BRPI0611075A2 - formulações de acetaminofeno em nanopartìcula - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições ccmpreendendo uma composição de acetaminofeno em nanopartícula, ou um sal do mesmo ou derivado, tendo biodisponibilidade aperfeiçoada. As partículas de acetaminofeno em nanopartícula da composição têm um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm e são úteis no tratamento de desconfortos e dc>res, e na redução de febre e condições relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE ACETAMINOFENO EM NANOPARTÍCULA".

O presente pedido reivindica o benefício sob 35 U.S. § 119(e)para o pedido de patente provisório U.S. No. 60/687.114 depositado em 3 dejunho de 2005, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se em geral a compostos e composi-ções úteis no tratamento de desconfortes e dores e redução de febre e con-dições relacionadas. Mais especificamente, a invenção refere-se a composi-ções de acetaminofeno em nanopartícula. As composições de acetaminofe-no em nanopartícula têm um tamanho de partícula médio eficaz de menosdo que cerca de 2000 nm.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A. Antecedentes com Relação ao Acetaminofeno

O acetaminofeno, quimicamente conhecido como 4'-hidroxiacetanilida, tem uma fórmula empírica de CsH9N02 e um peso mole-cular de 151,16. O acetaminofeno tem a estrutura química mostrada abaixo:

<formula>formula see original document page 2</formula>

O acetaminofeno, um pó cristalino, inodoro, branco, levementeamargo, é um analgésico e antipirético não-salicilato, não-opiato. Ele estácomercialmente disponível de fontes múltiplas, tal como sob a marca regis-trada TYLENOL® Comprimido, da McNeil Consumer, e está disponível emvárias concentrações, tal como 325 mg, 500 mg e 650 mg. Ingredientes ati-vos representativos incluem celulose, amido de milho, estearato de magné-sio, amido glicolato de sódio.O acetaminofeno produz analgesia através da elevação do limiarde dor e antipirese através da ação sobre o centro de regulagem de calorhipotalâmico. Ele é útil para alívio temporário de desconfortos e dores maisfracas devido a cefaléias, dores musculares, dores de barriga, artrite, resfri-ados, dores de dente, eólicas menstruais e redução de febre.

Compostos de acetaminofeno foram descritos, por exemplo, naPatente U.S. No. 4.439.453 para Vogel para "Directly Compressible Aceta-minophen Granulation", Patente U.S. No. 4.661.521 para Salpekar e outrospara "Direct Tableting Acetaminophen Compositions", Patente U.S. No.4.771.077 para Reuter e outros para "Spray Dried Acetaminophen", PatenteU.S. No. 4.820.522; 4.968.509; e 5.004.613 para Radebaugh e outros para"Oral Sustained Release Acetaminophen Formulation and Process", PatenteU.S. No. 4.943.565 para Tencza e outros para "Analgesic Tablet or Aspirinand Caffeine Containing Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose", PatenteU.S. No. 5.336.691 para Raffa e outros para "Composition Comprising aTramadol Material and Acetaminophen and Its Use", Patente U.S. No.5.972.916 para Armellino e outros para "Compositions Containing the Non-prescription Combination of Acetaminophen, Aspirin and Caffeine to Alleviatethe Pain and Symptoms of Migraine", Patente U.S. No. 6.126.967 para Cle-mente e outros para "Extended Release Acetaminophen Particles", PatenteU.S. No. 6.254.891 para Anaebonam e outros para "Extended Release Ace-taminophen Particles" e Patente U.S. No. 6.391.337 para Hunter e outrospara "Directly Compressible High Load Acetaminophen Formulations". Todasessas patentes são incorporadas aqui a título de referência.

O acetaminofeno tem um alto valor terapêuticos no tratamentode desconfortos e dores e redução de febre e condições relacionadas. Noentanto, devido ao fato do acetaminofeno ser praticamente insolúvel em á-gua, a dissolução de comprimidos de acetaminofeno convencionais é redu-zida no estado em jejum conforme comparado com o estado alimentado. Abaixa taxa de dissolução resulta em uma taxa de absorção lenta. Devido aofato da taxa de absorção lenta, as concentrações no plasma máximas deacetaminofeno não acontecem até aproximadamente 0,4 a 1 hora após ad-ministração de uma dose. A melhora na taxa de dissolução aumentaria ataxa de absorção do acetaminofeno permitindo que a concentração no plas-ma máxima fosse atingida muito mais rápido e então eficácia terapêuticacomeçaria muito mais cedo. Ainda, alimento retarda o tempo para concen-tração no soro máxima do acetaminofeno. Deste modo, o acetaminofeno tembiodisponibilidade limitada no estado em jejum conforme comparado com oestado alimentado que limita o resultado terapêutico para todos os tratamen-tos requerendo acetaminofeno. Há uma necessidade na técnica de formula-ções de acetaminofeno que superem este e outros problemas associadoscom o uso de acetaminofeno no tratamento de desconfortos e dores e a re-dução de febre e condições relacionadas. A presente invenção satisfaz estanecessidade.

B. Antecedentes com Relação a Composições de Agente Ativo em Nanopar-tícula

Composições de agente ativo em nanopartícula, primeiro descri-tas na Patente U.S. No. 5.145.684 ("a patente '684"), são partículas compre-endendo um agente terapêutico ou de diagnóstico pobremente solúvel tendoabsorvido na ou associado com a sua superfície um estabilizador de superfí-cie não ligado com cruzamento. A patente '684 não descreve composiçõesde acetaminofeno em nanopartícula.

Métodos de fabricação de composições de agente ativo em na-nopartícula são descritos nas, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.518.187 e5.862.999 ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;"

Patente U.S. No. 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharma-ceutical Substances;" e Patente U.S. No. 5.510.118 para "Process of Prepa-ring Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles."

Composições em nanopartícula são também descritas, por ex-emplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.298.262 para "Use of lonic Cloud PointModifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5.302.401para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization;"5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging;"5.326.552 para "Novel Formulation for Nanopartículate X-Ray Blood PoolContrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;"5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Pro-panedioates;" 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to ReduceNanoparticle Aggregation;" 5.340,564 para "Formulations Comprising Olin10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability;" 5.346.702 para"Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanopartículate Aggre-gation During Sterilization;" 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Prop-erties of Very Small Magnetic-Dextran Particles;" 5.352.459 para "Use of Pu-rified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;"5.399.363 e 5.494.683 ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparti-cles;" 5.401.492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particlesas Magnetic Resonance Enhancement Agents;" 5.429.824 para "Use of Ty-loxapol as a Nanopartículate Stabilizer;" 5.447.710 para "Method For MakingNanopartículate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High MolecularWeight Non-ionic Surfactants;" 5.451.393 para "X-Ray Contrast Composi-tions Useful in Medicai Imaging;" 5.466.440 para "Formulations of Oral Gas-trointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharma-ceutically Acceptable Clays;" 5.470,583 para "Method of Preparing Nanopar-ticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggrega-tion;" 5.472.683 para "Nanopartículate Diagnostic Mixed Carbamic Anhy-drides as X-Ray Contrast Agents For Blood PooLand Lymphatic System Im-aging;" 5.500.204 para "Nanopartículate Diagnostic Dimers as X-Ray Con-trast Agents For Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5.518.738 para"Nanopartículate NSAID Formulations;" 5.521.218 para "Nanopartículate lo-dodipamide Derivatives For Use as X-Ray Contrast Agents;" 5.525.328 para"Nanopartículate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents ForBlood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5.543.133 para "Process ofPreparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles;"5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles;" 5.560,931 para"Formulations of Compounds as Nanopartículate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Acids;" 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Sur-face Modifiers For Nanoparticles;" 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic BlockCopolymer Surfactant as Stabilizer Coatings For Nanoparticle Composi-tions;" 5.571.536 para "Formulations of Compounds as Nanopartículate Dis-persions in Digestible Oils or Fatty Acids;" 5.573.749 para "NanopartículateDiagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents For BloodPool and Lymphatic System Imaging;" 5.573.750 para "Diagnostic ImagingX-Ray Contrast Agents;" 5.573.783 para "Redispersible Nanopartículate FilmMatrices With Protective Overcoats;" 5.580,579 para "Site-specific AdhesionWithin the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers;" 5.585.108 para "Formulations of OralGastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with PharmaceuticallyAcceptable Clays;" 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide BlockCopolymers Surfactants as Stabilizer Coatings For Nanopartículate Compo-sitions;" 5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose asDispersion Stabilizer;" 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Sta-bilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers;" 5.622.938 para "Sugar BasedSurfactant For Nanocrystals;" 5.628.981 para "Improved Formulations of OralGastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral GastrointestinalTherapeutic Agents;" 5.643.552 para "Nanopartículate Diagnostic MixedCarbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents For Blood Pool and Lym-phatic System Imaging;" 5.718.388 para "Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances;" 5.718.919 para "Nanoparticles Containing theR(-) Enantiomer of Ibuprofen;" 5.747.001 para "Aerosols Containing Be-clomethasone Nanoparticle Dispersions;" 5.834.025 para "Reduction of In-travenously Administered Nanopartículate Formulation Induced AdversePhysiological Reactions;" 6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic SurfaceStabilizers;" 6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formula-tions of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cel-lulosic Surface Stabilizers;" 6.153.225 para "Injectable Formulations ofNanopartículate Naproxen;" 6.165.506 para "New Solid Dose Form ofNanopartículate Naproxen;" 6.221.400 para "Methods of Treating MammalsUsing Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV)Protease Inhibitors;" 6.264.922 para "Nebulized Aerosols ContainingNanoparticle Dispersions;" 6.267.989 para "Methods for Preventing CrystalGrowth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions;" 6.270,806para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanopartícu-late Compositions;" 6.316.029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dos-age Form," 6.375.986 para "Solid Dose Nanopartículate Compositions Com-prising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioc-tyl Sodium Sulfosuccinate;" 6.428.814 para "Bioadhesive NanopartículateCompositions Having Cationic Surface Stabilizers;" 6.431.478 para "SmallScale Mill;" 6.432.381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Up-per and/or Lower Gastrointestinal Tract," 6.592.903 para "NanopartículateDispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric SurfaceStabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate," 6.582.285 para "Apparatus forsanitary wet milling;" 6.656.504 para "Nanopartículate Compositions Com-prising Amorphous Cyclosporine;" 6.742.734 para "System and Method forMilling Materials;" 6.745.962 para "Small Scale Mill and Method Thereof;"6.811.767 para "Liquid droplet aerosols of nanopartículate drugs," 6.908.626para "Compositions having a combination of immediate release and con-trolled release characteristics;" 6.969.529 para "Nanopartículate composi-tions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surfacestabilizers;" e-6.976.647 para "System and Method for Milling Materials," to-das aqui especificamente incorporadas a título de referência. Ainda, a Publi-cação de Patente U.S. No. 20020012675 Al, para "Controlled Release Na-nopartículate Compositions;" Publicação de Patente U.S. No. 20050276974para "Nanopartículate Fibrate Formulations;" Publicação de Patente U.S.No.20050238725 para "Nanopartículate compositions having a peptide as asurface stabilizer;" Publicação de Patente U.S. No.20050233001 para "Na-nopartículate megestrol formulations," Publicação de Patente U.S.No.20050147664 para "Compositions comprising antibodies and methods ofusing the same para targeting nanopartículate active agent delivery;" Publi-cação de Patente U.S. No.20050063913 para "Novel metaxalone compositi-ons;" Publicação de Patente U.S. No.20050042177 para "Novel compositi-ons of sildenafil free base;" Publicação de Patente U.S. No.20050031691para "Gel stabilized nanopartículate active agent compositions;" Publicaçãode Patente U.S. No.20050019412 para " Novel glipizide compositions;" Pu-blicação de Patente U.S. No.20050004049 para "Novel griseofulvin composi-tions," Publicação de Patente U.S. No.20040258758 para "Nanopartículatetopiramate formulations;" Publicação de Patente U.S. No.20040258757 para" Liquid dosage compositions of stable nanopartículate active agents;" Publi-cação de Patente U.S. No. 20040229038 para "Nanopartículate meloxicamformulations;" Publicação de Patente U.S. No.20040208833 para "Novel flu-ticasone formulations;" Publicação de Patente U.S. No.20040195413 para "Compositions and method for milling materiais;" Publicação de Patente U.S.No.20040156895 para "Solid dosage forms comprising pullulan;" Publicaçãode Patente U.S. No. 20040156872 para "Novel nimesulide compositions;"Publicação de Patente U.S. No.20040141925 para "Novel triamcinolonecompositions;" Publicação de Patente U.S. No.20040115134 para "Novelnifedipine compositions;" Publicação de Patente U.S. No.20040105889 para"Low viscosity liquid dosage forms," Publicação de Patente U.S.No.20040105778 para "Gamma irradiation of solid nanopartículate activeagents;" Publicação de Patente U.S. No.20040101566 para "Novel benzoylperoxide compositions," Publicação de Patente U.S. No.20040057905 para"Nanopartículate beclomethasone dipropionate compositions;" Publicação dePatente U.S. No.20040033267 para "Nanopartículate compositions of angio-genesis inhibitors;" Publicação de Patente U.S. No.20040033202 para "Na-nopartículate sterol formulations and novel sterol combinations;" Publicaçãode Patente U.S. No.20040018242 para "Nanopartículate nystatin formulati-ons;" Publicação de Patente U.S. No.20040015134 para "Drug delivery sys-tems and methods;" Publicação de Patente U.S. No.20030232796 para "Na-nopartículate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations;"Publicação de Patente U.S. No.20030215502 para "Fast dissolving dosageforms having reduced friability;" Publicação de Patente U.S.No.20030185869 para "Nanopartículate compositions having lysozyme as asurface stabilizer;" Publicação de Patente U.S. No.20030181411 para "Na-nopartículate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibi-tors;" Publicação de Patente U.S. No.20030137067 para "Compositions ha-ving a combination of immediate release and controlled release characteris-tics;" Publicação de Patente U.S. No.20030108616 para "Nanopartículatecompositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate assurface stabilizers;" Publicação de Patente U.S. No.20030095928 para "Na-nopartículate insulin;" Publicação de Patente U.S. No.20030087308 para"Method for high through put screening using a small scale mill or microflui-dics;" Publicação de Patente U.S. No.20030023203 para "Drug delivery sys-tems & methods;" Publicação de Patente. U.S. No.20020179758 para "Sys-tem and method for milling materiais; e Publicação de Patente U.S.No.20010053664 para "Apparatus for sanitary wet milling," descrevem com-posições de agente ativo em nanopartícula e são especificamente incorpo-radas aqui a título de referência.

Em particular, a Patente U.S. No. 5.518.738. para "Nanopartícu-late NSAID Compositions" e Patente U.S. No. 5.552.160 para "Surface Modi-fied NSAID Nanoparticles" revelam composições de NSAID em nanopartícu-la. A patente 738 revela composições compreendendo um NSAI cristalinoem combinação com polivinilpirrolidona, açúcar higroscopico e lauril sulfatode sódio. A patente '160 revela NSAIDs cristalinos tendo um modificador desuperfície absorvido sobre a sua superfície em uma quantidade suficientepara manter um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cercade 400 nm. Essas patentes não revelam especificamente acetaminofeno emnanopartícula.

Composições em partícula pequenas amorfas são descritas, porexemplo, nas Patentes U.S. Nos. 4.783.484 para "Particulate Compositionand Use Thereof as Antimicrobial Agent;" 4.826.689 para "Method For Mak-ing Uniformly Sized Particles From Water-lnsoluble Organic Compounds;"4.997.454 para "Method For Making Uniformly-Sized Particles From Insolu-ble Compounds;" 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Parti-cles of Uniform Size For Entrapping Gas Bubbles Within and Methods;" e5.776.496 para "Ultrasmall Porous Particles For Enhancing Ultrasound BackScatter." Novamente, todas as patentes acima mencionadas são aqui incor-poradas a título de referência.

Há uma necessidade na técnica quanto a formas de dosagemaperfeiçoadas de acetaminofeno. A presente invenção satisfaz esta necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições em nanopartículacompreendendo acetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado. As com-posições compreendem partículas de acetaminofeno em nanopartícula epelo menos um estabilizador de superfície. O estabilizador de superfície po-de ser absorvido na ou associado com a superfície das partículas de aceta-minofeno. As partículas de acetaminofeno em nanopartícula têm um tama-nho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2.000 nm.

Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável possa ser utilizada.

Um outro aspecto da invenção refere-se a composições farma-cêuticas compreendendo um acetaminofeno em nanopartícula, ou um sal domesmo ou derivado, partícula e pelo menos um estabilizador de superfície eum veículo farmaceuticamente aceitável, bem como quaisquer excipientesdesejados.

Uma modalidade da invenção compreende uma composição deacetaminofeno em nanopartícula, onde o perfil farmacocinético do acetami-nofeno em nanopartícula não é significantemente afetado pelo estado ali-mentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção compreende umacomposição de acetaminofeno em nanopartícula, onde administração dacomposição a um indivíduo em um estado em jejum é bioequivalente à ad-ministração da composição a um indivíduo em um estado alimentado.

Uma outra modalidade da invenção refere-se a composições deacetaminofeno em nanopartícula compreendendo um ou mais compostosadicionais úteis no tratamento de desconfortos e dor e/ou redução de febre econdições relacionadas.

A presente invenção descreve ainda um método de fabricaçãodas composições de acetaminofeno em nanopartícula da invenção. Tal mé-todo compreende contato de acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou deri-vado, com pelo menos um estabilizador de superfície por um tempo e sobcondições suficientes para prover uma composição de acetaminofeno emnanopartícula estabilizada tendo um tamanho de partícula médio eficaz demenos do que cerca de 2000 nm.

A presente invenção refere-se também a métodos de tratamentoincluindo, mas não limitado a, tratamento de desconfortos e dores, e/ou re-dução de febre e condições relacionadas, usando as composições de ace-taminofeno em nanopartícula descritas aqui. Tais métodos compreendemadministrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacomposição de acetaminofeno em nanopartícula ou um sal do mesmo ouderivado. Outros métodos de tratamento usando as composições de aceta-minofeno em nanopartícula da invenção são conhecidos daqueles versadosna técnica.

Ambos o sumário da invenção acima e a breve descrição dosdesenhos e descrição detalhada da invenção que seguem são exemplares eexplicativos e pretendem prover detalhes adicionais da invenção conformereivindicado. Outros objetivos, vantagens e características novas serão pron-tamente aparentes àqueles de habilidade na técnica a partir da descriçãodetalhada da invenção que segue.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: Mostra um objetivo de fase 100x usando óleo de imer-são de uma formulação de nanopartícula de 10% (p/p) de acetaminofeno,2,5% (p/p) de hidroxipropil celulose SL (HPC-SL) e 0,1% (p/p) de docusatode sódio; e

Figura 2: Mostra um objetivo de fase 100x usando óleo de imer-são de uma formulação de nanopartícula de 10% (p/p) de acetaminofeno,2,5% (p/p) de Plasdone K29/32 e 0,1% (p/p) de lauril sulfato de sódio.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

I. Composições de Acetaminofeno em Nanopartícula

A presente invenção refere-se a composições em nanopartículacompreendendo um acetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado. Ascomposições compreendem acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou deriva-do, e de preferência pelo menos um estabilizador de superfície absorvido naou associado com a superfície do fármaco. As partículas de acetaminofeno,ou um sal do mesmo ou derivado, têm um tamanho de partícula médio eficazde menos do que cerca de 2000 nm.

Conforme ensinado pela patente '684, e conforme exemplificadonos exemplos abaixo, nem toda combinação de estabilizador de superfície eagente ativo vai resultar em uma composição em nanopartícula estável. Foisurpreendentemente constatado que formulações de acetaminofeno em na-nopartícula, estáveis, ou um sal do mesmo ou derivado, podem ser feitas.

Vantagens das formulações de acetaminofeno em nanopartículada invenção conforme comparado com composições de acetaminofeno emnão-nanopartícula ou microcristalinas incluem, mas, não estão limitadas a:(1) comprimido menor ou outro tamanho de forma de dosagem sólida; (2)doses menores de fármaco requeridas para se obter o mesmo efeito farma-cológico; (3) biodisponibilidade aumentada; (4) perfis farmacocinéticos subs-tancialmente similares das composições de acetaminofeno quando adminis-tradas no estado alimentado versus em jejum; (5) bioequivalência das com-posições de acetaminofeno quando administradas no estado alimentadoversus em jejum; (6) perfis de pK aperfeiçoados; uma taxa alta de dissolu-ção; e (8) as composições de acetaminofeno podem ser usadas em conjuntocom outros agentes ativos úteis no tratamento de desconfortos e dor e redu-ção de febre e condições relacionadas.

A presente invenção também inclui composições de acetamino-feno em nanopartícula, ou um sal do mesmo ou derivado, junto com um oumais veículos, adjuvantes ou veículos não-tóxicos fisiologicamente aceitá-veis, coletivamente referidos como veículos. As composições podem serformuladas para injeção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscularou subcutânea), administração oral em forma sólida, líquida ou aerossol,administração vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, ungüento sou gotas),bucal, intracisternal, intraperitoneal ou tópica, e similar.

Uma forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável possa ser utilizada. Formas de dosagem sólidas exemplares inclu-em, mas não estão limitadas a, comprimidos, cápsulas, sachês, pastilhas,pós, pílulas ou grânulos, e a forma de dosagem sólida pode ser, por exem-plo, uma forma de dosagem de fusão rápida, forma de dosagem de liberaçãocontrolada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem de liberaçãoretardada, forma de dosagem de liberação prolongada, forma de dosagemde liberação pulsativa, forma de dosagem de liberação imediata e liberaçãocontrolada misturadas ou uma combinação delas. Uma formulação de com-primido de dosagem sólida é preferida.

A presente invenção é descrita aqui usando várias definições,conforme exposto abaixo e durante o pedido.

O termo "tamanho de partícula médio eficaz", conforme aqui u-sado, significa que pelo menos cerca de 50% das partículas de acetamino-feno em nanopartícula têm um tamanho de menos do que cerca de 2000 nmem peso ou através de outra técnica de medição adequada (por exemplo, talcomo em volume, número, etc), quando medido através de, por exomplo,fracionamento de fluxo de sedimentação, espectroscopia de correlação defóton, espalhamento de luz, centrifugação de disco e outras técnicas conhe-cidas daqueles versados na técnica.

Conforme aqui usado, "cerca de" será compreendido por pesso-as versadas na técnica e vai variar até certo ponto dependendo do contextoonde é usado. Se houver usos do termo que não sejam claros para pessoasversadas na técnica dado o contexto onde é usado, "cerca de" vai significaraté mais ou menos 10% do termo particular.

Conforme aqui usado com referência a partículas de acetamino-feno estáveis, "estável" significa que as partículas não floculam ou aglome-ram apreciavelmente devido a forças de atração interpartícula ou de outromodo aumento no tamanho de partícula. "Estável" significa, mas não é limi-tado a, um ou mais dos parâmetros que seguem: (1) as partículas não flocu-lam ou aglomera apreciavelmente devido a forças de atração interpartículaou de outro modo aumento significante no tamanho de partícula como otempo; (2) a estrutura física das partículas não é alterada com o tempo, talcomo através de conversão a partir de uma fase amorfa para uma fase cris-talina; (3) as partículas são quimicamente estáveis; e/ou (4) onde o acetami-nofeno ou um sal do mesmo ou derivado não foi submetido a uma etapa deaquecimento no ou acima do ponto de fusão das partículas de acetaminofe-no na preparação das nanopartículas da presente invenção.

O termo "convencional" ou "agente ativo em não-nanopartícula"deve significar um agente ativo que é solubilizado ou que tem um tamanhode partícula médio eficaz de mais do que cerca de 2000 nm. Agentes ativosem nanopartícula conforme aqui definido têm um tamanho de partícula mé-dio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.

A expressão "fármacos pobremente solúveis em água" conformeaqui usado refere-se a fármacos tendo uma solubilidade em água de menosdo que cerca de 30 mg/ml, menos do que cerca de 20 mg/ml, menos do quecerca de 10 mg/ml ou menos do que cerca de 1 mg/ml.

Conforme aqui usado, a expressão "quantidade terapeuticamen-te eficaz" deve significar aquela dosagem de fármaco que prove a respostafarmacológica específica para a qual o fármaco é administrado em um nú-mero significante de indivíduos com necessidade de tal tratamento. É enfati-zado que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco que éadministrado a um indivíduo particular em um caso particular não será sem-pre eficaz no tratamento das condições/doenças descritas aqui, mesmo quetal dosagem seja considerada ser uma quantidade terapeuticamente eficazpor aqueles versados na técnica.

A. Características Preferidas das Composições de Acetaminofeno em Nano-partícula da Invenção

1. Biodisponibilidade Alta

As formulações de acetaminofeno em nanopartícula, ou um saldo mesmo ou derivado, da invenção são propostas exibir biodisponibilidadealta e requerem doses menores conforme comparado com formulações deacetaminofeno convencionais.

2. Perfis Farmacocinéticos Aperfeiçoados

A invenção também prove composições de acetaminofeno emnanopartícula, ou um sal do mesmo ou derivado, tendo um perfil farmacoci-nético desejável quando administradas a indivíduos mamíferos. O perfil far-macocinético desejável das composições compreendendo acetaminofenoinclui, mas não está limitado a: (1) uma Cmax para um acetaminofeno, quan-do ensaiado no. plasma de um indivíduo mamífero seguindo administração,que é de preferência maior do que a Cmax para uma formulação em não-nanopartícula do mesmo acetaminofeno, administrada na mesma dosagem;e/ou (2) uma AUC para acetaminofeno, quando ensaiado no plasma de umindivíduo mamífero seguindo administração, que é de preferência maior doque a AUC para uma formulação em não-nanopartícula do mesmo acetami-nofeno, administrada na mesma dosagem; e/ou (3) um Tmax para acetamino-feno, quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero seguindo admi-nistração, que é de preferência menos do que o Tmax para uma formulaçãoem não-nanopartícula do mesmo acetaminofeno, administrada na mesmadosagem. O perfil farmacocinético desejável, conforme aqui usado, é o perfilfarmacocinético medido após a dose inicial de acetaminofeno ou um sal domesmo ou derivado.

Em uma modalidade, uma composição compreendendo um ace-taminofeno em nanopartícula exibe em teste farmacocinético comparativocom uma formulação em não-nanopartícula do mesmo acetaminofeno, ad-ministrada na mesma dosagem, um Tmaxde não mais do que 90%, não maisdo que cerca de 80%, não mais do que cerca de 70%, não mais do que cer-ca de 60%, não mais do que cerca de 50%, não mais do que cerca de 30%,não mais do que cerca de 25%, não mais do que cerca de 20%, não mais doque cerca de 15%, não mais do que cerca de 10% ou não mais do que cercade 5% do Tmax exibido pela formulação de acetaminofeno em não-nanopartícula.Em uma outra modalidade, a composição compreendendo umacetaminofeno em nanopartícula exibe em teste farmacocinético comparati-vo com uma formulação em não-nanopartícuia do mesmo acetaminofeno,administrada na mesma dosagem, uma Cmax que é pelo menos cerca de50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menoscerca de 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%,pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cercade 800%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelomenos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de1300%, pelo menos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo me-nos cerca de 1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de1800% ou pelo menos cerca de 1900% maior do que a Cmax exibida pelaformulação de acetaminofeno em não-nanopartícula.

Em ainda uma outra modalidade, a composição compreendendoum acetaminofeno em nanopartícula exibe em teste farmacocinético compa-rativo com uma formulação em não-nanopartocula do mesmo acetaminofe-no, administrada na mesma dosagem, uma AUC que é pelo menos cerca de25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cer-ca de 100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de 150%, pelomenos cerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de225%, pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo menoscerca de 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%,pelo menos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cercade 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 750%, pelo me-nos cerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%,pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cercade 950%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelomenos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1150% ou pelo menos cercade 1200% maior do que a AUC exibida pela formulação de acetaminofenoem não-nanopartícula.

Em uma modalidade da invenção, o Tmax de acetaminofeno,quando ensaiado no plasma do indivíduo mamífero, é menos do que cercade 6 a cerca de 8 horas. Em outras modalidades da invenção, o Tmax de ace-taminofeno é menos do que cerca de 6 horas, menos do que cerca de 5 ho-ras, menos do que cerca de 4 horas, menos do que cerca de 3 horas, menosdo que cerca de 2 horas, menos do que cerca de 1 hora ou menos do quecerca de 30 minutos após administração.

O perfil farmacocinético desejável, conforme aqui usado, é o per-fil farmacocinético medido após a dose inicial de acetaminofeno ou um saldo mesmo ou derivado. As composições podem ser formuladas de qualquermaneira conforme aqui descrito e como conhecido daqueles versados natécnica.

3. Os Perfis Farmacocinéticos das Composições de Acetaminofeno da In-venção não são Afetados pelo Estado Alimentado ou em Jejum do Indivíduoque Ingere as Composições

A invenção compreende composição de acetaminofeno onde operfil farmacocinético de acetaminofeno não é substancialmente afetado pe-lo estado alimentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição.Isto significa que não há nenhuma diferença substancial na quantidade defármaco absorvido ou na taxa de absorção de fármaco quando as composi-ções de acetaminofeno em nanopartícula são administradas em estado ali-mentado versus em jejum.

Para formulações de acetaminofeno convencionais, isto é, T-YLENOL®, a absorção de acetaminofeno é aumentada quando administradocom alimento. A diferença na absorção observada com formulações de ace-taminofeno convencionais é indesejável. As formulações de acetaminofenoda invenção superam esse problema, uma vez que a formulação de aceta-minofeno reduz ou de preferência substancialmente elimina níveis de absor-ção significantemente diferentes quando administrada sob condições alimen-tada comparado com jejum.

Benefícios de uma forma de dosagem que substancialmente e-limina o efeito de alimento inclui um aumento na conveniência do indivíduo,deste modo aumentando a obediência do indivíduo, uma vez que o indivíduonão precisa assegurar que eles estão tomando a dose com ou sem alimento.Isto é significante, uma vez que com obediência do indivíduo pobre um au-mento na condição médica para a qual o fármaco está sendo prescrito podeser observado, isto é, mais dor ou febre para obediência de indivíduo pobrecom acetaminofeno.

4. Bioequivalência de Composições de Acetaminofeno da Invenção quandoAdministradas no Estado Alimentado Versus em Jejum

A invenção compreende também provisão de uma composiçãode acetaminofeno em nanopartícula onde administração da composição aum indivíduo em um estado em jejum é bioequivalente à administração dacomposição a um indivíduo em um estado alimentado.

A diferença em absorção (AUC) ou Cmax das composições deacetaminofeno em nanopartícula da invenção, quando administradas no es-tado alimentado versus em jejum, é de preferência menos do que cerca de60%, menos do que cerca de 55%, menos do que cerca de 50%, menos doque cerca de 45%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de35%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 25%, menos doque cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de10%, menos do que cerca de 5% ou menos do que cerca de 3%.

Em uma modalidade da invenção, a invenção compreende com-posições compreendendo um acetaminofeno em nanopartícula, onde a ad-ministração da composição a um indivíduo em um estado em jejum é bioe-quivalente à administração da composição a um indivíduo em um estadoalimentado, em particular conforme definido pelas orientações de Cmax eAUC dadas pela U.S. Food and Drug Administration e a agência reguladoraEuropéia correspondente (EMEA). Sob as orientações da U.S. FDA, doisprodutos ou métodos são bioequivalentes se 90% dos Intervalos de Segu-rança (Cl) para AUC e Cmax estiverem entre 0,80 a 1,25 (medidas de Tmaxnão são relevantes para bioequivalência para propósitos reguladores). Paramostrar bioequivalência entre duas composições ou condições de adminis-tração em conformidade com a orientação da EMEA da Europa, o Cl de 90%para AUC deve estar entre 0,80 a 1,25 e o Cl de 90% para Cmax deve estarentre 0,70 a 1,43.5. Perfis de Dissolução da composição de Acetaminofeno da Invenção

As composições de acetaminofeno em nanopartícula, ou um saldo mesmo ou derivado, da invenção são propostas ter perfis de dissoluçãoinesperadamente drásticos. Dissolução rápida de um agente ativo adminis-trado é preferível, uma vez que dissolução mais rápida geralmente leva ainício mais rápido de ação e maior biodisponibilidade. Para melhorar o perfilde dissolução e biodisponibilidade do acetaminofeno seria útil aumentar adissolução do fármaco de modo que ele pudesse atingir um nível próximo a 100%.

As composições de acetaminofeno da invenção têm de prefe-rência um perfil de dissolução onde dentro de cerca de 5 minutos pelo me-nos cerca de 20% da composição são dissolvidos. Em outras modalidadesda invenção, pelo menos cerca de 30% ou cerca de 40% da composição deacetaminofeno são dissolvidos dentro de cerca de 5 minutos. Em ainda ou-tras modalidades da invenção, de preferência pelo menos cerca de 40%,pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de70% ou pelo menos cerca de 80% da composição de acetaminofeno sãodissolvidos dentro de cerca de 10 minutos. Finalmente, em uma outra moda-lidade da invenção, de preferência pelo menos cerca de 70%, pelo menoscerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 100% dacomposição de acetaminofeno são dissolvidos dentro de 20 minutos.

A dissolução é de preferência medida em um meio que é discri-minante. Tal meio de dissolução vai produzir duas curvas de dissolução mui-to diferentes para dois produtos tendo perfis de dissolução muito diferentesem sucos gástricos, isto é, o meio de dissolução é previsivo de dissolução invivo de uma composição. Um meio de dissolução exemplar é um meio a-quoso contendo o tensoativo lauril sulfato de sódio a 0,025M. Determinaçãoda quantidade dissolvida pode ser realizada através de espectrometria. Ométodo de lâmina giratória (Farmacopéia Européia) pode ser usado paramedir dissolução.

6. Redispersibilidade das Composições de Acetaminofeno da Invenção

Uma característica adicional da composição de acetaminofeno,ou um sal do mesmo ou derivado, é que as composições redispersam demodo que o tamanho de partícula médio eficaz das partículas de acetamino-feno redispersas é menos do que cerca de 2 mícrons. Isto é significante,uma vez que se quando da administração as composições de acetaminofenoda invenção não redispersaram para um tamanho substancialmente de na-nopartícula, então a forma de dosagem pode perder os benefícios dadospela formulação do acetaminofeno em um tamanho de nanopartícula.

Isto é porque as composições de agente ativo em nanopartículase beneficiam do tamanho de partícula pequeno do agente ativo; se o agen-te ativo não dispersar em tamanhos de partícula pequenos quando da admi-nistração, então "grumos" ou partículas de agente ativo aglomeradas sãoformados, devido à energia livre de superfície extremamente alta do sistemade nanopartícula e à força motriz termodinâmica para atingir uma reduçãogeral em energia livre. Com a formulação de tais partículas aglomeradas, abiodisponibilidade da forma de dosagem vai cair abaixo daquela observadacom a forma de dispersão líquida do agente ativo em nanopartícula.

Em outras modalidades da invenção, as partículas de acetami-nofeno redispersas, ou um sal do mesmo ou derivado, da invenção têm umtamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 1900 nm, me-nos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos doque cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cer-ca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menosdo que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do quecerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm,menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos doque cerca de 75 nm ou menos do que cerca de 50 nm, conforme medidoatravés de métodos de espalhamento de luz, microscopia ou outros métodosapropriados.

Além disso, as composições de acetaminofeno em nanopartícu-la, ou um sal do mesmo ou derivado, da invenção exibem redispersão drás-tica das partículas de acetaminofeno em nanopartícula quando da adminis-tração a um mamífero, tal como um ser humano ou animal, conforme de-monstrado através de reconstituição/redispersão em um meio aquoso biorre-levante de modo que o tamanho de partícula médio eficaz das partículas deacetaminofeno redispersas é menos do que cerca de 2 mícrons. Tais meiosaquosos biorrelevantes podem ser qualquer meio aquoso que exiba a resis-tência iônica e o pH desejados, que formam a base para a biorrelevância domeio. O pH e a resistência iônica desejados são aqueles que são represen-tativos de condições fisiológicas encontradas no corpo humano. Tais meiosaquosos biorrelevantes podem ser, por exemplo, soluções eletrolíticas aquo-sas ou soluções aquosas de qualquer sal, ácido ou base, ou uma combina-ção deles, que exibem o pH e a resistência iônica desejados.

pH biorrelevante é bem-conhecido na técnica. Por exemplo, noestômago, o pH varia de um pouco menos do que 2 (mas tipicamente maiordo que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado o pH pode variar de a partir de 4 a6 e no colo ele pode variar de a partir de 6 a 8. Resistência iônica biorrele-vante é também conhecida na técnica. Fluido gástrico em estado em jejumtem uma resistência iônica de cerca de 0,1 M enquanto o fluido intestinal noestado alimentado tem uma resistência iônica de cerca de 0,14. Vide, porexemplo, Lindahl e outros, "Characterization of Fluids from the Stomach andProximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14(4):497-502 (1997).

Acredita-se que o pH e a resistência iônica da solução de testesejam mais críticos do que o teor químico específico. Deste modo, valoresde pH e resistência iônica apropriados podem ser obtidos através de váriascombinações de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de base-ácido con-jugados simples ou múltiplos (isto é, ácidos fracos e sais correspondentesdeste ácido), eletrólitos monopróticos e polipróticos, etc.

Soluções eletrolíticas representativas podem ser, mas não estãolimitadas a, soluções de HCI, variando em concentração de a partir de cercade 0,001 a cerca de 0,1M, e soluções de NaCI, variando em concentraçãode a partir de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 M e suas misturas. Por exemplo,soluções eletrolíticas podem ser, mas não estão limitadas a, HCI ém cercade 1M ou menos, HCI em cerca de 0,01 M ou menos HCI em cerca de0,001 M ou menos, NaCI em cerca de 0,1M ou menos, NaCI em cerca de0,01 M ou menos, NaCI em cerca de 0,001 M ou menos e suas misturas.Dessas soluções eletrolíticas, HCI a 0,01 M e/ou NaCI a 0,1 M são mais re-presentativas de condições fisiológicas humanas em jejum, devido ao pH econdições de resistência iônica do trato gastrointestinal proximal.

Concentrações eletrolíticas de HCI a 0,001 M, HCI a 0,01 M e HCIa 0,1M correspondem a pH 3, pH 2 e pH1, respectivamente. Deste modo,uma solução de HCI a 0,01 M simula condições ácidas típicas encontradasno estômago. Uma solução de NaCI a 0,1M prove aproximação cabível dascondições de resistência iônica encontradas em todo o corpo, incluindo osfluidos gastrointestinais, embora concentrações maiores do que 0,1M pos-sam ser empregadas para similar condições alimentadas dentro do trato Glhumano.

Soluções exemplares de sais, ácidos, bases ou suas combina-ções, que exibem o pH e a resistência iônica desejados, incluem, mas nãoestão limitadas a, ácido fosfórico/sais de fosfato + sais de cloreto de sódio,potássio e cálcio, ácido acético/sais de acetato + sais de cloreto de sódio,potássio e cálcio, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de cloreto desódio, potássio e cálcio e ácido cítrico/sais de citrato + sais de cloreto de só-dio, potássio e cálcio.

Em outras modalidades da invenção, as partículas de acetami-nofeno redispersas ou um sal do mesmo ou derivado da invenção (redisper-sas em um meio aquoso, biorrelevante ou qualquer outro meio adequado)têm um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 1900nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, me-nos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos doque cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cer-ca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm,menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 650 nm, menos doque cerca de 600 nm, menos do que cerca de 550 nm, menos do que cercade 500 nm, menos do que cerca de 450 nm, menos do que cerca de 400 nm,menos do que cerca de 350 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos doque cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cercade 130 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nmou menos do que cerca de 50 nm, conforme medido através de métodos deespalhamento de luz, microscopia ou outros métodos apropriados. Tais mé-todos adequados para medição do tamanho de partícula médio eficaz sãoconhecidos de uma pessoa versada na técnica.

Redispersibilidade pode ser testada usando quaisquer meiosadequados conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, as seções de exemploda Patente U.S. No. 6.375.986 para "Solid Dose Nanopartículate Compositi-ons Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizerand Dioctyl Sodium Sulfosuccinate".

7. Composições de Acetaminofeno Usadas em Conjunto com outros Agen-tes Ativos

As composições de acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou de-rivado, da invenção podem adicionalmente compreender um ou mais com-postos úteis no tratamento de desconfortos e dores e redução de febre econdições relacionadas ou as composições de acetaminofeno podem seradministradas em conjunto com tal composto. Tais compostos incluem, masnão estão limitados a, analgésicos narcóticos, tal como, mas não limitado a,morfina, codeína, hidrocodona e oxicodona.

B. Composições de Acetaminofeno em Nanopartícula

A invenção prove composições compreendendo acetaminofeno,ou um sal do mesmo ou derivado, e pelo menos um estabilizador de superfí-cie. Os estabilizadores de superfície são de preferência absorvidos na, ouassociados com, a superfície das partículas de acetaminofeno. Estabilizado-res de superfície especialmente úteis aqui de preferência fisicamente ade-rem a, ou se associam com, a superfície das partículas de acetaminofenoem nanopartícula, mas não reagem quimicamente com as partículas de ace-taminofeno ou si mesmos. Moléculas individualmente adsorvidas do estabili-zador de superfície são essencialmente livres de ligações com cruzamentointermoleculares.

A presente invenção também inclui composições de acetamino-feno, ou um sal do mesmo ou derivado, junto com um ou mais veículos, ad-juvantes ou veículos fisiologicamente aceitáveis, coletivamente referidoscomo veículos. As composições podem ser formuladas para injeção parente-ral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), administraçãooral em forma sólida, líquida ou aerossol, administração vaginal, nasal, retal,ocular, local (pós, ungüentos ou gotas), bucal, intracisternal, intraperitonealou tópica e similar.

1. Partículas de Acetaminofeno

As composições da invenção compreendem partículas de ace-taminofeno ou um sal do mesmo ou derivado. As partículas podem estar emuma fase cristalina, fase semicristalina, fase amorfa, fase semi-amorfa ouuma combinação delas.

2. Estabilizadores de Superfície

Combinações de mais de um estabilizador de superfície podemser usadas na invenção. Estabilizadores de superfície úteis que podem serempregados na invenção incluem, mas não estão limitados a, excipientesfarmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluemvários polímeros, oligômeros de peso molecular baixo, produtos naturais etensoativos. Estabilizadores de superfície exemplares incluem tensoativosnão-iônicos, iônicos, aniônicos, catiônicos e zwitteriônicos.

Exemplos representativos de estabilizadores de superfície inclu-em hidroxipropil metilcelulose (agora conhecida como hipromelose), hidroxi-propilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctilsulfossuccina-to, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, goma acácia, colesterol,tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, mo-noestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetomacro-gol, ésteres de sorbitano, polioxietileno alquila éteres (por exemplo, éteresmacrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de óleode ricino, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, osTweens® comercialmente disponíveis tal como, por exemplo, Tween20 eTween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietileno glicóis (por exemplo, Car-bowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxidode silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelu-lose de sódio, metil celulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celu-lose não-cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool depolivinila (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com oxido deetileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione e triton),poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são copolímerosem bloco de oxido de etileno e oxido de propileno); poloxaminas (por exem-plo, Tetronic 980®, também conhecida como Poloxamine 908®, que é umcopolímero em bloco tetrafuncional derivado de adição seqüencial de oxidode propileno e oxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corpora-tion, Parsippany, N.J.); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corpora-tion), Tritons X-200®, que é um aril alquila poliéter sulfonato (Rohm e Haas);Crodestas F-110®, que é uma mistura de estearato de sacarose e diesteara-to de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecidocomo Olin-loG®ou Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Cro-destas SL-40® (Croda, Inc.); e SAgOHCO, que é Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil p-D-glucopiranosídeo; n-decil p-D-maltopiranosídeo; n-dodecil B-D-glucopiranosídeo; n-dodecil 8-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-B-D-glucopiranosídeo; n-heptil p-D-tioglucosídeo; n-hexil B-D-glucopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil p-D-glucopiranosídeo;octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranosídeo; octil p-D-tioglucopiranosídeo; PEG-fosfolipídeo. PEG-Colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleató-rios de vinil pirrolidona e acetato de vinila e similar.

Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos úteis inclu-em, mas não estão limitados a, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos,celulósicos, alginatos, fosfolipídeos e compostos não-poliméricos, tal comoestabilizadores zwitteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto de antriul piridínio,fosfolipídeos catiônicos, quitosana, polilisina, polivinilimidazol, polibreno,brometo de brometo de polimetilmetacrilato trimetilamônio (PMMTMABr),brometo de hexildesitrimetilamônio (HDMAB) e dimetil sulfato de polivinilpir-rolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato.

Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não estãolimitados a, lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio e compostos de amônioquaternário, tal como cloreto de estearildimetilamônio, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, clore-to ou brometo de metil diidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil a-mônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou bro-meto de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidro-xietil amônio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amônio, cloreto ou bro-meto de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (ete-nóxi)4 amônio, cloreto de N-alquila (Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquila (Ci4-i8)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilbenzil amônio, clroeto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquila e (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais dealquila-trimetilamônio e sais de dialquila-dimetilamônio, cloreto de lauril tri-metil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal detrialquila amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamonio, cloreto- de N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato decloreto, cloreto de N-alquila(Ci2-i4)dimetil 1-naftilmetil amônio e cloreto dedodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquila benzenoalquila amônio, clo-reto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo dealquila benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17 trimetil amônio, clore-to de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de polidialildimetilamônio (DAD-MAC), cloretos de dimetil amônio, halogenidas de alquildimetilamônio, clore-to de tridecil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dode-ciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctila-mônio (ALIQUAT 336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutil amônio,brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tal como ésteres de coli-na de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de este-aralcônio (tal como cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polio-xietilalquilaminas, MIRAPOL® e ALKAQUAT® (Alkaril Chemical Company),sais de alquila piridínio; aminas, tal como alquilaminas, dialquilaminas, alca-nolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila e vinilpiridina, sais de amina, tal como acetato de lauril amina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridínio e sal de alquilimidazólio, e óxidos de amina; saisde imidazolínio; acrilamidas quaternárias protonadas; polímeros quaternáriosmetilados, tal como cloreto de poli[dialil dimetilamônio] e cloreto de poli-[N-metil vinil piridínio]; e guar catiônico.

Tais estabilizadores de superfície catiônicos exemplares e outrosestabilizadores de superfície catiônicos úteis são descritos em J. Cross e E.Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biológica! Evaluation (MareeiDekker, 1994); P. e D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Che-mistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: OrganicChemistry, (Mareei Dekker, 1990).

Estabilizadores de superfície não-poliméricos são qualquer com-posto não-poliméricos, tal como cloreto de benzalcônio, um composto decarbono, um composto de fosfono, um composto de oxônio, um composto dehalônio, um composto organometálico catiônico, um composto fosforosoquaternário, um composto piridínio, um composto anilínio, um-composto a-mônio, um composto hidroxilamônio, um composto amônio primário, umcomposto amônio secundário, um composto amônio terciário e compostosamônio quaternário da fórmula NRiR2R3R4(+)- Para compostos da fórmulaNR1R2R3R4(+):

(i) nenhum de R1-R4 é CH3;

(ii) um de R1-R4 é CH3;

(iii) três de R1-R4 são CH3;

(iv) todos de RrR4 são CH3;

(v) dois de R1-R4 são CH3) um de R1-R4 é C6H5CH2 e um de RrR4 é uma cadeia alquila de sete átomos de carbono ou menos;

(vi) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2 e um de RrR4 é uma cadeia alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;

(vii) dois de R1-R4 são CH3 e um de RrR4 é o grupo C6H5(CH2)n,onden>1;

(viii) dois de R1-R4 são CH3l um de R1-R4 é C6H5CH2 e um deR1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;

(ix) dois de R1-R4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2 e um de RrR4 compreende pelo menos um halogênio;

(x) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2 e um de RrR4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;

(xi) dois de R1-R4 são CH3 e um de RrR4 é um anel fenila; ou

(xii) dois de R1-R4 são CH3 e dois de R1-R4 são fragmentos pu-ramente alifáticos.

Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, cloreto debeenalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de been-trimônio, cloreto de laurilalcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetrimô-nio, cloreto de cetrimônio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto de cloralilme-tenamina (Quaternium-15), cloreto de diestearildimônio (Quaternium-5), clo-reto de dodecil dimetil etilbenzil amônio (Quaternium-14), Quaternium-22,Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, cloridrato de cloreto de dimetilami-noetila, cloridrato de cisteína, oletil éter fosfato de dietanolamônio POE (10),oleil éter fosfato de dietilamino amônio POE (3), cloreto de sebo alcônio, di-metil dioctadecilamoniobentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domi-fen, benzoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de laurtrimônio,bicloridrato de etilenodiamina, cloridrato de guanidina, HCI de piridoxina, clo-ridrato de iofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzetônio,brometo de mitrimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquaternio-1, cloridrato deprocaína, cocobetaína, estearalcônio bentonita, estearalcônio hectonita, bi-fluoridrato de estearil triidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebotrimônio ebrometo de hexadeciltrimetil amônio.

Os estabilizadores de superfície estão comercialmente disponí-veis e/ou podem ser preparados através de técnicas conhecidas no campo.A maioria desses estabilizadores de superfície são excipientes farmacêuti-cos conhecidos e são descritos em detalhes no Handbook of PharmaceuticalExcipients, publicado em conjunto pela American Pharmaceutical Associati-on and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The PharmaceuticalPress, 2000), especificamente aqui incorporado a título de referência.

3. Outros Excipientes Farmacêuticos

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem também compreender um ou mais agentes de ligação, agentes de car-ga, agentes lubrificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aroma-tizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, desintegrantes, agen-tes efervescentes e outros excipientes. Tais excipientes são conhecidos natécnica.

Exemplos de agentes de carga são monoidrato de lactose, lac-tose anidra e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são várias ce-luloses e polivinilpirrolidona ligada com cruzamento, celulose microcristalina,tal como Avicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina e celulosemicrocristalina silicificada (ProSolv SMCC®).

Lubrificantes adequados, incluindo agentes que agem sobre acapacidade de fluidez do pó a ser comprimido, são dióxido de silício coloidal,tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estea-rato de cálcio e sílica-gel.

Exemplos de adoçantes são qualquer adoçante natural ou artifi-cial, tal como sacarose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame eacessulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweet® (marcaregistrada da MAFCO), aroma de goma de mascar e aromas de fruta e similar.

Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metipara-beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparaidroxibenzóico tal como butil parabeno, alcoóis tal como etil ou benzilálcool, compostos fenólicos tal como fenol ou compostos quaternário tal co-mo cloreto de benzalcônio.

Diluentes adequados incluem cargas inertes farmaceuticamenteaceitáveis, tal como celulose microcristalina, lactose, fosfato de dicálcio di-básico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer um dos acima. Exemplos dediluentes incluem celulose microcristalina tal como Avicel® PH101 e Avicel®PH102; lactose tal como monoidrato de lactose, lactose anidra e Pharmato-se® DCL21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcopress®; manitol; amido;sorbitol; sacarose; e glicose.

Desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidona levemen-te ligada com cruzamento, amido de milho, amido de batata, amido de milhoe amidos modificados, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido glicola-to de sódio e suas misturas.

Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentes talcomo um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgânicosadequados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico,adípico, succínico e algínico e anidridos e sais de ácido. Carbonates e bicar-bonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonatode sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato demagnésio, glicino carbonato de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato dearginina. Alternativamente, apenas o componente bicarbonato de sódio dopar efervescente pode estar presente.

4. Tamanho de Partícula do Acetaminofeno em Nanopartícula

As composições da invenção compreendem partículas de ace-taminofeno em nanopartícula, ou um sal do mesmo ou derivado, as quaistêm um tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000nm (isto é, 2 mícrons), menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cer-ca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, me-nos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos doque cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cercade 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm,menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos doque cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cercade 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nmou menos do que cerca de 50 nm, conforme medido através de métodos deespalhamento de luz, microscopia ou outros métodos apropriados.

Por "um tamanho de partícula médio eficaz de menos do quecerca de 2000 nm" se quer dizer que pelo menos 50% das partículas de ace-taminofeno têm um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz,em peso (ou através de outra técnica de medição adequada, tal como emvolume, número, etc), isto é, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm,1800 nm, etc, quando medido através das técnicas acima mencionadas. Emoutras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 60%, pelo menoscerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelomenos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99% das partículas de aceta-minofeno têm um tamanho de partícula de menos do que a média eficaz, istoé, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.

Na presente invenção, o valor para D50 de uma composição deacetaminofeno em nanopartícula é o tamanho de partícula abaixo do qual50% das partículas de acetaminofeno se encaixam, em peso. Similarmente,D90 é o tamanho de partícula abaixo do qual 90% das partículas de aceta-minofeno se encaixam, em peso.

5. Concentração de Acetaminofeno e Estabilizadores de Superfície

As quantidades relativas de acetaminofeno, ou um sal do mes-mo ou-derivado, e um ou mais estabilizadores de superfície podem variaramplamente. A quantidade ótima dos componentes individuais pode depen-der, por exemplo, do acetaminofeno e/ou estabilizador de superfície particu-lar selecionado, do equilíbrio hidrofílico lipofílico (HLB), ponto de fusão e datensão de superfície de soluções aquosas do estabilizador de superfície, etc.

A concentração do acetaminofeno pode variar de a partir de cer-ca de 99,5% a cerca de 0,001%, de a partir de cerca de 95% a cerca de0,1% ou de a partir de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, com baseno peso combinado total do acetaminofeno e pelo menos um estabilizadorde superfície, não incluindo outros excipientes.

A concentração do pelo menos um estabilizador de superfíciepode variar de a partir de cerca de 9,5% a cerca de 99,999%, de a partir decerca de 5,0% a cerca de 99,9% ou de a partir de cerca de 10% a cerca de99,5%, em peso, com base no peso seco combinado total do acetaminofenoe pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipien-tes.

6. Formulações em Comprimido de Acetaminofeno em Nanopartícula Exemplares

Várias formulações em comprimido de acetaminofeno exempla-res são dadas abaixo. Esses exemplos não pretendem limitar as reivindica-ções de modo algum, mas do contrário prover formulações em comprimidoexemplares de acetaminofeno que podem ser utilizadas nos métodos da in-venção. Tais comprimidos exemplares podem também compreender um a-gente de revestimento.

Tabela 1: Formulação em Comprimido de Acetaminofeno em Nanopartícula

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Tabela 2: Formulação em Comprimido de Acetaminofeno em Nanopartícula

<table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 3: Formulação em Comprimido de Acetaminofeno em Nanopartícula <table>table see original document page 33</column></row><table> Tabela 4: Formulação em Comprimido de Acetaminofeno em Nanopartícula Exemplar No. 4 <formula>formula see original document page 33</formula>

C. Métodos de Fabricação de Composições de Acetaminofeno em Nanopar-tícula

As composições de acetaminofeno em nanopartícula, ou um saldo mesmo ou derivado, podem ser feitas usando, por exemplo, técnicas demoagem, homogeneização, precipitação, congelamento ou emulsão pormolde. Métodos exemplares de fabricação de composições de agente ativoem nanopartícula são descritos na patente '684. Métodos de fabricação decomposições em nanopartícula são também descritos na Patente U.S. No.5.518.187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; PatenteU.S. No. 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding PharmaceuticalSubstances"; Patente U.S. No. 5.862.999 para "Method of Grinding Pharma-ceutical Substances"; Patente U.S. No. 5.665.331 para "Co-Microprecipitation of Nanopartículate Pharmaceutical Agents with CrystalGrowth Modifiers"; Patente U.S. No. 5.662.883 para "Co-Microprecipitation ofNanopartículate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Pa-tente U.S. No. 5.560.932 para "Microprecipitation of Nanopartículate Phar-maceutical Agents"; Patente U.S. No. 5.543.133 para "Process of PreparingX-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente U.S. No.5.534.270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles; "PatenteU.S. No. 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic CompositionsContaining Nanoparticles"; e Patente U.S. No. 5.470.583 para "Method ofPreparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids toReduce Aggregation", todas aqui são especificamente incorporadas a títulode referência.

As composições ou dispersões de acetaminofeno em nanopartí-cula resultantes podem ser utilizadas em formulações de dosagem sólidasou líquidas, tal como dispersões líquidas, géis, aerossóis, ungüentos, cre-mes, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida,formulações liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulações de liberaçãoretardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberaçãopulsativa, formulações de liberação imediata e liberação controlada mistas, etc.

1. Moagem para se Obter Dispersões de Acetaminofeno em Nanopartícula

Moagem de um acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou deriva-do, para se obter uma dispersão em nanopartícula compreende dispersar aspartículas de acetaminofeno em um meio de dispersão líquido onde o ace-taminofeno é pobremente solúvel, seguido por aplicação de meios mecâni-cos na presença de meios de moagem para reduzir o tamanho de partículado acetaminofeno para o tamanho de partícula médio eficaz. O meio de dis-persão pode ser, por exemplo, água, óleo de açafrão, etanol, t-butanol, glice-rina, polietileno glicol (PEG), hexano ou glicol. Um meio de dispersão prefe-rido é água.

As partículas de acetaminofeno podem ser reduzidas em tama-nho na presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativa-mente, partículas de acetaminofeno podem ser contatadas com um ou maisestabilizadores de superfície após atrito. Outros compostos, tal como umdiluente, podem ser adicionados à composição de acetaminofe-no/estabilizador de superfície durante o processo de redução de tamanho.

Dispersões podem ser fabricadas continuamente ou em um modo em batelada.

2. Precipitação para se Obter Composições de Acetaminofeno em Nanopar-tícula

Um outro método de formação da composição de acetaminofenoem nanopartícula desejada, ou um sal do mesmo ou derivado, é através demicroprecipitação. Este é um método de preparação de dispersões estáveisde agentes ativos pobremente solúveis na presença de um ou mais estabili-zadores de superfície e um ou mais agentes tensoativos de aumento da es-tabilidade colóides livres de quaisquer solventes tóxicos traço ou impurezasde metal pesado solubilizadas. Tal método compreende, por exemplo: (1)dissolução do acetaminofeno em um solvente adequado; (2) adição da for-mulação da etapa (1) a uma solução compreendendo pelo menos um estabi-lizador de superfície; e (3) precipitação da formulação da etapa (2) usandoum não-solvente apropriado. O método pode ser seguido através de remo-ção de qualquer sal formado, se presente, através de diálise ou diafiltrageme concentração da dispersão através de meios convencionais.

3. Homogeneização para se Obter Composições de Acetaminofeno em Na-nopartícula

Métodos de homogeneização exemplares de preparação decomposições em nanopartícula de agente ativo são descritos na PatenteU.S. No. 5.510.119 para "Process of Preparing Therapeutic CompositionsContaining Nanoparticles". Tal método compreende dispersão de partículasde um acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou derivado, em um meio dedispersão líquido, seguido por submissão da dispersão à homogeneizaçãopara reduzir o tamanho de partícula de um acetaminofeno para o tamanhode partícula médio eficaz desejado. As partículas de acetaminofeno podemser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos um estabilizador desuperfície. Alternativamente, as partículas de acetaminofeno podem ser con-tatadas com um ou mais estabilizadores de superfície ou antes ou após atri-to. Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à com-posição de acetaminofeno/estabilizador de superfície ou antes, durante ouapós o processo de redução de tamanho. Dispersões podem ser fabricadascontinuamente ou em modo em batelada.

4. Metodologias Criogênicas para se Obter Composições de Acetaminofenoem Nanopartícula

Um outro método de formação da composição de acetaminofenoem nanopartícula desejado, ou um sal do mesmo ou derivado, é através decongelamento por pulverização em líquido (SFL). Esta tecnologia compreen-de uma solução orgânica ou organoaquosa de acetaminofeno com estabili-zadores, que é injetada em um líquido criogênico, tal como nitrogênio líqui-do. As gotículas da solução de acetaminofeno congelam em uma taxa sufici-ente para minimizar a cristalização e formação de partícula, então formulan-do partículas de acetaminofeno nanoestruturadas. Dependendo da escolhado sistema de solvente e condições de processamento, as partículas de ace-taminofeno em nanopartícula podem ter morfologia de partícula variável. Naetapa de isolamento, o nitrogênio e o solvente são removidos sob condiçõespara evitar aglomeração ou maturação das partículas de acetaminofeno.

Como uma tecnologia complementar a SFL, congelamento ultra-rápido (URF) pode ser também usado para criar partículas de acetaminofenonanoestruturadas equivalentes com área de superfície bastante aumentada.URF compreende uma solução orgânica ou organoaquosa de acetaminofenocom estabilizadores sobre um substrato criogênico.

5. Metodologias de Emulsão para se Obter Composições de Acetaminofenoem Nanopartícula

Um outro método de formação da composição de acetaminofenoem nanopartícula desejado, ou um sal do mesmo ou derivado, é através deemulsão por molde. Emulsões por molde criam partículas de acetaminofenonanoestruturadas com distribuição de tamanho de partícula controlada e de-sempenho de dissolução rápida. O método compreende uma emulsão óleo-em-água que é preparada, então inchada com uma solução não-aquosacompreendendo o acetaminofeno e estabilizadores. A distribuição de tama-nho de partícula das partículas de acetaminofeno é um resultado direto dotamanho das gotículas de emulsão antes da carga com o acetaminofeno,uma propriedades que pode ser controlada e otimizada neste processo. Ain-da, através do uso selecionado de solventes e estabilizadores, estabilidadede emulsão é conseguida com nenhuma ou maturação de Ostwald suprimi-da. Subseqüentemente, o solvente e água são removidos, e as partículas deacetaminofeno nanoestruturadas estabilizadas são recuperadas. Várias mor-fologias de partículas de acetaminofeno podem ser conseguidas através decontrole apropriado de condições de processo.

D. Métodos de Uso das Composições de Acetaminofeno em Nanopartículada Invenção

A invenção prove um método de aumento da biodisponibilidadede um acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou derivado, em um indivíduo.Tal método compreende administrar oralmente a um indivíduo uma quanti-dade eficaz de uma composição compreendendo um acetaminofeno. Emuma modalidade da invenção, as composições de acetaminofeno, de acordocom prática farmacocinética padrão, têm uma biodisponibilidade que é cercade 50% maior do que uma forma de dosagem convencional, cerca de 40%maior, cerca de 30% maior, cerca de 20% ou cerca de 10% maior.

As composições da invenção são úteis no tratamento de descon-fortos e dores e redução de febre e condições relacionadas.

Os compostos de acetaminofeno, ou um sal do mesmo ou deri-vado, da invenção podem ser administrados a um indivíduo através de qual-quer meio convencional incluindo, mas não limitado a, oralmente, retalmen-te, ocularmente, oticamente, parenteralmente (por exemplo, intravenosa,intramuscular ou subcutânea), intracisternalmente, pulmonarmente, intrava-ginalmente, intraperitonealmente, localmente (por exemplo, pós, ungüentosou gotas), ou um spray bucal ou nasal. Conforme aqui usado, o termo "indi-víduo" é usado para significar um animal, de preferência um mamífero, inclu-indo um ser humano ou não-humano. Os termos paciente e indivíduo podemser usados intercomutavelmente.

Composições adequadas para injeção parenteral podem com-preender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstitui-ção em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos,diluentes, solventes ou veículos aquosos e não-aquosas adequados incluin-do água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e similar),suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode sermantida, por exemplo, através do uso de um revestimento tal como lecitina,através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dis-persões e através do uso de ténsoativos.

As composições de acetaminofeno em nanopartícula, ou um saldo mesmo ou derivado, podem também compreender adjuvantes tal comoagentes de preservação, umectantes, emulsificantes e dispersantes. Pre-venção do crescimento de microorganismos pode ser assegurado através devários agentes antibacterianos e antifúngicos, tal como parabenos, clorobu-tanol, fenol, ácido sórbico e similar. Pode ser também desejável incluir agen-tes isotônicos, tal como açúcares, cloreto de sódio e similar. Absorção pro-longada da forma farmacêutica injetável Poe ser conseguida através do usode agentes de retardo de absorção, tal como monoestearato de alumínio egelatina.

Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem,mas não estão limitadas a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos.Em tais formas de dosagem sólidas, o agente ativo é misturado com pelomenos um dos que seguem: (a) um ou mais excipientes inertes (ou veícu-los), tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio; (b) cargas ou extenso-res, tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido salicílico;(c) ligantes, tal como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirroli-dona, sacarose e acácia; (d) umectantes, tal como glicerol; (e) agentes dedesintegração, tal como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata etapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (f)retardadores de solução, tal como parafina; (g) aceleradores de absorção, talcomo compostos de amônio quaternário; (h) agentes umectantes, tal comoálcool cetílico e monoestearato de glicerol; (i) adsorventes, tal como caulin ebentonita; e (j) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato demagnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio ou suas misturas.

Para cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem tam-bém compreender agentes de tamponamento.

As formas de dosagem líquidas para administração oral incluememulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei-táveis. Em adição a um acetaminofeno, as formas de dosagem líquidas po-dem compreender diluentes inertes geralmente usados na técnica, tal comoágua ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes. Emulsi-ficantes exemplares são álcool de etila, álcool de isopropila, carbonato deetila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propilenoglicol,1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tal como óleo de semente de al-godão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo de oliva, óleo derícino e óleo de sésamo, .glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietilenogli-cóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas dessas substâncias, esimilar.

Além de tais diluentes inertes, a composição pode também inclu-ir adjuvantes, tal como agentes umectantes, agentes emulsificantes e desuspensão, agentes adoçante, aromatizante e de perfume.

Dosagem de "quantidade terapeuticamente eficaz" conformeaqui usado com respeito a um acetaminofeno deve significar aquela dosa-gem que prove a resposta farmacológica específica para a qual um acetami-nofeno é administrado em um número significante de indivíduo com necessi-dade de tal tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente efi-caz" administrada a um indivíduo particular em um caso particular não serásempre eficaz no tratamento da doença descrita aqui, embora tal dosagemseja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" por aquelesversados na técnica. Deve ser ainda compreendido que dosagens de ace-taminofeno são, em casos particulares, medidas como dosagens orais, oucom referência a níveis de fármaco conforme medido em sangue.

Uma pessoa versada na técnica vai compreender que quantida-des eficazes de um acetaminofeno podem ser determinadas empiricamentee podem ser empregadas em forma pura ou, onde tal forma existir, em formade sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Níveis de dosa-gem reais de um acetaminofeno nas composições em nanopartícula da in-venção podem ser variados para se obter uma quantidade de um acetamino-feno que seja eficaz para se obter uma resposta terapêutica desejada paracomposição e método de administração particulares. O nível de dosagemselecionado depende então do efeito terapêutico desejado, da via de admi-nistração, da potência do acetaminofeno administrado, da duração desejadade tratamento e outros fatores.

Composições de unidade de dosagem podem conter tais quanti-dades de tais seus submúltiplos que possam ser usadas para formar a do-sagem diária. Será compreendido, no entanto, que o nível de dose específi-co para qualquer paciente particular vai depender de uma variedade de fato-res: do tipo e grau da resposta celular ou fisiológica a ser conseguida; daatividade do agente específico ou composição empregado; dos agentes es-pecíficos ou composições empregados; da idade, do peso do corpo, da saú-de geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de admi-nistração e taxa de excreção do agente; da duração do tratamento; fármacosusados em combinação ou coincidentes com o agente específico; e fatoressimilares bem-conhecidos na técnica médica.

Os exemplos que seguem são dados para ilustrar a presenteinvenção. Deve ser compreendido, no entanto, que o espírito e escopo dainvenção não devem ser limitados às condições específicas ou detalhesdescritos nos exemplos, mas devem ser apenas limitados pelo escopo dasreivindicações que seguem. Todas as referências identificadas aqui, incluin-do Patentes U.S., são então expressamente aqui incorporadas a título dereferência.

Exemplo 1

O propósito deste exemplo era preparar composições de aceta-minofeno em nanopartícula usando várias combinações de estabilizadoresde superfície.

Uma dispersão aquosa de acetaminofeno combinada com um oumais estabilizadores de superfície, na concentração mostrada na Tabela 5,abaixo, foi mo ida em uma câmara de 10 mL ou 50 ml_ de um NanoMill® 0,0110 (NanoMill Systems, King of Prússia, PA; vide, por exemplo, Patente U.S. No.6.431.478), junto com 500 mícrons de meios de atrito PolyMill® (Dow Chemi-cal) (89% de carga de meio). O tempo de moagem e a velocidade de moa-gem usados para preparação de cada formulação são também mostrados naTabela 5.Tabela 5: Formulações de Acetaminofeno

<table>table see original document page 42</column></row><table>Continuação

Tabela 5: Formulações de Acetaminofeno

<table>table see original document page 43</column></row><table>As composições moídas foram coletadas e analisadas atravésde microscópio. Microscopia foi feita usando uma fonte de luz LeciaDM5000B e Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., A-shbourne Co., Meath, Irlanda). As observações de microscopia para cadaformulação são mostradas abaixo na Tabela 6.

Tabela 6 <table>table see original document page 44</column></row><table>Tabela 6

<table>table see original document page 45</column></row><table>

O tamanho de partícula das partículas de acetaminofeno moídasfoi medido, em Milli Q Water, usando um Dimensionador de Partícula HoribaLA-910 (Particular Sciences, Hatton Derbyshire, Inglaterra). O tamanho departícula da vitamina K2 foi medido inicialmente e então novamente seguin-do 60 segundos de sonificação. Os resultados são mostrados abaixo na Ta-bela 10.<table>table see original document page 46</column></row><table>Continuação

<table>table see original document page 47</column></row><table>Continuação

<table>table see original document page 48</column></row><table>Continuação

<table>table see original document page 49</column></row><table>Continuação

<table>table see original document page 50</column></row><table>Os tamanhos de partícula que variam significantemente seguin-do a sonificação são indesejáveis, uma vez que são indicativos da presençade agregados de acetaminofeno. Tais agregados resultam em composiçõestendo tamanhos de partícula altamente variáveis. Tais tamanhos de partículaaltamente variáveis podem resultar em absorção variável entre dosagens deum fármaco, e então são indesejáveis.

Os dados demonstram a preparação bem-sucedida de formula-ções de acetaminofeno em nanopartícula utilizando vários estabilizadores desuperfície, incluindo várias combinações de estabilizadores de superfície.

Será aparente àqueles versados na técnica que várias modifica-ções e variações podem ser feitas nos métodos e composições da presenteinvenção sem se afastar do espírito ou escopo da invenção. Deste modo,pretende-se que a presente invenção compreenda a modificação e variaçõesda invenção contanto que elas estejam dentro do escopo das reivindicaçõesapensas e seus equivalentes.

Claims (25)

1.- Composição de acetaminofeno em nanopartícula estávelcompreendendo:(a) partículas de acetaminofeno ou um sal do mesmo ou deriva-do tendo uma tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de-2000 nm; e(b) pelo menos um estabilizador de superfície.

2.- Composição de acordo com a reivindicação 1, onde as partí-culas de acetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado são selecionadasdo grupo consistindo em uma fase cristalina, uma fase amorfa, uma fasesemicristalina, uma fase semi-amorfa e misturas das mesmas.

3.- Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde otamanho de partícula médio eficaz do acetaminofeno ou um sal do mesmoou derivado é selecionado do grupo consistindo em menos do que cerca de-1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, me-nos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos doque cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cer-ca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menosdo que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do quecerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de-200 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm emenos do que cerca de 50 nm.

4.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, onde a composição é formulada:(a) para administração selecionada do grupo consistindo em in-jeção parenteral, administração oral em forma sólida, líquida ou aerossol,administração vaginal, nasal, retal, oticamente, ocular, local, bucal, intracis-ternal, intraperitoneal e tópica.(b) em uma forma de dosagem selecionada do grupo consistindoem dispersões líquidas, géis, sachês, soluções, aerossóis, ungüentos, com-primidos, cápsulas, creme e misturas das mesmas.(c) em uma forma de dosagem selecionada do grupo consistindoem formulações de liberação controlada, formulações de derretimento rápi-do, formulações liofilizadas, formulações de liberação retardada, formula-ções de liberação estendida, formulações de liberação pulsativa e formula-ções de liberação imediata e liberação controlada mistas; ou(d) qualquer combinação das mesmas.

5.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde a composição compreende ainda um ou mais veículos, excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos.

6. - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde:(a) acetaminofeno está presente em uma quantidade consistindoem a partir de cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de a partir de cerca de 95% a cerca de 0,1% e de a partir de cerca de 90% a cerca de 0,5% em pe-so, com base no peso combinado total de acetaminofeno e pelo menos umestabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes;(b) pelo menos um estabilizador de superfície está presente emuma quantidade de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 99,999% em peso,de a partir de cerca de 5,0% a cerca de 99,9% em peso e de a partir de cer-ca de-10% a cerca de 99,5% em peso, com base no peso seco combinadototal de acetaminofeno e pelo menos um estabilizador de superfície, não in-cluindo outros excipientes; ou(c) uma combinação dos mesmos.

7.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde o estabilizador de superfície é selecionado do grupo consistindoem um estabilizador de superfície não-iônico, um estabilizador de superfícieaniônico, um estabilizador de superfície catiônico, um estabilizador de super-fície zwitteriônico e um estabilizador de superfície iônico.

8. - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, onde o estabilizador de superfície é selecionado do grupo consistindoem cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, fosfatídeos, dextrano, glicerol,goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio,estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, ceraemulsificante cetomacrogol, ésteres sorbitano, polioxietileno alquila éteres,derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de poli-oxietileno sorbitano, polietieno glicóis, brometo de dodecil trimetil amônio,estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfa-to de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropil celuloses, hiprome-lose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalatode hipromelose, celulose nanocristalina, alumínio silicato de magnésio, trie-tanolamina, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com oxido de etileno e formaldeído, poloxâmeros; polo-xaminas, um fosfolipídeo carregado, dioctilsulfossuccinato, dialquilésteres doácido sulfossuccínico de sódio, lauril sulfato de sódio, alquila aril poliéter sul-fonatos, misturas de estearato de sacarose e diestearato de sacarose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida, n-decil (3-D-glucopiranosídeo, n-decil (3-D-maltopiranosídeo, n- dodecil p-D-glucopiranosídeo, n-dodecil p-D-maltosídeo, heptanoil-N-metilglucamida, n-heptil-p-D-glucopiranosídeo; n-heptil-p-D-tioglucosídeo, n-hexil (3-D-glucopiranosídeo, nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil 0-D-glucopiranosídeo,octanoil-N-metilglucamida, n-octil-p-D-glucopiranosídeo, octil-p-D-tioglucopiranosídeo, lisozima, PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado dePEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatórios deacetato de vinila e vinil pirrolidona, um polímero catiônico, um biopolímerocatiônico, um polissacarídeo catiônico, um celulósico catiônico, um alginatocatiônico, um composto não-polimérico catiônico, um fosfolipídeo catiônico,lipídeos catiônicos, brometo de polimetilmetacrilato de trimetilamônio, com-postos sulfônio, dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil meta-crilato, brometo de hexadeciltrimetil amônio, compostos de fosfônio, compos-tos de amônio quaternário, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, clore-to de trimetil amônio de coco, brometo de trimetil amônio de coco, cloreto demetil diidroxietil amônio de coco, brometo de metil diidroxieil amônio de coco,cloreto de decil trietil amônio.cloreto de decil dimetil hidroxiletil amônio, bro-meto de cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto de C12-15 dimetilhidroxietil amônio, brometo de cloreto de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, clo-reto de dimetil hidroxietil amônio de coco, brometo de dimetil hidroxietil amô-nio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amônio, cloreto de lauril dimetilbenzil amônio, brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto de lauril dime-til (etenóxi)4 amônio, brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto deN-alquila (Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquila (Ci4-i8)dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilbenzil amônio,cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquila e (Ci2-U)dimetil 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquila-trimetilamônio,sais de dialquila-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sais de alqui-lamidoalquildialquilamônio etoxilado, um sal de trialquila amônio etoxilado,cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetil amônio,N-tetradecildimetilbenzil amônio, monoidrato de cloreto, cloreto de N-alquila(Ci2-i4)dimetil-1 -naftilmetil amônio, cloreto de dodecildimetilbenzil a-mônio, cloreto de dialquila benzenoalquila amônio, cloreto de lauril trimetilamônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometo de alquila benzil dimetilamônio, brometos de C12 trimetil amônio, brometos de C15 trimetil amônio,brometos de C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, clore-to de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, haloge-nidas de alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de de-ciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrime-tilamônio, cloreto de metil trioctilamônio, POLYQUAT 10®, brometo de tetra-butilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina, cloreto debenzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio, brometo de cetil piridí-nio, cloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminas quater-nizadas, MIRAPOL®, ALKAQU AT ®, sais de alquila piridínio; aminas, sais deamina, óxidos de amina, sais de imidazolínio, acrilamidas quaternárias pro-tonadas, polímeros quaternários metilados e guar catiônico.

9.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8 compreendendo ainda um ou mais agentes ativos úteis para o trata-mento de desconfortos e dor e a redução de febre e condições relacionadas.

10.- Composição de acordo com a reivindicação 9, onde um oumais agentes ativos são selecionados do grupo consistindo em um analgési-co narcótico selecionado do grupo consistindo em morfina, codeína, hidro-codona, oxicodona e suas combinações.

11.- Composição de acordo com a reivindicação 10, onde um oumais agentes ativos compreendem hidrocodona.

12.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, onde:(a) quando da administração a um mamífero as partículas deacetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado redispersam de modo queas partículas têm um tamanho de partícula médio eficaz selecionado do gru-po consistindo em menos do que cerca de 2 mícrons, menos do que cercade 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, me-nos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos doque cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cer-ca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menosdo que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do quecerca de 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de-200 nm, menos do que cerca de-150 nm, menos do que cerca de 100 nm,menos do que cerca de 75 nm e menos do que cerca de 50 nm;(b) as partículas de acetaminofeno ou um sal do mesmo ou deri-vado redispersam em um meio biorrelevante de modo que as partículas têmum tamanho de partícula médio eficaz selecionado do grupo consistindo emmenos do que cerca de 2 mícrons, menos do que cerca de 1900 nm, menosdo que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do quecerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de-1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, me-nos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do quecerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de-500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm,menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos doque cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cercade 75 nm e menos do que cerca de 50 nm; ou (c) uma combinação de (a) e (b).

13.- Composição de acordo com a reivindicação 12, onde o meiobiorrelevante é selecionado do grupo consistindo em água, soluções eletrolí-ticas aquosas, soluções aquosas de um sal, soluções aquosas de um ácido,soluções aquosas de uma base e combinações das mesmas.

14.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, onde:(a) o Tmax de acetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado,quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero seguindo administra-ção, é menos do que o Tmax para uma composição em não-nanopartícula domesmo acetaminofeno, administrada na mesma dosagem;(b) a Cmax de acetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado,quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero seguindo administra-ção, é maior do que a Cmax para uma composição em não-nanopartícula domesmo acetaminofeno, administrada na mesma dosagem;(c) a AUC de acetaminofeno ou um sal do mesmo ou derivado,quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero seguindo administra-ção, é maior do que a AUC para uma composição em não-nanopartícula domesmo acetaminofeno, administrada na mesma dosagem;(d) qualquer combinação das mesmas.

15.- Composição de acordo com a reivindicação 14, onde:(a) o Tmax é selecionado do grupo consistindo em não mais doque cerca de 90%, não mais do que cerca de 80%, não mais do que cercade 70%, não mais do que cerca de 60%, não mais do que cerca de 50%,não mais do que cerca de 30%, não mais do que cerca de 25% não mais doque cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cercade 10% e não mais do que cerca de 5% do Tmax exibido por uma composi-ção em não-nanopartícula do mesmo acetaminofeno, administrada na mes-ma dosagem.(b) a Cmax é selecionada do grupo consistindo em pelo menoscerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelomenos cerca de 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de-500%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menoscerca de 800%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%,pelo menos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cer-ca de 1300%, pelo menos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%,pelo menos cerca de 1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cer-ca de 1800% ou pelo menos cerca de 1900% maior do que a-Cmax exibidapor uma composição em não-nanopartícula do mesmo acetaminofeno, ad-ministrada na mesma dosagem;(c) a AUC é selecionada do grupo consistindo em pelo menoscerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelomenos cerca de 100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de-150%, pelo menos cerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menoscerca de 225%, pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%,pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cercade 400%, pelo menos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo me-nos cerca de 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 750%,- pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cercade 800%, pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo me-nos cerca de 950%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de-1050%, pelo menos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1150% ou pelomenos cerca de 1200% maior do que a AUC exibida pela formulação emnão-nanopartícula do mesmo acetaminofeno, administrada na mesma dosa-gem; ou(d) qualquer combinação dos mesmos.

16.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, onde a composição não produz níveis de absorção diferentesquando administrada sob condições alimentadas conforme comparado comjejum.

17.- Composição de acordo com a reivindicação 16, onde a dife-rença em absorção do acetaminofeno, quando administrado no estado ali-mentado versus jejum, é selecionada do grupo consistindo em menos doque cerca de 100%, menos do que cerca de 90%, menos do que cerca de-80%, menos do que cerca de 70%, menos do que cerca de 60%, menos doque cerca de 50%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de-30%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos doque cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%e menos do que cerca de 3%.

18.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, onde o perfil farmacocinético da composição não é significan-temente afetado pelo estado alimentado ou em jejum do indivíduo que ingerea composição.

19.- Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, onde a administração da composição a um ser humano em umestado em jejum é bioequivalente à administração da composição a um indi-víduo em um estado alimentado.

20.- Composição de acordo com a reivindicação 19, onde "bioe-quivalência" é estabelecida através de:(a) um Intervalo de Confiança entre 0,80 e 1,25 para ambas Cmaxe AUC; ou(b) um Intervalo de Confiança entre 0,80 e 1,25 para AÜC e umIntervalo de Confiança entre 0,70 e 1,43 para Cmax.

21.- Uso de uma composição como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 20 para a fabricação de um medicamento.

22.- Uso de acordo com a reivindicação 21, onde o medicamentocompreende ainda um ou mais agentes ativos selecionados do grupo consis-tindo em um analgésico narcótico selecionado do grupo consistindo em mor-fina, codeína, hidrocodona, oxicodona e combinações das mesmas.

23.- Método de preparação de uma composição compreendendoacetaminofeno em nanopartícula ou um sal do mesmo ou derivado compre-endendo contato das partículas de acetaminofeno ou um sal do mesmo ouderivado com pelo menos um estabilizador de superfície por um tempo e sobcondições suficientes para prover uma composição de acetaminofeno tendoum tamanho de partícula médio eficaz de menos do que cerca de 2000 nm.

24.- Método de acordo com a reivindicação 23, onde o contatocompreende moagem, moagem a úmido, emulsão em molde, precipitação,congelamento ou combinações dos mesmos.

25.- Método de acordo com a reivindicação 23 ou reivindicação-24, onde o tamanho de partícula médio eficaz das partículas de acetamino-feno é selecionado do grupo consistindo em menos do que cerca de 1900nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, me-nos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos doque cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cer-ca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de-1100 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm,menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos doque cerca de 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cercade 300 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm,menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm e menos doque cerca de 50 nm.