CN101175480A - 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂 - Google Patents

纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂 Download PDF

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Abstract

描述了含皮质类固醇和白三烯受体拮抗剂的纳米微粒组合物。该组合物用于预防和长期治疗成人和儿科患者哮喘，和用于缓解成人和儿科患者的变应性结膜炎、季节性变应性鼻炎症状。在一个制剂中将粒径范围小于2000n的白三烯受体拮抗剂与皮质类固醇组合导致了提高的效力。另外，由于只需要一个剂型，因此患者顺应性被增强了。此外，白三烯受体拮抗剂的局部给药导致了较低的肝毒性，因为比口服给药后所的情况相比，肝脏将暴露于较少量的药物。本发明的药物组合物可以被配制成吸入、鼻腔或眼用制剂。

Description

纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂
发明的领域
本发明涉及包含至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂和至少一种皮质类固醇的组合物。皮质类固醇可以是纳米微粒皮质类固醇或者常规的非-纳米微粒皮质类固醇。该组合物可用于，例如预防和长期治疗成人和儿科患者哮喘和减轻成人和儿科患者变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状。
发明的背景
A.关于白三烯受体拮抗剂的背景
白三烯受体拮抗剂已经显示在预防和长期治疗成人和儿科患者哮喘和减轻成人和儿科患者季节性变应性鼻炎的症状中有效。
白三烯类是源自花生四烯酸氧化代谢的生物活性脂肪酸。白三烯类收缩气道平滑肌、增加血管渗透性、增加粘液分泌，并引起或激活哮喘患者气道中的炎症细胞。白三烯的作用可以通过下述两种特定机制中的任意一种阻断：(1)抑制白三烯的生成和/或(2)拮抗白三烯与细胞受体的结合。
白三烯受体拮抗剂是过去三十年中可应用的第一类新的抗哮喘药物。这些药物具有独特的性能，它们是抗炎作用(白细胞三烯促炎症反应活性的拮抗作用)和支气管扩张作用(白三烯诱导的平滑肌支气管收缩的拮抗作用)的结合。该药物可以作为片剂每日服用一次或两次。已经公开的白三烯受体拮抗剂的数据对广谱的哮喘严重性显示了良好的止喘活性。白三烯受体拮抗剂也对治疗变应性鼻炎有效，哮喘患者通常同时患有变应性鼻炎。
白三烯受体拮抗剂，是非甾体的，也称作LTRAs或抗炎支气管收缩预防剂。迄今为止，美国食品及药物管理局已经批准了三种LTRAs：扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通。扎鲁司特(Accolate；ZenecaPharmaceuticals)和孟鲁司特(Singulair；Merck，Inc.)都是白三烯D和E的选择性和竞争性的白三烯受体拮抗剂。这些是减缓过敏性反应的反应物质的成分。齐留通(Zyflo；Abbott Laboratories，Inc.)，是5-脂氧合酶的特异性抑制剂，它抑制白三烯形成，尤其是LTB1、LTC1、LTD1、LTE1。此外，普仑司特(Ultair；Ono，Japan)是被批准在日本使用的LTRA。其它的LTRAs包括leucettamine A和来自海产海绵Leucetta microraphis的相关的咪唑类生物碱，如Chan等人，J.Nat.Prod.，56(10)：1 16-21(1993)中所述；ONO-4057，它是特异性白三烯B4(LTB4)受体拮抗剂，其抑制由LTB4诱导的人中性粒细胞聚集、趋化和脱粒(Nephrol.Dial.Transplant.，20(12)：2697-703(Dec.2005))；和LY293111(2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]-丙氧基]-苯氧基]苯甲酸钠盐)(Leukemia，19(11)：1977-84(Nov.2005))。
作为一类，白三烯抑制剂导致头痛、腹痛、恶心、消化不良、ALT升高、肌痛和全身疼痛。扎鲁司特与变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome)相关。变应性肉芽肿性血管炎是嗜酸细胞性肺炎，嗜好肺的结节性多动脉炎的变型。自从批准扎鲁司特以来，已经在至少8个患者中报导了该综合症。
1.扎鲁司特(Accolate)
扎鲁司特是白三烯D4和E4的白三烯受体拮抗剂。这些白三烯与气道水肿、平滑肌收缩和伴随炎症过程的改变的细胞活性相关。扎鲁司特在超过12岁的成人和儿童中用于预防和治疗慢性哮喘。不推荐用于治疗急性哮喘发作。正常剂量是每日2次，每次1片(20mg)。扎鲁司特是口服治疗剂，口服给药后迅速吸收，在大约3小时后达到血浆浓度峰值。在75％的患者当中，食物降低了扎鲁司特大约40％的生物利用度，因此制造商建议不要与食物一起服用。
2.孟鲁司特(Singulair)
孟鲁司特是口服给药的、选择性半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体拮抗剂。最初的响应出现在服用单一剂量的孟鲁司特之后3到4小时。作用的过程接近24小时。在临床研究中，孟鲁司特给药产生了一些哮喘参数的改善。这包括改善的FEV1、白天和夜间症状评分和减少了所需要的β-拮抗剂的使用。孟鲁司特也已经显示提供了对运动诱导的哮喘的显著保护。建议的儿科剂量是5mg/天。对于15岁以上的患者来说，剂量为10mg/天。
孟鲁司特是口服治疗剂，口服给药后迅速吸收，大约3小时后达到血浆浓度峰值。10mg孟鲁司特片剂(成人剂量)的口服生物利用度不受食物影响，然而5mg孟鲁司特片剂(儿科剂量)的生物利用度被食物降低，应当在进食前1小时或进食后2小时服用。
3.齐留通(Zyflo)
齐留通是5-脂氧合酶的特异性抑制剂。这种作用有效地抑制了白三烯生成。齐留通是细胞色素P-450酶的底物，这将影响其它此类底物的血浆浓度。齐留通与茶碱和***一起给药时应当谨慎。在哮喘急性加重的过程中应当持续使用齐留通治疗剂。该药物仅仅以口服剂型可供。其可与食物一起施用或者不与食物一起施用。成人和超过12岁儿童的常用剂量是600mg，4次每天。应当在吃饭前后和睡前服用。
B.关于皮质类固醇的背景
皮质类固醇类已经显示作为预防疗法对于维持治疗哮喘，控制成人和儿科患者的季节性和长期的变应性和非变应性鼻炎的鼻症状和缓解季节性变应性结膜炎有效。
1.常用的皮质类固醇
皮质类固醇类是与皮质醇密切相关的药物，是肾上腺皮质(肾上腺的外层)中天然生成的激素。皮质类固醇药物包括倍他米松(Celestone)、布***(EntocortEC)、可的松(Cortone)、***(Decadron)、氢化可的松(Cortef)、甲泼尼龙(Medrol)、***龙(Prelone)、***(Cortan、Deltasone、Liquid Pred、Meticorten、Orasone、Panasol-S、Prednicen-M和Sterapred)和曲安西龙(Kenacort、Kenalog)。
皮质类固醇类通过阻断触发变应性和炎性作用的物质如***素的生成而作用于免疫***。然而，它们还妨碍了破坏异物并帮助保持免疫***功能正常的白细胞的功能。对白细胞功能的妨碍产生了对感染易感性增加的副作用。
皮质类固醇类广泛用于许多病症。皮质类固醇类在应用模式上是多方面的。它们可以被口服、注射到静脉内或肌内、局部应用到皮肤或直接注射到发炎关节。皮质类固醇药物还可以用作包含在吸入器中的成分来治疗哮喘或者支气管疾病和用于滴鼻剂或喷雾剂来治疗各种鼻疾病。皮质类固醇类可以与其它药物联合使用，并且在处方中可短期和长期使用。
皮质类固醇类的有力作用可以导致类似库欣病(Cushing’s disease)的严重副作用，导致皮质醇分泌亢进的肾上腺功能障碍。潜在的副作用的列表很长，包括胃口增加和体重增加；脂肪在胸部、面部、上背部和胃部沉积；水和盐潴留导致肿胀和水肿；高血压；糖尿病；瘀血痕迹；伤口愈合缓慢；骨质疏松；白内障；痤疮；肌无力；皮肤变薄(thinningof the skin)；对感染增加的易感性；胃溃疡；出汗增加；心境不稳；诸如抑郁的心理学问题；和肾上腺抑制和危象。通过保持可能的最低剂量可以使副作用最小。
2.吸入皮质类固醇类
吸入皮质类固醇类是可的松样药物。它们用于帮助预防哮喘症状。当每天规则使用时，吸入皮质类固醇类降低了哮喘发作的次数和严重性。然而，它们将不会缓解已经开始的哮喘发作。
吸入的皮质类固醇类通过阻止肺部和呼吸通道中的特定细胞释放引起哮喘症状的物质而起作用。该药物可与其它哮喘药物一起使用，例如经口服用的支气管扩张剂(打开狭窄呼吸通道的药物)或其它皮质类固醇类。目前商业上可获得的吸入皮质类固醇类的实例包括倍氯米松(气雾剂、吸入胶囊和吸入粉末)；二丙酸倍氯米松HFA(气雾剂)；布***(吸入性粉末和吸入性混悬剂)；氟尼缩松(气雾剂)；和曲安西龙(气雾剂)。
C.关于纳米微粒活性剂组合物的背景
纳米微粒活性剂组合物，首次描述在美国专利第5,145,684号(″第′684号专利″)中，含有吸附在非交联的表面稳定剂表面上的或与该表面相关的难溶性治疗剂或诊断剂颗粒。′684号专利还描述了制备这种纳米微粒活性剂组合物的方法，但没有描述包含纳米微粒形式的白三烯受体拮抗剂的组合物。制备纳米微粒活性剂组合物的方法描述在，例如，名称均为″研磨药学物质的方法″的美国专利第5,518,187和5,862,999号；名为″研磨药学物质的连续方法″的美国专利第5,718,388号；和名为″制备含纳米微粒的治疗组合物的方法″的美国专利第5,510,118号中。
纳米微粒活性剂组合物还描述在下列文献中，例如，名为″在灭菌过程中离子浊点调节剂防止颗粒聚集的用途″的美国专利第5,298,262号；名为″在冷冻干燥过程中减小粒径增长的方法″的美国专利第5,302,401号；名为″用于医学成像的X-射线造影组合物″的美国专利第5,318,767号；名为″利用高分子量非离子型表面活性剂的纳米微粒X-射线血池造影剂的新剂型″的美国专利第5,326,552号；名为″利用碘化芳香族丙二酸酯的X-射线影像方法″的美国专利第5,328,404号；名为″荷电磷脂类减少纳米微粒聚集的方法″的美国专利第5,336,507号；名为″防止颗粒聚集和增加稳定性的含Olin 10-G的制剂″的美国专利第5,340,564号；名为″在灭菌过程中非离子浊点调节剂减小纳米微粒聚集的用途″的美国专利第5,346,702号；名为″极小的磁性-右旋糖酐颗粒的制备和磁力性质″的美国专利第5,349,957号；名为″在灭菌过程中纯化的表面改性剂防止颗粒聚集的用途″的美国专利第5,352,459号；名称均为″表面修饰的抗癌纳米微粒″的美国专利第5,399,363和5,494,683号；名为″作为磁共振增强剂的水不溶性非磁性锰颗粒″的美国专利第5,401,492号；名为″泰洛沙泊作为纳米微粒稳定剂的用途″的美国专利第5,429,824号；名为″用高分子量非离子型表面活性剂制备纳米微粒X-射线血池造影剂的方法″的美国专利第5,447,710号；名为″用于医学成像的X-射线造影组合物″的美国专利第5,451,393号；名为″胃肠诊断X-射线造影剂与药学可接受的粘土组合的口服制剂″的美国专利第5,466,440号；名为″制备减小聚集的含荷电磷脂类纳米微粒组合物的方法″的美国专利第5,470,583号；名为″作为X-射线造影剂用于血池和淋巴***成像的混合了氨基甲酸酐的纳米微粒诊断剂″的美国专利第5,472,683号；名为″作为X-射线造影剂用于血池和淋巴***成像的纳米微粒诊断剂二聚体″的美国专利第5,500,204号；名为″纳米微粒NSAID制剂″的美国专利第5,518,738号；名为″用作X-射线造影剂的纳米微粒碘二帕胺(Iododipamide)衍生物″的美国专利第5,521,218号；名为″用于血池和淋巴***成像的纳米微粒诊断Diatrizoxy酯X-射线造影剂″的美国专利第5,525,328号；名为″制备含纳米微粒的X-射线造影组合物的方法″的美国专利第5,543,133号；名为″表面修饰的NSAID纳米微粒″的美国专利第5,552,160号；名为″作为可消化的油或脂肪酸中的纳米微粒分散体的化合物制剂″的美国专利第5,560,931号；名为″作为纳米微粒表面改性剂的聚烯基嵌段共聚物″的美国专利第5,565,188号；名为″作为稳定剂涂层用于纳米微粒组合物的硫酸化非离子嵌段共聚物表面活性剂″的美国专利第5,569,448号；名为″作为可消化的油或脂肪酸中的纳米微粒分散体的化合物制剂″的美国专利第5,571,536号；名为″与羧酸酐混合作为X-射线造影剂用于血池和淋巴***成像的纳米微粒诊断剂″的美国专利第5,573,749号；名为″诊断性影像学X-射线造影剂″的美国专利第5,573,750号；名为″具有防护性外涂层的可再分散的纳米微粒薄膜基质″的美国专利第5,573,783号；名为″在胃肠道内利用被高分子量线性聚氧乙烯聚合物稳定化的纳米微粒的位置特异性粘附″的美国专利第5,580,579号；名为″与药学可接受的粘土结合的胃肠治疗剂口服制剂″的美国专利第5,585,108号；名为″作为纳米微粒组合物的稳定剂包衣的环氧丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物表面活性剂″的美国专利第5,587,143号；名为″用羟丙基纤维素作为分散体稳定剂的磨碎的萘普生″的美国专利第5,591,456号；名为″被非离子和阴离子稳定剂稳定化的新的钡盐制剂″的美国专利第5,593,657号；名为″用于纳米晶体的基于糖的表面活性剂″的美国专利第5,622,938号；名为″口服胃肠诊断X-射线造影剂和口服胃肠治疗剂的改进剂型″的美国专利第5,628,981号；名为″作为X-射线造影剂用于血池和淋巴***成像的与碳酸酐混合的纳米微粒诊断剂″的美国专利第5,643,552号；名为″研磨药学物质的连续方法″的美国专利第5,718,388号；名为″含布洛芬R(-)对映体的纳米微粒″的美国专利第5,718,919号；名为″含倍氯米松纳米微粒分散体的气雾剂″的美国专利第5,747,001号；名为″减少静脉内施用纳米微粒制剂引起的不良生理反应″的美国专利第5,834,025号；名为″利用纤维质表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米晶体制剂″的美国专利第6,045,829号；名为″利用纤维质表面稳定剂制备人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂纳米晶体制剂的方法″的美国专利第6,068,858号；名为″纳米微粒萘普生的可注射制剂″的美国专利第6,153,225号；名为″纳米微粒萘普生的新的固体剂型″的美国专利第6,165,506号；名为″利用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂纳米晶体制剂治疗哺乳动物的方法″的美国专利第6,221,400号；名为″含有纳米微粒分散体的喷雾气雾剂″的美国专利第6,264,922号；名为″防止纳米微粒组合物中晶体生长和颗粒聚集的方法″的美国专利第6,267,989号；名为″PEG-衍生的脂质作为纳米微粒组合物的表面稳定剂的应用″的美国专利第6,270,806号；名为″快速崩解的固体口服剂型″的美国专利第6,316,029号；名为″含有聚合物表面稳定剂和磺琥辛酯钠的协同组合的固体剂量纳米微粒组合物″的美国专利第6,375,986号；名为″具有阳离子表面稳定剂的生物粘附纳米微粒组合物″的美国专利第6,428,814号；名为″小规模研磨机″的美国专利第6,431,478号；名为″靶向药物递送至上和/或下胃肠道的方法″的美国专利第6,432,381号；名为″清洁湿磨装置″的美国专利第6,582,285号；和名为″含有聚合物表面稳定剂和磺琥辛酯钠的协同组合的纳米微粒分散体″的美国专利第6,592,903号；名为″含有无定形环孢菌素的纳米微粒组合物″的6,656,504；名为″研磨物质的***和方法″的6,742,734；名为″小规模研磨机及其方法″的6,745,962；名为″纳米微粒药物的液体小滴气雾剂″的6,811,767；名为″具有速释和控释组合特征的组合物″的6,908,626；名为″含有乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯共聚物作为表面稳定剂的纳米微粒组合物″的6,969,529；名为″研磨物质的***和方法″的6,976,647；和名为″使用小规模研磨机的方法″的6,991,191；所有这些文献都具体引入作为参考。另外，2002年1月31日公开的名为″控释纳米微粒组合物″的美国专利申请第20020012675 A1号描述了纳米微粒组合物，被引入作为参考。这些文献中没有一篇描述了纳米微粒白三烯抑制剂组合物，或与皮质类固醇类联合的纳米微粒白三烯抑制剂组合物。
无定形小颗粒组合物描述在下列文献中，例如，名为″颗粒组合物及其作为抗微生物剂的应用″的美国专利第4,783,484号；名为″从水不溶性有机化合物制备均匀大小颗粒的方法″的美国专利第4,826,689号；名为″从水不溶性化合物制备均匀大小颗粒的方法″的美国专利第4,997,454号；名为″用于捕捉气泡入内的均匀大小的、特别小的、非聚集的多孔颗粒和方法″的美国专利第5,741,522号；和名为″用于增强超声反向散射的特别小的多孔颗粒″的美国专利第5,776,496号，所有这些文献都具体引入作为参考。
对于治疗哮喘的改进组合物存在需求。当前的白三烯抑制剂组合物和皮质类固醇组合物具有显著的副作用。因此，非常需要具有改善的生物利用度和更低剂量的组合物。本发明满足了这些需求。
发明概述
本发明涉及包含皮质类固醇和纳米微粒白三烯受体拮抗剂的组合物。纳米微粒白三烯受体拮抗剂具有小于约2000nm的有效平均粒径。皮质类固醇可以具有纳米微粒粒径、非-纳米微粒粒径或者是非-颗粒形式，例如溶解形式。如果皮质类固醇具有纳米微粒粒径，那么皮质类固醇颗粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。组合物还可以包含至少一种用于纳米微粒白三烯受体拮抗剂的表面稳定剂。如果皮质类固醇具有纳米微粒粒径，那么组合物还可以包含至少一种用于纳米微粒皮质类固醇的表面稳定剂。纳米微粒白三烯受体拮抗剂表面稳定剂可以与纳米微粒皮质类固醇表面稳定剂相同或不同。
组合物在预防和长期治疗成人和儿科患者哮喘和缓解成人和儿科患者变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状中有用。在单个制剂中联合白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇引起了改善的效能。除此之外，由于只需要1个剂量，患者的顺应性提高了。
在本发明的一个实施方案中，组合物可以与至少一种药学可接受的赋形剂或载体联合。
在另一实施方案中，本发明的组合物被配制成可注射的剂型。
在本发明的另一实施方案中，描述了至少一种纳米微粒白三烯抑制剂和至少一种皮质类固醇的气雾剂剂型。这些气雾剂组合物使白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇能够局部施用，这引起了较小的肝毒性，因为与口服施用相比肝脏暴露于较低量的药物下。纳米微粒白三烯受体拮抗剂具有小于约2000nm的有效平均粒径。皮质类固醇可以具有纳米微粒粒径、非-纳米微粒粒径或者是非-颗粒形式，例如溶解形式的。如果皮质类固醇具有纳米微粒粒径，那么皮质类固醇颗粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。组合物还可以包含至少一种用于纳米微粒白三烯受体拮抗剂的表面稳定剂。如果皮质类固醇具有纳米微粒粒径，那么组合物还可以包含至少一种用于纳米微粒皮质类固醇的表面稳定剂。纳米微粒白三烯受体拮抗剂表面稳定剂与纳米微粒皮质类固醇表面稳定剂可以相同或不同。
在本发明的另一实施方案中，本发明的组合物可以制成吸入、鼻用或眼用制剂。吸入制剂可以是液体分散气雾剂或干粉气雾剂。通过喷雾器或压力定量吸入装置递送的液体组合物通常单独利用溶液、混悬剂或分散剂形式的本发明组合物，或者与诸如赋形剂的其它物质联合。本发明的干燥粉末组合物可以是单独的干燥粉末的形式，或与诸如赋形剂的其它物质联合。鼻用制剂可以是本发明组合物的溶液或适当溶剂、分散剂或混悬剂的形式。眼用制剂可以是溶液、适当的溶剂或液相中的分散剂或混悬剂的形式。
本发明的另一方面涉及本发明组合物的分散剂，其中组合物分散于液体或气体中。液体分散剂由水、分散剂例如乳化剂或表面活性剂和任选的推进剂组成。
在本发明的另一实施方案中，提供了制备纳米微粒白三烯受体拮抗剂制剂的方法。该方法包括：(1)将白三烯受体拮抗剂分散到液体分散介质中；和(2)机械地将白三烯受体拮抗剂的粒径降低到小于约2000nm的有效平均粒径。表面稳定剂可以在粒径减小之前、期间或之后加入到分散介质中。优选地，在粒径减小的过程中液体分散介质的pH维持在约3到约8的范围之内。
制备纳米微粒皮质类固醇的示例性方法包括：(1)将皮质类固醇分散到液体分散介质中；和(2)机械地将皮质类固醇的粒径降低到小于约2000nm的有效平均粒径。表面稳定剂可以在粒径减小之前、期间或之后加入到分散介质中。优选地，在粒径减小的过程中液体分散介质的pH维持在约3到约8的范围之内。皮质类固醇可以与白三烯受体拮抗剂同时减小粒径，或者活性剂可以在单独的过程中减小粒径，然后混合。用于白三烯受体拮抗剂的表面稳定剂可以与用于皮质类固醇的表面稳定剂相同或不同。
本发明的另一方面提供了治疗包括人在内的有需求的哺乳动物的方法，包括给所述的哺乳动物施用本发明的纳米微粒白三烯抑制剂/皮质类固醇组合物。本发明的组合物在预防和长期治疗成人和儿科患者哮喘和缓解成人和儿科患者变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状中有用。
可以理解的是，上述一般性叙述和下列详细说明都只是示例性和解释性的，旨在提供权利要求请求保护的发明的进一步的解释。从本发明的下列详细说明，其它目的、优点和新的特征对于本领域技术人员来说将是明显的。
发明的详细描述
A.综述
本发明的组合物包含至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂和至少一种皮质类固醇。纳米微粒白三烯受体拮抗剂具有小于约2000nm的有效平均粒径。皮质类固醇可以具有纳米微粒粒径、非-纳米微粒粒径或者是非-颗粒的形式，例如溶解形式。如果皮质类固醇具有纳米微粒粒径，那么皮质类固醇颗粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。该组合物还可以包含至少一种用于纳米微粒白三烯受体拮抗剂的表面稳定剂。如果皮质类固醇具有纳米微粒粒径，那么组合物还可以包含至少种用于纳米微粒皮质类固醇的表面稳定剂。纳米微粒白三烯受体拮抗剂表面稳定剂可以与纳米微粒皮质类固醇表面稳定剂相同或不同。
任何白三烯受体拮抗剂都可以包含在本发明的组合当中。示例性的白三烯受体拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、普仑司特、它们的盐、前药、酯和它们的联合。
任何皮质类固醇都可以用于本发明的组合物。示例性的皮质类固醇类包括但不限于氟替卡松、布***、曲安西龙、莫米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、***、triamincinolone、倍氯米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松半水化物、莫米松、糠酸酯一水合物和它们的联合。
本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物相对于常规药物形式的优点包括但不限于：(1)增加的水溶性；(2)升高的生物利用度；(3)生物利用度升高引起的更小的剂型大小或体积；(4)生物利用度升高引起的较低的治疗剂量；(5)不希望的副作用的风险降低；(6)患者方便性和顺应性增加；(7)可能较高的剂量而没有不良的副作用；(8)更有效地预防和治疗成人和儿科患者哮喘；和(9)更有效地缓解成人和儿科患者的变应性结膜炎和季节性变应性鼻炎的症状。
本发明还包括纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物连同一种或多种无毒的生理学可接受的载体、辅剂或赋形剂，统称为载体。该组合物可以制成用于肠胃外注射(例如静脉内、肌内或皮下)、固体、液体、或气雾剂形式的口服给药、***、鼻、直肠、眼、局部(粉末、膏剂或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内、或局部给药，等等。优选的剂型是气雾剂剂型。
B.定义
如下所列和在整篇申请中，用数个定义在本文中描述本发明。
术语″小于大约2000nm的有效平均粒径″当用在本文中时，表示当用例如沉淀场流分级法、光子相关光谱学、光散射、圆盘离心法和本领域技术人员已知的其它技术测量时，至少50％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒具有按重量计小于大约2000nm的粒径。
当用在本文中时，本领域普通技术人员可以理解″大约″的含义，并且在它所用的上下文中可以有一定程度的改变。如果使用了该术语，而本领域普通技术人员不清楚该术语在其使用的上下文中的含义，″大约″将指代至多加或减特定术语的10％。
当用于本文中时，″稳定的″白三烯受体拮抗剂颗粒和/或皮质类固醇颗粒是指，但不限于具有一个或多个下述参数的白三烯受体拮抗剂颗粒和/或皮质类固醇颗粒：(1)白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒不会由于颗粒内吸引力而稍微絮凝或成团，或者另外随着时间粒径显著增大；(2)白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒的物理结构不会随着时间改变，例如从无定形相转变为晶相；(3)白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒是化学稳定的；和/或(4)在本发明的纳米微粒制备中白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇没有遭受在白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的熔点或超过该熔点的加热步骤。
术语″常规″或″非-纳米微粒″活性剂或白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇是指活性剂，例如白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇，是溶解性的或者具有大于大约2000nm的有效平均粒径。本文定义的纳米微粒活性剂具有小于大约2000nm的有效平均粒径。
当用于本文中时，短语″水溶性差的药物″是指在水中具有小于大约30mg/ml、小于大约20mg/ml、小于大约10mg/ml或小于大约1mg/ml的溶解度的药物。
当用在本文中时，短语″治疗有效量″表示在需要该治疗的大量患者中施用药物时，提供特定的药理学响应的药物剂量。它强调的是，在特殊情况下对患者个体施用的药物的治疗有效量不一定总能有效治疗本文所述的病症/疾病，即使本领域技术人员相信该剂量是治疗有效量。
术语″颗粒″当用在本文中时指的是物质的状态，其特征是存在离散的微粒、团粒、珠粒或颗粒，不论它们的大小、形状或形态怎样。术语″多颗粒″当用在本文中时表示大量离散的或聚集的微粒、团粒、珠粒或颗粒或其混合物，不论它们的大小、形状或形态怎样。
C.纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的特征
本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物存在许多增强的药理学特性。
1.增加的生物利用度
在本发明的一个实施方案中，纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物与先前常规的白三烯受体拮抗剂组合物相比，相同剂量的相同活性剂显示了增加的生物利用度，并且需要更小的剂量，例如Accolate、Singulair和Zyflo，和皮质类固醇组合物，例如Celestone、EntocortEC、Cortone、Decadron、Cortef、Medrol、Prelone、ortan、Deltasone、Liquid Pred、Meticorten、Orasone、Panasol-S、Prednicen-M、Sterapred、Kenacort和Kenalog。
2.纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的药代动力学曲线不受摄取组合物的患者进食或禁食状态影响。
在本发明的另一实施方案中描述了纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物，其中纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的药代动力学曲线基本不受摄取组合物的患者进食或禁食状态影响。这意味着当纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物在进食状态或禁食状态施用时，所吸收的药量或药物吸收速度有很小的区别或没有可察觉的区别。
基本上可消除食物影响的剂型的益处包括给患者增加便利，从而提高患者的顺应性，因为患者不需要确保他们与食物一起或不与食物一起服用药剂。由于极少患者可顺应白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇，因此这是显著的，可观察到将该药物开为处方的医学病症的增加-即哮喘发作或过敏性鼻炎增加。
本发明还提供了当给哺乳动物患者施用时具有所希望的药代动力学曲线的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物。所希望的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的药代动力学曲线优选包括但不限于：(1)当给药后分析哺乳动物患者血浆时，白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的Cmax大于以相同剂量施用的相同的非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的Cmax；和/或(2)当给药后分析哺乳动物患者血浆时，白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的AUC大于以相同剂量施用的相同的非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的AUC；和/或(3)当给药后分析哺乳动物患者血浆时，白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的Tmax小于以相同剂量施用的相同的非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的Tmax。当用于本文中时，所希望的药代动力学曲线是起始剂量白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇之后测量的药代动力学曲线。
在一个实施方案中，优选的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物在与相同剂量施用的相同的非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇制剂进行比较的药代动力学试验中，表现出Tmax不大于非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇制剂所表现出的Tmax的约90％、不大于约80％、不大于约70％、不大于约60％、不大于约50％、不大于约30％、不大于约25％、不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％或不大于约5％。
在另一实施方案中，本发明的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物在与相同剂量施用的非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇进行的比较药代动力学试验中，表现出Cmax大于非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇所表现出的Cmax至少约50％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％或至少约1900％。
在另一实施方案中，本发明的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物在与相同剂量施用非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇制剂进行比较的药代动力学试验中，AUC大于非-纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇所表现出的AUC至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、至少约300％、至少约3 50％、至少约400％、至少约450％、至少约500％、至少约550％、至少约600％、至少约650％、至少约700％、至少约750％、至少约800％、至少约850％、至少约900％、至少约950％、至少约1000％、至少约1050％、至少约1100％、至少约1150％或至少约1200％。
3.与禁食状态相比，在进食状态下施用本发明白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的生物等效性。
本发明还包括包含纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的组合物，其中，向禁食状态患者施用组合物与向进食状态患者施用组合物具有给药生物等效性。
在进食状态下给药相对于在禁食状态下给药，含纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的组合物吸收的区别优选小于约100％、小于约95％、小于约90％、小于约85％、小于约80％、小于约75％、小于约70％、小于约65％、小于约60％、小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约35％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％或小于约3％。
在本发明的一个实施方案中，本发明包括纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇，其中，组合物向禁食状态患者给药与组合物向进食状态患者具有生物等效性，尤其是如美国食品与药品监督管理局(USFDA)和相关的欧洲管理局(European regulatory agency)(EMEA)给出的Cmax和AUC指导方针所定义的那样。在美国FDA指导方针中，如果AUC和Cmax的90％置信区间(CI)介于0.80到1.25之间，那么两种产品或方法就是生物等效的(就管理目的来说，Tmax测量结果与生物等效性无关)。按照欧洲的EMEA指导方针，为了显示两个化合物或给药条件之间的生物等效性，AUC的90％CI必须介于0.80到1.25之间，Cmax的90％CI必须介于0.70到1.43之间。
4.本发明白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的溶出曲线。
在本发明的另一实施方案中，本发明的白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物具有出乎意料的引人注目的溶出曲线。白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇迅速溶出是优选的，因为较快的溶出通常会导致较快起效和较大的生物利用度。为了提高白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的溶出曲线和生物利用度，提高药物的溶出以使它能够达到接近100％的水平是有用的。
本发明的白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物优选具有如下溶出曲线，其中在大约5分钟内，至少约20％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物溶出。在本发明的其它实施方案中，至少约30％或至少约40％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物在约5分钟内溶出。在本发明另一实施方案中，至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物在约10分钟内溶出。最后，在本发明的另一实施方案中，至少约70％、至少约80％、至少约90％或约至少约100％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物在约20分钟内溶出。
优选在有差别的介质中测量溶出度。这样的溶出介质将为在胃液中具有非常不同的溶出曲线的两种产品产生两种极为不同的溶出曲线，即溶出介质可预言组合物的体内溶出。一种示例性的溶出介质是含0.025M表面活性剂月桂基硫酸钠的水性介质。溶出的量的测定可以用分光光度法来进行。转篮法(rotating blade method)(欧洲药典)可以用于测量溶出度。
5.本发明白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的再分散曲线。
在本发明的一个实施方案中，本发明的白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物被制成固体剂型，包括粉剂，该剂型重新分散使得再分散的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒的有效平均粒径小于约2微米。这是重要的，因为如果通过给药，纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物不能再分散成纳米微粒粒径，那么剂型就可能失去由白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇配制成纳米微粒粒径所得的益处。
的确，本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物从白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇的小粒径中获益；如果白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇通过给药不能再分散成小粒径的话，那么由于纳米微粒***极高的表面自由能和热力学驱动力就会形成″团块″或聚集的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒，以全部降低自由能。随着这样的聚集颗粒的形成，剂型的生物利用度可能下降。
而且，本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物通过向哺乳动物如人或动物给药，显示出了纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒引人注目的再分散性能，如在生物体相关的水性介质中由重构/再分散所证明的那样，再分散的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒的有效平均粒径小于约2微米。这样的生物体相关的水性介质可以是具有所需的离子强度和pH的任何水性介质，它构成了介质的生物体相关性的基础。所需的pH和离子强度是代表在人体中发现的生理学条件的那些pH和离子强度。这样的生物体相关的水性介质可以是，例如，具有所需的pH和离子强度的水性电解质溶液，或任何盐、酸或碱的水溶液或其组合。
生物学相关的pH是本领域公知的。例如在胃中，pH范围是略微小于2(但又通常大于1)直至4或5。在小肠中，pH范围是4到6，在结肠中，该范围是6到8。生物学相关的离子强度是领域公知的。禁食状态的胃液具有约0.1M的离子强度，而禁食状态的肠液具有约0.14的离子强度。参见例如Lindahl等，″Characterization of Fluids from the Stomachand Proximal Jejunum in Men and Women，″Pharm.Res.，14(4)：497-502(1997)。
认为试验溶液的pH和离子强度比具体的化学内容物更关键。相应地，通过强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸碱对(即弱酸和该酸相应的盐)、一元和多元电解质等的很多组合可以获得适当的pH和离子强度值。
典型的电解质溶液可以是，但不限于，浓度范围从约0.001到约0.1N的HCl溶液，和浓度范围从约0.001到约0.1M的NaCl溶液，及其混合物。例如，电解质溶液可以是，但不限于，约0.1N HCl或更小、约0.01N HCl或更小、约0.001N HCl或更小、约0.1M NaCl或更小、约0.01M NaCl或更小、约0.001M NaCl或更小、及其混合物。在这些电解质溶液中，0.01N HCl和/或0.1M NaCl是最具代表性的禁食人生理学条件，这是由于近端胃肠道的pH和离子强度条件的关系。
0.001N HCl、0.01N HCl和0.1N HCl的电解质浓度分别相应于pH3、pH2和pH1。因此，0.01N HCl溶液模拟胃内的典型酸性条件。0.1M NaCl溶液提供合理近似的全身离子强度条件，包括胃肠液，尽管高于0.1M的浓度也可用于模拟人GI道内的进食条件。
具有所需的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的典型溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙，醋酸/醋酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙，碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙，和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙。
在本发明的其它实施方案中，本发明再分散白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒(再分散在水性介质、生物学相关的介质、或任何其它合适的介质中)具有小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm的有效平均粒径，如光散射法、显微镜检查法或其它适当方法所测量的。适合于测量有效平均粒径的这些方法是本领域普通技术人员已知的。
可以用现有技术已知的任何适当的方法测量再分散性。参见例如名为″包含聚合物表面稳定剂和磺琥辛酯钠的协同组合的固体剂量纳米微粒组合物″的美国专利第6,375,986号的实施例部分。
6.与其它活性剂联合使用的白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物
本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物可以另外包含治疗哮喘、季节性鼻炎或相关病症中有用的一种或多种化合物。本发明的组合物可以与这些其它活性剂共同配制，或者本发明的组合物可以与这些活性剂共同给药或顺序给药。
D.组合物
本发明提供了包含至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂、至少一种皮质类固醇和至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂优选吸附到白三烯受体拮抗剂颗粒表面上或与白三烯受体拮抗剂颗粒表面相联。如果至少一种皮质类固醇也存在纳米微粒粒径，那么皮质类固醇颗粒也具有优选吸附到皮质类固醇颗粒表面上或与皮质类固醇颗粒表面相联的至少一种表面稳定剂。白三烯受体拮抗剂表面稳定剂可以与皮质类固醇表面稳定剂相同或不同。在本文中有用的表面稳定剂不与白三烯受体拮抗剂或皮质类固醇颗粒或其本身发生化学反应。优选地，表面稳定剂的个体分子基本上不存在分子间交联。在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含两种或多种表面稳定剂。
本发明还包括包含至少一种白三烯受体拮抗剂和至少一种皮质类固醇和一种或多种无毒生理学可接受载体、辅剂或赋形剂(统称为载体)的纳米微粒组合物。该组合物可以配制成用于进行选自口服、肺部、直肠、眼内或经眼睛、耳内、结肠、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、腹膜内注射、脑池内、***内、局部、口腔、鼻内、或局部给药的剂型。本发明的组合物还可以制成选自液体分散剂、固体分散剂、液体填充胶囊、凝胶剂、气雾剂(包括干粉和液体分散气雾剂和肺部和鼻用气雾剂)、膏剂、霜剂、冻干制剂、片剂、胶囊、多颗粒填充胶囊、多颗粒组成的片剂或压缩片剂。本发明的组合物还可以制成选自控释制剂、速熔制剂、缓释制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂或混合速释和控释制剂的剂型。本发明优选的剂型是气雾剂。
本发明的白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇可以是晶体相、无定形相、半晶体相或它们的联合。
1.白三烯受体拮抗剂
任何白三烯受体拮抗剂都可以包含在本发明的组合物中。示例性的白三烯受体拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、普仑司特、leucettamine A和来自海产海绵Leucetta microraphis的相关的咪唑类生物碱(Chan等，J.Nat.Prod.，56(10)：116-21(1993))、ONO-4057和LY293111(2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]-丙氧基]-苯氧基]苯甲酸钠盐)、它们的盐、前药、酯和它们的组合。
2.皮质类固醇类
任何皮质类固醇都可以用于本发明的组合物。示例性的皮质类固醇类包括但不限于氟替卡松、丙酸氟替卡松、布***、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、氟尼缩松、氟尼缩松半水化物、***、triamincinolone、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、氟轻松、醋酸氟轻松、倍他米松、莫米松、莫米松糠酸酯一水合物、可的松、氢化可的松、甲基***龙、***龙、***和它们的组合。
3.表面稳定剂
多于一种表面稳定剂的组合可以用于本发明包含至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂和至少一种皮质类固醇的组合物。适宜的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药学辅料。这些辅料包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。表面活性剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂。
表面稳定剂的代表性实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(现在称为羟丙甲基纤维素)，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，月桂基硫酸钠，二辛基琥珀酰磺酸钠，明胶，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，右旋糖酐，***胶，胆固醇，黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)，聚西托醇，乳化蜡，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如cetomacrogol 1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如商业上可得的Tweens，例如Tween20和Tween80(ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxes 3550和934(Union Carbide))，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素酞酸酯，非晶体纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊、superione和triton)，泊洛沙姆(例如Pluronics F68和F 108，它是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如Tetronic 908，也称为Poloxamine 908，它是环氧丙烷和环氧乙烷连续加成到乙二胺上生成的四官能团嵌段共聚物(BASFWyandotte Corporation，Parsippany，NJ.))；Tetronic 1508(T-1508)(BASFWyandotte Corporation)，Tritons X-200，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohmand Haas)；Crodestas F-110，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称为Olin-IOG或Surfactant 10-G(Olin Chemicals，Stamford，CT)；Crodestas SL-40(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-癸基(-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基(-D-麦芽吡喃糖苷；正-十二烷基(-D-吡喃葡萄糖苷；正-十二烷基(-D-麦芽苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-庚基-(-D-吡喃葡萄糖苷；正-庚基(-D-硫葡萄糖苷；正-己基(-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-壬基(-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-辛烷基-(-D-吡喃葡萄糖苷；辛烷基(-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯的无规则共聚物，等等。
有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维质、藻酸盐、磷脂和非聚合化合物，如两性离子稳定剂，聚-正-甲基吡啶，anthryul吡啶氯化物，阳离子磷脂，壳聚糖，聚赖氨酸，聚乙烯咪唑，聚凝胺(polybrene)，聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵溴化物(PMMTMABr)，己基desyl三甲基溴化铵(HDMAB)，和聚乙烯吡咯酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯。其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于，阳离子脂质，锍，，和季铵化合物，如硬脂酰三甲基氯化铵，苯甲基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，椰子三甲基氯化铵或溴化铵，椰子甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵，癸基三乙基氯化铵，癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵，C12-15二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵，椰子二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵，肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯，月桂基二甲基苯甲基氯化铵或溴化铵，月桂基二甲基(乙氧基)4氯化铵或溴化铵，N-烷基(C12-18)二甲基苯甲基氯化铵，N-烷基(C14-18)二甲基-苯甲基氯化铵，N-四癸基二甲基苯甲基氯化铵一水合物，二甲基二癸基氯化铵，N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，三甲基卤化铵，烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐，月桂基三甲基氯化铵，乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐，二烷基苯二烷基氯化铵，N-二癸基二甲基氯化铵，N-四癸基二甲基苯甲基氯化铵一水合物，N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苯甲基氯化铵，二烷基苯烷基氯化铵，月桂基三甲基氯化铵，烷基苯甲基甲基氯化铵，烷基苯甲基二甲基溴化铵，C12、C15、C17三甲基溴化铵，十二烷基苯甲基三乙基氯化铵，聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)，二甲基氯化铵，烷基二甲基卤化铵，三鲸蜡基甲基氯化铵，癸基三甲基溴化铵，十二烷基三乙基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，甲基三辛烷基氯化铵(ALIQUAT 336)，POLYQUAT，四丁基溴化铵，苯甲基三甲基溴化铵，胆碱酯(如脂肪酸胆碱酯)，苯扎氯铵，硬脂酰氯(stearalkonium chloride)化合物(如stearyltrimonium chloride和distearyldimonium chloride)，鲸蜡基溴化吡啶或鲸蜡基氯化吡啶，四元聚氧乙基烷基胺的卤盐，MIRAPOL和ALKlAQUAT(AlkarilChemical Company)，烷基吡啶盐；胺，如烷基胺，二烷基胺，烷醇胺，聚乙烯聚胺，N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，和乙烯吡啶，胺盐，如月桂酰胺醋酸酯，硬脂酰胺醋酸酯，烷基吡啶盐，和烷基咪唑盐，和氧化胺；imide azolinium盐；质子化季丙烯酰胺；甲基化四元聚合物，如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基氯化吡啶]；和阳离子瓜尔胶。
这些示例性的阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂描述在J.Cross and E.Singer，Cationic Surfactants：Analytical andBiological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.and D.Rubingh(编辑)，Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；和J.Richmond，Cationic Surfactants：Organic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)中。
非聚合的表面稳定剂是任何非聚合化合物，如苯扎氯铵，碳化合物，化合物，氧化合物，halonium化合物，阳离子有机金属化合物，季磷化合物，吡啶化合物，苯胺离子化合物，铵化合物，羟基铵化合物，伯铵化合物，仲铵化合物，叔铵化合物，和式NR1R2R3R4(+)的季铵化合物。对于式NR1R2R3R4(+)化合物来说：
(i)没有一个R1-R4是CH3；
(ii)R1-R4中的一个是CH3；
(iii)R1-R4中的三个是CH3；
(iv)所有R1-R4是CH3；
(v)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个是7个碳原子或更少碳原子的烷基链；
(vi)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个是十九个碳原子或更多个碳原子的烷基链；
(vii)R1-R4中的两个是CH3，和R1-R4中的一个是基团C6H5(CH2)n，其中n＞1；
(viii)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个包含至少一个杂原子；
(ix)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个包含至少一个卤素；
(x)R1-R4中的两个是CH3，R1-R4中的一个是C6H5CH2，和R1-R4中的一个包含至少一个环状片段；
(xi)R1-R4中的两个是CH3，和R1-R4中的一个是苯环；或
(xii)R1-R4中的两个是CH3，和R1-R4中的两个是纯脂肪族片段。
这些化合物包括但不限于，behenalkonium chloride，苄索氯铵，鲸蜡基氯化吡啶，behentrimonium chloride，劳拉氯铵，西他氯铵，西曲溴铵，西曲氯铵，氢氟酸十六烷胺，氯化氯烯丙基乌洛托品(Quaternium-15)，氯化二硬脂基二甲基铵(Quaternium-5)，氯化十二烷基二甲基乙基苯甲基铵(Quaternium-14)，Quaternium-22，Quaternium-26，Quaternium-18锂蒙脱石，盐酸二甲基氨基乙基氯，盐酸半胱氨酸，磷酸二乙醇铵POE(10)oletyl醚，磷酸二乙醇铵POE(3)oleyl醚，tallowalkonium chloride，二甲基二十八烷基铵膨润土，硬脂酰氯，度米芬，苯甲地那铵，myristalkonium chloride，laurtrimonium chloride，二盐酸乙二胺，盐酸胍，盐酸吡哆醇，盐酸碘非他胺，盐酸葡甲胺，甲基苄索氯铵，myrtrimonium bromide，oleyltrimonium chloride，polyquaternium-1，盐酸普鲁卡因，cocobetaine，stearalkonium bentonite，stearalkoniumhectonite，二氢氟酸硬脂酰三羟基乙基丙亚胺，tallowtrimonium chloride，和六癸基三甲基溴化铵。
这些表面稳定剂中的大部分都是已知的药学辅料，详细描述在由美国药学会和大不列颠药学会联合出版(The Pharmaceutical Press，2000)的Handbook of Pharmaceutical Excipients中，特别引入本文作为参考。
聚维酮聚合物
聚维酮聚合物是用于配制可注射纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂的示例性的表面稳定剂。聚维酮聚合物，也称为聚乙烯吡咯烷酮、povidonum、PVP和聚乙烯吡咯烷酮，以商品名Kollidon(BASFCorp.)和Plasdone(ISP Technologies，Inc.)出售。它们是化学名为1-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷酮聚合物和1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯烷酮聚合物的多元分散体大分子。聚维酮聚合物在商业上作为平均分子量为约10,000到约700,000道尔顿的系列产品生产。为了能用作向哺乳动物施用的药物化合物的表面改性剂，聚维酮聚合物必须具有小于约40,000道尔顿的分子量，因为大于40,000道尔顿的分子量在清洁本体方面存在困难。
聚维酮聚合物可通过例如Reppe′s法制备，包括：(1)通过Reppe丁二烯合成从乙炔和甲醛获得1，4-丁二醇；(2)在200°下用铜使1，4-丁二醇脱氢，形成γ-丁内酯；和(3)将γ-丁内酯与氨水反应，生成吡咯烷酮。随后用乙炔处理，得到乙烯基吡咯烷酮单体。在H2O和NH3的存在下通过加热进行聚合反应。参见默克索引，第10版，第7581页(Merck&Co.，Rahway，NJ，1983)。
聚维酮聚合物的制造方法生成了含不同链长分子、从而具有不同分子量的聚合物。对于各个特定可商供的级别，分子的分子量可在大概的中值或平均数范围内变化。由于很难直接测定聚合物的分子量，因此划分不同分子量级别的最常用的方法是基于粘度测量结果，通过K-值来划分。不同级别聚维酮聚合物的K-值代表了平均分子量的功能，是从粘度测量得到的，根据Fikentscher′s公式计算。
重均分子量Mw是通过测量各个分子的重量的方法来测量的，如通过光散射。表1提供了几个可商供的聚维酮聚合物的分子量数据，所有的这些聚维酮聚合物都是可溶的。
表1
聚维酮 K-值 Mv(道尔顿)** Mw(道尔顿)** Mn(道尔顿)**
Plasdone C-15 17±1  7,000  10,500  3,000
Plasdone C-30 30.5±1.5  38,000  62,500*  16,500
Kollidon 12PF 11-14  3,900  2,000-3,000  1,300
Kollidon 17PF 16-18  9,300  7,000-11,000  2,500
Kollidon 25 24-32  25,700  28,000-34,000  6,000
*由于分子量大于40,000道尔顿，因此该聚维酮聚合物不能用作胃肠外给药(即注射)的药物化合物的表面稳定剂。
**Mv是粘度-平均分子量，Mn是数均分子量，Mw是重均分子量。Mw和Mn是用光散射和超速离心测定的，Mv是用粘度测定法测定的。
根据表1中提供的数据，示例性的有用的可商供的聚维酮聚合物包括但不限于Plasdone C-15、Kollidon 12PF、Kollidon 17PF和Kollidon25。
4.纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇粒径
当用在本文中时，粒径是根据重均粒径来测量的，如本领域技术人员公知的常规粒径测量技术所测量的那样。这些技术包括，例如，疏松度场流分级分离法(Sedimentation field flow fractionation)、光子相关光谱学、光散射法和圆盘离心法。
本发明的组合物包含至少一种有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)的纳米微粒白三烯受体拮抗剂。本发明还包含至少一种皮质类固醇，它也可以纳米微粒大小存在。在本发明的其它实施方案中，白三烯受体拮抗剂纳米微粒的有效平均粒径小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，如光散射法、显微镜法或其它适当方法所测量的。
如果至少一种皮质类固醇以纳米微粒大小存在，那么皮质类固醇的有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)。在本发明的其它实施方案中，皮质类固醇纳米微粒的有效平均粒径小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，如光散射法、显微镜法或其它适当方法所测量的。
″小于约2000nm的有效平均粒径″表示至少50％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒具有按重量计小于有效平均数的粒径，即小于约2000nm。如果″有效平均粒径″小于约1900nm，那么至少约50％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒具有小于约1900nm的尺寸，当用上述技术测量时。以上其它粒径也是一样的。在其它实施方案中，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒具有小于有效平均数的粒径，即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm等。
在本发明中，纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或纳米微粒皮质类固醇组合物的D50值是按重量计50％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒的粒径低于该值的粒径。类似地，D90是按重量计90％的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇颗粒的粒径低于该值的粒径。
5.纳米微粒白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇和表面稳定剂的浓度
白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇和至少一种表面稳定剂的相对量可以在很大范围内改变。各个组分的最佳量例如取决于所选的具体白三烯受体拮抗剂，所选的具体皮质类固醇，所选表面稳定剂的物理化学属性，例如亲水亲脂平衡值(HLB)、熔点、和稳定剂水溶液的表面张力等。
对于纳米微粒白三烯受体拮抗剂：优选地，白三烯受体拮抗剂的浓度可以是按重量计约99.5％到约0.001％，约95％到约0.1％，或约90％到约0.5％，基于白三烯受体拮抗剂和至少一种表面稳定剂的总组合重量，不包括其它辅料。从剂量和成本效率的观点来看，较高浓度的活性成分通常是优选的。
优选地，用于白三烯受体拮抗剂的表面稳定剂的浓度可以是按重量计约0.5％到约99.999％，约5.0％到约99.9％，或约10％到约99.5％，基于白三烯受体拮抗剂和至少一种表面稳定剂的总组合干重，不包括其它辅料。
如果皮质类固醇以纳米微粒的形式存在，那么优选地，皮质类固醇的浓度可以是按重量计约99.5％到约0.001％，约95％到约0.1％，或约90％到约0.5％，基于皮质类固醇和至少一种表面稳定剂的总组合重量，不包括其它辅料。从剂量和成本效率的观点来看，较高浓度的活性成分通常是优选的。
优选地，用于皮质类固醇的表面稳定剂的浓度可以是按重量计约0.5％到约99.999％，约5.0％到约99.9％，或约10％到约99.5％，基于皮质类固醇和至少一种表面稳定剂的总组合干重，不包括其它辅料。
在本发明的一个实施方案中，特别是对于气雾剂组合物来说，本发明组合物中的至少一种白三烯受体拮抗剂的量可以是按重量计约0.1到约10％，至少一种皮质类固醇的量可以是按重量计约0.01到约10％。
当制成气雾剂时，本发明的组合物可以包含选自约10mg/mL或更高，约100mg/mL或更高，约200mg/niL或更高，约400mg/mL或更高或约600mg/mL浓度的白三烯受体拮抗剂。除此之外，当制成气雾剂时，本发明的组合物可以包含选自约10mg/mL或更高，约100mg/mL或更高，约200mg/mL或更高，约400mg/mL或更高或约600mg/mL浓度的皮质类固醇。
6.其它药学辅料
根据给药途径和所需的剂型，本发明的药物组合物还可包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其它辅料。这些辅料是本领域已知的。
填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉。粘合剂的实例是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，如AvicelPH101和AvicelPH102，微晶纤维素，和硅化微晶纤维素(ProSolv SMCC)。
适宜的润滑剂，包括作用于粉末流动性以利于压片的试剂，是胶体二氧化硅，如Aerosil200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。
甜味剂的实例是任何天然或人工甜味剂，如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己烷氨基磺酸盐、阿司帕坦和acsulfame。调味剂的实例是Magnasweet(MAFCO的商标)、泡泡糖香料和水果香料等。
防腐剂的实例是山梨酸钾，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其盐，对羟基苯甲酸的其它酯，如对羟基苯甲酸丁酯，醇，如乙醇或苯甲醇，酚类化合物，如苯酚，或季铵化合物，如苯扎氯铵。
适宜的稀释剂包括药学可接受的惰性填充剂，如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或上述任何物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖，如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氢钙，如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。
适宜的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、谷物淀粉(cornstarch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉和变性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠及其混合物。
泡腾剂的实例是泡腾剂对，如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适宜的有机酸包括，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和海藻酸和酐和酸式盐。适宜的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠(sodiumglycine carbonate)、碳酸L-赖氨酸和碳酸精氨酸。可选择地，可只存在泡腾剂对的碳酸氢钠组分。
7.本发明组合物的气雾剂剂型
本发明包括本发明组合物的干粉气雾剂和本发明组合物的液体分散气雾剂。
在本发明的一个实施方案中，包含本发明纳米微粒组合物作为水分散气雾剂的气雾剂小滴，或包含本发明纳米微粒组合物作为干粉气雾剂的干粉聚集物具有小于或等于约100微米的总气体动力学中位数直径。在本发明的其它实施方案中，包含本发明纳米微粒组合物作为水分散气雾剂的气雾剂小滴，或包含本发明纳米微粒组合物作为干粉气雾剂的干粉聚集物具有(1)约30到约60微米；(2)约0.1到约10微米；(3)约2到约6微米；或(4)小于约2微米的总气体动力学中位数直径(MMAD)。
使用本发明的组合物，难溶于水或基本上不溶于水的白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇类可以被递送到肺的深处(以及肺的上部)。使用微粉化白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇类的气雾剂剂型，这或者是不可能的，或者极为困难。肺的深部递送需要小于或等于约2微米的MMAD。具有该气体动力学直径且密度约为1的药物颗粒具有小于或等于约2微米的几何直径。气体动力学直径和几何粒径之间的关系可用下列公式表示：
气体动力学直径＝几何直径(密度)1/2
参见Edwards等人；和P.Byron，″Aerosol Formulation，Generation，and Delivery Using Nonmetered Systems，″Respiratory Drug Delivery，144-151，第145页(CRC出版社，1989)的第11栏，第18-46行。小于或等于约2微米的几何粒径很难或不可能通过喷射研磨来完成；即用于获得微粉化药物的方法。本发明通过将纳米微粒大小的药物颗粒掺入具有不同MMAD大小的聚集物中而克服了这个难题，从而能够将药物靶向递送到呼吸道的各个区域，包括深肺递送。
对于打算用于全身给药的药物来说，深肺递送是必需的，因为深肺递送能使药物通过肺泡快速吸收到血流中，从而能够快速起效。
鼻用制剂可以是本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物分散在适当溶剂中的溶液的形式，或者作为液相和表面稳定剂和干粉中的纳米微粒组合物的分散体或混悬剂。溶液包含本发明组合物和适当溶剂，和任选一种或多种共溶剂。水是典型的溶剂。然而，组合物可能不单独溶于水中，在这种情况下，可能要不得不采用一种或多种共溶剂来形成溶液。适当的共溶剂包括但不限于短链的醇，尤其是乙醇。
本发明的纳米微粒气雾剂能够迅速通过鼻吸收。当递送到鼻粘膜时，该气雾剂组合物比微粉化药物气雾剂组合物更快和更完全地溶解和吸收，而后者在药物溶解和吸收之前可能通过粘液纤毛机制被清除。
鼻用制剂也可以是分散体或混悬剂的形式。在这些类型的制剂中，本发明组合物可以是分散在或混悬在含或不含一种或多种助悬剂的水中的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇的形式。适宜的助悬剂是表面活性剂、乳化剂或表面改性剂，并且可选自已知的有机和无机药学辅料。该辅料包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，对于水性气雾剂来说，本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物以约0.05mg/mL直至约600mg/mL(各个活性剂的浓度)的浓度存在。在本发明的另一实施方案中，对于干粉气雾剂来说，根据想要的剂量，本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物以约0.05mg/g直至约990mg/g(各个活性剂的浓度)的浓度存在。浓缩纳米微粒白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇气雾剂尤其包括在本发明范围内，它被定义为以下列浓度包含本发明组合物，对于水性气雾剂来说，白三烯受体拮抗剂为约10mg/mL直至约600mg/mL，皮质类固醇为约10mg/mL直至约600mg/mL，对于干粉气雾剂来说，白三烯受体拮抗剂为约10mg/g直至约990mg/g，皮质类固醇为约10mg/g直至约990mg/g。与普通肺部喷雾器治疗的直至4到20分钟的给药时间相比，该制剂在很短的给药时间内(即小于约15秒)就能有效递送到肺或鼻腔的适当区域。在本发明的其它实施方案中，气雾剂剂型可以在例如小于约5分钟，小于约4分钟，小于约3分钟，小于约2分钟，小于约1分钟，小于约45秒，小于约30秒，小于约15秒或小于约10秒的时间期限内递送治疗量的白三烯受体抑制剂和皮质类固醇。
a.本发明组合物的水性气雾剂
用于鼻或肺给药的分散体的一个实施方案是气雾剂。本发明的水性制剂包括至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂、至少一种皮质类固醇和至少一种表面稳定剂在水性赋形剂中的胶体分散体，它被制成利用空气喷射或超声喷雾器的气雾剂。通过比较本发明含药物微粉化颗粒的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的大小和通过常规喷雾器产生的液滴的大小，可以最好地理解利用该水性气雾剂的优点。常规微粉化物质的直径通常约为2-约5微米或更大，大约等同于医用喷雾器产生的液滴大小。相反，本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物比这种气雾剂中的液滴小得多。因此，含本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的气雾剂提高了药物递送效率。这样的气雾剂每单位剂量包含较多数量的白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇纳米微粒，使得每个雾化液滴包含至少一个药物颗粒(即，至少一个白三烯受体拮抗剂颗粒和至少一个皮质类固醇颗粒)。
因此，通过施用相同剂量的本发明组合物，肺或鼻腔的更大表面积被含本发明纳米微粒组合物的气雾剂所覆盖。
使用这些水性气雾剂的另一个优点是它们能使本发明水不溶的组合物，例如白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇类，经由水性制剂被递送到肺的深部。常规微粉化的白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇类太大，而不能到达末梢肺，而不管喷雾器产生的液滴的大小。包含本发明组合物的水性气雾剂能使喷雾器产生极小(约0.5到约2微米)的水性液滴，以将纳米微粒形式的难溶于水的或不溶于水的活性剂如白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇递送到肺泡。该装置的一个实例是CircularTM气雾剂(Westmed Corp.，Tucson，Ariz.)。
本发明水性气雾剂的又一个优点是可以使用超声喷雾器将难溶于水的或不溶于水的本发明白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇组合物递送到肺部。不象常规微粉化的白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇类，本发明的纳米微粒组合物很容易被雾化，并且显示出良好的体外沉积特性。这些水性气雾剂的具体优点在于它们能使不溶于水或难溶于水的活性剂，如白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇类，被超声喷雾器雾化，因为超声喷雾器要求包含本发明组合物的纳米微粒能通过极细的口以控制雾化小滴的大小。虽然普通药物材料可能会堵塞气孔，但这种纳米微粒非常的小，可以毫无难度地通过气孔。
在本发明的一个实施方案中，本发明水性气雾剂的基本上所有的液体分散体小滴都含有至少一种白三烯受体拮抗剂颗粒和至少一种皮质类固醇颗粒。
b.本发明组合物的干粉气雾剂
可以通过将本发明的水性纳米微粒白三烯受体拮抗剂分散体和/或水性纳米微粒皮质类固醇分散体喷雾干燥制备干粉吸入剂。可选择地，可以通过冻干本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇分散体制备包含本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的干粉。喷雾干燥的和冷冻干燥的纳米微粒粉末的组合可以用于干粉吸入器(DPIs)和压力定量吸入器(pMDIs)。
干粉吸入器(DPIs)，其包括干粉的解聚集和气雾化，通常依赖于通过单位吸取的吸入气的爆发以递送药物剂量。这样的装置描述在例如下列文献中：美国专利第4,807,814号，它涉及具有抽吸阶段和注射阶段的呼吸粉末喷射器SU 628930(摘要)，它描述了具有轴式空气流量管的手提式粉末扩散器；Fox等人，Powder and Bulk Engineering，第33-36页(1988年三月)，它描述了具有限制液体流动的轴式进气孔管上游区的液体流动喷射器；EP 347 779，它描述了具有可折叠膨胀室的手提式粉末扩散器，和美国专利第5,785,049号。这些参考文献的全部内容都引入本文作为参考，它们都涉及药物干粉递送装置。
也可以通过气雾剂的方式递送干粉吸入剂。粉末可包含本发明纳米微粒组合物的可吸入聚集物，或包含含有本发明至少一种埋入组合物的稀释剂的可吸入颗粒。可以通过喷雾干燥或冻干(冷冻干燥)除水，从纳米微粒的水性分散体制备包含本发明纳米微粒组合物的粉末。喷雾干燥比冷冻干燥费时少且便宜，因此更划算。
干粉气雾剂递送装置必须能够正确地、精确地和可重复地递送需要量的本发明组合物。而且，该装置必须能够将干粉完全分散成具有可吸入粒度的单独颗粒。直径2-3微米的常规微粉化药物颗粒通常难以以小数量计量和分散，这是因为这种粉末中固有的静电粘聚力。这些困难可以导致递送装置的药物损失，以及不完全的粉末分散和到肺部欠佳的递送。很多药物化合物都打算进行深肺递送和全身吸收。由于常规制备的干粉的平均粒径通常在2-3微米的范围内，因此实际达到肺泡区的物质部分可能相当少。因此，由于粉末本身的性质，将微粉化粉末递送到肺部，尤其是肺泡区，通常效率非常低。
包含本发明纳米微粒组合物的干粉气雾剂可以制备得比相当的微粉化药物更小，因此适合于有效递送到深肺部。而且，本发明纳米微粒组合物聚集物是几何球形的，具有良好的流动性，因此有助于定量和给药组合物在肺或鼻腔内沉积。
干燥纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物可以用于DPIs和pMDIs。(在本发明上下文中，″干燥″指的是组合物含有低于约5％的水分)。纳米微粒气雾剂描述在授予Bosch等人的美国专利第6,811,767号中，其被具体引入本文作为参考。
在本发明的一个实施方案中，基本上所有的干粉聚集物都含有至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂颗粒、至少一种皮质类固醇颗粒，或者至少一种白三烯受体拮抗剂颗粒和至少一种皮质类固醇颗粒。
i.包含纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的喷雾干燥粉末
可以通过喷雾干燥本发明的纳米微粒组合物和表面稳定剂的水分散体，形成包括聚集的本发明纳米微粒组合物的干粉，制备包含本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的粉末。聚集物可以具有适合于深肺递送的约1到约2微米的大小。通过增大本发明组合物在喷雾干燥分散体中的浓度或通过增大喷雾干燥器产生的小滴的大小，可以增加聚集物粒径，以靶向其它的递送部位，例如上支气管区或鼻粘膜。
或者，本发明纳米微粒组合物和表面稳定剂的水分散体可以包含溶解的稀释剂，如乳糖或甘露醇，当喷雾干燥时，稀释剂形成可吸入的稀释剂颗粒，每个稀释剂颗粒包含至少一个埋入的纳米微粒药物和粘附在其上的表面改性剂。稀释剂纳米微粒可以具有适合于深肺递送的约1到约2微米的粒径。另外，在喷雾干燥之前通过增大溶解的稀释剂在水分散体中的浓度，或通过增大喷雾干燥器产生的小滴的大小，可以增大稀释剂粒径，以靶向其它的递送部位，例如上支气管区或鼻粘膜。
喷雾干燥的粉末可以用在DPIs或pMDIs中，或者单独，或者与冻干纳米微粒粉末组合。另外，含本发明纳米微粒组合物的喷雾干燥粉末可以被重构并用在喷射器或超声喷雾器中，以产生具有可吸入小滴大小的水性分散体，其中各个小滴包含至少一种本发明纳米微粒组合物。浓缩纳米微粒分散体也可用于本发明的这些方面。
ii.包含纳米微粒组合物的冻干粉末
纳米微粒分散体形式的本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物也可以被冻干，以获得适合于鼻腔或经肺递送的粉末。这样的粉末可包含具有表面稳定剂的聚集的本发明纳米微粒组合物。这样的聚集物可具有在可吸入范围内的大小，即约2到约5微米。可以获得较大的聚集物粒径，以靶向其它的递送部位，如鼻粘膜。
也可以通过将本发明组合物和表面改性剂的水分散体冻干获得适当粒径的冻干粉末，所述水分散体可另外包含溶解的稀释剂如乳糖或甘露醇。在这些实例中，冻干粉末包括可吸入的稀释剂颗粒，每个颗粒都含有至少一个纳米微粒形式的埋入的本发明纳米微粒组合物。
冻干粉末可以用在DPIs或pMDIs中，或者单独，或者与喷雾干燥纳米微粒粉末组合。另外，含本发明纳米微粒组合物的冻干粉末可以被重构并用在喷射器或超声喷雾器中，以产生具有可吸入小滴大小的水性分散体，其中各个小滴包含至少一种本发明纳米微粒组合物。浓缩纳米微粒分散体也可用于本发明的这些方面。
c.基于推进剂的气雾剂
本发明的另一个实例涉及用于包含本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的基于推进剂的MDIs(定量吸入器)的方法和组合物。pMDIs(压力定量吸入器)可以包含(1)分离的白三烯受体拮抗剂纳米微粒，分离的皮质类固醇纳米微粒，和表面稳定剂，(2)纳米微粒和表面稳定剂的聚集物，(3)含埋入的纳米微粒和表面稳定剂的运动的稀释剂颗粒，或(4)溶剂和/或推进剂中的药物溶液或其组合。PMDIs可以用于靶向鼻腔，它是肺或肺泡的导气道。与常规制剂相比，由于吸入的白三烯受体拮抗剂纳米微粒和可选择地皮质类固醇纳米微粒比常规微粉化物质(＜2微米)小，并且相对于微粉化药物可分布在更大的粘膜或肺泡表面积上，因此本发明能增加递送到深肺区。
本发明的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇pMDIs可以利用含氯或不含氯的推进剂。浓缩的气雾剂溶液或纳米微粒气雾剂也可以用在pMDIs中。
眼用制剂是在适当溶剂中包含本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的溶液的形式，或其在液相和稳定剂中的分散体或混悬液，它们的细节如上所述。
E.制备纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂的方法
纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物可以用本领域已知的任何适当方法制备，例如，研磨、均化、沉淀、或超临界流体质点生成技术。
制备纳米微粒活生剂组合物的示例性方法描述在美国专利第5,145,684号中。制备纳米微粒活性剂组合物的方法也描述在名为″研磨药学物质的方法″的美国专利第5,518,187号；名为″研磨药学物质的连续方法″的美国专利第5,718,388号；名为″研磨药学物质的方法″的美国专利第5,862,999号；名为″纳米微粒药剂与晶体生长调节剂的共同微量沉淀″的美国专利第5,665,331号；名为″纳米微粒药剂与晶体生长调节剂的共同微量沉淀″的美国专利第5,662,883号；名为″纳米微粒药剂的微量沉淀″的美国专利第5,560,932号；名为″制备含纳米微粒的X-射线造影组合物的方法″的美国专利第5,543,133号；名为″制备稳定的药物纳米微粒的方法″的美国专利第5,534,270号；为″制备含纳米微粒的治疗组合物的方法″的美国专利第5,510,118号；和名为″制备含荷电磷脂的纳米微粒组合物以减小聚集的方法″的美国专利第5,470,583号，所有这些专利都引入本文作为参考。
所得的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物或分散体可以以固体、半固体或液体剂型的形式利用，例如液体分散体、凝胶剂、气雾剂、膏剂、霜剂、控释制剂、速熔制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、缓释制剂、延迟释放制剂、脉冲式释放制剂、混合的速释和控释制剂，等。在本发明中，气雾剂和可注射剂型是优选的。
本发明的另一方面提供了制备本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂的方法。该方法包括如下步骤：(1)将所需剂量的白三烯受体拮抗剂分散在药物难溶的液体分散介质中；和(2)将白三烯受体拮抗剂的粒径用机械方法减小至有效平均粒径小于约2000nm。可以在白三烯受体拮抗剂的粒径减小之前、期间或之后将表面稳定剂添加到分散介质中。可以在粒径减小过程中将液体分散介质维持在生理pH，例如，在约3.0到约8.0的范围内；更优选地，在粒径减小过程中维持在约5.0到约7.5范围内。优选地，用于粒径减小过程的分散介质是水性的，尽管可以使用活性成分难溶于其中的任何分散介质，如红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。
如果纳米微粒皮质类固醇要用在组合物中，那么皮质类固醇可以与白三烯受体拮抗剂一起同时减小尺寸，或者可以在单独的尺寸减小过程中减小皮质类固醇的大小。示例性的方法包括：(1)将所需剂量的皮质类固醇分散在药物难溶的液体分散介质中；和(2)将皮质类固醇的粒径用机械方法减小至有效平均粒径小于约2000nm。可以在皮质类固醇的粒径减小之前、期间或之后将表面稳定剂添加到分散介质中。另外，表面稳定剂可以与白三烯受体拮抗剂表面稳定剂相同或不同。可以在粒径减小过程中将液体分散介质维持在生理pH，例如，在约3.0到约8.0的范围内；更优选地，在粒径减小过程中维持在约5.0到约7.5范围内。在另一实施方案中，用于尺寸减小过程中的分散介质是水性的。
使用粒径减小方法，将白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇的粒径减小到有效平均粒径小于约2000nm。为白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇的粒径减小提供机械力的有效方法包括球磨、介质磨(media milling)和匀化，例如，用Microfluidizer(Microfluidics Corp.)。球磨是使用研磨介质、药物、稳定剂和液体的低能研磨方法。材料被放在研磨容器中，容器以最佳速度旋转，使得介质分级，并通过压紧减小药物粒径。所用的介质必须具有高密度，因为用于颗粒减小的能量是通过重力和研磨介质的质量提供的。
1.使用研磨减小白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇粒径
介质磨是一种高能研磨方法。将药物、稳定剂和液体放在容器中，在含研磨介质和旋转柄/搅拌叶轮的舱内使它们反复循环。旋转柄搅拌研磨介质和剪切力，研磨介质使药物压紧，从而减小药物粒径。
白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇可以加到它在其中基本不溶的液体介质中，以形成预混合料。表面稳定剂可以存在在预混合料中，或者在粒径减小后它可以添加到药物分散体中。通过将预混合料用机械方法处理，减小分散体中白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇的平均粒径至小于约2000nm，预混合料就可以直接使用。当使用球磨进行磨损时，优选直接使用预混合料。可选择地，使用适当的搅拌器，例如Cowles型混合器，白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇和至少一种表面稳定剂可以分散在液体介质中，直到观察到形成了其中不存在肉眼可见的大附聚物的均质分散体。当使用再循环介质磨进行磨损时，优选用这样的预研磨分散步骤处理预混合料。
用来减小白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇粒径的机械方法可以采用分散磨(dispersion mill)的形式。合适的分散磨包括球磨、立式球磨(attritormill)、振动磨和介质磨(media mill)，如砂磨(sand mill)和珠磨(beadmill)。由于提供所需的粒径减少需要相对较短的研磨时间，因此介质磨是优选的。对于介质研磨来说，预混合料的表观粘度优选是约100到约1000厘泊，对于球磨研磨来说，预混合料的表观粘度优选是约1直至约100厘泊。该范围趋向于在有效粒径减小和介质磨蚀之间提供最佳的平衡。
磨损时间可以在很大范围内改变，这主要取决于所选的特定机械方式和加工条件。对于球磨来说，可能需要直至5天或更长的加工时间。可选择地，使用高剪切介质磨，少于1天的加工时间(1分钟直至几小时的停留时间)是可能的。
白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇颗粒可以在不显著***白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇分子的温度下减小粒径。通常优选低于约30到低于约40℃的加工温度。如果需要的话，可以用冷却装置冷却加工装置。可考虑进行温度控制，例如通过将研磨舱套入或浸入冰水浴中。一般来说，本发明的方法适宜在室温条件下和在对于研磨操作来说安全有效的加工压力下进行操作。环境加工压力通常是球磨、立式球磨和震动磨的加工压力。
研磨介质
粒径减小步骤的研磨介质可以选自坚硬的介质，优选是平均粒径小于约3mm、更优选小于约1mm形式的球形或纳米微粒。这样的介质可以理想地为本发明颗粒提供更短的加工时间和更小地磨损研磨设备。不认为研磨介质材料的选择是关键性的。氧化锆，如镁稳定的95％ZrO，硅酸锆，陶瓷制品，不锈钢，钛，铝，钇稳定的95％ZrO，玻璃研磨介质，和聚合物研磨介质是示例性的研磨材料。
研磨介质可以包含基本上优选是球形的颗粒，例如珠粒，它们基本上由聚合物树脂或其它合适的材料组成。可选择地，研磨介质可以包含具有粘附在其上面的聚合物树脂包衣的核。聚合物树脂可以具有约0.8到约3.0g/cm3的密度。
一般而言，适宜的聚合物树脂是化学和物理惰性的，基本上不含金属、溶剂和单体，具有足够的硬度和脆性，以使它们在研磨过程中能避免碎裂或压碎。适宜的聚合物树脂包括交联聚苯乙烯，如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；缩醛树脂，如Delrin(E.I.du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon(E.I.du Pont de Nemours and Co.)，和其它氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯，如醋酸纤维素；聚羟基甲基丙烯酸酯；聚羟乙基丙烯酸酯；和含硅酮的聚合物，如聚硅氧烷等。聚合物可以是生物可降解的。示例性的生物可降解聚合物包括丙交酯和乙交酯的聚(丙交酯)、聚(乙交酯)共聚物，聚酐，聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)，聚(亚胺基碳酸酯)，聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯，聚(N-棕榈酰羟基脯氨酸)酯，乙烯-醋酸乙烯共聚物，聚(原酸酯)，聚(己内酯)，和聚(phosphazenes)。对于生物可降解聚合物来说，介质本身的污染可以有利地在体内代谢成可以从身体中排除的生物学可接受的产物。
研磨介质的大小优选从约0.01到约3mm。对于细微研磨来说，研磨介质的大小优选从约0.02到约2mm，更优选从约0.03到约1mm。
在优选的研磨过程中连续制备白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇颗粒。该方法包括将白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇活性剂持续地引入研磨舱，将化合物与研磨介质接触，同时在舱内减小粒径，并从研磨舱中不断地取出纳米微粒活性剂。
在接下来的过程中用常规的分离技术从研磨的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇中分离研磨介质，例如通过简单过滤，通过过滤筛或滤网过筛，等等。也可采用其它分离技术如离心分离。
制造无菌产品
可注射组合物的开发需要生产无菌产品。本发明的制造过程类似于通常已知的无菌混悬剂的制造过程。典型的无菌混悬剂制造流程图如下：
(介质调节)
↓
配料
↓
粒径减小
↓
灌注管形瓶
↓
(冻干)和/或(最终灭菌)
如括弧中的任选步骤所表明的，一些加工过程取决于减小粒径的方法和/或灭菌方法。例如，对于不使用介质的研磨方法来说就不需要介质调节。如果由于化学和/或物理不稳定性而导致最终灭菌不可行，那么可以使用无菌加工过程。
2.用均化作用减小白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇粒径
均化作用是一项不使用研磨介质的技术。药物、稳定剂和液体(或药物和液体与粒径减小之后加入的表面稳定剂)构成了推进到过程区中的过程流，这在Microfluidizer中被称为相互作用舱。要处理的产品被引入泵内，然后被强制泵出。Microfluidizer的初始阀将空气清除出泵外。一旦泵中充满了产品，就关闭初始阀，产品就被用力推通过相互作用舱。相互作用舱的几何位置产生了强大的剪切力、碰撞力和空泡形成力，这些力负责将粒径减小。特别地，在相互作用舱内，加压产品被分成两股流，并加速到极大的速度。然后成形喷嘴相互指向，并在相互作用舱内碰撞。所得的产品具有非常细微的和均匀的粒径或小滴大小。Microfluidizer还提供了热交换器，以冷却产品。美国专利第5,510,118号涉及使用Microfluidizer的方法，其被特别引入作为参考。
3.用沉淀法减小白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇粒径
形成想要的纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇分散体的另一种方法是通过微量沉淀反应。这是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定性增强表面活性剂的存在下，在不存在任何痕量有毒溶剂或溶解的重金属杂质的情况下制备本发明组合物的纳米微粒稳定分散体的方法。该方法包括，例如：(1)用混合操作将本发明的白三烯受体拮抗剂和/或皮质类固醇组合物溶解在适当的溶剂中；(2)用混合操作将步骤(1)的制剂添加到含至少一种表面稳定剂的溶液中，以形成澄明溶液；和(3)用混合操作，使用适当的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。该方法可以接着通过透析或渗滤将任何形成的盐(如果存在的话)除去，并通过常规方法浓缩分散体。所得的本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂(和任选还包含纳米微粒皮质类固醇)组合物可以以液体喷雾剂形式利用，或加压形成用在DPI或pMDI中的干粉。
4.制备气雾剂的方法
用于气雾剂给药的本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物可以这样制备，例如，(1)将由研磨、均化、沉淀、或超临界流体质点生成技术获得的本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的水分散体喷雾；(2)将包含至少一种纳米微粒白三烯受体、至少一种皮质类固醇和至少一种表面稳定剂的本发明纳米微粒组合物的聚集物干粉雾化(雾化组合物可另外含有稀释剂)；或(3)将在非水性推进剂中的本发明组合物的纳米微粒聚集物混悬剂雾化，其中，本发明组合物包含至少一种纳米微粒白三烯受体、至少一种皮质类固醇和至少一种表面稳定剂。本发明纳米微粒组合物和表面稳定剂的聚集物，其可另外包含稀释剂，可以在非加压的或加压的非水性***中制备。浓缩气雾剂也可用该方法制备。
5.非水性非加压的研磨***
在非水性、非加压的研磨***中，室温蒸气压约1atm或更低的非水性液体(本发明的白三烯受体拮抗剂组合物，任选另外包含皮质类固醇，基本上不溶于其中)可用作湿磨介质，用于制备本发明的纳米微粒组合物。在该方法中，在非水性介质中研磨包含本发明组合物(白三烯受体拮抗剂和任选的皮质类固醇)和表面稳定剂的淤浆，生成本发明的纳米微粒组合物。适当的非水性介质的实例包括乙醇、三氯一氟甲烷(CFC-11)和二氯四氟乙烷(CFC-114)。使用CFC-11的优点在于，它可以在仅或多或少冷却的室温下处理，而CFC-114需要更受约束的条件来避免蒸发。一旦研磨完成，就可在真空和加热条件下除去并回收液体介质，得到含有本发明纳米微粒组合物的干燥纳米微粒组合物。然后可将干燥组合物填装到适当的容器内，并充满最终的推进剂。示例性的最终产物推进剂，其理想地不含有氯化烃，包括HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)。虽由于环境的原因可优选不含氯的推进剂，但含氯的推进剂也可用于本发明的这个方面。
6.非水性加压研磨***
在非水性加压的研磨***中，室温蒸气压显著大于1atm的非水性液体介质被用在研磨过程中，制备本发明含有纳米微粒组合物的组合物。如果研磨介质是适宜的卤化烃推进剂，那么所得的分散体就可直接装到适宜的pMDI容器中。可选择地，可以在真空或加热条件下除去或回收研磨介质，生成包含本发明纳米微粒组合物的干燥组合物。然后该组合物可以装到适宜的容器中，并充满用在pMDI中的适宜推进剂。
7.喷雾干燥粉末气雾剂
喷雾干燥是在含有本发明纳米微粒组合物的组合物粒径减小之后，用于在液体介质中获得包含纳米微粒药物颗粒的粉末的方法，一般而言，当液体介质的室温蒸气压小于约1atm时可使用喷雾干燥。喷雾干燥器是进行液体蒸发和粉末收集的装置。液体样品，或者是溶液或者是混悬液，被装入喷嘴中。喷嘴产生直径范围约20到约100μm的样品小滴，然后该小滴被载体气体运送到干燥舱内。载体气体温度通常介于约80和约200℃之间。小滴被快速地液体蒸发，剩下干燥颗粒，它们被收集在旋流器装置之下的专用容器中。
如果液体样品包含本发明组合物和表面调节剂的纳米微粒水生分散体，那么收集的产物就包含由本发明组合物组成的纳米微粒的球形聚集物。如果液体样品包含其中溶解了惰性稀释剂材料(如乳糖或甘露醇)的纳米微粒水性分散体，那么收集的产物就包含含本发明纳米微粒的埋入纳米微粒组合物的稀释剂(如乳糖或甘露醇)颗粒。可以控制收集产物的最终大小，这取决于本发明纳米微粒组合物的纳米微粒浓度和/或液体样品中的稀释剂，以及喷雾干燥器喷嘴产生的小滴大小。对于深肺递送来说，希望收集产物的尺寸直径小于约2微米，对于递送到导气道来说，希望收集产物的尺寸直径为约2到约6微米，对于鼻腔递送来说，优选收集产物的尺寸为约5到约100μm。然后可将收集产物分散在用于pMDIs的推进剂中，用在肺部或鼻腔递送的常规DPIs中，或颗粒可在用在喷雾器中的水中重构。
在一些情况下，可能希望添加惰性载体到喷雾干燥的材料中，以改善最终产品的计量性质。当喷雾干燥粉末非常小(小于约5微米)或当打算提供的剂量极其小，从而剂量定量变得很困难时，这可能是特别有用的。一般而言，这样的载体颗粒(也称为填充剂)太大，而不能递送到肺部，只是简单地碰到嘴和喉咙，并被咽下。这样的载体通常包括糖，如乳糖、甘露醇或海藻糖。包括多糖和纤维质在内的其它惰性材料也可用作载体。
包含本发明纳米微粒组合物的喷雾干燥粉末可用于分散在用在pMDIs中的推进剂的常规DPIs中，或在喷雾器使用的液体介质中重构。
8.冷冻干燥的纳米微粒组合物
对于会加热变性或不稳定如具有低熔点(即约70到约150℃)或例如在生物学上变性或不稳定的本发明组合物来说，相对于蒸发优选升华来获得干粉纳米微粒组合物。这是因为升华避免了喷雾干燥需要的高处理温度。另外，升华，也称为冷冻干燥或冻干，可以提高本发明组合物的货架稳定性，尤其是对于生物制品来说。冷冻干燥颗粒也可以在喷雾器中重构和使用。本发明组合物的冻干纳米微粒聚集物可以与干粉中间体混合，或单独用在DPIs和pMDIs中，用于鼻腔或肺部递送。
升华包括冷冻产品，并将样品放在强真空环境中。这使得形成的冰直接从固态转变成蒸气状态。该方法有很高的效率，因此比喷雾干燥提供了更高的产率。所得的冻干产物包含本发明的纳米微粒组合物和调节剂。本发明组合物通常以聚集状态存在，可以单独用于吸入(肺或鼻)，与稀释剂材料(乳糖、甘露醇等)联用，在DPIs或pMDIs中，或重构用于喷雾器中。
F.治疗方法
本发明另一方面提供了使用本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物用于预防或治疗哺乳动物包括人的与呼吸有关疾病的方法，如哮喘、肺气肿、呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、纤维囊泡症、慢性阻塞生肺部疾病、器官移植排异、肺结核和肺的其它感染、真菌感染、与获得性免疫缺陷综合征有关的呼吸疾病、肿瘤学、和止吐药、止痛剂、心血管药等的全身给药。通过施用本发明组合物，该制剂和方法导致提高的肺和鼻腔表面积覆盖范围。
该方法包括通过任何适当方法向患者施用治疗有效量的本发明纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇组合物的步骤。
在本发明的一个实施方案中，本发明组合物通过气雾剂给药。本发明的气雾剂，包括水溶液和干粉，在治疗与呼吸有关的疾病中特别有用，如哮喘、肺气肿、呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、纤维囊泡症、慢性阻塞性肺部疾病、器官移植排异、肺结核和肺的其它感染、真菌感染、与获得性免疫缺陷综合征有关的呼吸疾病、肿瘤学、和止吐药、止痛剂、心血管药等的全身给药。通过施用本发明组合物，该制剂和方法导致提高的肺和鼻腔表面积覆盖范围。
本领域普通技术人员可以理解的是，可以凭经验确定白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇的有效量，它们可以以纯的形式使用，或以药学可接受的盐、酯或前药形式使用，只要这些形式存在。其所选的剂量水平取决于想要的治疗效果、给药途径、所施用的白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇的效力，想要的治疗阶段和其它因素。
单位剂量组合物可含有可用于构成日剂量的约数的量。然而可以理解的是，对任何特定患者来说，特定剂量水平将取决于多个因素：细胞的类型和程度，或要达到的生理学响应；所采用的特定药剂或组合物的活性；所采用的特定药剂或组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和药剂***速度；治疗的持续时间；用于与特定药剂组合或同时给药的药物；和医学领域公知的类似因素。
给出下列实施例来举例说明本发明，然而应当理解的是，本发明的精神和范围不限于这些实施例中的特定病症或细节，只受后面的权利要求的范围的限制。本文鉴定的所有参考文献，包括美国专利，都由此被明确引入作为参考。
实施例1
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与2.0％(w/w)PlasdoneS-630(copovidone K25-34)合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。另外，在各种温度条件下，经过十四(14)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表1中。
              表1：纳米微粒扎鲁司特分散体经过14天时间的稳定性
    储存条件时间 储存条件   平均/nm   D50/nm   D90/nm   D95/nm   60秒声处理
  时间＝0天     室温   180   171   244   277     N
  时间＝0天     室温   175   167   236   266     Y
  时间＝14天     5℃   181   171   247   284     N
  时间＝14天     5℃   176   167   239   271     Y
  时间＝14天     25℃   173   165   235   265     N
  时间＝14天     25℃   170   162   229   257     Y
  时间＝14天     40℃   150   145   203   224     N
  时间＝14天     40℃   149   145   202   224     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间是稳定的。
实施例2
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与2.0％(w/w)Pharmacoat603(羟丙甲基纤维素(HPMC))合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA；参见例如美国专利第6,431,478号)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。研磨的扎鲁司特粒径平均数是189nm，D50是179nm，D90是253nm，D95是289nm(这些测量是在未进行超声处理样品的情况下进行的)。经过60秒超声处理后，在蒸馏水中的第二次测量中，扎鲁司特粒径平均数是188nm，D50是178nm，D90是253nm，和D95是288nm。
在各种温度条件下，经过十四(14)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表2中。
              表2：纳米微粒扎鲁司特分散体经过14天时间的稳定性
    储存条件时间 储存条件   平均/nm   D50/nm   D90/nm   D95/nm   60秒声处理
  时间＝0天     室温     189   179   253   289     N
  时间＝0天     室温     188   178   253   288     Y
  时间＝14天     5℃     199   188   270   310     N
  时间＝14天     5℃     196   185   266   307     Y
  时间＝14天     25℃     220   203   307   366     N
  时间＝14天     25℃     196   184   271   316     Y
  时间＝14天     40℃     182   173   249   282     N
  时间＝14天     40℃     177   169   241   270     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间是稳定的。
实施例3
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与1.5％(w/w)Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯)合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。另外，在各种温度条件下，经过十四(14)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表3中。
                  表3：纳米微粒扎鲁司特分散体经过14天时间的稳定性
储存条件时间 储存条件    平均/nm     D50/nm     D90/nm   D95/nm     60秒声处理
时间＝0天   室温     166     160     222   248     N
时间＝0天   室温     164     159     220   245     Y
时间＝14天   5℃     201     192     269   300     N
时间＝14天   5℃     198     190     265   295     Y
时间＝14天   25℃     205     332     398   208     N
时间＝14天   25℃     205     332     398   208     Y
时间＝ 14天   40℃     377     294     626   961     N
时间＝14天   40℃     373     294     616   931     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，因为D50小于2微米，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间相当稳定。然而，已知可观察到适度的粒径生长，尤其是在较高温度下，虽然该制剂也是适合于本发明的，但不必然是优选制剂。
实施例4
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与1.5％(w/w)PluronicF108(泊洛沙姆308)合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。另外，在各种温度条件下，经过十二(12)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表4中。
             表4：纳米微粒扎鲁司特分散体经过12天时间的稳定性
  储存条件时间 储存条件   平均/nm   D50/nm   D90/nm   D95/nm   60秒声处理
  时间＝0天     室温   236   218   323   384   N
  时间＝0天     室温   233   216   317   375   Y
  时间＝12天     5℃   218   194   332   409   N
  时间＝12天     5℃   218   194   331   406   Y
  时间＝12天     25℃   294   281   412   464   N
  时间＝12天     25℃   280   407   456   277   Y
  时间＝12天     40℃   341   313   507   603   N
  时间＝12天     40℃   339   312   503   590   Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，因为D50小于2微米，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间相当稳定。
实施例5
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与2.0％(w/w)Plasdone(聚乙烯吡咯烷酮)K29/32合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。另外，在各种温度条件下，经过十二(12)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表5中。
              表5：纳米微粒扎鲁司特分散体经过12天时间的稳定性
储存条件时间 储存条件    平均/nm     D50/nm     D90/nm     D95/nm     60秒声处理
时间＝0天 室温     167     160     224     252     N
时间＝0天 室温     166     159     223     251     Y
时间＝14天 5℃     172     164     232     261     N
时间＝12天 5℃     169     161     226     256     Y
时间＝12天 25℃     172     164     231     259     N
时间＝12天 25℃     170     162     227     256     Y
时间＝12天 40℃     162     157     219     245     N
时间＝12天 40℃     161     156     217     242     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，因为D50小于2微米，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间相当稳定。
实施例6
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与1.25％(w/w)LutrolF68(泊洛沙姆188)和0.05％(w/w)多库酯钠(DOSS)合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(DowChemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。另外，在各种温度条件下，经过十二(12)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表6中。
             表6：纳米微粒扎鲁司特分散体经过12天时间的稳定性
储存条件时间 储存条件      平均/nm     D50/nm     D90/nm     D95/nm     60秒声处理
时间＝0天   室温     198     190     259     290     N
时间＝0天   室温     196     189     257     288     Y
时间＝12天   5℃     198     184     285     333     N
时间＝12天   5℃     198     184     285     332     Y
时间＝12天   25℃     289     280     392     435     N
时间＝12天   25℃     289     280     392     435     Y
时间＝12天   40℃     333     316     478     540     N
时间＝12天   40℃     333     316     479     542     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，因为D50小于2微米，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间相当稳定。
实施例7
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与1.25％(w/w)PlasdoneC-15(聚维酮K15.5-17.5)和0.05％(w/w)去氧胆酸钠合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。另外，在各种温度条件下，经过十四(14)天时间测量研磨扎鲁司特的稳定性。稳定性试验的结果显示在下表7中。
               表7：纳米微粒扎鲁司特分散体经过14天时间的稳定性
储存条件时间 储存条件    平均/nm     D50/nm     D90/nm     D95/nm     60秒声处理
时间＝0天     室温     144     140     193     214     N
时间＝0天     室温     144     140     193     215     Y
时间＝14天     5℃     141     137     191     212     N
时间＝14天     5℃     143     138     193     215     Y
时间＝14天     25℃     141     136     191     212     N
时间＝14天     25℃     141     137     191     212     Y
时间＝14天     40℃     142     138     192     214     N
时间＝14天     40℃     142     137     192     214     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，因为D50小于2微米，并且纳米微粒扎鲁司特组合物在室温下和在较高的温度下经过较长时间足够稳定。
实施例8
本实施例的目的是制备白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)扎鲁司特(由Camida提供(Tower House，New Quay，Clonmel，County Tipperary，Ireland)和由Morepen Laboratories Limited制造(Morepen Village，Nalagarh Road，Near Baddi，Distt，Solan))的水分散体与1.5％(w/w)泰洛沙泊合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMillSystems，King of Prussia，PA)的10ml舱内研磨。以2500rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨以后，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨扎鲁司特颗粒的粒径。
                                        表8
  储存条件时间 储存条件    平均/nm    D50/nm   D90/nm   D95/nm   60秒声处理
  时间＝0天   室温   163   159   217   240     N
  时间＝0天   室温   163   159   217   241     Y
结果证明成功制备了纳米微粒扎鲁司特组合物，因为D50小于2微米。
实施例9
本实施例的目的是制备皮质类固醇曲安奈德的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)曲安奈德(由PMRS提供；批号R10829)的水分散体与2％(w/w)PlasdoneS-630(copovidone K25-34)和0.05％多库酯钠合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的50ml舱内研磨。以1333rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨后，首先在视觉上检查纳米微粒曲安奈德分散体的稳定性。观察到了稳定的胶体曲安奈德分散体，没有肉眼可见的大结晶或聚集物。接下来，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨曲安奈德颗粒的粒径。研磨曲安奈德颗粒具有330nm的平均大小，D50为304nm，D90为478nm。
结果证明成功制备了纳米微粒曲安奈德组合物。
实施例10
本实施例的目的是制备皮质类固醇曲安奈德的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)曲安奈德(由PMRS提供；批号R10829)的水分散体与2.0％(w/w)羟丙甲纤维素(Pharmacoat603)和0.05％多库酯钠合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的50ml舱内研磨。以1333rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨后，首先在视觉上检查纳米微粒曲安奈德分散体的稳定性。观察到了稳定的胶体曲安奈德分散体，没有肉眼可见的大结晶或聚集物。接下来，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨曲安奈德颗粒的粒径。研磨曲安奈德颗粒具有264nm的平均大小，D50为259nm，D90为356nm。
结果证明成功制备了纳米微粒曲安奈德组合物。
实施例11
本实施例的目的是制备皮质类固醇布***的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)布***(Sicor Pharmaceuticals，Inc.)的水分散体与0.5％(w/w)Tween80合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMillSystems，King of Prussia，PA)的50ml舱内研磨。以1333rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨后，首先在视觉上检查纳米微粒布***分散体的稳定性。观察到了稳定的胶体布***分散体，没有肉眼可见的大结晶或聚集物。接下来，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨布***颗粒的粒径。研磨布***颗粒具有296nm的平均大小，D50为289nm，D90为384nm。
结果证明成功制备了纳米微粒布***组合物。
实施例12
本实施例的目的是制备皮质类固醇布***的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)布***(Sicor Pharmaceuticals，Inc.)的水分散体与1.5％(w/w)PluronicF108合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMillSystems，King of Prussia，PA)的50ml舱内研磨。以1333rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨后，首先在视觉上检查纳米微粒布***分散体的稳定性。观察到了稳定的胶体布***分散体，没有肉眼可见的大结晶或聚集物。接下来，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨布***颗粒的粒径。研磨布***颗粒具有304nm的平均大小，D50为296nm，D90为390nm。
结果证明成功制备了纳米微粒布***组合物。
实施例13
本实施例的目的是制备皮质类固醇丙酸氟替卡松的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)丙酸氟替卡松(Dey Laboratories，Inc.)的水分散体与2％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K29/32和0.05％(w/w)月桂基硫酸钠(SLS)合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的50ml舱内研磨。以1333rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨后，首先在视觉上检查纳米微粒丙酸氟替卡松分散体的稳定性。观察到了稳定的胶体丙酸氟替卡松分散体，没有肉眼可见的大结晶或聚集物。接下来，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨丙酸氟替卡松颗粒的粒径。研磨丙酸氟替卡松颗粒具有140nm的平均大小，D50为121nm，D90为238nm。
结果证明成功制备了纳米微粒丙酸氟替卡松组合物。
实施例14
本实施例的目的是制备皮质类固醇丙酸氟替卡松的纳米微粒制剂。
将5％(w/w)丙酸氟替卡松(Dey Laboratories，Inc.)的水分散体与1.25％(w/w)Pluronic F68和0.05％(w/w)多库酯钠合并。将该混合物连同500微米PolyMill研磨介质(Dow Chemical)(89％介质负载)一起在NanoMill0.01(NanoMill Systems，King of Prussia，PA)的50ml舱内研磨。以1333rpms的速度研磨该混合物60分钟。
研磨后，首先在视觉上检查纳米微粒丙酸氟替卡松分散体的稳定性。观察到了稳定的胶体丙酸氟替卡松分散体，没有肉眼可见的大结晶或聚集物。接下来，用Horiba LA 910粒径分析器测量去离子蒸馏水中的研磨丙酸氟替卡松颗粒的粒径。研磨丙酸氟替卡松颗粒具有293nm的平均大小，D50为284nm，D90为388nm(所有粒径都是在60秒超声处理后测量的)。
结果证明成功制备了纳米微粒丙酸氟替卡松组合物。
实施例15
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例1中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例9中制备的皮质类固醇曲安奈德的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒曲安奈德分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表9中。
                                          表9
扎鲁司特组合物(A)  皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量  A/B比例 结果
5％扎鲁司特2％PladoneS630  5％曲安奈德2％PladoneS6300.05％多库酯钠 1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％PladoneS630  5％曲安奈德2％PladoneS6300.05％多库酯钠 5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％PladoneS630  5％曲安奈德2％PladoneS6300.05％多库酯钠 10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇曲安奈德的稳定组合物。
实施例16
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例2中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例10中制备的皮质类固醇曲安奈德的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒曲安奈德分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表10中。
                                       表10
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量 A/B比例 结果
5％扎鲁司特2％HPMC 5％曲安奈德2％HPMC0.05％多库酯钠 1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％HPMC 5％曲安奈德2％HPMC0.05％多库酯钠 5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％HPMC 5％曲安奈德2％HPMC0.05％多库酯钠 10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇曲安奈德的稳定组合物。
实施例17
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例3中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例11中制备的皮质类固醇布***的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒布***分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表11中。
                                  表11
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量  A/B比例 结果
5％扎鲁司特1.5％Tween80 5％布***0.5％Tween80  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％Tween80 5％布***0.5％Tween80  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％Tween80 5％布***0.5％Tween80  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇布***的稳定组合物。
实施例18
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例4中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例12中制备的皮质类固醇布***的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒布***分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表12中。
                                  表12
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量 A/B比例 结果
5％扎鲁司特1.5％FluronicF108 5％布***1.5％FluronicF108  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％FluronicF108 5％布***1.5％FluronicF108  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％FluronicF108 5％布***1.5％FluronicF108  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇布***的稳定组合物。
实施例19
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例5中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例13中制备的皮质类固醇丙酸氟替卡松的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒丙酸氟替卡松分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表13中。
                                     表13
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量 A/B比例 结果
5％扎鲁司特2％PVPK29/32 5％丙酸氟替卡松2％PVPK29/320.05％SLS  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％PVPK29/32 5％丙酸氟替卡松2％PVPK29/320.05％SLS  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％PVPK29/32 5％丙酸氟替卡松2％PVPK29/320.05％SLS  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇丙酸氟替卡松的稳定组合物。
实施例20
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂联合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例6中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例14中制备的皮质类固醇丙酸氟替卡松的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒丙酸氟替卡松分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表14中。
                                       表14
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量 A/B比例 结果
5％扎鲁司特1.5％LutrolF680.05％DOSS 5％丙酸氟替卡松1.25％LutrolF680.05％DOSS  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％LutrolF680.05％DOSS 5％丙酸氟替卡松1.25％LutrolF680.05％DOSS  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％LutrolF680.05％DOSS 5％丙酸氟替卡松1.25％LutrolF680.05％DOSS  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇丙酸氟替卡松的稳定组合物。
实施例21
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例7中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例14中制备的皮质类固醇丙酸氟替卡松的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒丙酸氟替卡松分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表15中。
                                     表15
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量 A/B比例 结果
5％扎鲁司特1.25％PlasdoneC150.05％去氧胆酸 5％丙酸氟替卡松1.25％LutrolF680.05％DOSS  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.25％PlasdoneC150.05％去氧胆酸 5％丙酸氟替卡松1.25％LutrolF680.05％DOSS  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.25％PlasdoneC150.05％去氧胆酸 5％丙酸氟替卡松1.25％LutrolF680.05％DOSS  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇丙酸氟替卡松的稳定组合物。
实施例22
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例8中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例13中制备的皮质类固醇丙酸氟替卡松的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒丙酸氟替卡松分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表16中。
                                       表16
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B)  A的量  B的量  A/B比例 结果
5％扎鲁司特1.5％泰洛沙泊 5％丙酸氟替卡松2％PVPK29/320.05％SLS  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％泰洛沙泊 5％丙酸氟替卡松2％PVPK29/320.05％SLS  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％泰洛沙泊 5％丙酸氟替卡松2％PVPK29/320.05％SLS  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇丙酸氟替卡松的稳定组合物。
实施例23
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例1中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例10中制备的皮质类固醇曲安奈德的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒曲安奈德分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表17中。
                                  表17
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B)  A的量  B的量  A/B比例 结果
5％扎鲁司特2％PladoneS630 5％曲安奈德2％HPMC(603)0.05％DOSS  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％PladoneS630 5％曲安奈德2％HPMC(603)0.05％DOSS  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特2％PladoneS630 5％曲安奈德2％HPMC(603)0.05％DOSS  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇曲安奈德的稳定组合物。
实施例24
本实施例的目的是制备含有纳米微粒白三烯受体抑制剂结合纳米微粒皮质类固醇的组合物。
将实施例3中制备的白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的纳米微粒分散体与实施例12中制备的皮质类固醇布***的纳米微粒分散体合并。以下列扎鲁司特∶皮质类固醇的不同比例合并纳米微粒扎鲁司特分散体和纳米微粒布***分散体：1/10、1/1或10/1。根据所用的扎鲁司特∶皮质类固醇比例，将1、5或10μL纳米微粒扎鲁司特分散体加到10、5或1μL纳米微粒皮质类固醇分散体中。
在微量离心管中合并这两种分散体，在分析之前搅拌10秒钟。将5μL搅拌过的分散体放在载波片上，并用Leica DMR(油浸物镜)分析。结果显示在下表18中。
                                        表18
扎鲁司特组合物(A) 皮质类固醇组合物(B) A的量 B的量 A/B比例 结果
5％扎鲁司特1.5％Tween80 5％布***1.5％FluronicF108  1  10  1/10 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％Tween80 5％曲安奈德1.5％FluronicF108  5  5  1/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
5％扎鲁司特1.5％Tween80 5％曲安奈德1.5％FluronicF108  10  1  10/1 稳定的胶体分散体，没有大结晶或聚集物
结果证明成功制备了包含纳米微粒白三烯受体抑制剂扎鲁司特结合纳米微粒皮质类固醇曲安奈德的稳定组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，在本发明方法和组合物中可以进行各种修饰和改变而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明要覆盖本发明的各种修饰和改变，只要它们落在所附权利要求及其等价技术方案的范围之内。

Claims (25)

1.组合物，包含：
(a)有效平均粒径小于约2000nm的至少一种白三烯受体拮抗剂；
(b)至少一种表面稳定剂；和
(c)至少一种皮质类固醇。
2.权利要求1的组合物，其中，白三烯受体拮抗剂选自孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、普仑司特、leucettamine A和来自海产海绵Leucettamicroraphis的相关的咪唑类生物碱、ONO-4057和LY293111，它们的盐、前药、酯和它们的组合。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中，皮质类固醇选自氟替卡松、丙酸氟替卡松、布***、曲安西龙、曲安奈德、莫米松、氟尼缩松、氟尼缩松半水化物、***、triamincinolone、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、氟轻松、醋酸氟轻松、倍他米松、莫米松、莫米松糠酸酯一水合物、可的松、氢化可的松、甲基***龙、***龙、***及其组合。
4.权利要求1到3任一的组合物，其中，皮质类固醇具有小于约2000nm的有效平均粒径，皮质类固醇与至少一种表面稳定剂联合存在，其中，皮质类固醇表面稳定剂可以与权利要求1的白三烯受体拮抗剂表面稳定剂相同或不同。
5.权利要求4的组合物，其中，皮质类固醇颗粒具有选自以下的大小：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。
6.权利要求1到5任一的组合物，其中，白三烯受体拮抗剂颗粒具有选自以下的大小：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350mn、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。
7.权利要求1到6任一的组合物，包含选自以下浓度的白三烯受体拮抗剂：约10mg/mL或更高、约100mg/mL或更高、约200mg/mL或更高、约400mg/mL或更高和约600mg/mL。
8.权利要求1到7任一的组合物，包含选自以下浓度的皮质类固醇：约10mg/mL或更高、约100mg/mL或更高、约200mg/mL或更高、约400mg/mL或更高和约600mg/mL。
9.权利要求1到8任一的组合物，其中，组合物被制成气雾剂，且：
(a)白三烯受体拮抗剂的量是约0.1到约10％重量；
(b)皮质类固醇的量可以是约0.01到约10％重量；或
(c)(a)和(b)的组合。
10.被制成气雾剂剂型的权利要求1到9任一的组合物，其中，气雾剂是由含权利要求1组合物的液体分散体小滴形成的，且小滴具有选自以下的总气体动力学中位数直径：小于或等于100微米、约30到约60微米、约0.1到约10微米、约2到约6微米和小于约2微米。
11.权利要求10的气雾剂组合物，其中，气雾剂基本上所有的液体分散体小滴都含有至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂颗粒、至少一种皮质类固醇颗粒，或至少一种白三烯受体拮抗剂颗粒和至少一种皮质类固醇颗粒。
12.被制成水性气雾剂的权利要求1到11任一的组合物，其中，白三烯受体拮抗剂以约0.05mg/mL直至约600mg/mL的量存在，且皮质类固醇以约0.05mg/mL直至约600mg/mL的量存在。
13.被制成气雾剂剂型的权利要求1到9任一的组合物，其中，气雾剂是由权利要求1组合物的聚集物干粉形成的，其中聚集物具有选自以下的总气体动力学中位数直径：小于或等于100微米、约30到约60微米、约0.1到约10微米、约2到约6微米和小于约2微米。
14.被制成干粉的权利要求1到9或13任一的组合物，其中，白三烯受体拮抗剂以约0.05mg/g到约990mg/g的量存在，且皮质类固醇以约0.05mg/g到约990mg/g的量存在。
15.权利要求13或14的组合物，其中，基本上所有的干粉聚集物都含有至少一种纳米微粒白三烯受体拮抗剂颗粒、至少一种皮质类固醇颗粒，或至少一种白三烯受体拮抗剂颗粒和至少一种皮质类固醇颗粒。
16.被制成气雾剂剂型的权利要求1到15任一的组合物，其中，组合物适合于白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇剂量在约15秒或更少时间内进行气雾剂给药。
17.被制成气雾剂且进一步包含推进剂的从多剂量吸入器中给药的权利要求1到16任一的组合物。
18.权利要求1到17任一的组合物，其中，组合物被配制成用于选自口服、肺、耳、直肠、眼的、眼科的、结肠、肠胃外、脑池内、***内、静脉内、腹膜内、局部、口腔、鼻和局部给药。
19.权利要求1到18任一的组合物，其中，组合物进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或其组合。
20.权利要求1到19任一的组合物，其中，表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子表面稳定剂。
21.权利要求1到20任一的组合物，其中，至少一种表面稳定剂选自鲸蜡基氯化吡啶，明胶，酪蛋白，磷脂，右旋糖酐，甘油，***胶，胆固醇，黄蓍胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，鲸蜡硬脂醇，聚西托醇乳化蜡，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇，十二烷基三甲基溴化铵，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙甲基纤维素酞酸酯，非晶体纤维素，硅酸镁铝，三乙醇胺，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物，泊洛沙姆；poloxamines，荷电磷脂，二辛基磺基琥珀酸酯，磺基琥珀酸钠的二烷基酯，月桂基硫酸钠，烷基芳基聚醚磺酸酯，蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基β-D-麦芽吡喃糖苷；正-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；正-十二烷基β-D-麦芽苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-庚基β-D-硫代葡糖苷；正-己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正-辛烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛烷基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；溶菌酶，PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A，PEG-维生素E，醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮的无规则共聚物，阳离子聚合物，阳离子生物聚合物，阳离子多糖，阳离子纤维质，阳离子藻酸盐，阳离子非聚合化合物，阳离子磷脂，阳离子脂质，聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵，锍化合物，聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯，十六烷基三甲基溴化铵，化合物，季铵化合物，苯甲基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，椰子三甲基氯化铵，椰子三甲基溴化铵，椰子甲基二羟乙基氯化铵，椰子甲基二羟乙基溴化铵，癸基三乙基氯化铵，癸基二甲基羟乙基氯化铵，癸基二甲基羟乙基氯溴化铵，C12-15二甲基羟乙基氯化铵，C12-15二甲基羟乙基氯溴化铵，椰子二甲基羟乙基氯化铵，椰子二甲基羟乙基溴化铵，肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸酯，月桂基二甲基苯甲基氯化铵，月桂基二甲基苯甲基溴化铵，月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵，月桂基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵，N-烷基(C12-18)二甲基苯甲基氯化铵，N-烷基(C14-18)二甲基-苯甲基氯化铵，N-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物，二甲基二癸基氯化铵，N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，三甲基卤化铵，烷基-三甲基铵盐，二烷基-二甲基铵盐，月桂基三甲基氯化铵，乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐，乙氧基化三烷基铵盐，二烷基苯二烷基氯化铵，N-二癸基二甲基氯化铵，N-十四烷基二甲基苯甲基氯化铵一水合物，N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，十二烷基二甲基苯甲基氯化铵，二烷基苯烷基氯化铵，月桂基三甲基氯化铵，烷基苯甲基甲基氯化铵，烷基苯甲基二甲基溴化铵，C12三甲基溴化铵，C15三甲基溴化铵，C17三甲基溴化铵，十二烷基苯甲基三乙基氯化铵，聚-二烯丙基二甲基氯化铵，二甲基氯化铵，烷基二甲基卤化铵，三鲸蜡基甲基氯化铵，癸基三甲基溴化铵，十二烷基三乙基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，甲基三辛烷基氯化铵，四丁基溴化铵，苯甲基三甲基溴化铵，胆碱酯，苯扎氯铵，硬脂烷铵氯化合物，鲸蜡基溴化吡啶，鲸蜡基氯化吡啶，四元聚氧乙基烷基胺的卤盐，烷基吡啶盐；胺，胺盐，胺氧化物，imide azolinium盐，质子化季丙烯酰胺，甲基化四元聚合物，和阳离子瓜尔胶。
22.根据权利要求1到21任一的组合物用于制备药物的应用。
23.制备纳米微粒白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇组合物的方法，包括：
(a)将至少一种白三烯受体拮抗剂颗粒与至少一种表面稳定剂在足以提供有效平均粒径小于约2,000nm的纳米微粒白三烯受体拮抗剂组合物的条件下接触一段时间；和
(b)将皮质类固醇添加到组合物中。
24.权利要求23的方法，进一步包括将皮质类固醇颗粒与至少一种表面稳定剂在足以提供有效平均粒径小于约2,000nm的纳米微粒皮质类固醇组合物的条件下接触一段时间。
25.权利要求23或权利要求24的方法，其中，接触包括研磨、均化、沉淀、或超临界流体加工。
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