HU219333B - Pharmaceutical compositions comprising stabilized nanogranules with tiloxapol and process for producing them - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising stabilized nanogranules with tiloxapol and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU219333B
HU219333B HU9303594A HU9303594A HU219333B HU 219333 B HU219333 B HU 219333B HU 9303594 A HU9303594 A HU 9303594A HU 9303594 A HU9303594 A HU 9303594A HU 219333 B HU219333 B HU 219333B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
nanoparticles
particle size
agent
average particle
Prior art date
Application number
HU9303594A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303594D0 (en
HUT65879A (en
Inventor
Siegfried K June
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25536608&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU219333(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of HU9303594D0 publication Critical patent/HU9303594D0/hu
Publication of HUT65879A publication Critical patent/HUT65879A/hu
Publication of HU219333B publication Critical patent/HU219333B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

A találmány nanoszemcséket tartalmazó készítményre vonatkozik, amely(a) egy rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szer nanoszemcséit,és (b) a nanoszemcsés szer felületére adszorbeálódva tiloxapolttartalmaz. A találmány kiterjed a fenti készítmény előállítására. ŕ

Description

A találmány diagnosztikai vagy terápiás szert tartalmazó nanoszemcsékre vonatkozik, amelyek asszociált formában tiloxapolt hordoznak.
Az 5 145 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan nanoszemcséket ismertet, amelyek rosszul oldódó terápiás és diagnosztikai szereket tartalmaznak, amelyeken nem keresztkötéses felületmódosítót adszorbeálnak, és amelyek átlagos szemcsemérete legfeljebb mintegy 400 nm.
A tiloxapol [etilén-oxiddal és formaldehiddel kialakított 4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimer] egy nemionos folyékony polimer, amely az alkil-aril-poliéter-alkohol típusú polimerek közé tartozik. A tiloxapol, vagy más néven szuperinon nemionos felületaktív anyagként ismert a tüdőben alkalmazható felületaktív anyagkészítményben (4 826 821 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és stabilizálószerként ismert a 2dimetil-amino-etil-4-n-butil-amino-benzoát vonatkozásában (3 272 700 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A találmány szerint a tiloxapolt nanoszemcsék kialakításához használjuk. A tiloxapol ennek során stabilizátorként és/vagy diszpergátorként szolgál. A tiloxapol emellett felületmódosítóként is működik. A tiloxapol kiváló nedvesítőszer, és a véredényekben fokozott visszatartást és csökkentett makrofágfelvételt biztosít.
A találmány tárgya tehát nanoszemcséket tartalmazó készítmény, amely (a) egy rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szert, és (b) a nanoszemcsés szer felületére adszorbeálódva tiloxapolt tartalmaz.
A találmány kiterjed a fenti készítmény előállítására oly módon, hogy a terápiás vagy diagnosztikai szert tiloxapollal érintkeztetve nanoszemcsés szer-tiloxapol készítményt alakítunk ki.
A találmány tehát felületmódosítóként tiloxapolt tartalmazó nanoszemcsékre vonatkozik.
A találmány szerinti készítményhez kívánt esetben további komponensként asszociált formában kisegítő felületmódosító adagolható. A kisegítő felületmódosító fizikailag a nanoszemcse felületére tapad, de nem lép vele kémiai reakcióba. A felületmódosító egyedileg adszorbeálódott molekulái lényegében mentesek az intermolekuláris keresztkötésektől. Felűletmódosítóként előnyösen alkalmazhatók az ismert szerves és szervetlen farmakológiai segédanyagok, így különböző polimerek, kis móltömegű oligomerek, természetes anyagok és felületaktív anyagok. Felületmódosítóként előnyösen alkalmazhatók a nemionos és anionos felületaktív anyagok.
Kisegítő felületmódosítóként különösen előnyösen alkalmazhatók az olyan anyagok, amelyek a sterilizálás során megvédik a szemcséket az aggregálódástól. Ilyenekre példaként említhető a dioktil-szulfoszukcinát (DOSS), polietilénglikol, glicerin, nátrium-dodecilszulfát, dodecil-trimetil-ammónium-bromid és töltéssel rendelkező foszfolipid, így dimirisztoil-foszfatidil-glicerin. A felületmódosítók a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, és/vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A találmány értelmében alkalmazható két vagy több felületmódosító kombinációja is.
A nanoszemcsékre asszociálódott tiloxapol felületmódosítóként, valamint stabilizátorként és/vagy diszpergátorként szolgál. Alternatív módon, a tiloxapol más feladatokat is elláthat. A találmány szerinti megoldás egyik megvalósítási módjában a tiloxapol mindhárom feladatot ellátja. Egy másik megvalósítási módban a tiloxapol stabilizátorként és/vagy diszpergátorként szolgál, míg felületmódosítóként más vegyületet, így valamely fent említett anyagot használunk.
A találmány értelmében a nanoszemcsék diagnosztikai vagy terápiás szert tartalmaznak.
A találmány szerint alkalmazott nanoszemcsék előállíthatok például az 5 145 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Röviden, a nanoszemcsék előállításához a rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szert folyékony közegben diszpergáljuk, és őrlési segédanyag jelenlétében nedvesen őröljük. Ennek során a szer szemcseméretét effektív átlagos szemcseméretben kifejezve mintegy 400 nm érték alá csökkentjük. A szemcsék mérete felületmódosító jelenlétében, például a nedvesőrlés során csökkenthető.
A találmány szerint alkalmazható szemcsék előállítására szolgáló általános eljárás a következő.
Az alkalmazható terápiás vagy diagnosztikai szerek a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők és/vagy ismert eljárásokkal a szokásos nyers formában előállíthatok. Előnyös, de nem lényeges, ha a nyersterápiás vagy diagnosztikai anyag szemcsemérete a szitaanalízis szerint legfeljebb mintegy 100 pm. Ha a nyersszemcseméret nagyobb, mint mintegy 100 pm, akkor a terápiás vagy diagnosztikai szer nyersszemcséit a szokásos őrlési eljárásokkal, így levegőbefuvásos vagy ffagmentációs őrléssel 100 pm alá csökkentjük.
A nyersterápiás vagy diagnosztikai szert ezután olyan folyékony közegben vesszük fel, amelyben lényegében oldhatatlan, és így premixet képzünk. A terápiás vagy diagnosztikai szer koncentrációja a folyékony közegben mintegy 0,1-60 tömeg%, előnyösen 5-30 tömeg% között változhat. Előnyös, de nem lényeges, ha a premixben felületmódosító van jelen. A felületmódosító koncentrációja mintegy 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, különösen előnyösen 10-60 tömeg%, elsősorban 10-30 tömeg% a hatóanyag és a felületmódosító egyesített össztömegére vonatkoztatva. A premixszuszpenzió látszólagos viszkozitása előnyösen legfeljebb mintegy 1 Pás.
A premix közvetlenül felhasználható a nedvesőrléshez, amelynek során a diszperzió átlagos szemcseméretét 400 nm alá csökkentjük. A premixet előnyösen közvetlenül alkalmazzuk akkor, ha a morzsolást golyósmalomban végezzük. Alternatív módon, a terápiás vagy diagnosztikai szert, és adott esetben a felületmódosítót, folyékony közegben diszpergáljuk megfelelő kevertetés közben, például hengermalomban vagy Cowles típusú keverőben, amíg olyan homogén diszperziót kapunk, amelyben szabad szemmel nagyméretű agglomerátumok nem láthatók. A premixet előnyösen
HU 219 333 Β akkor vetjük alá ilyen előőrlési diszpergálási lépésnek, ha a moizsoláshoz recirkuláltatott közeggel működő malmot használunk.
A nedvesőrlés bármely szokásos diszpergálómalommal megvalósítható. Példaként említhető a golyósmalom, morzsolómalom, vibrációs malom, közeggel működő malom, így homokkal vagy gyöngyökkel működő malom. A közeggel működő malom előnye a viszonylag rövidebb őrlési idő, a kívánt eredmény, vagyis a megfelelő mértékben csökkentett szemcseméret eléréséig. A közeggel működő malom esetében a premix látszólagos viszkozitása előnyösen mintegy 0,1-1 Pá s. Golyósmalom esetében a premix látszólagos viszkozitása előnyösen mintegy 0,001-0,1 Pá s. Ezzel a tartománnyal optimális egyensúly biztosítható a hatásos szemcsefragmentálás és közegerózió között.
A szemcseméret csökkentése során őrlési közegként alkalmazható például merev, szilárd közeg, előnyösen gömb alakú vagy szemcsés formában, amelynek átlagos mérete legfeljebb mintegy 3 mm, előnyösen legfeljebb mintegy 1 mm. Ilyen közeg alkalmazása esetén rövidebb feldolgozási idő elegendő, ami kevésbé terheli az őrlőberendezést. Az őrlőközegként alkalmazható anyag kiválasztása nem kritikus, azonban előnyösen használhatók azok a közegek, amelyek sűrűsége legalább mintegy 3 g/cm3. Terápiás vagy diagnosztikai készítmények előállításához szennyeződésektől viszonylag mentes közeget célszerű alkalmazni. Ilyenként példaként említhető a cirkónium-oxid, így a 95 tömeg%os, magnézium-oxiddal stabilizált cirkónium-oxid, valamint a cirkónium-szilikát és az üveg. Használhatók azonban más anyagok is, így rozsdamentes acél, titán, alumínium-oxid és itriummal stabilizált, 95 tömeg%-os cirkónium-oxid.
A morzsolási idő széles határok között változtatható, és elsősorban az alkalmazott nedvesőrlési berendezéstől függ. Golyósmalom esetében a feldolgozás időigénye elérheti az 5 napot is, de akár ennél hosszabb is lehet. Egy napnál rövidebb (néhány perctől több óráig teijedő) feldolgozási idő biztosítható nagy nyíróerejű közeget használó malom alkalmazásával.
A szemcseméret csökkentését olyan hőmérsékleten végezzük, amelynél a terápiás vagy diagnosztikai szer lényeges bomlást nem mutat. A feldolgozási hőmérséklet előnyösen legfeljebb mintegy 30-40 °C. Kívánt esetben az őrlőberendezés a szokásos hűtőközegekkel hűthető. Az eljárást általában környezeti hőmérsékleten és az őrlési folyamat szempontjából biztonságos és hatékony nyomáson végezzük. így például légköri nyomást alkalmazunk golyósmalomban, morzsolómalomban és vibrációs malomban. Mintegy 140 kPa értékig terjedő nyomást alkalmazunk őrlőközeget használó malomban.
A felületmódosítót, amennyiben még nincs jelen a premixben, a morzsolás után az előirt mennyiségben adagoljuk a premixhez. Ezután a diszperziót például intenzív kevertetéssel homogenizáljuk. Kívánt esetben a diszperzió ultrahangos kezelésnek is alávethető, például ultrahangsugárzó berendezés segítségével. Ennek során az ultrahang energiája például 20-80 kHz, a kezelési idő mintegy 1-120 másodperc.
A terápiás vagy diagnosztikai szer és a felületmódosító egymáshoz viszonyított mennyisége széles határok között változtatható, és a felületmódosító optimális mennyisége függ például az adott terápiás vagy diagnosztikai szertől és felületmódosítótól, ha a felületmódosító micellákat képez, akkor a kritikus micellakoncentrációtól, a stabilizátor hidrofil-lipofil egyensúlyától (HLB), a stabilizátor olvadáspontjától, vízoldékonyságától, valamint a stabilizátor vizes oldatának felületi feszültségétől. A felületmódosítót a terápiás vagy diagnosztikai szer felületére vonatkoztatva előnyösen mintegy 0,1-10 mg/m2 mennyiségben alkalmazzuk. A felületmódosító mennyisége a száraz szemcse össztömegére vonatkoztatva általában 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, különösen előnyösen 10-60 tömeg%, elsősorban 10-30 tömeg%.
A találmány értelmében terápiás vagy diagnosztikai szerként alkalmazhatók például az 5 145 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 0 498 482 számú európai közrebocsátási iratban felsorolt szerek. Diagnosztikai szerként előnyösen alkalmazható az etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát, etil2-(3,5-biszacetamido-2,4,6-trijód-benzoil-oxi)-butirát, dietil-2-(3,5-biszacetamido-2,4,6-trijód-benzoil-oxi)malonát és 6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5-biszacetamido2,4,6-trijód-benzoát. Diagnosztikai szerként különösen előnyösen alkalmazhatók a röntgensugár-leképező szerek, így etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát.
A leíráson belül szemcseméret alatt a szakember által közismert módszerekkel, így szedimentációs, szabad áramlásos frakcionálással, fotonkorrelációs spektroszkópiával vagy lemezes centrifugálással meghatározott átlagos szemcseméretet értjük. A „legfeljebb mintegy 400 nm effektív átlagos szemcseméret” kifejezés azt jelenti, hogy a szemcsék mintegy 90%-a a fent említett technikák valamelyikével meghatározva legfeljebb mintegy 400 nm szemcsemérettel rendelkezik. A találmány értelmében az effektív átlagos szemcseméret értéke előnyösen legfeljebb mintegy 300 nm, különösen előnyösen legfeljebb mintegy 250 nm. Bizonyos esetekben 200 nm alatti effektív átlagos szemcseméret is elérhető. Az effektív átlagos szemcseméret vonatkozásában előnyös, ha a szemcsék legalább 95%-a, különösen előnyösen legalább 99%-a az effektív átlagnál, például 400 nm-nél kisebb szemcsemérettel rendelkezik. Különösen előnyös, ha az összes szemcse mérete kisebb, mint 400 nm. Bizonyos esetekben lényegében az összes szemcse mérete kisebb, mint 250 nm.
A találmány szerint a felületén asszociálódva tiloxapolt tartalmazó nanoszemcse egy vagy több, nemtoxikus, fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy más adalékanyaggal gyógyszerkészítménnyé alakítható. A gyógyszerkészítmény adagolható parenterálisan injekció formájában, orálisan szilárd vagy folyékony készítmény formájában, rektálisan vagy topikálisan.
A gyógyszerkészítmény adagolható embereknek és állatoknak orálisan, rektálisan, parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután, valamint intracisztemálisan, intravaginálisan, intraperito3
HU 219 333 Β neálisan, lokálisan, így por, kenőcs vagy csepp formájában, valamint száj- vagy orrpermet formájában.
A parenterális injekcióként alkalmazható készítmény lehet fiziológiailag alkalmazható steril vizes vagy nemvizes oldat, diszperzió vagy szuszpenzió, továbbá emulzió vagy steril injektálható oldattá vagy diszperzióvá alakítható steril por. Vizes és nemvizes hordozóanyagként alkalmazhatók hígítószerek, oldószerek, például víz, etanol, poliol, így propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és hasonlók, valamint ezek elegyei, továbbá állati vagy növényi olajok, így olívaolaj, valamint injekciós célra alkalmazható szerves észterek, például etil-oleát. A porkészítmény folyóképessége megtartható például lecitinnel végzett bevonással, diszperzió esetén a szemcseméret beállításával vagy felületaktív anyagok alkalmazásával.
Ezek a készítmények segédanyagként tartalmazhatnak például tartósítószert, nedvesítőszert, emulgeátort és diszpergátort. A mikroorganizmusok károsító hatása kivédhető például antibakteriális és gombaölő szerekkel, például parabén, klór-butanol, fenol vagy szorbinsav alkalmazásával. Alkalmazhatók továbbá izotonizálószerek, például cukor vagy nátrium-klorid. Az injekciós készítmény felszívódása abszorpciót késleltető szerekkel, például alumínium-monosztearáttal vagy zselatinnal lassítható.
Az orális adagolásra alkalmas szilárd készítmény lehet kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Az ilyen szilárd készítmények előállításához a hatóanyagot legalább egy inért hordozóanyaggal, például nátriumcitráttal vagy dikalcium-foszfáttal keverjük. További komponensként alkalmazhatók (a) töltőanyagok, így keményítő, laktóz, szacharóz, glükóz, mannitol vagy szilikonsav, (b) kötőanyagok, így karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, PVP, szacharóz és akácia, (c) nedvesítőszer, így glicerin, (d) szétesést elősegítő szer, így agar-agar, kalciumkarbonát, burgonya- vagy tapiókakeményítő, alginsav, komplex szilikát vagy nátrium-karbonát, (e) késleltetett hatóanyag-leadást biztosító anyagok, így paraffin, (f) abszorpciót elősegítő anyagok, így kvatemer ammóniumvegyületek, (g) nedvesítőszer, így cetil-alkohol és glicerin-monosztearát, (h) adszorbensek, így kaolin vagy bentonit, valamint (i) csúsztatószerek, így talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikol, nátrium-lauril-szulfát vagy ezek keverékei.
Kapszula, tabletta és pirula esetében a készítmény további komponensként pufferanyagot is tartalmazhat.
A fenti összetételű szilárd készítmények megfelelő segédanyaggal, így laktózzal vagy tejcukorral, valamint nagy móltömegű polietilénglikollal lágy vagy kemény zselatinkapszulába tölthetők.
A szilárd készítmények, így tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok kívánt esetben a szokásos módon, például bélben oldódó bevonattal bevonhatók. További komponensként alkalmazhatók átlátszatlanságot biztosító anyagok, valamint olyan adalékok, amelyek a hatóanyagot a szervezet meghatározott szakaszán, például a bélszakaszban szabadítják fel. Ilyen célra alkalmazhatók például polimer anyagok és viaszok.
A hatóanyag kiszerelhető továbbá mikrokapszula formájában is, amelyhez egy vagy több, fent említett segédanyagot használunk.
Orális adagolásra alkalmas, folyékony készítmény lehet emulzió, oldat, szuszpenzió, szirup vagy elixír. A folyékony készítmény a hatóanyag mellett szokásos inért hígítóanyagot, így vizet vagy más oldószert, valamint szolubilizálószert és emulgeátort, például etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilénglikolt, 1,3butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajat, így gyapotmagolajat, földimogyoró-olajat, kukoricacsíra-olajat, olívaolajat, ricinusolajat, vagy szezámolajat, valamint glicerin, tetrahidro-furfuril-alkoholt, polietilénglikolt és szorbitán-zsírsav-észtert vagy ezek keverékét tartalmazhatja.
Az inért hígítóanyagok mellett a készítmény további komponensként tartalmazhat nedvesítőszert, emulgeátort vagy szuszpendálószert, édesítőszert, ízesítőszert és illatosítóanyagot.
A szuszpenziós készítmény a hatóanyag mellett tartalmazhat szuszpendálószert, például etoxilezett izosztearil-alkoholt, poli(oxi-etilén)-szorbitolt és szoibitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart, tragakant vagy ezek keverékét.
Rektális adagolásra alkalmazható a szuppozitórium, amelynek előállításához a hatóanyagot a szokásos, nem irritáló hordozóanyaggal vagy segédanyaggal keverjük. Ilyen célra alkalmazható a kakaóvaj, polietilénglikol vagy szuppozitóriumviasz, amelyek szokásos hőmérsékleten szilárdak, de testhőmérsékleten folyékonyak, és ezért a testüregben megolvadva felszabadítják a hatóanyagot.
A helyi adagolásra alkalmas készítmény lehet kenőcs, por, permet és inhalátum. Ezek előállításához a hatóanyagot steril körülmények között, fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal, valamint segédanyaggal, így tartósítószerrel, pufferrel vagy hajtóanyaggal keverjük. Helyi kezeléshez alkalmazhatók továbbá a szemészeti készítmények, így szemkenőcs, por és oldat.
A hatóanyag aktuális dózisát megfelelően megválasztva a hatóanyagot a kívánt terápiás hatáshoz szükséges mennyiségben juttatjuk a szervezetbe. A dózis mértéke ezért függ az alkalmazott készítménytől, az adagolás módjától, az elérni kívánt hatástól, annak időtartamától és más faktoroktól.
A találmány szerinti hatóanyag össznapi dózisa adagolható egy vagy több dózis formájában, értéke általában mintegy 1 nmol és 5 pmol között változik 1 kg testtömegre vonatkoztatva. Az alkalmazott dózisegység előnyösen a napi dózishoz szükséges mennyiséget tartalmazza. Megjegyezzük azonban, hogy egy adott betegnél szükséges dózis szintje számos faktortól függ,
HU 219 333 Β így a testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a diétától, az adagolás idejétől és módjától, a felszívódás és kiválasztódás mértékétől, más alkalmazott hatóanyagtól és a kezelt betegség súlyosságától.
A nanoszemcséket tartalmazó készítmény találmány szerinti eljárása tehát a következő lépésekből áll.
Egy terápiás vagy diagnosztikai szert, egy folyékony közeget, az őrlési közeget, és adott esetben egy felületmódosítót az őrlőberendezésbe adagolunk; a terápiás vagy diagnosztikai szer szemcseméretét nedvesőrléssel mintegy 400 nm alá csökkentjük; a szemcséket és adott esetben a folyékony közeget elválasztjuk az őrlési közegtől, például elszívással, szűréssel vagy bepárlással. Ha a felületmódosító még nincs jelen a nedvesőrlés során, akkor ezután keveijük a szemcsékhez. A folyékony közeget, általában a vizet, farmakológiailag alkalmazható hordozóként is használjuk. Az eljárást előnyösen aszeptikus körülmények között végezzük. Ezután a nanoszemcséket tartalmazó készítményt előnyösen sterilizálásnak vetjük alá.
A felületükön adszorbeált formában tiloxapolt tartalmazó nanoszemcsék előállításához a fent ismertetett módon terápiás vagy diagnosztikai szert tartalmazó nanoszemcséket állítunk elő, és ezeket tiloxapollal érintkeztetjük. Ennek megvalósításához a nanoszemcsék szuszpenzióját a nanoszemcse-tiloxapol készítmény előállításához szükséges ideig és körülmények között tiloxapololdattal keveijük.
A tiloxapol koncentrációja széles határok között változtatható, értéke általában 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, különösen előnyösen 10-60 tömeg%, elsősorban 10-30 tömeg% a hatóanyag és a tiloxapol össztömegére vonatkoztatva. Az érintkeztetés időtartama 60 másodperc és 48 óra között változhat.
A kisegítő felületmódosítónak a nanoszemcsék felületén történő asszociálását a szokásos módon végezzük.
A diagnosztikai leképezés megvalósításához a vizsgált betegnek hatásos kontrasztot biztosító mennyiségben fenti diagnosztikai leképező kontrasztkészítményt adagolunk. Humán betegek mellett a készítmény felhasználható emlősöknél, így nyulaknál, kutyáknál, macskáknál, majmoknál, juhoknál, sertéseknél, lovaknál és szarvasmarháknál. Ezután a testnek legalább egy részét, amely tartalmazza az adagolt kontrasztanyagot, röntgensugárnak vagy mágneses térnek tesszük ki, és így röntgensugár- vagy mágneses rezonancialeképezést végzünk a kontrasztanyag jelenlétében. A kapott kép kívánt esetben vizualizálható.
A röntgensugár-leképezés során a kibocsátott sugárzással egy radiográfot képezünk a beteg szövet általános jellemzőiről. A röntgensugár a különböző szöveteken áthatol, és szóródás, vagyis reflexió vagy refrakció, valamint energiaabszorpció következtében legyengül. A test egyes szervei, edényei és anatómiai részei azonban olyan kis mértékben nyelik el a röntgensugárzást, hogy ezen részekről radiográf csak nehezen készíthető. A probléma megoldásához a szakemberek röntgensugárt elnyelő és kontrasztanyagot tartalmazó készítményt juttatnak a megfelelő szervbe, edénybe vagy anatómiai helyhez.
A röntgensugár-leképezés vizualizálásához bármely szokásos technika, így nagy kontrasztot biztosító technika, például komputeres tomográfia felhasználható. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a leképezéssel kapott mintát közvetlenül röntgensugárra érzékeny, foszfortartalmú ernyő és ezüsthalogenid fotográfiás film kombinációján figyeljük meg.
A mágneses rezonancián alapuló leképezés vizualizálásához bármely szokásos mágneses leképező rendszer, így a General Electric 1.5T Sigma leképező rendszere (1H rezonáns frekvencia 63,9 MHz) felhasználható. A kereskedelmi forgalomban kapható mágneses rezonancialeképező rendszerek általában az alkalmazott mágneses tér erejével jellemezhetők, ahol a mágneses mező maximuma 2,0 Tesla, minimuma 0,2 Tesla. Egy adott térerő esetén minden detektált mag jellemző frekvenciát produkál. így például, 1,0 Tesla térerő esetén a hidrogénrezonancia frekvenciája 42,57 MHz, a foszfor-31 frekvenciája 17,24 MHz és a nátrium-23 frekvenciája 11,26 MHz.
A hatásos kontrasztot biztosító mennyiség alatt a találmány értelmében olyan mennyiséget értünk, ami szükséges a szövet megfelelő vizualizálásához, például mágneses rezonancialeképezés vagy röntgensugárleképezés segítségével. A hatásos kontrasztot biztosító mennyiség a szokásos módon meghatározható, értéke függ a vizsgált betegtől, az alkalmazott, mágnesesen reaktív anyag természetétől, a leképezés során vizsgált terület kiterjedésétől, a mágneses rezonancia vagy röntgensugár-leképező rendszer érzékenységétől és hasonló faktoroktól.
A találmány szerinti készítmény adagolása után a kezelt beteget a szükséges ideig pihentetve megvárjuk, míg a készítmény a szervezeten belül szétoszlik, és bejut a vizsgált szövetekbe. Az ehhez szükséges idő általában mintegy 20-90 perc, előnyösen mintegy 20-60 perc.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Leképezési vizsgálatok tiloxapol és etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát alkalmazásával Stabilizátorként tiloxapolt tartalmazó etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát-készítményt állítunk elő, amelyhez 20 g etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát 100 ml foszfát pufferolt sóoldatban (PBS) felvett szuszpenzióját 3 g tiloxapol 100 ml PBS-ben felvett szuszpenziójával keveijük. A szuszpenziót 7 napon keresztül őrölve, szűk szórásban 185 nm átlagos szemcseméretre állítjuk be. A stabilitásvizsgálatok során a friss patkányplazma és szimulált gyomorfolyadék aggregációt nem okozott. A készítménnyel komputeres tomográfián alapuló röntgensugár-leképezést végeztünk a Center fór Imaging and Pharmaceutical Research (CIPR), Massachusetts General Hospital és a Stanford University Medical School, Department of Radiology helyszíneken.
A CIPR-ben végzett vizsgálatoknál a tiloxapolszuszpenzió kiváló leképezést biztosít a hónalji és lapocka
HU 219 333 Β alatti nyirokcsomóról hím, fehér új-zélandi nyulaknak (testtömeg mintegy 2,5 kg) befecskendezve. A leképezést 0,5 ml egy dózisban beadott injekció után 12 és 36 órával végeztük. Stanfordban 3 ml/kg dózisú injekció kiváló leképezést eredményezett az érrendszerről, majd hosszú időre (mintegy 30 perc) áttetszővé vált a máj és a lép.
2. példa
Leképezési vizsgálatok tiloxapol és etil-2-(3,5bisz(acetamido)-2,4,6-trijöd-benzoil-oxi)-butirát alkalmazásával
Etil-2-(3,5-bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoiloxi)-butirát készítményt állítunk elő az 1. példában leírt módon azzal a különbséggel, hogy 10 g etil-2-(3,5bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi)-butirátot és 3,4 g tiloxapolt alkalmazunk 100 ml készítményben, és az őrlést 14 napon keresztül végezzük. A folyamat végén a szemcseméret enyhe szórással 289 nm. A készítménnyel Stanfordban leképezési vizsgálatot végeztek, amelynek során intravénás injekció után hosszú időre láthatóvá vált a véredényrendszer, majd az anyag a májban és lépben koncentrálódott.
3. példa
Leképezési vizsgálat tiloxapol és etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát alkalmazásával A készítményt az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 100 ml készítményben 10 g etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoátot és 3 g tiloxapolt alkalmazunk. 7 napos őrlés után a szemcseméret enyhe szórással 170 nm. A CIPR-ben végzett leképezési vizsgálat során a befecskendezést követő 12 óra elteltével kiváló kép nyerhető a hónalji és lapocka alatti nyirokcsomóról.
4. példa
Leképezési vizsgálat tiloxapol és dietil-2-(3,5bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi)-malonát alkalmazásával
A készítményt az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 100 ml készítményre számolva 15 g dietil-2-(3,5-bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi)-malonátot és 4,0 g tiloxapolt alkalmazunk. 3 napos őrlés után a szemcseméret enyhe szórással 207 nm. A CIPR-ben végzett leképezési vizsgálat során nyulaknak szubkután 0,5 ml készítmény befecskendezése után 12 órával kiváló képet kaptunk a hónalji és lapocka alatti nyirokcsomóról.
5. példa
Leképezési vizsgálat tiloxapol és 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoát alkalmazásával
A készítményt a 4. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoátot alkalmazunk. A szuszpenziót 6 napon keresztül őrölve enyhe szórással 186 nm szemcseméretet kapunk. A CIPR-ben végzett leképezési vizsgálat szerint nyulaknak szubkután 0,5 ml készítményt befecskendezve 12 óra elteltével kiváló képet kapunk a hónalji és lapocka alatti nyirokcsomóról.
6. példa rosszul oldódó vegyülettel végzett vizsgálat szerint a tiloxapol a vegyületek sokkal nagyobb részét (mintegy 80%) stabilizálja nanoszemcsék formájában, mint bármely más vizsgált felületmódosító.
7. példa
Tiloxapollal stabilizált retinsav-nanoszemcsék
A tiloxapol megfelelő mértékben stabilizálja a terápiás hatású retinsavat. 7 tömeg% retinsavat és 3 tömeg% tiloxapolt tartalmazó nanoszemcsekészítményt nedvesen őriünk az 5 145 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon, amelynek során 130 nm átlagos szemcseméretet kapunk. A készítmény átlagos szemcsemérete 7 hónap elteltével 145 nm.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Nanoszemcséket tartalmazó készítmény, amely (a) egy rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szer nanoszemcséit, és (b) a nanoszemcsés szer felületére adszorbeálódva tiloxapolt tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 400 nm.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 300 nm.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 250 nm.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 200 nm.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a felületmódosító mennyisége 0,1-90 tömeg% a száraz szer és a felületmódosító együttes tömegére vonatkoztatva.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely rosszul oldódó szerként etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoátot tartalmaz.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely rosszul oldódó szerként etil-2-(3,5-biszacetamido-2,4,6trijód-benzoil-oxi)-butirátot tartalmaz.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely rosszul oldódó szerként dietil-2-(3,5-biszacetamido2,4,6-trijód-benzoil-oxi-malonátot tartalmaz.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely rosszul oldódó szerként 6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5-biszacetamido-2,4,6-trijód-benzoátot tartalmaz.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely rosszul oldódó szerként retinsavat tartalmaz.
  12. 12. Eljárás nanoszemcséket tartalmazó készítmény előállítására, ahol a készítmény (a) egy rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szer nanoszemcséit, és
    HU 219 333 Β (b) a nanoszemcsés szer felületére adszorbeálódva tiloxapolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a terápiás vagy diagnosztikai szert tiloxapollal érintkeztetve nanoszemcsés szer-tiloxapol készítményt alakítunk ki. 5
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 400 nm.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 300 nm.
  15. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 250 nm.
  16. 16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nanoszemcsék effektív átlagos szemcsemérete legfeljebb 200 nm.
  17. 17. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felületmódosító mennyisége 0,1-90 tömeg% a száraz szer és a felületmódosító együttes tömegére vonatkoztatva.
  18. 18. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rosszul oldódó szerként etil-3,5-diacetamido2,4,6-trijód-benzoátot, etil-2-(3,5-biszacetamido-2,4,6trijód-benzoil-oxi)-butirátot, dietil-2-(3,5-biszacetamido-2,4,6-trijód-benzoil-oxi)-malonátot, 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-biszacetamido-2,4,6-trijód-benzoátot vagy retinsavat alkalmazunk.
HU9303594A 1992-12-15 1993-12-15 Pharmaceutical compositions comprising stabilized nanogranules with tiloxapol and process for producing them HU219333B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/990,874 US5429824A (en) 1992-12-15 1992-12-15 Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303594D0 HU9303594D0 (en) 1994-04-28
HUT65879A HUT65879A (en) 1994-07-28
HU219333B true HU219333B (en) 2001-03-28

Family

ID=25536608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303594A HU219333B (en) 1992-12-15 1993-12-15 Pharmaceutical compositions comprising stabilized nanogranules with tiloxapol and process for producing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5429824A (hu)
EP (1) EP0602702B1 (hu)
JP (3) JPH06199658A (hu)
KR (1) KR100320390B1 (hu)
AT (1) ATE178788T1 (hu)
AU (1) AU665669B2 (hu)
CA (1) CA2108192C (hu)
CZ (1) CZ274793A3 (hu)
DE (1) DE69324456T2 (hu)
DK (1) DK0602702T3 (hu)
ES (1) ES2130217T3 (hu)
FI (1) FI935395A (hu)
GR (1) GR3030059T3 (hu)
HU (1) HU219333B (hu)
IL (1) IL107874A (hu)
MX (1) MX9306010A (hu)
MY (1) MY110186A (hu)
NO (1) NO310543B1 (hu)
NZ (1) NZ248726A (hu)
PH (1) PH29957A (hu)
RU (1) RU2124886C1 (hu)
SK (1) SK280614B6 (hu)
TW (1) TW440451B (hu)
UA (1) UA27760C2 (hu)

Families Citing this family (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5503723A (en) * 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
WO1996025918A1 (en) 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
AU7133898A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Nanosized aspartyl protease inhibitors
WO1998048847A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Nycomed Imaging As Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US7816403B2 (en) 1998-09-08 2010-10-19 University Of Utah Research Foundation Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
PT1126826E (pt) * 1998-11-02 2008-11-25 Elan Pharma Int Ltd Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
CA2362845A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
AR035642A1 (es) * 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
CA2436574A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Pharmacia Corporation Laboratory scale milling process
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
ATE291899T1 (de) * 2001-06-22 2005-04-15 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20030095928A1 (en) * 2001-09-19 2003-05-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin
JP2005529060A (ja) * 2001-09-25 2005-09-29 ファルマシア コーポレイション Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの固体形態
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
DE60222160T2 (de) * 2001-10-12 2008-06-12 Elan Pharma International Ltd., Athlone Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20030152519A1 (en) * 2001-11-07 2003-08-14 Reinhard Koenig Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
US20050129773A1 (en) * 2001-12-06 2005-06-16 Inderdeep Bhatia Isotretinoin nanoparticulate compositions
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
JP2005526095A (ja) * 2002-03-20 2005-09-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 脆砕性の低い急速溶解投与剤型
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
WO2003086354A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ATE419835T1 (de) * 2002-05-06 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7348298B2 (en) * 2002-05-30 2008-03-25 Ashland Licensing And Intellectual Property, Llc Enhancing thermal conductivity of fluids with graphite nanoparticles and carbon nanotube
US7763278B2 (en) * 2002-06-10 2010-07-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
EP1551457A1 (en) * 2002-07-16 2005-07-13 Elan Pharma International Limited Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE60334924D1 (de) * 2002-09-11 2010-12-23 Elan Pharma Int Ltd Anoteilchengrösse
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
CA2504610C (en) * 2002-11-12 2012-02-21 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
WO2004058216A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-15 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
JP4469846B2 (ja) * 2003-01-31 2010-06-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状トピラメート製剤
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
JP2007501683A (ja) * 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
CA2534924A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel metaxalone compositions
EP1684725A1 (en) * 2003-10-31 2006-08-02 Elan Pharma International Limited Novel nimesulide compositions
US7879360B2 (en) * 2003-11-05 2011-02-01 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
WO2005060648A2 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Ashland Inc. Lubricants with enhanced thermal conductivity containing nanomaterial
US20060083694A1 (en) 2004-08-07 2006-04-20 Cabot Corporation Multi-component particles comprising inorganic nanoparticles distributed in an organic matrix and processes for making and using same
WO2006083326A2 (en) * 2004-08-07 2006-08-10 Cabot Corporation Gas dispersion manufacture of nanoparticulates and nanoparticulate-containing products and processing thereof
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
CA2587710C (en) * 2004-11-16 2014-10-21 Elan Pharma International Ltd. Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
MX2007007342A (es) * 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
KR20070118224A (ko) * 2005-01-06 2007-12-14 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 칸데사르탄 제제
EP1853234A2 (en) 2005-02-15 2007-11-14 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
WO2006096462A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CN101175480A (zh) * 2005-03-16 2008-05-07 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
EA200702049A1 (ru) * 2005-03-23 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиции наночастиц кортикостероидов с антигистаминами
MX2007012778A (es) * 2005-04-12 2008-01-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de derivados de quinazolina nanoparticuladas.
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
AU2006235478B2 (en) * 2005-04-12 2011-07-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine
US20090081297A1 (en) * 2005-04-27 2009-03-26 Cook Robert O Use of surface tension reducing agents in aerosol formulations
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
US20110064803A1 (en) * 2005-05-10 2011-03-17 Elan Pharma International Limited. Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
BRPI0611075A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-03 Elan Pharma Int Ltd formulações de acetaminofeno em nanopartìcula
DE602006012671D1 (de) * 2005-06-03 2010-04-15 Elan Pharma Int Ltd Nanoteilchenförmige imatinib-mesylat-formulierungen
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
JP2009517485A (ja) 2005-06-08 2009-04-30 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
JP2008543862A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アゼルニジピン製剤
US20070015719A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
EP2279727A3 (en) 2005-09-15 2011-10-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
WO2007038420A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Aeras Global Tb Vaccine Foundation Process for stabilization of bacterial cells
JP2009513798A (ja) * 2005-10-27 2009-04-02 クレムソン・ユニヴァーシティ 蛍光性の炭素ナノ粒子
US8022054B2 (en) 2005-11-28 2011-09-20 Marinus Pharmaceuticals Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
SG170047A1 (en) * 2006-05-30 2011-04-29 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate posaconazole formulations
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
TW200820991A (en) * 2006-07-10 2008-05-16 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
DE102006054013A1 (de) * 2006-11-16 2008-05-21 Clariant International Ltd. Beschichtungsmassen enthaltend reaktive Esterwachse und Mischoxid-Nanopartikel
AU2007325628A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
KR20110007095A (ko) * 2008-03-21 2011-01-21 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 이마티니브의 부위-특이적 전달을 위한 조성물 및 사용방법
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
TWI580441B (zh) * 2008-09-19 2017-05-01 愛爾康研究有限公司 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US8685458B2 (en) * 2009-03-05 2014-04-01 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
HUE032426T2 (hu) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pehelyjellegû aggregáció gátlása nanorészecskés meloxikam készítményekben
JPWO2010137335A1 (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 江崎グリコ株式会社 α−リポ酸ナノ粒子を含有する、ターンオーバー促進用組成物
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US8921337B2 (en) 2009-12-03 2014-12-30 Alcon Research, Ltd. Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspensions
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
US9150513B2 (en) 2011-07-22 2015-10-06 Chemocentryx, Inc. Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide
HUE032747T2 (hu) 2011-07-22 2017-10-30 Chemocentryx Inc A 4-terc-butil-N-[4-kloro-2-(1-oxipiridin-4-karbonil)-fenil]-benzénszulfonamid nátriumsójának kristályos formája
MY172885A (en) 2011-09-01 2019-12-13 Glaxo Group Ltd Novel crystal form
JP6360040B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法
EP4008355A1 (en) 2012-05-03 2022-06-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2015089268A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
ES2869374T3 (es) 2014-06-25 2021-10-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Sales cristalinas de (S)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il)-2-hidroxipropil)pirimidin-4-carboxamida
CN107148418A (zh) 2014-09-08 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
WO2018031748A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
IL292487A (en) 2019-11-01 2022-06-01 Aquestive Therapeutics Inc Compositions of medicinal meters and methods of treatment
CA3159389A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Aquestive Therapeutics, Inc. Multimodal compositions and methods of treatment
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
US20220233471A1 (en) 2021-01-15 2022-07-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Prodrug compositions and methods of treatment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB498482A (en) * 1937-07-09 1939-01-09 Walter Richardson Improvements in and relating to mowing machines
GB499299A (en) * 1937-09-09 1939-01-20 Zeiss Carl Improvements in rotating-wedge compensators
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
GB9011588D0 (en) * 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
DE69309056T2 (de) * 1992-06-10 1997-09-18 Nanosystems Llc Oberflaechenmodifizierte nsaid nanopartikeln
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
MY110186A (en) 1998-02-28
NO310543B1 (no) 2001-07-23
DE69324456D1 (de) 1999-05-20
US5429824A (en) 1995-07-04
TW440451B (en) 2001-06-16
HU9303594D0 (en) 1994-04-28
UA27760C2 (uk) 2000-10-16
KR100320390B1 (ko) 2002-06-20
ES2130217T3 (es) 1999-07-01
JPH06199658A (ja) 1994-07-19
MX9306010A (es) 1995-01-31
HUT65879A (en) 1994-07-28
FI935395A0 (fi) 1993-12-02
EP0602702B1 (en) 1999-04-14
IL107874A (en) 2000-06-01
JP2008063348A (ja) 2008-03-21
IL107874A0 (en) 1994-04-12
ATE178788T1 (de) 1999-04-15
RU2124886C1 (ru) 1999-01-20
DK0602702T3 (da) 1999-10-25
KR940013516A (ko) 1994-07-15
NZ248726A (en) 1997-06-24
GR3030059T3 (en) 1999-07-30
EP0602702A1 (en) 1994-06-22
CA2108192C (en) 2007-07-03
NO934424D0 (no) 1993-12-06
SK280614B6 (sk) 2000-05-16
CZ274793A3 (en) 1994-08-17
PH29957A (en) 1996-09-16
AU665669B2 (en) 1996-01-11
CA2108192A1 (en) 1994-06-16
AU4747293A (en) 1994-06-30
DE69324456T2 (de) 1999-10-28
FI935395A (fi) 1994-06-16
SK142493A3 (en) 1995-02-08
JP2010070569A (ja) 2010-04-02
NO934424L (no) 1994-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219333B (en) Pharmaceutical compositions comprising stabilized nanogranules with tiloxapol and process for producing them
US5326552A (en) Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
EP0810855B1 (en) Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
JP3710811B2 (ja) 微小結晶製剤用の安定剤被膜としてのブチレンオキサイド−エチレンオキサイドブロック共重合体界面活性剤
US5628981A (en) Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
EP0498482B1 (en) X-ray contrast compositions useful in medical imaging
CA2232879C (en) Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
JPH06211646A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JPH10502082A (ja) 血液プール及びリンパ系のｘ線写真造影剤としてのジアトリゾキシエステル
WO1996020734A2 (en) Oral gastrointestinal x-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays and surfactants
HUT67156A (en) Encapsulated particles useful as contrast agent in ultrasound and x-ray imagong and process for production of them
AU673535B2 (en) Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: EASMAN KODAK CO., US

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C., US

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ELAN PHARMA INTERNATIONAL, LTD., IE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee