１５６】例６２トランス−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−プロピルアミノ〕−−シクロヘキシル〕−フェノ
ール ａ）トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシル〕−〔３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピル〕−アミン 例３の一般的方法に従って、トランス−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−〔３−
（４−フルオロ−フェニル）−プロピル〕−アミン（１
３５mg；１３％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（４−メトキシフェニル）−シ
クロヘキサノン（０．７ｇ）及び３−（４−フルオロ−
フェニル）−プロピルアミン（０．４ｇ）から調製し
た。この場合、シス異性体は単離されなかった。

【０１５７】ｂ）トランス−４−〔４−〔３−（４−フ
ルオロ−フェニル）−プロピルアミノ〕−シクロヘキシ
ル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、トランス−〔４−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−
〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル〕−アミ
ン（１３０mg）を水素添加し、トランス−４−〔４−
〔３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルアミノ〕
−シクロヘキシル〕−フェノール（１００mg；９８％）
を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３（Ｍ
＋Ｈ⁺）。

【０１５８】例６３（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（３−ヒドロキシ−
３−フェニル−プロピル）−メチル−アミノ〕−シクロ
ヘキシル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−３−〔〔トランス−４−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミ
ノ〕−１−フェニル−プロパン−１−オール 例３９ａの一般的方法に従って、（ＲＳ）−３−〔トラ
ンス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロ
ヘキシルアミノ〕−１−フェニル−プロパン−１−オー
ル（３００mg）をＮ−メチル化し、（ＲＳ）−３−
〔〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−１−フェニル
−プロパン−１−オール（２７０mg；８７％）を白色固
体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ＋
Ｈ⁺）。

【０１５９】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−
〔（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−メチ
ル−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−３−〔〔ト
ランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−１−フェニル−プロ
パン−１−オール（２００mg）を水素添加し、（ＲＳ）
−４−〔トランス−４−〔（３−ヒドロキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシ
ル〕−フェノール（１５０mg；９５％）を白色固体とし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１６０】例６４（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（３−ヒドロキシ−３
−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フ
ェノール ａ）（ＲＳ）−３−〔トランス−４−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ〕−１−フェ
ニル−プロパン−１−オール 例３の一般的方法に従って、（ＲＳ）−〔トランス−
〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキ
シルアミノ〕−１−フェニル−プロパン−１−オール
（８４０mg；１０％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１
６．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（４−メトキシフェニ
ル）−シクロヘキサノン（５．５６ｇ）及び３−ヒドロ
キシ−３−フェニル−プロピルアミン（３．０ｇ）（こ
のアミンの調製については、T.M. Koenig, D. Mitchel
l, Tetrahedron Letters, 1994, 1339-1342参照）から
調製した。この場合、シス異性体は単離されなかった。

【０１６１】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（３
−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピルアミノ）−シク
ロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−３−〔〔ト
ランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−１−フェニル−プロ
パン−１−オール（２００mg）に水素添加し、（ＲＳ）
−４−〔トランス−４−〔（３−ヒドロキシ−３−フェ
ニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノー
ル（１２０mg；７７％）を白色固体として得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３２６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１６２】例６５（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（１−ヒドロキシメ
チル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミノ〕−
シクロヘキシル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−２−〔〔トランス−４−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミ
ノ〕−４−フェニル−ブタン−１−オール 例３９ａの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−〔トラ
ンス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロ
ヘキシルアミノ〕−４−フェニル−ブタン−１−オール
（５００mg、１．１１６mmol）をＮ−メチル化し、（Ｒ
Ｓ）−２−〔〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−４
−フェニル−ブタン−１−オールを無色オイルとして得
た。（３５７mg；６９％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１６３】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−
〔（１−ヒドロキシメチル−３−フェニル−プロピル）
−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−〔〔ト
ランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−４−フェニル−ブタ
ン−１−オール（２５０mg、０．５６mmol）を水素添加
し、（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（１−ヒドロキ
シメチル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミ
ノ〕−シクロヘキシル〕−フェノールを白色固体として
得た。（１９０mg；９５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１６４】例６６（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（１−ヒドロキシメチ
ル−３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
ル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−２−アミノ−４−フェニル−ブタン−１
−オール 例４０ｂの一般的手法に従って、ＤＬ−ホモフェニルア
ラニン（５．０ｇ、２７．９mmol）をＬｉＡｌＨ₄を用
いて還元し、（ＲＳ）−２−アミノ−４−フェニル−ブ
タン−１−オール（３．６ｇ、７８％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
１６６（Ｍ＋Ｈ⁺））を淡黄色固体として得た。

【０１６５】ｂ）（ＲＳ）−２−〔シス−４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ〕−
４−フェニル−ブタン−１−オール及び（ＲＳ）−２−
〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシルアミノ〕−４−フェニル−ブタン−１−
オール 例３の一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−〔シス−４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル
アミノ〕−４−フェニル−ブタン−１−オール（白色結
晶、６００mg、６．６％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５
（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（ＲＳ）−２−〔トランス−４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシルア
ミノ〕−４−フェニル−ブタン−１−オール（４．５
ｇ、５０％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ
＋Ｈ⁺））を、２−（４−メトキシフェニル）−シクロ
ヘキサノン（５．９ｇ、２１mmol）及び（ＲＳ）−２−
アミノ−４−フェニル−ブタン−１−オール（３．４８
ｇ、２１mmol）から調製した。

【０１６６】ｃ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（１
−ヒドロキシメチル−３−フェニル−プロピルアミノ）
−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−〔トラ
ンス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロ
ヘキシルアミノ〕−４−フェニル−ブタン−１−オール
（２５０mg、０．５８mmol）を水素添加し、（ＲＳ）−
４−〔トランス−４−（１−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノ
ールを白色固体として得た。（１６０mg；８１％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１６７】例６７（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（４−ヒドロキシメ
チル−３−フェニル−ブチル）−メチル−アミノ〕−シ
クロヘキシル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−４−〔〔トランス−４−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミ
ノ〕−２−フェニル−ブタン−１−オール 例３９ａの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−〔トラ
ンス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロ
ヘキシルアミノ〕−２−フェニル−ブタン−１−オール
（５００mg、１．１６mmol）をＮ−メチル化し、（Ｒ
Ｓ）−４−〔〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−２
−フェニル−ブタン−１−オールを無色オイルとして得
た。（２８５mg；５５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１６８】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−
〔（１−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチル）−メチル
−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−４−〔〔ト
ランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−２−フェニル−ブタ
ン−１−オール（２４０mg、０．５４mmol）を水素添加
し、（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（１−ヒドロキ
シ−３−フェニル−ブチル）−メチル−アミノ〕−シク
ロヘキシル〕−フェノールを白色固体として得た。（７
９mg；４１％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０１６９】例６８（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（４−ヒドロキシ−３
−フェニル−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェ
ノール ａ）（ＲＳ）−４−〔シス−４−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−シクロヘキシルアミノ〕−２−フェニル
−ブタン−１−オール及び（ＲＳ）−４−〔トランス−
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシ
ルアミノ〕−２−フェニル−ブタン−１−オール 例３の一般的方法に従って、（ＲＳ）−４−〔シス−４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル
アミノ〕−２−フェニル−ブタン−１−オール（白色固
体、９１０mg；１２％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ
＋Ｈ⁺））及び（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ〕
−２−フェニル−ブタン−１−オール（９４０mg；１３
％、白色結晶、融点１４０−１４２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４３０．５（Ｍ＋Ｈ⁺））を、２−（４−メトキシフェ
ニル）−シクロヘキサノン（４．９ｇ、１７．５５mmo
l）及び（ＲＳ）−４−アミノ−２−フェニル−ブタン
−１−オール（２．９ｇ、１７．５５mmol）から調製し
た。

【０１７０】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（４
−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチルアミノ）−シクロ
ヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−４−〔トラ
ンス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロ
ヘキシルアミノ〕−２−フェニル−ブタン−１−オール
（３００mg、０．６７mmol）を水素添加し、（ＲＳ）−
４−〔トランス−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニル
−ブチルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノールを白
色結晶として得た。（２１０mg；８９％、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１７１】例６９（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミノ〕−
シクロヘキシル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−２−ベンジル−３−〔〔トランス−４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕
−メチル−アミノ〕−プロパン−１−オール 例３９ａの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−ベンジ
ル−３−〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−１−オー
ル（３００mg、０．７mmol）をＮ−メチル化し、（Ｒ
Ｓ）−２−ベンジル−３−〔〔トランス−４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシル〕−メチル
−アミノ〕−プロパン−１−オールを無色オイルとして
得た。（３００mg；９７％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１７２】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−
〔（２−ヒドロキシメチル−３−フェニル−プロピル）
−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−ベンジ
ル−３−〔〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ〕−プロ
パン−１−オール（２５０mg、０．５６mmol）に水素添
加し、（ＲＳ）−４−〔トランス−４−〔（２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミ
ノ〕−シクロヘキシル〕−フェノールを白色結晶として
得た。（１９０mg；９５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１７３】例７０（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（２−ヒドロキシメチ
ル−３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
ル〕−フェノール ａ）（ＲＳ）−２−ベンジル−３−〔シス−４−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ〕
−プロパン−１−オール及び（ＲＳ）−２−ベンジル−
３−〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−１−オール 例３の一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−ベンジル−
３−〔シス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−１−オール（白色
固体、８７０mg；１２％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５
（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（ＲＳ）−２−ベンジル−３−〔ト
ランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シク
ロヘキシルアミノ〕−プロパン−１−オール（２．８３
ｇ；３８％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５（Ｍ
＋Ｈ⁺））を、２−（４−メトキシフェニル）−シクロ
ヘキサノン（４．９ｇ、１７．５mmol）及び（ＲＳ）−
３−アミノ−２−ベンジル−プロパン−１−オール
（２．９ｇ、１７．５mmol）から調製した。

【０１７４】ｂ）（ＲＳ）−４−〔トランス−４−（２
−ヒドロキシメチル−３−フェニル−プロピルアミノ）
−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（ＲＳ）−２−ベンジ
ル−３−〔トランス−４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−シクロヘキシルアミノ〕−プロパン−１−オー
ル（２５０mg、０．５８mmol）を水素添加し、（ＲＳ）
−４−〔トランス−４−（２−ヒドロキシメチル−３−
フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェ
ノールを白色固体として得た。（１８４mg；９３％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１７５】例７１シス−４−〔１−ヒドロキシ−４−（３−フェニル−プ
ロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒド
ロキシ−シクロヘキサノン ＴＨＦ（１５０ml）中のマグネシウム削りくず（２．３
３ｇ、９６mmol）及び４−ベンジルオキシブロモベンゼ
ン（２５ｇ、９５mmol）から調製されたグリニヤール試
薬の溶液に、ＴＨＦ（１５０ml）中の１，４−シクロヘ
キサンジオンモノエチレンケタール（１０ｇ、６４mmo
l）を添加した。反応完了後、溶液を２００mlのＮＨ₄Ｃ
ｌ水溶液に添加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂により抽出した。有機層
の乾燥及び蒸発は残渣を与え、これをＡｃＯＥｔ−ヘキ
サンから結晶化して、８−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン−
８−オール（１７．５ｇ、５４％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４
０（Ｍ⁺））を得た。この中間体（９ｇ、２６．４mmo
l）のＨ₂Ｏ（８０ml）及びトリフルオロ酢酸（１８．２
ml）を用いる加水分解（室温にて７２時間）は、ＣＨ₂
Ｃｌ₂による抽出後、４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（６．３９
ｇ、８１．５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６（Ｍ⁺））を与
えた。

【０１７６】ｂ）シス−１−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−シ
クロヘキサノール 例３の一般的方法に従って、シス−１−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−４−（３−フェニル−プロピルア
ミノ）−シクロヘキサノール（淡黄色固体、２５０mg；
１８％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を、
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキサノン（１ｇ、３．３７mmol）及び３−
フェニルプロピルアミン（０．４５６ｇ、３．３７mmo
l）から調製した。

【０１７７】ｃ）シス−４−〔１−ヒドロキシ−４−
（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕
−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、シス−１−（４−ベン
ジルオキシ−フェニル）−４−（３−フェニル−プロピ
ルアミノ）−シクロヘキサノール（２００mg、０．４８
mmol）を水素添加し、シス−４−〔１−ヒドロキシ−４
−（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
ル〕−フェノールを白色結晶として得た（アセトニトリ
ルから、８５mg、５５％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１７８】例７２トランス−４−〔１−ヒドロキシ−４−（３−フェニル
−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール ａ）（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デク−８−
イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩
（１：１） シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール（４ｇ、
２５．６mmol）、３−フェニルプロピルアミン（３．４
６ｇ、２５．６mmol）、ｐＴｏｓＯＨ（触媒量）及びト
ルエン（１００ml）の混合物を、ディーン−スターク装
置内で一夜還流した。次いで溶媒を蒸発させ、ＴＨＦ
（１００ml）、ＭｅＯＨ（１０ml）及びＮａＢＨ₃ＣＮ
（１．８９ｇ）を添加した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨの添加に
より、pHを３−４に調節した。４時間攪拌後、混合物を
飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ml）により処理し、ＣＨ₂
Ｃｌ₂にて抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃
水溶液 １４０：１０：１）により精製して黄色オイル
（４．０１ｇ）を得た。これをＭｅＯＨ（１０ml）に溶
解し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを滴下添加した。エーテルを添
加し（１００ml）、白色沈殿を集めて（１，４−ジオキ
サ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−（３−フェニ
ル−プロピル）−アミン塩酸塩（１：１）（３．８ｇ、
４８％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ⁺））を得
た。

【０１７９】ｂ）４−（３−フェニル−プロピルアミ
ノ）−シクロヘキサノン （１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デク−８−イ
ル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩
（１：１）（３．３５ｇ、１０．７mmol）、Ｈ₂Ｏ（２
５ml）及びトリフルオロ酢酸（２．４７ml、３２．２mm
ol）の混合物を、室温にて４８時間静置した。ＮａＨＣ
Ｏ₃（１０％、１００ml）を添加し、該溶液をＣＨ₂Ｃｌ
₂にて抽出した。有機層の乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び蒸発
は、４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘ
キサノンを若干着色したオイルとして残した（２．４
ｇ、９７％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０１８０】ｃ）（４−オキソ−シクロヘキシル）−
（３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエ
ステル ４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキサ
ノン（１．９ｇ、８．２１mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．１５
ｇ、８．３mmol）、ベンジルクロロホルメート（１．４
２ｇ、８．３mmol）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ml）の混合物
を、室温にて１．５時間攪拌した。Ｈ₂Ｏ（５０ml）を
添加し、該混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂により抽出した。有機層
を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残渣をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ ９５：
５）により精製して（４−オキソ−シクロヘキシル）−
（３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエ
ステルを黄色オイルとして得た（２．７ｇ、９０％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１８１】ｄ）トランス−４−〔１−ヒドロキシ−４
−（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
ル〕フェノール ＴＨＦ（１００ml）中のマグネシウム削りくず（０．３
ｇ、１２．３mmol）及び４−ベンジルオキシブロモベン
ゼン（２．７ｇ、１０．２６mmol）から調製されたグリ
ニヤール試薬の溶液に、ＴＨＦ（５０ml）中の（４−オ
キソ−シクロヘキシル）−（３−フェニル−プロピル）
−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、６．８４
mmol）を添加した。２時間の還流、０℃への冷却、ＮＨ
₄Ｃｌ水溶液（１００ml）の添加、ＣＨ₂Ｃｌ₂による抽
出、有機層の乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び蒸発、並びに残渣
のクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯ
Ｈ９８：２）による精製後に、ベンジル化中間体（５６
５mg、１５％）を得た。例２２ｂの一般的方法に従っ
て、この中間体（２００mg、０．３６４mmol）を水素添
加し、トランス−４−〔１−ヒドロキシ−４−（３−フ
ェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕フェノー
ルを淡黄色結晶として得た（５３mg、４５％、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１８２】例７３（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３−メチル−４−
〔メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ〕−シ
クロヘキシル〕−フェノール ａ）（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）―２−メチル−シクロヘキシル〕
−メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例３９ａの一般的方法に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，４
ＲＳ）−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２
−メチル−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピ
ル）−アミン（１６０mg、０．３９mmol）をＮ−メチル
化して、（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）―２−メチル−シクロヘキシ
ル〕−メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミン
を、無色オイルとして与えた（１１６mg、７０％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４２８．６（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１８３】ｂ）（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−
〔３−メチル−４−〔メチル−（３−フェニル−プロピ
ル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，４
ＲＳ）−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）―２
−メチル−シクロヘキシル〕−メチル−（３−フェニル
−プロピル）−アミン（１００mg、０．２３mmol）を水
素添加し、（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３−メ
チル−４−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）−ア
ミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノールを淡黄色オイル
として得た（４２mg、５３％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．
３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１８４】例７４（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３−メチル−４−
（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕
−フェノール ａ）（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）―２−メチル−シクロヘキサノン ＴＨＦ（８０ml）中のＬＤＡ（２３．６mmol）の溶液
に、−７５℃にてＴＨＦ（５０ml）中の４−（４−ベン
ジルオキシ−フェニル）−シクロヘキサノン（６ｇ、２
１．４mmol）の溶液を２０分間で添加した。−７５℃に
て１時間後、ヨウ化メタン（３．２ｇ、２２．５mmol）
を添加し、攪拌を室温にて一夜継続した。次いで、溶液
を酸性化し、Ｈ₂ＯとＡｃＯＥｔとの間で分配した。Ａ
ｃＯＥｔによる抽出、有機層の乾燥、蒸発、残渣のクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン
１：６）による精製は、モノメチル誘導体の第一の分画
（３．１５ｇ）及びジメチル誘導体の第二の分画（１．
０２ｇ）を与えた。第一の分画から、表記化合物（２Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
―２−メチル−シクロヘキサノン（１．９４１ｇ、白色
結晶、２８％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ⁺））を、エ
ーテルからの結晶化により分離した。

【０１８５】ｂ）（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−シク
ロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例３の一般的方法に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−
メチル−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピ
ル）−アミン（白色固体、３０１mg、２１．４％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を、（２ＲＳ，
４ＲＳ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）―２
−メチル−シクロヘキサノン（１．０ｇ、３．４mmol）
及び３−フェニルプロピルアミン（０．４６ｇ、３．４
mmol）から調製した。

【０１８６】ｃ）（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−
〔３−メチル−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）
−シクロヘキシル〕−フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，４
ＲＳ）−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２
−メチル−シクロヘキシル〕−（３−フェニル−プロピ
ル）−アミン（１１０mg、０．２７mmol）を水素添加し
て、（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３−メチル−
４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
ル〕−フェノールを、淡黄色結晶として得た（７６mg、
８８％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１８７】例７５４−｛４−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）−ア
ミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−フェノール 例１の一般的方法に従って、〔１−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−４−イル〕−メチル−（３−フ
ェニル−プロピル）−アミン（０．５ｇ、１．５mmol）
を、４−｛４−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）
−アミノ〕−ピペリジン−１−イル｝−フェノールに変
換し、０．２２ｇ（４６％）の白色固体を得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）

【０１８８】例７６〔１−（４−メトキシ−フェニル）―ピペリジン−４−
イル〕−メチル−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例３９ａの一般的方法に従って、〔１−（４−メトキシ
−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−（３−フェニ
ル−プロピル）−アミン（７５０mg）をＮ−メチル化し
て、〔１−（４−メトキシ−フェニル）―ピペリジン−
４−イル〕−メチル−（３−フェニル−プロピル）−ア
ミン（５４０mg、６９％）を、無色オイルとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１８９】例７７４−〔４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピペリ
ジン−１−イル〕−フェノール 例１の一般的方法に従って、〔１−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−４−イル〕−（３−フェニル−
プロピル）−アミン（０．５ｇ、１．５mmol）を４−
〔４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピペリジン
−１−イル〕−フェノールに変換し、０．２ｇ（４４
％）の白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ
＋Ｈ⁺）。

【０１９０】例７８〔１−（４−メトキシ−フェニル）―ピペリジン−４−
イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例４０ｂの一般的方法に従って、Ｎ−〔１−（４−メト
キシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−３−フェ
ニル−プロピオンアミド（１．８７ｇ、５．５３mmol）
を、ＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、〔１−（４−メトキ
シ−フェニル）―ピペリジン−４−イル〕−（３−フェ
ニル−プロピル）−アミン（１．６４ｇ、９１％、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を白色固体とし
て得た。

【０１９１】例７９Ｎ−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−
４−イル〕−３−フェニルプロピオンアミド ａ）１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４
−オン オキシム １−（ｐ−メトキシフェニル）−４−ピペリジノン（Sc
herer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (199
3), 112 (10), 535-48に報告された手法に従って調製）
（５．１３ｇ、２５mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（６．２２ｇ、４
５mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６０６ｇ、
３７．５mmol）及びエタノールの混合物を、２０分間還
流した。冷却後にＨ₂Ｏ（５０ml）を添加し、１−（４
−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オン オキ
シム（４．５６ｇ、融点１１６−１１９℃、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝２２０（Ｍ⁺））の白色結晶を集めた。

【０１９２】ｂ）１−（４−メトキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−４−イル−アミン １−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オ
ン オキシム（４．５５ｇ、２０．６mmol）、“Red-Al
（登録商標）”（トルエン中７０％、２３．４ml）及び
トルエン（１０ml）の混合物を１４０℃にて２時間加熱
した。冷却後、反応混合物をＨ₂Ｏ（１００ml）に注入
した。該溶液のＣＨ₂Ｃｌ₂による抽出、有機層の乾燥、
溶媒の蒸発、及び残渣のクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃水溶液 １４０：１
０：１）による精製は、１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イル−アミン（３．５ｇ、８９
％、白色結晶、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．２（Ｍ＋
Ｈ⁺））を与えた。

【０１９３】ｃ）Ｎ−〔１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピ
オンアミド ３−フェニルプロピオン酸（３６０mg、２．４mmol）、
ＣＤＩ（４１０mg、２．５mmol）及びＤＭＦ（２０ml）
の混合物を５０℃にて１時間攪拌した。０℃に冷却後、
１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イ
ルアミン（５００mg、２．４mmol）を添加し、攪拌を１
時間継続した。Ｈ₂Ｏ（６０ml）の添加後、白色沈殿を
集めて、Ｎ−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペ
リジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（６１８mg、７６％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋
Ｈ⁺））を得た。

【０１９４】例８０（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３−メチル−４−（３−フ
ェニル−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル〕−
フェノール 例２２ｂの一般的方法に従って、（３ＲＳ，４ＲＳ）−
〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル
−ピペリジン−１−イル〕−（３−フェニル−プロピ
ル）−アミン（９０mg）を水素添加して、（３ＲＳ，４
ＲＳ）−４−〔３−メチル−４−（３−フェニル−プロ
ピルアミノ）−ピペリジン−１−イル〕−フェノールを
得た（７０mg、９９％、淡黄色オイル、ｍ／ｅ＝３２
５．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０１９５】例８１（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−〔３−メチル−４−（３−フ
ェニル−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル〕−
フェノール ａ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−３−メチル−ピペリジン−４−オン及び１−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリ
ジン−４−オン 例７４ａの方法に従って、１−（ｐ−ベンジルオキシフ
ェニル）−４−ピペリジノン（４．７ｇ、１６．７mmo
l）（Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim.Pays-Bas
(1993), 112 (10), 535-48に報告された手法に従って
調製）を、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−３−メチル−ピペリジン−４−オン（７１０m
g、１４％、白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３（Ｍ
＋Ｈ⁺））及び１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン（４９８m
g、１０％、白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ⁺））
に変換した。

【０１９６】ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−１−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジ
ン−４−オン オキシム 例７９ａの方法に従って、（ＲＳ）−１−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−
オン（７３０mg）を（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペ
リジン−４−オンオキシム（５６０mg、７３％、淡黄色
固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換
した。

【０１９７】ｃ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，
４ＳＲ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３
−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンの混合物 例７９ｂの方法に従って（５００mg）、（Ｅ）−及び／
又は（Ｚ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
３−メチル−ピペリジン−４−オン オキシムを、（３
ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン
−４−イル−アミンの混合物（４１０mg、８６％、淡黄
色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．３（Ｍ＋Ｈ⁺））に変
換した。

【０１９８】ｄ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−〔１−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジ
ン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド及び
（３ＲＳ，４ＳＲ）−Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−イル〕−
３−フェニル−プロピオンアミド 例７９ｃの方法に従って、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び
（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−３−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンの
混合物（３９５mg）を、（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−〔１
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピ
ペリジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミ
ド（１７０mg、３０％、白色固体、ｍ／ｅ＝４２９．５
（Ｍ＋Ｈ⁺））及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−Ｎ−〔１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペ
リジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（２１６mg、３８％、白色固体、ｍ／ｅ＝４２９．５
（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換し、これらはクロマトグラフィー
により分離された。

【０１９９】ｅ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−
４−イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例４０ｂの方法に従って、（３ＲＳ，４ＳＲ）−Ｎ−
〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル
−ピペリジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオン
アミド（２２０mg）を（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジ
ン−４−イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン
（２００mg、９４％、淡黄色固体、ｍ／ｅ＝４１５．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換した。

【０２００】ｆ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−
４−イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例４０ｂの方法に従って、（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｎ−
〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル
−ピペリジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオン
アミド（１６０mg）を（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（４
−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペリジ
ン−４−イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン
（１００mg、６５％、淡黄色固体、ｍ／ｅ＝４１５．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換した。

【０２０１】ｇ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−〔３−メチ
ル−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピペリジ
ン−１−イル〕−フェノール 例２２ｂの方法に従って、（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−ピペ
リジン−４−イル〕−（３−フェニル−プロピル）−ア
ミン（１９０mg）を水素添加して、（３ＲＳ，４ＳＲ）
−４−〔３−メチル−４−（３−フェニル−プロピルア
ミノ）−ピペリジン−１−イル〕−フェノール（１３４
mg、９０％、淡黄色オイル、ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋
Ｈ⁺））を得た。

【０２０２】例８２（ＲＳ）−４−〔３，３−ジメチル−４−（３−フェニ
ル−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル〕−フェ
ノール ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４
−オン オキシム 例７９ａの方法に従って、１−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン
（４５０mg）を（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−１−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペ
リジン−４−オン オキシム（４６０mg、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ⁺））に変換し、これは白色固体
として得られた。

【０２０３】ｂ）（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イ
ル−アミン 例７９ｂの方法に従って、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３，３−ジメ
チル−ピペリジン−４−オン オキシム（４２０mg）を
還元して、（ＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル−ア
ミン（２３７mg、５９％）を、淡黄色固体として得た
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２０４】ｃ）（ＲＳ）−Ｎ−〔１−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−
４−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド 例７９ｃの方法に従って、（ＲＳ）−１−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン
−４−イル−アミン（２３０mg）を、（ＲＳ）−Ｎ−
〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３，３−ジ
メチル−ピペリジン−４−イル〕−３−フェニル−プロ
ピオンアミド（２４３mg；７４％）に変換し、これは単
褐色固体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．４
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２０５】ｄ）（ＲＳ）−〔１−（４−ベンジルオキ
シ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−
イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン 例４０ｂの方法に従って、（ＲＳ）−Ｎ−〔１−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペ
リジン−４−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（４５０mg）を、ＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、（Ｒ
Ｓ）−〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３，
３−ジメチル−ピペリジン−４−イル〕−（３−フェニ
ル−プロピル）−アミンを白色固体として得た（２６０
mg、６０％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．４（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０２０６】ｅ）（ＲＳ）−４−〔３，３−ジメチル−
４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピペリジン−
１−イル〕−フェノール 例２２ｂの方法に従って、（ＲＳ）−〔１−（４−ベン
ジルオキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジ
ン−４−イル〕−（３−フェニル−プロピル）−アミン
（２００mg）を水素添加して、（ＲＳ）−４−〔３，３
−ジメチル−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−
ピペリジン−１−イル〕−フェノール（１３４mg、９０
％）を、白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．
４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２０７】例８３４−〔４−（４−フェニル−ブチルアミノ）−ピペリジ
ン−１−イル〕−フェノール ａ）Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−４−イル〕−４−フェニル−ブチルアミド 例７９ｃの方法に従って、４−フェニル酪酸（２６１m
g）及び１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペ
リジン−４−イル−アミン（４５０mg）を、Ｎ−〔１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−
イル〕−４−フェニル−ブチルアミド（５２０mg；７６
％）に変換し、これは白色結晶として得られた（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４２９．５（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２０８】ｂ）〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イル〕−（４−フェニル−ブチ
ル）−アミン 例４０ｂの方法に従って、Ｎ−〔１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−４−フェ
ニル−ブチルアミド（４５０mg）をＬｉＡｌＨ₄により
還元し、〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−４−イル〕−（４−フェニル−ブチル）−ア
ミン（７５mg；１７％）を淡黄色固体として得た（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２０９】ｃ）４−〔４−（４−フェニル−ブチルア
ミノ）−ピペリジン−１−イル〕−フェノール 例２２ｂの方法に従って、〔１−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−（４−フェニ
ル−ブチル）−アミン（６０mg）を水素添加し、４−
〔４−（４−フェニル−ブチルアミノ）−ピペリジン−
１−イル〕−フェノール（３４mg；７２％）を無色オイ
ルとして得、これは静置して固体化した（ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２１０】例８４４−（４−フェネチルアミノ−ピペリジン−１−イル）
−フェノール ａ）１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−４−オン オキシム 例７９ａの方法に従って、１−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−ピペリジン−４−オン オキシムを、１−
（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−ピペリジノン（９．
１ｇ）（Scherer, T. et al., Recl. Trav. Chim. Pays
-Bas (1993), 112 (10), 535-48に報告された手法に従
って調製）から調製した。これは白色固体として得られ
た（９．１６ｇ；９６％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６
（Ｍ⁺））。

【０２１１】ｂ）１−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イル−アミン 例７９ｂの方法に従って、１−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−ピペリジン−４−オン オキシム（８．１
６ｇ）を還元して、１−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イルアミンを、淡褐色固体とし
て得た（４．３１ｇ、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０２１２】ｃ）Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−ピペリジン−４−イル〕−２−フェニル−ア
セトアミド 例７９ｃの方法に従って、４−フェニル酢酸（３３８m
g）及び１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペ
リジン−４−イル−アミン（７００mg）を、Ｎ−〔１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−
イル〕−４−フェニル−アセトアミド（４８７mg；７６
％）に変換し、これは白色結晶として得られた（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２１３】ｄ）〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−ピペリジン−４−イル〕−フェネチル−アミン 例４０ｂの方法に従って、Ｎ−〔１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−２−フェ
ニル−アセトアミド（２００mg）をＬｉＡｌＨ₄により
還元し、〔１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−４−イル〕−フェネチル−アミン（６５mg；
３４％）を白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８
７．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２１４】ｅ）４−（４−フェネチルアミノ−ピペリ
ジン−１−イル）−フェノール 例２２ｂの方法に従って、〔１−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−フェネチル−
アミン（５０mg）を水素添加し、４−（４−フェネチル
アミノ−ピペリジン−１−イル）−フェノール（２２m
g；５７％）を淡黄色オイルとして得た（ＭＳ：ｍ／ｅ
＝２９７．３（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２１５】例８５トランス−４−〔５−（３−フェニル−プロピルアミ
ノ）−〔１，３〕ジオキサン−２−イル〕−フェノール
１：１ ブタ−２−エンジオン酸 例４０ｂの一般的方法に従って、トランス−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−〔１，３〕ジオキサン
−５−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド（２．
５ｇ；７．６mmol）をトランス−４−〔５−（３−フェ
ニル−プロピルアミノ）−〔１，３〕ジオキサン−２−
イル〕−フェノールに還元した。エーテル中でのフマル
酸（１５０mg）による処理は、表記の化合物を与えた
（１６０mg；７８％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．３（Ｍ＋
Ｈ⁺））。

【０２１６】例８６トランス−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
〔１，３〕ジオキサン−５−イル〕−３−フェニル−プ
ロピオンアミド及びシス−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−〔１，３〕ジオキサン−５−イル〕−３
−フェニル−プロピオンアミド ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エ
チル）−３−フェニル−プロピオンアミド ３−フェニルプロピオン酸及びセリノールを使用して、
例７９ｃの方法に従った。反応終了時に、ＤＭＦを蒸発
させ、残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。白色結晶性物質を
集め、純粋なＮ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チル−エチル）−３−フェニル−プロピオンアミドを白
色固体として得た（５６％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２
（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【０２１７】ｂ）トランス−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−〔１，３〕ジオキサン−５−イル〕−
３−フェニル−プロピオンアミド及びシス−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−〔１，３〕ジオキサン
−５−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチ
ル）−３−フェニル−プロピオンアミド（１．７ｇ、
７．６mmol）、トルエン（７０ml）、４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（１．８５６ｇ、１５．２mmol）及び触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、３時間還流
した。該混合物を蒸発させ、残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し
た。沈殿を濾別し、熱ＡｃＯＥｔ（５０ml）から再結晶
した。形成された淡褐色結晶を集めて、トランス−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−〔１，３〕ジオ
キサン−５−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（１．４１ｇ、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．２（Ｍ＋
Ｈ⁺））を生じた。濾液を濃縮し、４℃にて一夜放置し
た。新たに形成された結晶を集めて、シス−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−〔１，３〕ジオキサン
−５−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド（０．
４０１ｇ、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ⁺））を
生じた。

【０２１８】例Ａ錠剤（湿式顆粒化）

【０２１９】

【表２】

【０２２０】製造方法 １．品目１、２、３及び４を混合し、精製水にて顆粒
化。 ２．顆粒化物を５０℃にて乾燥。 ３．顆粒化物を適当なミルに通す。 ４．品目５を添加し、３分間混合し；適当なプレスで圧
縮する。

【０２２１】例Ｂカプセル剤

【０２２２】

【表３】

【０２２３】製造方法 １．品目１、２及びを、適当な混合機にて３０分間混
合。 ２．品目４及び５を添加して３分間混合。 ３．適当なカプセルに充填。 ４．品目５を添加し、３分間混合し；適当なプレスで圧
縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 // Ｃ０７Ｃ 215/46 Ｃ０７Ｃ 215/46 Ｃ０７Ｄ 319/06 Ｃ０７Ｄ 319/06 (72)発明者 マリー・ポール・ハイツ・ニダール フランス国、エフ−68220 アージェン タール・ル・バ、リュ・デュ・シュタイ ンレール ９ (72)発明者 エマニュエル・ピナール フランス国、エフ−68480 ランスドル フ、リュ・ドゥ・ピュジュ、７ (72)発明者 ルネ・ワイラー スイス国、ツェーハー−8002 チューリ ッヒ、ブラントシェンケシュトラーセ 168 (56)参考文献 特開 平５−78316（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−168060（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／025527（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／031208（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／016183（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/135 A61K 31/357 A61K 31/4468 A61P 25/00 A61P 25/14 A61P 25/16 A61P 25/28 A61P 43/00 C07D 211/58 C07C 215/46 C07D 319/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＮＭＤＡレセプタ・サブタイプの過剰活
   性化を原因とする疾患の治療又は予防用医薬品の製造の
   ための、一般式： 【化１】 （式中、 Ａｒ¹は、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ニ
   トロ、アミノ又はメタンスルホンアミドにより置換され
   ているフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルで
   あり； Ａｒ²は、場合により低級アルキル又はハロゲンにより
   置換されているフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナ
   フチルであり； Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＣ（ＯＨ）であり； Ｙは、−ＣＨ₂−、ＣＨ又はＯであり； Ｚは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−又は−Ｃ（ＣＨ₃)
   ₂−であり； Ｒ¹は、水素、低級アルキル又はアセチルであり； Ａは、Ｃ＝Ｏ又は−（ＣＨＲ²)_n−であり、ここにおい
   てＲ²は水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキ
   ルであり； Ｂは、−（ＣＨ₂)_n−、Ｏ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂)
   _n−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）（ＣＨ₂)_n−、−（ＣＨ₂)_nＣ
   Ｈ（ＯＨ）−又は−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）−であり；---
   は、結合であってよく； ｎは、０−４である）の化合物又はその医薬的に許容さ
   れる酸付加塩の使用。
2. 【請求項２】 式Ｉａ： 【化２】 （式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａ、Ｂ、Ｒ¹及び破線は、請求
   項１に与えられた意味を有する）である請求項１に記載
   の化合物の使用。
3. 【請求項３】 トランス−４−〔４−（３−フェニル−
   プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フェノール、 トランス−４−〔４−〔メチル−（３−フェニル−プロ
   ピル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール、 トランス−４−〔４−〔エチル−（３−フェニル−プロ
   ピル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノール、 トランス−４−〔４−（４−フェニル−ブチルアミノ）
   −シクロヘキシル〕−フェノール、 トランス−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−フェニ
   ル）−プロピルアミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノー
   ル、 トランス−４−（４−〔〔３−（４−フルオロ−フェニ
   ル）−プロピル〕−メチル−アミノ〕−シクロヘキシ
   ル）−フェノール、 トランス−４−〔４−〔メチル−（２−ｐ−トリルオキ
   シ−エチル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノー
   ル、 （ＲＳ）−４−〔トランス−４−（１−ヒドロキシメチ
   ル−３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
   ル〕−フェノール、 （ＲＳ）−４−〔トランス−４−（２−ヒドロキシメチ
   ル−３−フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシ
   ル〕−フェノール、 又は トランス−Ｎ−（４−〔４−〔メチル−（３−フェニル
   −プロピル）−アミノ〕−シクロヘキシル〕フェニル）
   メタンスルホンアミドである請求項２に記載の化合物の
   使用。
4. 【請求項４】 式Ｉｂ： 【化３】 （式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａ、Ｂ及びＲ¹は、請求項１に
   与えられた意味を有し、Ｘ¹は−Ｃ（ＯＨ）である）で
   ある請求項１に記載の化合物の使用。
5. 【請求項５】 シス−４−〔１−ヒドロキシ−４−（３
   −フェニル−プロピルアミノ）−シクロヘキシル〕−フ
   ェノールである請求項４に記載の化合物の使用。
6. 【請求項６】 式Ｉｃ： 【化４】 （式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、破線及びＸは、
   請求項１に与えられた意味を有し、Ｚは−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ₃）−又は−Ｃ（ＣＨ₃)₂−である）である請求項１に
   記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−〔３
   −メチル−４−〔メチル−（３−フェニル−プロピル）
   −アミノ〕−シクロヘキシル〕−フェノールである請求
   項６に記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 式Ｉｄ： 【化５】 （式中、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａ、Ｂ及びＲ¹は、請求項１に
   与えられた意味を有する）である請求項１に記載の化合
   物の使用。
9. 【請求項９】 トランス−４−〔５−（３−フェニル−
   プロピルアミノ）−〔１，３〕ジオキサン−２−イル〕
   −フェノールである請求項８に記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    化合物又はその医薬的に許容される塩の１種以上、及び
    不活性担体を含むＮＭＤＡレセプタ・サブタイプの過剰
    活性化を原因とする疾患に対する治療的又は予防的適用
    のための医薬。
11. 【請求項１１】 疾患が、発作及び脳損傷を原因とする
    神経変性の急性形態、並びにアルツハイマー病、パーキ
    ンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性外側硬化
    症）の神経変性及び細菌性硬化症に伴う神経変性及び細
    菌又はウイルス感染に伴う神経変性の慢性形態である請
    求項１０に記載の医薬。