KR100320390B1 - 틸록사폴(Tyloxapol)을미소입자안정제및분산제로사용하는방법 - Google Patents
틸록사폴(Tyloxapol)을미소입자안정제및분산제로사용하는방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100320390B1 KR100320390B1 KR1019930022700A KR930022700A KR100320390B1 KR 100320390 B1 KR100320390 B1 KR 100320390B1 KR 1019930022700 A KR1019930022700 A KR 1019930022700A KR 930022700 A KR930022700 A KR 930022700A KR 100320390 B1 KR100320390 B1 KR 100320390B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tyloxapol
- particle size
- composition
- therapeutic agent
- less
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
- A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
- A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
본 발명은 틸록사폴이 표면에 흡착되어 있는 미소입자로 구성된 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서는 상기 미소입자가 그속에 진단제 또는 치료제를 함유한다. 더욱 바람직한 구체예에서는 미소입자가 이들과 회합되어 있는 추가의 표면개질제를 함유한다.
본 발명은 또한 미소입자 - 틸록사폴 조성물을 제공하기에 충분한 조건하에 충분한 시간동안 상기 미소입자를 틸록사폴과 접촉시키는 것으로 구성되는, 틸록사폴이 표면에 흡착되어 있는 미소입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 틸록사폴이 표면에 흡착되어 있는 미소입자의 조영유효량을 포유동물에 투여하여, 상기 포유동물의 진단용 이미지를 생성하는 것으로 구성되는 진단방법을 제공한다.
Description
본 발명은 진단제 또는 치료제 그리고 이들과 회합된 틸록사폴을 함유한 미소입자에 관한것이다.
미합중국 특허 제 5,145,684 호에 기재된 미소입자는 비가교 표면 개질제가 흡착되어있는 난용성 치료제 또는 진단제로 구성된 평균입도 약 400 나노미터 ( nm ) 이하의 입자이다.
틸록사폴 (에틸렌 옥사이드와 포름알데히드의 4-(1, 1, 3, 3 - 테트라메틸부틸) - 페놀 폴리머)은 알킬 아릴 폴리에테르 알콜 유형의 비이온성 액체 폴리머이다. " 슈페리논 ( Superinone ) " 이라고도 알려진 틸록사폴은 미합중국 특허 제 4,826,821 호에서는 폐 표면활성 조성물내에서 비이온 계면활성제로 유용한 것으로 기재되어 있으며, 미합중국 특허 제 3,272,700 호에서는 2 - 디메틸아미노에틸 4 - n - 부틸아미노벤조에이트용 안정제로 기재되어있다.
본 발명에서는 틸록사폴을 미소입자 조성물에 사용한다. 틸록사폴은 안정제 및/또는 분산제로 작용할 수 있다. 또한 틸록사폴은 표면 개질제로도 작용한다. 틸록사폴은 우수한 습윤제로 작용하여 대식세포 섭취를 감소시킴으로써 혈을 체류 시간을 증대시킨다.
본 발명은 틸록사폴이 표면에 흡착되어있는 미소입자로 구성된 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 미소입자는 진단제 또는 치료제로 구성되어 있다. 더욱 바람직한 구체예에서 미소입자는 이들과 회합되어 있으며 멸균시 입자 응집을 감소시키는 작용을 하는 추가의 보조 표면개질제로 구성되어 있다.
본 발명은 또한 미소입자 - 틸록사폴 조성물을 제공하기에 충분한 조건하에서 충분한 시간동안 불용성 진단 또는 치료물질로 구성된 미소입자를 틸록사폴과 접촉시키는 것으로 구성되는, 틸록사폴이 표면에 흡착되어 있는 미소입자 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 틸록사폴이 표면에 흡착되어 있는 미소입자의 조영 유효량을 포유 동물에 투여하여 상기 포유동물의 진단용 이미지를 형성시키는 것으로 구성되는 진단 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 틸록사폴이 표면에 흡착되어 있는 치료제로 구성된 미소입자의 치료유효량을 포유동물에 투여하는 것으로 구성되는 치료 방법을 제공한다.
이후에 설명된 본 발명은 주로 미소입자용 표면개질제로서의 틸록사폴과 관련된 것이다. 그러나, 본 발명은 알킬 아릴 폴리에테르 알콜 유형의 기타 비이온성 액체 폴리머로도 실시할 수 있을것으로 생각된다.
본 발명은 표면에 틸록사폴이 흡착되어 있는 미소입자로 구성된 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 미소입자는 이들과 회합되어있는 추가의 표면개질제로 구성된다. 본 발명에서 유용한 표면 개질제는 미소입자 또는 그 자신과 화학적으로 반응하지 않고 미소입자 표면에 물리적으로 부착된다. 개별적으로 흡착되어 있는 표면개질제 분자는 본질적으로 분자간 가교되지 않는다. 적합한 표면개질제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 자연산물 및 계면활성제와 같은 공지된 유기 및 무기 부형제로부터 선택할수 있다. 바람직한 표면개질제로는 비이온 및 음이온 계면활성제가 있다.
표면개질제의 대표적인 예로는 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 아라비아고무, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤잘코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예, 세토마크로골 1000 과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예, 상업적으로 구입가능한 Tweens TM), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드질 실리콘 디옥사이드, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알콜, 그리고 폴리비닐피롤리돈( PVP )이 있다. 이들 표면 개질제의 대부분은 부형제로 공지되어 있으며 American Pharmaceutical Association 과 The Pharmaceutical Society of Great Britan 의해 연합 출판된 " Handbook ofPharmaceutical Excipients " ( Pharmaceutical Press, 1986 ) 에 상세히 기재되어 있다.
특히 바람직한 표면개질제로는 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 코폴리머인 Pluronic TM F68 및 F1O8 과 같은 폴록사머, 에틸렌 디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드를 서열 첨가하여 유도해낸 사관능가 블럭코폴리머인 Tetronic TM 908 ( BASF 제품, Poloxamine 908 이라고도 공지되어 있음 ) 과 같은 폴록사민, 덱스트란, 레시틴, 소듐 설포숙신산의 디옥틸에스테르인 Aerosol OT TM( American Cyanamid 제품 ) 과 같은 소듐 설포숙신산 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 설페이트인 Duponol TMP ( DuPont 제품 ), 알킬아릴 폴리에테르 설포네이트인 Triton TM X -200 ( Rohm and Haas 제품 ), 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 Tween 80 (ICl Specialty Chemicals 제품), 폴리에틸렌 글리콜인 Carbowax TM 3350 및 934 ( Union Carbide 제품 ) 가 있다. 특히 유용한 것으로 판명된 표면 개질제로는 Tetronic 908, Tweens TM, Pluronic F - 68 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 기타 유용한 표면 개질제로는 : 데카노일 - N -메틸 글루카미드 : n - 데실 β - D - 글루코피라노시드 : n - 데실 β - D - 말토피라노시드 : n - 도데실 β - D - 글루코피라노시드 ; n - 도데실 β - D - 말토시드: 헵타노일 - N - 메틸 글루카미드 ; n -헵틸 β - D - 글루코피라노시드 ; n - 헵틸 β - D - 티오글루코시드 ; n - 헥실 β - D - 글루코피라노시드 ; 노나노일 - N -메틸글루카미드 ; n -노닐 β - D - 글루코피라노시드 ; 옥타노일 - N - 메틸글루카미드 : n - 옥틸 β - D - 글루코피라노시드 옥틸 β - D - 티오글루코피라노시드등이 있다.
특히 바람직한 보조 표면개질제는 멸균시 입자응집에 대한 저항성을 부여하는 것들로, 디옥틸설포숙시네이트( DOSS ), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소듐 도데실 설페이트, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드 그리고, 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤과 같은 대전 인지질 ( charged phospholipid )이 있다. 상기 표면개질제는 상업적으로 구입가능하며/하거나 당업계 공지기술로 제조할 수 있다. 2 가지 이상의 표면개질제를 컴비네이션시켜 사용할 수 있다.
미소입자와 회합되어있는 틸록사폴은 표면개질제, 안정제 및/또는 분산제로 작용할 수 있다. 변형적으로 틸록사폴을 다른 목적으로 사용할 수도 있다. 본 발명의 한 구체예에서는 틸록사폴이 3 가지 기능을 모두 다한다. 또다른 구체예에서는, 본원에서 논의한 바와같이 틸록사폴은 안정제 및/또는 분산제로 작용하는 반면 또다른 화합물은 표면개질제로 작용한다.
본 발명의 미소입자는 진단제 또는 치료제를 함유한다. 본 발명의 실시에 유용한 미소입자는 미합중국 특허 제 5,145,684 호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 간단히, 미소입자는 난용성 치료제 또는 진단제를 액체 분산매질에 분산시킨후 조영제의 입도가 유효 평균입도 약 400 nm 이하로 감소되도록 분쇄 매체 존재하에 습식분쇄하여 제조한다. 입자는 표면 개질제의 존재하에 분쇄할 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 입자는 다음과 같은 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 선별된 치료제 또는 진단제는 상업적으로 구입하거나 후술한 바와 같은 당업계 공지기술에의해 통상의 조립형태 ( coarse form ) 로 제조할 수 있다. 선별된치료용 또는 진단용 물질의 조립 입도는 체분석 ( sieve analysis ) 으로 측정한 결과 약 100 ㎛ 이하인 것이 바람직하나 필수적이지는 않다. 만일 상기 조립제제의 조립 입도가 약 100 ㎛ 이상이면 치료제 또는 진단제의 조립은 공기분사 또는 파쇄 ( fragmentation ) 밀링과 같은 통상의 밀링 방법을 사용하여 그 입도가 100 ㎛ 이하가 되도록 하는것이 바람직하다.
선별된 치료제 또는 진단제의 조립을 본질적으로 불용성인 액체 매질에 분산시켜 프리믹스 ( premix ) 를 형성하도록 한다. 액체 매질내 치료제 또는 진단제의 농도는 약 0.1 - 60 %, 바람직하게는 5 - 30 % (w/w) 로 다양할 수 있다. 표면 개질제를 프리믹스에 함유시키는것이 바람직하나 필수적이지는 않다. 표면개질제의 농도는 약제물질 및 표면 개질제의 총합 중량에 기준하여 약 0.1 - 90 %, 바람직하게는 1 - 75 %, 더욱 바람직하게는 10 - 60 %, 가장 바람직하게는 10 - 30 %로 다양할 수 있다. 프리믹스 현탁액의 겉보기 밀도는 약 1OOO 센티 포이즈 이하인것이 바람직하다.
프리믹스를 분산액내에서 평균 입도 400 nm 이하가 되도록 직접 습식 분쇄할 수 있다. 볼 밀을 사용하여 분쇄하는 경우 프리믹스를 직접 사용하는 것이 바람직하다. 변형적으로, 치료제 또는 진단제 및, 임의로, 표면개질제를 육안으로 보았을때 큰 덩어리가 보이지 않는 균질 분산액이 될때까지 로울러 밀 또는 Cowles 형 믹서와 같은 적합한 교반 수단을 사용하여 액체 매질에 분산시킬 수 있다. 재순환 매체 밀을 사용하여 분쇄하는 경우에는 프리믹스가 이러한 프리밀링 분산 단계를 거치도록 하는것이 바람직하다. 습식 분쇄는 임의의 적합한 분산 밀, 예를들면 볼밀, 어트리터 밀, 진동 밀 그리고 샌드 밀 비이드 밀과 같은 매체 밀내에서 행해질 수 있다. 매체 밀은 의도한 결과, 즉 원하는 입도 감소를 얻는데 필요한 밀링 시간이 비교적 짧기때문에 바람직하다. 매체 밀링에 있어서, 프리믹스의 겉보기 점도는 약 100 내지 1000 센티포이즈인것이 바람직하다. 볼 밀링의 경우 프리믹스의 겉보기 점도는 약 1 내지 최대 약 100 센티포이즈가 바람직하다. 이러한 범위는 효과적인 입자 파쇄 및 매체 부식사이의 최적 균형을 제공한다.
분쇄 단계용 분쇄 매체는 평균입도 약 3 mm 이하, 더욱 바람직하게는 약 1 mm 이하의 구형 또는 입상 경질 매체로부터 선택할 수 있다. 이러한 매체는 밀링 장치를 덜 부식시키면서 더욱 짧은 가공 시간에 본 발명의 입자를 제공할 수 있다. 분쇄 매체용 재료의 선택은 결정적이지 않은 것으로 생각된다. 그러나, 매체의 밀도는 약 3g/㎤ 이상인 것이 바람직하다. 마그네시아 안정화 95 % ZrO 와 같은 지르코늄 옥사이드, 지르코늄 실리케이트 그리고 유리 분쇄 매체는 치료용 또는 진단용 조성물 제조용으로 허용가능하리라고 생각되는 오염도를 지닌 입자를 제공한다. 그러나, 스테인레스강, 티타니아, 알루미나, 그리고 이트륨 안정화 95 % ZrO 와 같은 기타 매체도 유용할 것으로 생각된다.
분쇄시간은 광범위하여, 선택된 입상 습식분쇄 밀에 주로 의존한다. 볼 밀의 경우 가공시간은 최대 5 일 또는 그보다 더 걸릴 수도 있다. 반면 고전단 매체 밀을 사용하면 1일 이하의 처리시간 (약 1 분 내지 최대 몇 시간의 체류시간) 으로도 원하는 결과를 얻을 수 있다.
입자는 치료제 또는 진단제를 심각하게 분해시키지 않는 온도에서 분쇄되어야 한다. 약 30 - 40℃ 이하의 가공온도가 바람직하다. 원한다면, 통상적인 냉각장치로 가공장치를 냉각시킬 수 있다. 이 방법은 주위온도 조건하에서 밀링 방법에 효과적이면서도 안전한 가공 압력으로 편리하게 실시된다. 예를들어, 주위 가공압력은 볼밀, 어트리터 밀 및 진동 밀에 있어 전형적이다. 매체 밀링의 경우에는 최대 약 20 psi (1.4 kg/㎠)의 가공압력이 전형적이다.
만일 프리믹스내에 표면개질제가 존재하지 않았다면 프리믹스에 대해 설명된 양의 표면개질제를 분쇄후에 분산액에 부가해야 한다. 그리고나서 분산액을 예를들어, 격렬하게 흔들어 혼합시킬 수 있다. 임의로, 분산액을 예를들어 초음파 전원을 사용하여, 초음파 처리할 수도 있다. 예를들면, 분산액을 주파수 20 - 80 kHz 의 초음파 에너지로 약 1 내지 l2O 초간 처리할 수 있다.
치료제 또는 진단제와 표면개질제의 상대량을 다양하게 변화시킬수 있으며 표면 개질제의 최적량은 선별된 입상 치료제 또는 진단제와 표면개질제, 만일 표면개질제가 미셀( micelles )을 형성한다면 임계 미셀농도, 안정제의 친수 친유기 평형( HLB ), 안정제의 융점, 안정제의 수용성, 안정제 수용액의 표면장력등에 의존할 수 있다. 표면개질제는 치료제 또는 진단제 표면적 1 ㎡ 당 약 0.1 - 10 mg 존재하는 것이 바람직하다. 표면개질제는 건조입자의 총중량에 기준하여 0.1 - 90 %, 바람직하게는 1- 75 %, 더욱 바람직하게는 10 - 60 %, 가장 바람직하게는 10 - 30 % 존재한다.
본 발명의 조성물에 유용한 치료제 및 진단제는 미합중국 특허 제 5,145,684호 및 EP - A 498,482 호에 기재되어 있는 것들이다. 바람직한 진단제로는 에틸 3,5 - 디아세토아미도 - 2, 4, 6 - 트리아이오도벤조에이트 (WIN - 8883), 에틸 - 2 - (3, 5 - 비스 (아세트아미도) - 2, 4, 6 - 트리아이오도벤조일옥시) 부티레이트 (WIN - l63l8), 디에틸 2 - (3, 5 - 비스 (아세트아미도) - 2, 4, 6 - 트리아이오도벤조일옥시 말로네이트 (WIN 6772l), 그리고 6 - 에톡시 - 6 - 옥소헥실 - 3, 5 - 비스 (아세트아미도) - 2, 4, 6 - 트리아이오도벤조에이트 (WIN 67722) 가 있다.
본원에서 입도는 침강 장 흐름 분별법 ( Sedimentation field flow fractionation ), 광자 상관 분광분석법 ( photon correlation Spectroscopy ), 또는 원반 원심분리법과 같은 당업계 공지의 통상적인 입도 측정 방법으로 측정한 수평균 입도를 의미한다. " 약 400 nm 이하의 유효 평균입도 " 란 상술한 기법으로 측정했을때 최소한 90 % 의 입자의 중량평균 입도가 약 400 nm 이하임을 뜻한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 유효평균 입도는 약 300 nm 이하, 더욱 바람직하게는 약 250 nm 이하이다. 본 발명의 어떤 구체예에서는 약 200 nm 이하의 유효 평균입도를 얻을 수 있었다. 유효 평균입도와 관련하여, 최소한 95 %, 더욱 바람직하게는 최소한 99 % 의 입자가 유효평균 입도 (예, 400 nm) 이하의 입도를 지니는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서는 본질적으로 모든 입자의 입도가 400 nm 이하이다. 어떤 구체예에서는 본질적으로 모든 입자의 입도가 250 nm 이하이다.
본 발명은 생리학적으로 허용되는 1 개 이상의 무독성 담체, 보조약 또는 비히클 (본원에서는 이들 모두를 담체로 지칭) 과 함께 비경구 주사용, 고체 및 액체형태의 경구 투여용, 직장 또는 국소 투여용등의 조성물로 조제되는, 전술된 바와같이 틸록사폴이 표면에 회합되어 있는 미소입자 조성물을 포함한다.
상기 조성물은 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 지망막하조내( intracisternally ), 질내, 복강내, 국소 (산제, 연고, 점적제) 투여되거나, 또는 볼 또는 코 분무제로 인간 및 동물의 신체에 투여될수 있다.
비경구 주사용으로 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액 및 무균 주사용액 또는 분산액으로 환원되는 무균 분말로 구성될 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (올리브유와 같은) 및 에틸올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 있다. 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나, 분산액의 경우 바람직한 입도를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조약을 함유할 수 있다. 미생물의 작용을 막기위해 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산등과 같은 다양한 항 박테리아제 및 항균제를 사용할 수 있다. 또한 당류, 소듐 클로라이드등과 같은 등장제 ( isotonic agent ) 를 함유시키는것도 바람직할 수 있다. 주사용 약제 형태의 지속 흡수를 위해 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용할 수 있다.
경구 투여용 고체 투약 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립이 있다. 이러한 고체 투약형태에서는 활성 화합물이 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 최소한 1 개의 불활성 부형제 (또는 담체) 또는 (a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실릭산과 같은 충전제 또는 익스텐더, (b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아라비아고무와 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 보습제, (d) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 흑종의 실리케이트 복합물 및 소듐 카보네이트와 같은 봉해제, (e) 파라핀과 같은 용액 억제제, (f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합되어 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우 투여형태는 또한 완충제로도 구성될 수 있다.
유사 유형의 고체 조성물을 락토오스 또는 유당 뿐만아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전 ( hard - filled ) 젤라틴 캡슐에서 충전재로 사용할 수 있다.
정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 투여형태는 장용피 ( enteric coating ) 및 기타 당업계 공지된 것과 같은 코팅 및 외피를 지니도록 제조될 수 있다. 이들은 유백제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 화합물 (들) 을 장관 ( intestinal tract )의 어느 부분에서 지연 방식으로 방출시키도록하는 조성물이 될 수 있다. 매봉 조성물 ( embedding compositions ) 로는 고분자 물질 및 왁스를 사용할 수 있다.
또한 적합하다면, 활성 화합물은 1 개 이상의 상술한 부형제를 지닌 마이크로 캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투약형태로는 제약학적으로 허용되는 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투약형태는 활성 화합물외에 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제와 같이 당업계에서 통상 사용하는 불활성 희석제, 예를들면 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1, 3 -부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩기름, 옥배유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
조성물은 이러한 불활성 희석제 외에, 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성화합물외에, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 - 아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물등과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할수 있는, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기때문에 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성성분을 방출하는 좌약인것이 바람직하다,
본 발명 화합물의 국소 투여용 투약 형태로는 연고, 산제, 분무제 및 흡입제가 있다. 활성 성분을 멸균상태하에서 생리학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라 임의의 방부제, 완충액 또는 포사약 ( propellants ) 과 혼합된다. 안과용 제제, 안연고, 산제 및 용액 역시 본 발명의 범주내에서 제조될 수 있다.
본 발명 조성물내 활성 성분의 실제 투약량은 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 원하는 치료 응답을 얻기에 효과적인 활성 성분의 양을 제공할 수 있도록 변화시킬 수 있다. 그러므로, 투약량은 원하는 치료효과, 투여 경로, 원하는 치료기간 및 기타 요인에 따라 선택된다.
숙주에 투여되는 본 발명 화합물의 일일 총 투약량은 체중 1 kg 당 약 1 나노몰 내지 약 5 마이크로몰이다. 투약 단위 조성물은 일일 투약량을 구성하는데 사용될 수 있도록 일일 투약량의 약수가 되는 양의 화합물을 함유할 수 있다. 그러나 임의의 개별환자에 대한 투약량은 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 경로, 흡수 및 배설 비율, 다른 약과의 컴비네이션, 치료받아야 하는 특정 질병의 심각성에 의존하게 된다.
본 발명에 따른 미소입자 조성물 제조방법은 치료제 또는 진단제, 액체 매질, 분쇄매체, 그리고 임의로 표면개질제를 분쇄용기에 공급하는 단계 ; 치료제 또는 진단제의 입도를 약 400 nm 이하로 감소시키기 위해 습식 분쇄하는 단계 : 그리고 입자 그리고, 임의로 액체매질을 예를들어 흡입, 여과 또는 증발에 의해 분쇄 용기 및 분쇄매체로 부터 분리해내는 단계를 포함한다. 만일 표면개질제가 습식분쇄시 존재하지 않았다면 그후에 입자와 혼합할 수 있다. 액체 매질 (물인 경우가 가장 많음) 약학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있다. 본 방법은 무균상태에서 실시하는 것이 바람직하다. 그후에, 미소입자 조성물은 멸균과정을 거치도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 미소입자 - 틸록사폴 조성물을 제공하기에 충분한 조건하 충분한 시간동안 미소입자를 틸록사폴과 접촉시키는 것으로 구성되는, 틸록사폴이 표면에 흡착되어있는 미소입자의 제조방법을 제공한다.
본 방법에는 본원에서 서술된 바와같이 치료 또는 진단용 미소입자를 제조하는 것과 이들 미소입자를 틸록사폴과 접촉시키는 것이 포함된다. 접촉은 미소입자 - 틸록사폴 조성물 제조에 적합한 조건하에서 적합한 시간 주기동안 미소입자 현탁액을 틸록사폴 용액과 혼합시키는 것 일수 있다.
틸록사폴의 농도는 약제물질과 틸록사폴의 총합중량에 기준하여 약 0.1 - 90 wt %, 바람직하게는 1 - 75 wt %, 더욱 바람직하게는 10 - 60 wt %, 가장 바람직하게는 10 - 30 wt % 일수 있다. 접촉시간은 60 초 내지 약 48 시간일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 방법은 미소입자와 회합된 또다른 표면개질제를 추가 부가하는 것으로 구성된다. 이 방법은 본원에서 서술된 기법에 따라 실시된다.
본 발명은 또한 틸록사폴이 표면에 홉착되어있는 미소입자의 조영 유효량을 포유동물에 투여하여 상기 포유동물의 진단용 이미지를 형성시키는 것으로 구성되는 진단 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 미소입자는 이들과 회합되어 있는 추가의 표면개질제로 구성된다.
본 발명에 따른 의료용 진단 이미징 방법은 진단용 이미지가 필요한 시험대상 신체에 상술한 진단용 이미지 조영 조성물의 조영 생산 유효량을 투여하는 것으로 구성된다. 시험대상으로는 환자외에도, 토끼, 개, 고양이, 원숭이, 양, 돼지, 말, 소와 동물들과 같은 포유동물이 될 수 있다. 그 다음, 투여된 조영제를 함유한 신체의 최소한 일부를 X - 선 또는 자기장에 노출시켜 조영제가 존재하는 부분에 상응하는 X -선 또는 자기 공명 이미지 패턴을 제조한다. 그후, 이미지 패턴을 가지화할 수 있다.
X -선 이미징에서는, 방사선 투과를 사용하여 전체 조직 감쇠특성에 근거를 둔 방사선 사진을 제조한다. X - 선은 다양한 조직을 통해 통과하여 산란, 즉 반사 또는 굴절 또는 에너지 흡수에 의해 감쇠된다. 그러나, 어떤 신체기관, 맥관 및 해부학상 부위에서는 X - 선 방사의 흡수가 너무 적어 이들 신체부위의 방사선 사진을 얻기가 어렵다. 이런 문제점을 극복하기 위해, 방사선 학자들은 일상적으로 조영제를 함유한 X - 선 흡수 매질을 이러한 신체기관, 맥관 및 해부학상 부위에 투여한다.
임의의 X - 선 가시화기법, 바람직하게는 컴퓨터 단층 촬영법과 같은 고 조영기법을 통상적인 방식으로 사용할 수 있다. 변형적으로, X -선 감수성 인스크린 - 할로겐화은 사진 필름 컴비네이션상에서 이미지 패턴을 직접 관찰할 수 있다.
자기공명 이미징 시스템을 이용한 가시화는 General Electric 1.5T Sigma 이미징시스템 [1H 공명진동수 63.9 MHz] 과 같이 상업적으로 구입가능한 자기 이미징 시스템을 사용할 수 있다. 상업적으로 구입가능한 자기 공명 이미징 시스템은 전형적으로 사용하는 자기장 강도, 즉 최대 전류에서 2.0 테슬라, 최소전류에서 0.2 테슬라의 자기장 강도로 특징지워진다. 주어진 자기장 강도에 대해 각각의 검출 핵은 특성 진동수를 지닌다. 예를들면, 1.0 테슬라의 자기장 강도에서 수소의 공명진동수는 42.57 MHz ; 포스포러스 - 31 은 17.24 MHz ; 그리고 소듐 - 23은 11.26 MHz 이다.
본 발명 조성물의 조영 유효량은 예를들어 자기공명 이미징 또는 X - 선 이미징으로 조직을 가시화하는데 필요한 양이다. 특정 실험대상의 조영 유효량을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있듯이, 사용된 자기 반응재료의 성질, 이미징할 시험대상의 중량, 자기 공명 또는 X - 선 이미징 시스템의 감도등에 의존한다.
본 발명 조성물을 시험대상 포유동물에 투여한후 투여된 조성물이 시험대상 신체 구석구석에 분포되어 조직에 들어가도록 하기에 충분한 시간 주기동안 유지시킨다. 전형적으로, 충분한 시간 주기는 약 20 분내지 약 90 분, 바람직하게는 약 20 분 내지 약 60 분이다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는것으로 명세서 및 청구범위를 어떠한 방식으로라도 제한하지 않는다. 본 발명의 특정 구체예가 다음 실시예에 예시되어 있다.
실시예 1 틸록사폴 및 에틸 3, 5 - 디아세토아미도 - 2, 4, 6 - 트리아이오도벤조에이트 ( WIN 8883 )를 사용한 이미징 연구
틸록사폴을 안정제로 하여, 포스페이트 완충 염수 ( PBS ) 내 현탁액 100 ml 당 WIN 8883 20 g 과 틸록사폴 3 g 의 WIN 8883 조성물을 제조하였다. 상기 현탁액을 7 일간 밀링하여 광산란법에 의해 측정한 평균입도가 185 nm 이었다. 새로 채취한 쥐의 혈장과 모사위액에서 안정성을 테스트한 결과 응집은 일어나지 않았다. 상기 조성물을 매사츄세츠 General Hospital 의 Center for Imaging and Pharmaceutical Research (CIPR) 과 스탠포드대학 의과대학의 방사선과로 보내어 컴퓨터 단층 촬영 X -선 이미징을 연구하였다.
CIPR에서, 흰색 뉴질랜드 토끼 수컷 (근사중량 2.5 kg) 의 앞발에 0.5 ml의 틸록사폴 현탁액을 단일 볼러스 주사한후 l2 시간 및 36 시간 경과시 액와 및 견갑골하 임파절의 우수한 이미지를 얻었다. 스탠포드에서, 3 ml/kg 주사로 우수한 맥관 이미징을 얻을 수 있었으며, 주사후 긴 시간 (즉, 30 분 이상) 경과시 간장 및 비장 모두가 불투명하게 되었다.
실시예 2 틸록사폴 및 WIN 16318 을 사용한 이미징 연구
조성물 100 ml 당 WIN l63l8 10g 및 틸록사폴 3.4g 을 사용하여 실시예 1에서 처럼 WIN l6l38의 조성물을 제조하였고 14 일간 밀링하였다. 그다음 광산란법으로 입도를 측정한 결과 289 nm 이었다. 상기 조성물을 이미징 연구하기위해 스탠포드에 보내어 정맥내 주사한 결과 혈울의 불투명화 시간이 연장되었으며 그후 간장 및 비장내에 농축됨을 확인하였다.
실시예 3 틸록사폴 및 WIN 8883 을 사용한 이미징 연구
조성물 100 ml 당 WIN 8883 10 g 및 조성물 100 ml 당 틸록사폴 3 g 을 사용하여 실시예 1 에서 처럼 조성물을 제조하였다. 7 일간 밀링후 광산란법에 의해 입도를 측정한 결과 170 nm 이었다. CIPR 의 이미징 결과 주사후 12 시간 경과시 액와 및 견갑골하 임파절의 우수한 이미징을 얻을 수 있었다.
실시예 4 틸록사폴 및 WIN 67721 을 사용한 이미징 연구
조성물 100 ml 당 WIN 6772l 15 g 및 조성물 100 ml 당 틸록사폴 4.0 g 을 사용하여 실시예 1 에서처럼 조성물을 제조하였다. 3 일간 밀링후 쾅산란법에 의해 입도를 측정한 결과 207 nm 이었다. CIPR 의 이미징 결과, 토끼의 앞발에 0.5 ml 을 피하 주사한 후 12 시간 경과시 액와 및 견갑골하 임파절의 불투명화가 우수하게 나타났다.
실시예 5 틸록사폴 및 WIN 67722 를 사용한 이미징 연구
WIN 67722 를 사용하여 실시예 4 에서 처럼 조성물을 제조하였다. 현탁액을 3 일간 밀링한 후 광산란법에 의해 측정한 결과 입도는 186 nm 로 나타났다. CIPR 의 이미징 결과, 토끼의 앞발에 0.5 ml 을 피하 주사한후 12 시간 경과시 액와 및 견갑골하 임파절의 불투명화가 우수하게 나타났다.
실시예 6
40 가지 이상의 난용성 화합물에 대한 광범한 스크리닝 연구결과 시험한 다른 어느 표면개질제보다 틸록사폴이 더 높은 비율 (약 80 %) 의 미소입자 형태의 화합물을 안정화시킨다는 것을 발견하였다.
실시예 7 틸록사폴 안정화 레티노산 미소입자
틸록사폴은 치료용 화합물 레티노산에 대해 양호한 안정제인것으로 나타났다.
미합중국 특허 제 5,145,684 호에 기재된 방법으로 평균입도 130 nm 로 습식분쇄된 미소입자 조성물 (7 % 레티노산, 3 % 틸록사폴) 은 7 개월후에는 평균 입도가 145 nm 로 나타난다.
특정 구체예 및 실시예를 포함하는 전술한 명세서는 본 발명을 예시하는 것이지 한정하는 것은 아니다. 수많은 변형 및 수정예가 본 발명의 범주내에서 실시될 수 있다.
Claims (20)
- (a) 잘 녹지않는 유기 결정 치료제 99.9 - 10 중량%; 및(b) 상기 유기 결정 치료제의 표면에 흡착된 틸록사폴 0.1 -- 90 중량%를 필수로 하여 구성되고, 상기 치료제 및 틸록사폴은 치료제 및 틸록사폴의 총중량에 기초한 양으로 존재하고, 틸록사폴은 치료제를 안정화시키는 표변 개질제인 나노미립자 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 평균 입자 크기가 400 nm 이하인 나노미립자 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 평균 입자 크기가 300 nm 이하인 나노미립자 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 평균 입자 크기가 250 nm 이하인 나노미립자 조성물.
- (a) 잘 녹지않는 유기 결정 치료제 99.5 - 1O 중량%; 및(b) 상기 유기 결정 치료제의 표면에 흡착된 틸록사폴 0.1 -- 90 중량%를 필수로 하여 구성되고, 상기 치료제 및 틸록사폴은 치료제 및 틸록사폴의 총중량에 기초한 양으로 존재하고, 틸록사폴은 치료제를 안정화시키는 표면 개질제인 나노미립자 조성물의 제조방법으로서, 상기 치료제를 틸록사폴과 접촉시켜 치료제의 입자크기를 감소시켜 나노미립자/틸록사폴 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 나노미립자 조성물의 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 틸록사폴이 입자 크기 감소 공정 도중에 치료제에 부가되는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 틸록사폴이 입자 크기 감소 공정에 연이어서 부가되는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 입자크기 감소 공정은 치료제의 습윤 밀링을 포함하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 습윤 밀링 공정에서 사용된 분쇄 매체가 3 mm 미만의 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 습윤 밀링이 롤러 밀, Cowles 형 믹서, 볼 밀, 어트리터 밀, 진동 밀 및 매체 밀로 구성된 그룹으로부터 선택된 밀을 사용하여 이루어지는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 평균 입자 크기가 200 nm 이하인 나노미립자 조성물.
- 제 l 항에 있어서, 나노미립자 치료제에 대한 추가적인 표면 개질제를 포함하는 조성물.
- 제 l2 항에 있어서, 추가적인 표면 개질제가 젤라틴, 카세인, 레시틴, 아라비아 고무, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤잘코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로콜유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드질 실리콘 디옥사이드, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴록사민, 덱스트란, 레시틴, 소듐 설포숙신산 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 알킬아릴 폴리에테르 설포네이트, 데카노일 - N - 메틸 글루카미드, n - 데실 β - D - 글루코피라노시드, n - 데실 β - D - 말토피라노시드 ; n - 도데실 β - D - 글루코피라노시드, n - 도데실 β - D - 말토시드, 헵타노일 - N - 메틸 글루카미드, n - 헵틸 β - D - 글루코피라노시드, n - 헵틸 β - D - 티오글루코시드, n - 헥실 β - D - 글루코피라노시드, 노나노일 - N - 메틸글루카리드, n - 노닐 β - D - 글루코피라노시드, 옥타노일 - N - 메틸글루카미드, n - 옥틸 β - D - 글루코피라노시드, 옥틸 β - D - 티오글루코피라노시드, 디옥틸설포숙시네이트, 글리세롤, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드 및 대전 인지질( charged phospholipid )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 경구, 직장, 주사, 지망막하조내 ( intracisternally ), 질내, 복강내, 국소로 구성된 그룹으로 선택된 경로를 통하여 구강 분무제 및 비강 분무제로서 투여하기에 적합한 투약 형태로 제제화되는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 고형제, 액제, 산제, 연고제, 점적제, 및 에어로졸스프레이로 구성된 그룹으로부터 선택된 투약 형태로 제제화된 조성물.
- 제 5항에 있어서, 나노미립자 조성물이 약 400 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 5항에 있어서, 나노미립자 조성물이 약 300 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 5항에 있어서, 나노미립자 조성물이 약 250 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 5항에 있어서, 나노미립자 조성물이 약 200 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 나노미립자 치료제에 대한 추가적인 표면 개질제를 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92-07/990,874 | 1992-12-15 | ||
US07/990,874 US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1992-12-15 | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR940013516A KR940013516A (ko) | 1994-07-15 |
KR100320390B1 true KR100320390B1 (ko) | 2002-06-20 |
Family
ID=25536608
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019930022700A KR100320390B1 (ko) | 1992-12-15 | 1993-10-29 | 틸록사폴(Tyloxapol)을미소입자안정제및분산제로사용하는방법 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5429824A (ko) |
EP (1) | EP0602702B1 (ko) |
JP (3) | JPH06199658A (ko) |
KR (1) | KR100320390B1 (ko) |
AT (1) | ATE178788T1 (ko) |
AU (1) | AU665669B2 (ko) |
CA (1) | CA2108192C (ko) |
CZ (1) | CZ274793A3 (ko) |
DE (1) | DE69324456T2 (ko) |
DK (1) | DK0602702T3 (ko) |
ES (1) | ES2130217T3 (ko) |
FI (1) | FI935395A (ko) |
GR (1) | GR3030059T3 (ko) |
HU (1) | HU219333B (ko) |
IL (1) | IL107874A (ko) |
MX (1) | MX9306010A (ko) |
MY (1) | MY110186A (ko) |
NO (1) | NO310543B1 (ko) |
NZ (1) | NZ248726A (ko) |
PH (1) | PH29957A (ko) |
RU (1) | RU2124886C1 (ko) |
SK (1) | SK280614B6 (ko) |
TW (1) | TW440451B (ko) |
UA (1) | UA27760C2 (ko) |
Families Citing this family (190)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5503723A (en) * | 1995-02-08 | 1996-04-02 | Eastman Kodak Company | Isolation of ultra small particles |
US5500204A (en) * | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
WO1996025918A1 (en) | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5834025A (en) * | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
US20050267302A1 (en) * | 1995-12-11 | 2005-12-01 | G.D. Searle & Co. | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate |
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
US6071904A (en) * | 1996-12-11 | 2000-06-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
AU7133898A (en) * | 1997-04-18 | 1998-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Nanosized aspartyl protease inhibitors |
WO1998048847A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Nycomed Imaging As | Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
US6207392B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-03-27 | The Regents Of The University Of California | Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes |
US7816403B2 (en) | 1998-09-08 | 2010-10-19 | University Of Utah Research Foundation | Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same |
US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
PT1126826E (pt) * | 1998-11-02 | 2008-11-25 | Elan Pharma Int Ltd | Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada |
US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
CA2362845A1 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Pharmacia Corporation | Eplerenone crystalline form |
UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
US20030083493A1 (en) * | 1999-12-08 | 2003-05-01 | Barton Kathleen P. | Eplerenone drug substance having high phase purity |
ES2236007T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-07-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. |
US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US6495164B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
AR035642A1 (es) * | 2000-05-26 | 2004-06-23 | Pharmacia Corp | Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
US20080241070A1 (en) * | 2000-09-21 | 2008-10-02 | Elan Pharma International Ltd. | Fenofibrate dosage forms |
US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7998507B2 (en) * | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
CA2436574A1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Pharmacia Corporation | Laboratory scale milling process |
UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US6607784B2 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US6976647B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-12-20 | Elan Pharma International, Limited | System and method for milling materials |
ATE291899T1 (de) * | 2001-06-22 | 2005-04-15 | Marie Lindner | Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics |
US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
US20030095928A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-05-22 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate insulin |
JP2005529060A (ja) * | 2001-09-25 | 2005-09-29 | ファルマシア コーポレイション | N−(2−ヒドロキシアセチル)−5−(4−ピペリヂル)−4−(4−ピリミヂニル)−3−(4−クロロフェニル)ピラゾールの固体形態 |
AU2002337692B2 (en) | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
DE60222160T2 (de) * | 2001-10-12 | 2008-06-12 | Elan Pharma International Ltd., Athlone | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
US20030152519A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-08-14 | Reinhard Koenig | Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents |
US20050129773A1 (en) * | 2001-12-06 | 2005-06-16 | Inderdeep Bhatia | Isotretinoin nanoparticulate compositions |
US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
AU2003210517A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
EP1490030B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
JP2005526095A (ja) * | 2002-03-20 | 2005-09-02 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 脆砕性の低い急速溶解投与剤型 |
US20040076586A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-04-22 | Reinhard Koening | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
WO2003086354A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate megestrol formulations |
US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
ATE419835T1 (de) * | 2002-05-06 | 2009-01-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen |
US20070264348A1 (en) * | 2002-05-24 | 2007-11-15 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7348298B2 (en) * | 2002-05-30 | 2008-03-25 | Ashland Licensing And Intellectual Property, Llc | Enhancing thermal conductivity of fluids with graphite nanoparticles and carbon nanotube |
US7763278B2 (en) * | 2002-06-10 | 2010-07-27 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
EP1551457A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-07-13 | Elan Pharma International Limited | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
DE60334924D1 (de) * | 2002-09-11 | 2010-12-23 | Elan Pharma Int Ltd | Anoteilchengrösse |
WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
CA2504610C (en) * | 2002-11-12 | 2012-02-21 | Elan Pharma International Ltd. | Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan |
WO2004058216A2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-15 | Elan Pharma International Ltd. | Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds |
JP4469846B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子状トピラメート製剤 |
US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
US8512727B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
ES2311806T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
EP1601669B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
EA009985B1 (ru) | 2003-03-10 | 2008-04-28 | Никомед Гмбх | Новый способ получения рофлумиласта |
JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
CA2534924A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel metaxalone compositions |
EP1684725A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-08-02 | Elan Pharma International Limited | Novel nimesulide compositions |
US7879360B2 (en) * | 2003-11-05 | 2011-02-01 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer |
WO2005060648A2 (en) * | 2003-12-16 | 2005-07-07 | Ashland Inc. | Lubricants with enhanced thermal conductivity containing nanomaterial |
US20060083694A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-04-20 | Cabot Corporation | Multi-component particles comprising inorganic nanoparticles distributed in an organic matrix and processes for making and using same |
WO2006083326A2 (en) * | 2004-08-07 | 2006-08-10 | Cabot Corporation | Gas dispersion manufacture of nanoparticulates and nanoparticulate-containing products and processing thereof |
US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
CA2587710C (en) * | 2004-11-16 | 2014-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
UA89513C2 (uk) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду |
MX2007007342A (es) * | 2004-12-15 | 2007-12-11 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas. |
WO2006069098A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate bicalutamide formulations |
KR20070118224A (ko) * | 2005-01-06 | 2007-12-14 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 칸데사르탄 제제 |
EP1853234A2 (en) | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
WO2006096462A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
US20060204588A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof |
CA2601250C (en) * | 2005-03-16 | 2014-10-28 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
CN101175480A (zh) * | 2005-03-16 | 2008-05-07 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂 |
MX2007011495A (es) * | 2005-03-17 | 2007-12-06 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas. |
EA200702049A1 (ru) * | 2005-03-23 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Композиции наночастиц кортикостероидов с антигистаминами |
MX2007012778A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-11 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de derivados de quinazolina nanoparticuladas. |
US20060246141A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-11-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
AU2006235478B2 (en) * | 2005-04-12 | 2011-07-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
US20090081297A1 (en) * | 2005-04-27 | 2009-03-26 | Cook Robert O | Use of surface tension reducing agents in aerosol formulations |
CN101212954A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-07-02 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米粒氯吡格雷制剂 |
US20110064803A1 (en) * | 2005-05-10 | 2011-03-17 | Elan Pharma International Limited. | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 |
US20100028439A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-02-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions |
BRPI0611075A2 (pt) * | 2005-06-03 | 2010-08-03 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de acetaminofeno em nanopartìcula |
DE602006012671D1 (de) * | 2005-06-03 | 2010-04-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoteilchenförmige imatinib-mesylat-formulierungen |
WO2006133045A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
JP2009517485A (ja) | 2005-06-08 | 2009-04-30 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物 |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
CN101237868A (zh) * | 2005-06-13 | 2008-08-06 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂 |
JP2008543862A (ja) * | 2005-06-15 | 2008-12-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アゼルニジピン製剤 |
US20070015719A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clarithromycin formulations |
CA2622200A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
EP2279727A3 (en) | 2005-09-15 | 2011-10-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
WO2007038420A2 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Aeras Global Tb Vaccine Foundation | Process for stabilization of bacterial cells |
JP2009513798A (ja) * | 2005-10-27 | 2009-04-02 | クレムソン・ユニヴァーシティ | 蛍光性の炭素ナノ粒子 |
US8022054B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-09-20 | Marinus Pharmaceuticals | Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
SG170047A1 (en) * | 2006-05-30 | 2011-04-29 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoparticulate posaconazole formulations |
AU2007265452A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active agent formulations, methods of making, and methods of use |
TW200820991A (en) * | 2006-07-10 | 2008-05-16 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoparticulate sorafenib formulations |
CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
DE102006054013A1 (de) * | 2006-11-16 | 2008-05-21 | Clariant International Ltd. | Beschichtungsmassen enthaltend reaktive Esterwachse und Mischoxid-Nanopartikel |
AU2007325628A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Marinus Pharmaceuticals | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
US20090238867A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-09-24 | Scott Jenkins | Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same |
KR20110007095A (ko) * | 2008-03-21 | 2011-01-21 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 이마티니브의 부위-특이적 전달을 위한 조성물 및 사용방법 |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
TWI580441B (zh) * | 2008-09-19 | 2017-05-01 | 愛爾康研究有限公司 | 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法 |
US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
EP2448406B1 (en) | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
US8685458B2 (en) * | 2009-03-05 | 2014-04-01 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives |
US7828996B1 (en) | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
US20100291221A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Robert Owen Cook | Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation |
FR2945950A1 (fr) | 2009-05-27 | 2010-12-03 | Elan Pharma Int Ltd | Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer |
HUE032426T2 (en) | 2009-05-27 | 2017-09-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations |
JPWO2010137335A1 (ja) * | 2009-05-29 | 2012-11-12 | 江崎グリコ株式会社 | α−リポ酸ナノ粒子を含有する、ターンオーバー促進用組成物 |
AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
US8921337B2 (en) | 2009-12-03 | 2014-12-30 | Alcon Research, Ltd. | Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspensions |
US9012511B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-04-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate cinacalcet compositions |
US9150513B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-10-06 | Chemocentryx, Inc. | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide |
HUE032747T2 (en) | 2011-07-22 | 2017-10-30 | Chemocentryx Inc | Crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-N- [4-chloro-2- (1-oxypyridine-4-carbonyl) phenyl] benzenesulfonamide |
MY172885A (en) | 2011-09-01 | 2019-12-13 | Glaxo Group Ltd | Novel crystal form |
JP6360040B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法 |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
WO2015089268A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
ES2869374T3 (es) | 2014-06-25 | 2021-10-25 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Sales cristalinas de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il)-2-hidroxipropil)pirimidin-4-carboxamida |
CN107148418A (zh) | 2014-09-08 | 2017-09-08 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型 |
US10166197B2 (en) | 2015-02-13 | 2019-01-01 | St. John's University | Sugar ester nanoparticle stabilizers |
MX2017013956A (es) | 2015-05-01 | 2018-09-05 | Cocrystal Pharma Inc | Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer. |
KR20180082457A (ko) | 2015-10-16 | 2018-07-18 | 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들 |
WO2018031748A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treatment of epileptic disorders |
US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
WO2020118142A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression |
MX2022001553A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-18 | Marinus Pharmaceuticals Inc | Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico. |
IL292487A (en) | 2019-11-01 | 2022-06-01 | Aquestive Therapeutics Inc | Compositions of medicinal meters and methods of treatment |
CA3159389A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Multimodal compositions and methods of treatment |
WO2021113834A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex |
US20220233471A1 (en) | 2021-01-15 | 2022-07-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Prodrug compositions and methods of treatment |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB498482A (en) * | 1937-07-09 | 1939-01-09 | Walter Richardson | Improvements in and relating to mowing machines |
GB499299A (en) * | 1937-09-09 | 1939-01-20 | Zeiss Carl | Improvements in rotating-wedge compensators |
US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
DE69309056T2 (de) * | 1992-06-10 | 1997-09-18 | Nanosystems Llc | Oberflaechenmodifizierte nsaid nanopartikeln |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
-
1992
- 1992-12-15 US US07/990,874 patent/US5429824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-21 NZ NZ248726A patent/NZ248726A/en unknown
- 1993-09-21 AU AU47472/93A patent/AU665669B2/en not_active Ceased
- 1993-09-24 PH PH46957A patent/PH29957A/en unknown
- 1993-09-28 MX MX9306010A patent/MX9306010A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-10-12 CA CA002108192A patent/CA2108192C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-21 TW TW082108780A patent/TW440451B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-29 KR KR1019930022700A patent/KR100320390B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-10 JP JP5280799A patent/JPH06199658A/ja not_active Withdrawn
- 1993-12-01 ES ES93203365T patent/ES2130217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 EP EP93203365A patent/EP0602702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69324456T patent/DE69324456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 AT AT93203365T patent/ATE178788T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 DK DK93203365T patent/DK0602702T3/da active
- 1993-12-02 FI FI935395A patent/FI935395A/fi unknown
- 1993-12-03 IL IL10787493A patent/IL107874A/xx active IP Right Grant
- 1993-12-06 NO NO19934424A patent/NO310543B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 MY MYPI93002636A patent/MY110186A/en unknown
- 1993-12-10 RU RU93054941A patent/RU2124886C1/ru active
- 1993-12-14 CZ CZ932747A patent/CZ274793A3/cs unknown
- 1993-12-14 UA UA93003742A patent/UA27760C2/uk unknown
- 1993-12-15 SK SK1424-93A patent/SK280614B6/sk unknown
- 1993-12-15 HU HU9303594A patent/HU219333B/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-26 GR GR990401140T patent/GR3030059T3/el unknown
-
2007
- 2007-11-29 JP JP2007309325A patent/JP2008063348A/ja active Pending
-
2009
- 2009-12-25 JP JP2009294240A patent/JP2010070569A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100320390B1 (ko) | 틸록사폴(Tyloxapol)을미소입자안정제및분산제로사용하는방법 | |
EP0810855B1 (en) | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles | |
EP0498482B1 (en) | X-ray contrast compositions useful in medical imaging | |
CA2232879C (en) | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions | |
US5628981A (en) | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents | |
US5326552A (en) | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants | |
JP3710811B2 (ja) | 微小結晶製剤用の安定剤被膜としてのブチレンオキサイド−エチレンオキサイドブロック共重合体界面活性剤 | |
EP0601618A2 (en) | Use of charged phospholipids for decreasing nanoparticulate aggregation | |
AU673535B2 (en) | Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20111208 Year of fee payment: 11 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |