KR100261002B1 - 외과용보조물로서조직수복에사용하기위한생분해가능한가이드채널 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경 조직의 수복 및 재생에 사용하기 위한 생분해 가능한 가이드 채널을 함유하는 의료 장치에 관한 것이다. 이 가이드 채널은 교차사가 임의로 활성 인자를 함유하는 매트릭스에 삽입되어 있는 것으로 구성되며, 이때 매트릭스와 실 모두는 하이알루론산의 생체 적합하고 생분해 가능한 에스테르를 함유한다.
Description
[발명의 명칭]
외과용 보조물로서 조직 수복에 사용하기 위한 생분해가능한 가이드 채널
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 생분해가능한 가이드 채널, 그의 제조방법, 및 각종 외과 분야, 구체적으로 물질이 손실되고/되거나 불연속 상태인 해부학적 부위의 현미외과에 사용하기 위한 그의 방법에 관한 것이다.
[관련 선행 기술의 설명]
특히, 건(tendon) 수술에서와 같이 물질이 손실되고/되거나 불연속 상태인 각종 해부학 부위 및 말초 신경에 대한 병변을 외과적으로 치료하는 연구가 문헌에 이미 기술되어 있다. 지금까지 행해진 연구의 대부분은 구체적으로 이하 상세히 기술하는 바와 같이, 손상된 말초 신경을 치료하는데 전력을 기울였다. 그러나, 젤라틴 튜브, 셀로판 또는 폴리에틸렌 구조물을 사용하여 건을 수술하는데 있어서는 거부반응 현상이 나타나는 것에 특히 주의 하여야 하는 것으로 알려져 있다. 더욱 최근에, 재생 산화 셀룰로오즈로 구성된 물질에 대한 연구가 행해졌다(참조 : Meislin R. J. et al., J. of Applied Biomaterials 1, 13-19, 1990).
그러나, 상기와 같은 연구의 상당 부분은 손상된 말초 신경을 치료하는데 있어서 손상된 신경을 재생시키는데 지지체로서 가이드 채널 또는 관상의 대체물을 사용하는 것에 관심을 두었다.
이러한 관상의 대체물은 두개의 신경 말단을 서로 아주 근접하게 유지시킴으로써 적합한 생물학적 조건 하에서 신경을 재생시킬 수 있도록 한다. 더우기, 이들 튜브는 결합 조직에 대한 침윤 효과를 억제하거나 지연시킨다. 각종 중합체 또는 그의 유도체를 사용하여 상기의 목적에 맞도록 만들어진 일부의 가이드 채널 또는 대체물은 이미 공지되어 있다(참조 : Ducker et al., Vol. 28, J. Neurosurg., 582-587, 1968; Midgley et al., Vol 19, Surgical Forum, 519-528, 1968; Lundborg et al., Vol. 41, J. Neuropath. in Exp. Neurol., 412-422, 1982; Molander et al., Vol. 5, Muscle & Nerve, 54-58, 1982; Uzman et al., Vol 9. J. Neurosci. Res. 325-338, 1983; Nyilas et al., Vol. 29, Transactions Am. Soc. Artif. Internal Organs 307-313, 1983; 및 미합중국 특허 제4,534,349호(1985)).
손상된 신경의 기능 회복을 향상시키기 위하여, 관상의 대체물은 신경 수복에 통상적으로 사용되는 생물학적 중합체 및 그의 혼합물로 제조된다(참조 : Madison et al., Vol. 44, Brain Res., 325-334, 1985; Yannas et al., Vol. 11, Trans. Soc. Biomat. 146, 1985; Williams et al., Vol 264, J. Comp. Neurol. 284-290, 1987). 이들 관상의 대체물에 있어서 각종 성장 인자를 포함한 가능성에 대해 연구되었다(참조 : Politis et al., Vol 253, Brain Res. 1-12, 1982; Aebischer et al., PCT WO 90/05552). 공지된 방법에 의한 이들 관심의 대체물에서 성장 인자 포함시 단점은 이들이 수용액에서 안정하지 않고, 그의 반감기(완전히 신경 재생에 필요한 시간)가 주(week) 보다는 시간으로 측정된다는 점에 의한다. 이러한 조건하에서는, 상기 인자들의 방출을 조절할 수 없고, 이들은 종종 환괴 형태로 투여됨으로써 재생에 필요한 신경 세포의 자극을 장시간 충분히 지속시키지 못한다.
관상의 대체물 분야에 있어서 또 다른 시도는 사용한 대체물의 형태 및 천연 중합체의 화학적 변형 정도에 따라 제자리에 유지되는 생체적으로 적합하고 생분해 가능한 대체물을 만들 수 있는 중합체를 제조하는 것이다(참조 : Favaro G. et al., XXXVI Trans. Am. Soc. Artif. Organs, M291-M294, 1990).
이 경우에도 마찬가지로, 두개의 신경 기부는 구조적으로 관상의 채널내에 고정된다. 또한, 이들 물질은 신경 재생을 위한 가이드를 제공하여 사용한 물질이 흡수되기만 한다면 적당한 환경에서 새로이 성장할 수 있도록 하는 추가의 장점을 갖는다.
생체 적합하고 생흡수 가능한 물질로 가이드 채널을 제조하기 위한 여러 방법이 제안되었다. 가장 간단하고 신속한 방법은 생체 적합하고 생흡수 가능한 물질의 용액을 적합한 홀(hole)을 통해 압출시키는 것이다.
압출 또는 그밖의 다른 제조 기술로 제조된 특정의 생체 적합하고 생흡수 가능한 물질로 만들어진 가이드 채널을 사용하는데 있어서 제한점은 신경 기부를 이들에 봉합할 때 다소 찢어지려는 경향이 있다는 것이다.
따라서, 특정한 물리화학 및 생물학적 특성을 갖는 생체 적합하고 생흡수 가능한 가이드 채널, 특히는 특정의 해부학적 표적물에 대해 생물학적 활성을 나타내는 특정의 영양 인자 및/또는 화합물을 함유하고, 물질이 손실되고/되거나 불연속 상태인 말초 신경의 외과 및 현미외과 또는 그밖의 다른 해부학적 분야에 있어서 매우 유리하게 사용될 수 있도록 하며, 수술후 부착 현상의 발생 및 재발을 일어나지 못하도록 하는데 필요한 가이드 채널이 요구된다.
[발명의 요략]
따라서 본 발명은 유용한 물리화학적 및 생물학적 특성을 나타내고, 브레이딩(braiding) 기술에 의해 형성된 교차된 관상의 멤브레인으로 구성된 가이드 채널을 제공한다. 현재까지 이루어진 진보된 기술에 따라, 본 발명의 신규한 가이드 채널을 특별한 내성을 가지며, 두께가 상당히 얇고, 단면적을 다양하게 변화시킬 수 있는 상태로 제조할 수 있게 되었다. 또한, 상기와 같은 교차된 관상의 멤브레인은 말초 신경에 대해 약리학적으로 활성을 나타내는 성장 인자 및/또는 가이드 채널의 해부학적 표적물에 대해 특정한 생물 활성을 나타내는 물질 또는 화합물과 같은 튜브가 분해되는 동안 방출될 수 있는 생물학적으로 활성이 있는 물질을 함유할 수 있다.
신규한 가이드 채널의 약리학적 및 생물학적 활성은 특히 튜브의 주 성분의 물리화학적 특성 때문에 건 수술에서와 같이 수술후 부착 현상의 발생 및 재발이 일어나는 것을 막는 그의 능력으로 인하여 상기 가이드 채널의 사용이 매우 유리할 수 있는 말초 신경 및 해부학적 구역에서 각종 외과 및 현미외과에 매우 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 작용성의 또 다른 범위는 하기 제공되는 상세한 설명 및 도면으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 바람직한 태양을 나타내지만, 본 발명의 내용 및 범위내에서 다양하게 변화시키고 변경시킨 것이므로 단지 설명하기 위한 것이라는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것으로 이해되어야 한다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명의 상기 목적, 특징 및 장점은 수반하는 도면들에 관한 하기의 상세한 설명으로부터 더 자세하게 이해될 수 있지만, 이들 모두는 단지 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
제1도는 본 발명의 복합 가이드 채널을 제조하기 위해 사용된 장치의 개략도이다.
제2도는 이식한지 10일후 실시예 10에서 사용한 복합 가이드 채널의 생체내 재흡수도를 나타낸다.
제3도는 실시예 10에서 사용한 복합 가이드 채널을 이식한지 4주후 손상된 신경의 축삭 재생성을 나타낸다.
제4도는 실시예 11의 복합 가이드 채널을 사용하였을 때 말초 신경 봉합에 있어서 신경의 재경합성을 나타낸다. 조직학적인 관찰은 수술한 지 20일 후에 행하였다.
제5도는 실시예 11의 가이드 채널을 사용하여 수득한 이식편에서 재생된 축삭이 존재함을 나타낸다. 축삭의 존재는 항신경필라멘트 항체를 사용하여 입증하였다. 이는 수술한지 20일 후에 관찰하였다.
[발명의 상세한 설명]
후술하는 발명의 상세한 설명은 본 발명을 수행하는 당 업계의 통상의 지식을 가진 자를 도울 목적으로 제공되는 것이다. 그러나, 하기 상세한 설명에서 기재딘 태양에서 변경 및 별법은 본 발명의 내용과 범위를 벗어나지 않고 당 업계의 통상의 지식을 가진자에 의해 수행될 수 있기 때문에 본 발명을 부당하게 제한하려는 뜻으로 해석되어서는 안된다.
본 출원에 인용된 각 참고문헌의 내용은 모두 참고 자료로서 기재하였다.
본 발명에 따른 가이드 채널은 길이가 약 5 내지 약 150mm, 바람직하게는 20mm이고, 내경이 약 1 내지 약 15mm, 바람직하게는 1.5 내지 3mm이며, 두께가 약 50 내지 약 1,000㎛, 바람직하게는 400㎛이고, 중량이 약 8 내지 약 80mg(4 내지 40mg/cm), 바람직하게는 20 mg(10mg/cm)인 생체 적합하고 생흡수 가능한 물질로 구성된다.
본 발명의 가이드 채널은 동일하거나 상이한 생체 적합하고 생흡수 가능한 단사 또는 꼬인실로 이루어진 강화된 관상의 구조물이 삽입된 생체 적합하고 생흡수 가능한 물질로 구성된다. 봉합실 또는 외과용 바늘에 의한 찢김을 방지하고 보강재료로서 제공되는 강화 구조물은 건조 또는 습윤 압출의 통상적인 방법에 의해 제조된 실이며, 가능한 꼬여 있거나 또는 생체 적합하고 생흡수 가능하다면 그밖의 다른 물질로 이루어진 실과 결합된 단사 또는 복합사일 수 있다.
이러한 실은 최소 약 120 데니르(denier)이고 (UNI 8517/84), 최소 파단 인장 강도가 약 0.6gr/데니르 이며, 최소 신장율은 약 3%(UNI 1932/86)이다.
직조물을 구성하는 최소 실의 수가 약 8, 바람직하게는 16인 경우에 특히 저항력 있는 구조물이 얻어진다. 이 실은 데니르가 약 120 내지 600데니르; 파단 인장 강도가 약 0.6gr/데니르 내지 약 3.5gr/데니르; 최소 신장율이 약 3% 내지 약 10%; 관상의 직조물을 구성하는 실의 수가 약 8 내지 16일 수 있다.
생체 적합하고 생흡수 가능한 물질의 매트릭스는 강화 튜브를 완전히 감싼다. 가이드 채널의 두께를 조절하고 특히 미소한 생성물을 수득하기 위하여, 가이드 채널에 중합체 매트릭스를 스프레이 하여 코팅할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 관상의 구조물 및 매트릭스는 모두 생체 적합하고 생흡수 가능한 물질을 함유한다.
이들 가이드 채널은 유럽 특허 공개 제 0216453호 및 미합중국 특허 제4,851,521호에 기재된 바와 같이 하이알루론산(HY)의 반합성 유도체, 특히 하이알루론산의 에스테르 유도체와 같은 천연의 산성 폴리사카라이드로 부터 유도된 반합성 유도체 물질을 함유한다. 이들 물질을 본 발명에 사용하기에 특히 적합하게 만드는 특성은 이들이 면역원성이 아니기 때문에 어떠한 거부반응 현상도 일으키지 않고, 혈전 효과도 나타내지 않는다는 것이다. 본 발명의 가이드 채널은 하이알루론산의 완전 에스테르 및 부분 에스테르 모두, 즉 체내에 흡수 가능하고(즉 생흡수 가능하다), 유기체 내에서 스스로 분해되어 자연에 존재하는 중합체로 전환되는(즉 생체 적합하다) 생성물 또는 생물질을 형성하는 주목할 만한 이점을 갖는 수-불용성 생성물로 부터 유도할 수 있다. 이러한 하이알루론산 에스테르는 관상의 강화 구조물 뿐 아니라 포위(surrounding)중합체 매트릭스를 형성하는데 사용될 수 있다.
또한, 필요에 따라, 본 발명에 따른 가이드 채널을 제조하는데 사용할 수 있는 생물학적 활성 분자는 특히 손상된 조직의 재생, 성장 및/또는 수복을 증진시키거나 자극시키는 인자들이다. 실제로, 신경 재생을 자극 및 향상시키는 각종 인자는 공지되어 있다[참조 : Wolicke et al., Vol. 83, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 3012-3016, 1986; Rydel et al., Vol 1 J. Neurosci. 3639-3653, 1988; Levi Montalcini; Vol. 237, Science, 1154-1162, 1987 및 본 원에 인용된 참조문헌; Brooker et al., Muscle and Nerve 13, 785-800, 1990].
이러한 성장 인자로는 신경 성장 인자(NGF); 섬유 아세포(Fibroblast) 성장 인자 (FGF)의 산 또는 염기형; 모양체 향신경성(Ciliary Neurotropic)인자 (CNTF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 뉴로트로핀(Neurotropin)-3 (NT-3) 및 뉴로트로핀-4이 포함된다. 이들 성장 인자는 재조합 DNA 기술에 수득할 수 있으며, 절단되 형태, 키메릭(chimeric) 형태 또는 단량체 형태로 사용될 수 있다.
더우기, 본 발명에 따른 가이드 채널은 유럽 특허 제 0072722호에 기술된 천연 강글리오사이드 또는 이들 강글리오사이드의 내부 에스테르, 또는 유럽 특허 제0167449호에 기술된 강글리오사이드의 에스테르 또는 아미드 유도체와 같은 분자들을 함유하는 구조물을 사용함으로써 유리할 수 있는 손상된 신경을 위한 가이드 채널의 경우 발생할 수 있는 것과 같은, 가이드 채널이 사용될 수 있는 해부학적 표적물에 대해 특이적인 생물학적 활성을 나타내는 화합물들을 함유할 수 있다.
이들 생물학적 활성 분자들은 강화 구조물을 함유하는 실과 동시 압출시키거나, 또는 이들을 매트릭스 용액에 용해시킴으로써 가이드 채널 내에 삽입시킬 수 있다.
[본 발명의 가이드 채널의 제조]
본 발명의 가이드 채널은 실을 교차하여 특히 정적 및 동응력에 저항성 있는 구조물을 수득하는 기술을 이용하여 제조된다. 사용한 방법에 따라, 실을 직조 기계상에 사용하기에 적합한 보빈(bobbin)에 권취시킨다. 사용한 보빈의 수는 최종 가이드 채널의 팰요한 저항성, 중량 및 크기에 따라 8 내지 16으로 변한다. 보빈을 기계상의 일정 위치에 고정시킨 후, 스위치를 작동시킨다. 그후 인터웨이빙된(interwoven) 관상의 생성물을 200mm로 절단하고, 강철 바아(AISI 316 전기광택된)상에 위치시킨다. 이 장치는 제1도에 도시하였다.
제1도에 도시된 기계를 사용하여, 강철 바아 상부에 고정시킨 교차 튜브가 장착된 강철 바아를 그의 축에 올려 놓고 모터(2)를 이용하여 회전시킨다. 중합체 용액을 회전 시스템 상에 전개시킨 후 과량의 용액을 제거하거나, 또는 용액을 모터(4)의 수단에 의해 강철 바아를 상하 이동하는 (3)으로 표시된 스프레이 수단으로 스프레이 함에 의해 중합체 매트릭스를 적용시킨다. 이때 마지감 시스템은 가이드 채널의 두께가 매우 얇아질 수 있도록 가이드 채널의 두께를 잘 조절 한다.
모터는 자동 시스템(5)으로 작동된다.
이후, 본 발명에 따른 가이드 채널을 수득하는데 유용한 물질, 장치 및 방법의 일부 예를 기술하지만 이는 단지 설명하기 위한 것이다.
[하이알루론산의 에스테르]
본 발명에 유용한 하이알루론산의 에스테르는 지방족, 아르알리파틱, 지환족 또는 헤테로사이클릭 알콜과의 하이알루론산의 에스테르이며, 이는 모두 에스테르화되었거나(소위 "완전 에스테르") 또는 하이알루론산의 카복실 그룹의 단지 일부가 에스테르화되었고(소위 "부분 에스테르"), 부분 에스테르와 생체 적합성 또는 약리학적으로 허용되는 유기 염기 또는 금속과의 부분 에스테르의 염이다.
유용한 에스테르는 바람직하게는, 예를들어 지방족 계열의 포화된 알콜 또는 지환족 계열의 간단한 알콜과 같은 현저한 약리학적 작용을 갖는 알콜들로부터 유도된 에스테르이다.
카복실산 그룹의 일부가 유리된 상태로 남아있는 상기 언급한 에스테르(즉, 부분 에스테르)에서, 이들은 알카리 금속 또는 알카리 토금속, 또는 암모니아 또는 질소 유기 염기와 같은 금속 또는 유기 염기로 염화시킬 수 있다.
하이알루론산("HY") 그 자체와는 달리 하이알루론산 에스테르의 대부분은 유기 용매중에서 특정한 정도의 용해도를 나타낸다. 이 용해도는 에스테르화된 카복실 그룹의 퍼센트 및 카복실과 결합한 알킬 그룹의 형태에 따라 달라진다. 따라서, 그의 카복실 그룹이 전부 에스테르화된 HY 화합물은 실온에서, 예를들어 디메틸설폭사이드에 대해 우수한 용해도를 나타낸다(HY의 벤질 에스테르는 DMSO 중에 200mg/ml정도로 용해된다). HY의 완전 에스테르 대부분은 또한, HY 및 특히 그의 염과는 달리 물에 대한 용해도가 좋지 않으며 실제적으로 물에 용해되지 않는다. 용해 특성은 특정의 주목할 만한 점탄성과 함께 HY 에스테르가 신경 가이드 채널에 사용하기에 특히 바람직하도록 만든다.
본 발명에 따른 가이드 채널로 사용하기 위한 하이알루론산의 카복실 그룹의 에스테르화 성분으로 사용되는 지방족 계열의 알콜은 예를들어 탄소수 최대 34이고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 가능하다면 또한 다른 유리된 기능성 그룹 또는 기능적으로 변형된 그룹, 예를들면 아민, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 머캅탄, 또는 카복실 그룹에 의해서나, 또는 이들로 부터 유도된 그룹, 예를들어 하이드로카빌 또는 디-하이드로카빌아민 그룹(용어 "하이드로카빌"은 CnH2N+1형태와 같은 탄화수소의 1가 래디칼 뿐만 아니라 "알킬렌" CnH2n또는 "알킬리덴" CnH2n과 같은 2가 또는 3가 래디칼을 언급하도록 사용된다), 에테르 또는 에스테르 그룹, 아세탈 또는 케탈 그룹, 티오에테르 또는 티오에스테르 그룹, 및 에스테르화된 카복실 또는 카바미드 그룹 및 하나 또는 그 이상의 하이드로카빌 그룹, 니트릴 그룹 또는 할로겐에 의해 치환된 카바미드에 의해 치환될 수 있는 것이다.
하이드로카빌 래디칼을 함유하는 상기 언급한 그룹중에서 바람직한 그룹은 탄소수 최대 6인 알킬과 같은 저급 지방족 래디칼이다. 이러한 알콜은 또한 탄소 원자쇄에서 산소, 질소 및 황 원자와 같은 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있다. 하나 또는 두개의 상기 언급한 기능성 그룹으로 치환된 알콜이 바람직하다.
바람직하게 사용되는 상기 언급한 그룹의 알콜은 탄소수 최대 12, 및 특히는 6인 알콜이고, 이때 상기 언급한 아민, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 티오에스테르, 아세탈 또는 케탈 그룹에서 하이드로카빌 원자는 탄소수 최대 4인 알킬 그룹을 나타낸다. 에스테르화된 카복실 또는 치환된 카바미드 그룹에서, 하이드로카빌 그룹은 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 이때 아민 또는 카바미드 그룹은 탄소수 최대 8인 알킬렌아민 또는 알킬렌카바미드 그룹일 수 있다. 이들 알콜중에서, 특히 바람직한 것을 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 알콜, 노말 부틸 알콜, 이소부틸 알콜, 3급 부틸알콜, 아밀, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 및 도데실 알콜과 같은 포화된 비치환 알콜, 및 그중에서도 노말 옥틸 및 도데실 알콜과 같은 선형 쇄를 갖는 알콜이다. 상기 그룹의 치환된 알콜 중에서 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌글리콜과 같은 2가 알콜, 글리세린과 같은 3가 알콜, 타르트론산 알콜과 같은 알데히드 알콜, 락트산고 같은 카복실 알콜, 예를들면 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노알콜, 예를들면 노말 아미노에탄올, 아미노프로판올, 노말 아미노부탄올 및 아민 기능기에서 디메틸화 및 디에틸화된 그의 유도체, 콜린, 피롤리디닐에타올, 피페리디닐에탄올, 피페라지닐에탄올 및 노말 프로필 또는 노말 부틸 알콜의 상응하는 유도체, 모노티오에틸렌글리콜 또는 그의 알킬 유도체, 예를들면 머캅탄 기능에서의 에틸 유도체가 유용하다.
고급 포화 지방족 알콜 중에서는 세틸 알콜 및 미리실 알콜이 바람직하지만, 본 발명의 목적을 위하여서는 특히 시트로넬롤, 게라니올, 네롤, 네롤리돌, 리날로올, 파르네솔 및 피톨과 같은 테르펜에 대해 친화성이 있고 많은 필수 오일에 함유되어 있는 것과 같은 하나 또는 두개의 이중 결합을 갖는 고급 불포화 알콜이 특히 중요하다. 불포화 저급 알콜 중에서 알릴 알콜 및 프로파길 알콜이 고려될 수 있다. 아르알리파틱 알콜 중에서 바람직한 것은 하나만의 벤젠 잔기를 갖고, 지방족 쇄가 최대 4개의 탄소 원자를 가지며, 벤젠 잔기가 1 내지 3개의 메틸 또는 하이드록실 그룹에 의해, 또는 할로겐 원자, 특히는 염소, 브롬 및 요오드에 의해 치환될 수 있고, 지방족 쇄가 유리 아민 그룹 및 모노- 또는 디메틸화된 아민 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기능 그룹에 의해, 또는 피롤리딘 또는 피페리딘 그룹에 의해 치환될 수 있는 알콜이다. 이들 알콜 중에서 벤질 알콜 및 펜에틸 알콜이 가장 바람직하다.
지환족 또는 지방족-지환족 계열의 알콜은 모노- 또는 폴리사이클릭 탄화수소로 부터 유도될 수 있으며, 바람직하게는 최대 34개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 비치환될 수 있으며, 상기 지방족 알콜에 대해 언급한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 사이클릭 단일환 탄화수소로 부터 유도된 알콜 중에서 탄소 원자수 최대 12이고, 환은 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹과 같은 1 내지 3개의 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 것이 바람직하다. 상기 그룹의 특정 알콜 중에서 사이클로헥산올, 사이클로헥산디올, 1,2,3-사이클로헥산트리올 및 1,3,5-사이클로헥산트리올(플로로글루시톨), 이노시톨 및 p-메탄으로 부터 유도된 알콜, 예를들어 카보멘톨, 멘톨 및 α,테르피네올, 1-테르피네올, 4-테르피네올 및 피페리톨, 또는"테르피네올"로서 공지된 이들 알콜의 혼합물, 1,4- 및 1,8-테르핀이 가장 바람직하다. 투잔, 피난 또는 콤판과 같은 축합 환을 갖는 탄화수소로 부터 유도된 알콜 중에서 투자놀, 사비놀, 피놀 수화물, D 및 L-보르네올 및 D 및 L-이소보르네올이 바람직하다.
[본 발명의 HY 에스테르를 제조하는 방법]
[방법 A :]
하이알루론산 에스테르는 카복실산을 에스테르화시키는 그 자체가 공지된 방법에 의해, 예를 들면 유리된 하이알루론산을 강한 무기산 또는 산 형태의 이온 교환기와 같은 촉매화 물질의 존재하에서 목적하는 알콜로 처리하거나, 또는 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 목적하는 알콜성 잔기를 도입시킬 수 있는 에스테르화제로 처리하여 제조할 수 있다. 에스테르화제로서 특히 수소산, 즉 메틸 또는 에틸 요오다이드 등의 하이드로카빌 할로게나이드와 같은 각종 무기산 또는 유기 설폰산의 에스테르, 또는 중성 설페이트 또는 하이드로카빌 산, 설파이트, 카보네이트, 실리케이트, 포스파이트 또는 하이드로카빌 설포네이트, 예를들어 메틸 벤젠 또는 p-톨루엔-설포네이트 또는 메틸 또는 에틸 클로로설포네이트와 같은 문헌에 공지된 것을 사용할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예를들어 알콜, 바람직하게는 카복실 그룹에 도입되는 알킬 그룹에 상응하는 알콜중에서 수행할 수 있다. 그러나, 반응은 또한 케톤, 디옥산과 같은 에테르와 같은 비극성 용매 또는 디메틸설폭사이드와 같은 비양자성 용매중에서 수행할 수 있다. 염기로서 예를들어 알카리 금속, 알카리 토금속, 산화마그네슘 또는 산화은의 수화물 또는 탄산염과 같은 이들 금속중의 하나의 염기염 및 유기 염기의 염기염, 피리딘 또는 콜리딘과 같은 삼급 아조화 염기를 사용할 수 있다. 염기의 경우에 염기성 형태의 이온 교환기를 사용할 수 있다.
또 다른 에스테르화 방법에서는 금속염 또는 유기 아조화 염기와의 염, 예를들어 암모늄 또는 암모늄 대체염을 사용한다. 바람직하게는, 알카리 금속 또는 알카리 토금속의 염이 사용되지만, 또한 그밖의 다른 금속염이 사용될 수도 있다. 이 경우에 에스테르화제는 또한 상기 언급한 것이 사용되며, 이때 용매도 동일한 것이 적용된다. 비양자성 용매, 예를들어 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법 또는 이후에 기재된 다른 방법에 따라 수득된 에스테르에서, 부분 에스테르의 유리 카복실 그룹은 필요에 따라 그 자체가 공지된 방법에 의해 염화시킬수 있다.
[방법 B :]
하이알루론산 에스테르는 또한 하이알루론산의 4급 암모늄염을, 바람직하게는 비양자성 용매중에서 에스테르화제로 처리하는 것을 포함한 방법에 의해 제조할 수 있다.
유기 용매로서 디알킬설폭사이드, 디알킬카복스아미드, 예를들어 특히는 저급 알킬 디알킬설폭사이드, 그중에서도 디메틸설폭사이드, 및 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디에틸아세트아미드 등의 저급 지방족산의 저급 알킬 디알킬아미드와 같은 비양자성 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
그러나, 알콜, 에테르, 케톤, 에스테르, 특히 저비점 지방족 또는 헤테로사이클릭 알콜 및 케톤, 예를들어 헥사플루오로이소프로판올, 트리플루오로에탄올 및 N-메틸피롤리돈과 같은 항상 비양자성이 아닌 기타 다른 용매들도 고려된다.
반응은 바람직하게는 약0℃ 내지 100℃, 특히 약25℃ 내지 75℃, 예를들어 약30℃의 온도에서 수행한다.
에스테르화는 바람직하게는 에스테르화제를 상기 언급한 용매중의 하나, 예를들어 디메틸설폭사이드 중에서 상기 언급한 암모늄염에 서서히 가하여 수행한다.
알킬화제로 상기 언급한 것, 특히 하이드로카빌 할로겐, 예를들어 알킬 할로겐을 사용할 수 있다. 출발 4급 암모늄 염으로는 알킬 그룹이 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 암모늄 테트라아킬레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 주로, 테트라부틸암모늄의 하이알루로네이트가 사용된다. 이 4급 암모늄 염은 하이알루론산의 금속염, 바람직하게는 상기 언급한 것 중의 하나, 특히 나트륨 또는 칼륨 염을 수용액중에서 4급 암모늄 염기와 함께 염화 설폰 수지와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급한 방법의 한 변법은 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매중에 현탁시킨 하이알루론산의 칼륨 또는 나트륨 염을 촉매량의 4급 암모늄 염, 예를들어 테트라부틸암모늄의 요오다이드의 존재하에서 적합한 알킬화제와 반응시키는 것으로 구성된다.
하이알루론산 에스테르를 제조하는데 있어서, 예를들어 천연 출발물질, 예를들면 수탉 볏으로 부터 추출한 산과 같은 원액 그 자체의 하이알루론산을 사용할 수 있다. 이러한 산을 제조하는 방법은 문헌에 기술되어 있으며, 정제된 하이알루론산을 사용하는 것이 바람직하다. 특히는, 분자량이 예를들어 분자량 1.3×107인 완전산(intergal acid)의 분자량에 대해 약 90에서 80%(MW=1.17 내지 1.04×107) 내지 0.2%(MW=30,000), 바람직하게는 5 내지 0.2%로 광범위하게 달라지는 유기 물질을 직접 추출하여 수득한 완전산의 분자 부분을 함유하는 하이알루론산이 사용된다. 이들 부분은 가수분해, 산화, 효소 또는 물리적 방법, 예를들어 기계적 또는 복사 방법과 같은 문헌에 기술된 다양한 방법에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 최초의 추출물은 종종 이미 알려진 방법(참조예 : Balazs 등에 의한 "Cosmetics & Toiletries" 인용부분)에 의해 상기와 동일한 과정중에 형성된다. 수득한 분자 분획을 공지의 기술에 따라, 예를들어 분자 여과에 의해 분리 및 정제한다.
추가로, 예를들어 유럽 특허 공개 번호 제 0138572호에 기술된 바와 같이 하이알루론산으로 부터 수득할 수 있는 정제 분획이 유용하다.
상술된 특정 에스테르화에 대한 출발 염을 제조하기 위한 상기 언급한 금속에 의한 HY의 염화는 그 자체가 공지된 방법에 의해, 예를들면 HY를 기지량의 염기, 예를들어 탄산염 또는 중탄산염과 같은 상기 금속의 염기 염 또는 알카리 수화물과 반응시킴으로써 수행한다.
부분 에스테르의 경우에, 화학양론적으로 목적하는 정도의 염화가 일어나도록 염기를 가하여 남아있는 카복실 그룹 전부 또느 이들의 일부를 염화시킬 수 있다. 적당한 정도로 염화시킴으로써, 상이한 해리상수가 광범하여 치료학적으로 적용시 용액중에서 또는 "원 위치에서" 목적하는 pH를 제공하는 에스테르를 수득할 수 있다.
[제조 실시예]
하기 실시예는 본 발명의 가이드 채널에 유용한 하이알루론산 에스테르를 제조하는 방법을 예시한다.
[실시예 1]
하이알루론산(HY)의 (부분)프로필 에스테르의 제조- 에스테르화 카복실 그룹 50%, - 염화 카복실 그룹(Na) 50%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 프로필 요오다이드 1.8g(10.6 밀리당량)을 첨가한후, 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
물 62ml 및 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 서서히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 5:1의 아세톤/물 500ml로 3회 및 아세톤으로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시킨다.
그후, 생성물을 1%의 염화나트륨을 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 이 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 아세톤/물(5:1) 500ml로 2회 및 아세톤 500ml로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 부분 프로필 에스테르 화합물 7.9g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량 측정은 알.에이치.쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 2]
하이알루론산(HY)의 (부분) 이소프로필 에스테르의 제조- 에스테르화 카복실 그룹 50%- 염화된 카복실 그룹(Na) 50%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 160,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시킨다. 이소프로필 요오다이드 1.8g(10.6 밀리당량)을 첨가하고 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
물 62ml 및 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 5:1의 아세톤/물 500ml로 3회 및 아세톤으로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공건조 시킨다.
그후, 생성물을 1%의 염화나트륨을 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 이 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 서서히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 아세톤/물(5:1) 500ml로 2회 및 아세톤 500ml로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공 건조시킨다. 표제의 부분 이소프로필 에스테르 화합물 7.9g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 3]
하이알루론산(HY)의 (부분) 에틸 에스테르의 제조- 에스테르화 카복실 그룹 75%- 염화된 카복실 그룹(Na) 25%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 250,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 에틸 요오다이드 2.5g(15.9 밀리당량)을 첨가하고 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
물 62ml 및 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 서서히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 5:1의 아세톤/물 500ml로 3회 및 아세톤으로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시킨다.
그후, 생성물을 1%의 염화나트륨을 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 이 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 서서히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 5:1의 아세톤/물 500ml로 2회 및 아세톤 500ml로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공 건조시킨다. 표제의 부분 에틸 에스테르 화합물 7.9g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 4]
하이알루론산(HY)의 (부분) 메틸 에스테르의 제조- 에스테르화 카복실 그룹 75%- 염화된 카복실 그룹(Na) 25%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 80,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 2.26g(15.9 밀리당량)을 첨가하고 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
물 62ml 및 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 5:1의 아세톤/물 500ml로 3회 및 아세톤으로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공 건조시킨다.
그후, 생성물을 1%의 염화나트륨을 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 이 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 5:1의 아세톤/물 500ml로 2회 및 아세톤 500ml로 3회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 부분 메틸 에스테르 화합물 7.8g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 5]
하이알루론산(HY)의 메틸 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 120,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 3g(21.2 밀리당량)을 첨가하고 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 메틸 에스테르 생성물 8g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 6]
하이알루론산(HY)의 에틸 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 85,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 에틸 요오다이드 3.3g(21.2 밀리당량)을 첨가하고 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 에틸 에스테르 화합물 8g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 7]
하이알루론산(HY)의 프로필 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 프로필 요오다이드 3.6g(21.2 밀리당량)을 첨가하고 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸 아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 프로필 에스테르 화합물 8.3g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 8]
하이알루론산(HY)의 (부분) 부틸 에스테르의 제조- 에스테르화된 카복실 그룹 50%- 염화 카복실 그룹(Na) 50%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 60,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, n-부틸 요오다이드 1.95g(10.6 밀리당량)을 첨가하고 그 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
물 62ml 와 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고 아세톤/물(5:1) 500ml로 3회 세척하고, 아세톤으로 3회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공건조 시킨다.
다음에 그 생성물을 염화나트륨 1%를 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 그 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 아세톤/물(5:1) 500ml로 2회 및 아세톤 500ml로 3회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 부분 부틸 에스테르 화합물 8g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 9]
하이알루론산(HY)의 (부분) 에톡시 카보닐메틸 에스테르의 제조- 에스테르화된 카복실 그룹 75%- 염화된 카복실 그룹(Na) 25%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 180,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 요오다이드 2g 및 에틸 클로로아세테이트 1.84g(15 밀리당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 30℃에서 24시간 동안 유지한다.
물 62ml와 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 아세톤/물(5:1) 500ml로 3회 세척하고, 아세톤으로 3회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공건조 시킨다.
다음에 그 생성물을 염화나트륨 1%를 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 이 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 서서히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하여 아세톤/물(5:1) 500ml로 2회 세척하고, 아세톤 500ml로 3회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 부분 에톡시카보닐 메틸 에스테르 화합물 10g을 수득한다.
에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 10]
하이알루론산(HY)의 (부분) n-펜틸 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 620,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, n-펜틸 브로마이드 3.8g(25 밀리당량)및 테트라부틸-암모늄 요오다이드 0.2g을 첨가하고, 그 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 n-펜틸 에스테르 화합물 8.7g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스.(Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 11]
하이알루론산(HY)의 이소펜틸 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 이소펜틸 브로마이드 3.8g(25 밀리당량)및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.2g을 첨가하고, 그 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 이소펜틸 에스테르 화합물 8.6g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스.(Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 12]
하이알루론산(HY)의 벤질 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 벤질 브로마이드 4.5g(25 밀리당량)및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.2g을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고, 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 벤질 에스테르 생성물 9g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 13]
하이알루론산(HY)의 β-페닐에틸 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 125,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시킨다. 2-브로모에틸벤젠 4.6g(25 밀리당량)및 테트라부틸암모늄 요오다이드 185mg을 첨가하고, 그 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 β-페닐에틸 에스테르 9.1g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 14]
하이알루론산(HY)의 벤질 에스테르의 제조
162,000의 분자량을 갖는 HY의 칼륨염 3g을 디메틸설폭사이드 200ml에 현탁시키고, 테트라부틸암모늄 요오다이드 120mg 및 벤질 브로마이드 2.4g을 첨가한다.
이 현탁액을 교반하에 30℃에서 48시간 동안 유지한다. 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 1,000ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 150ml로 4회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 벤질 에스테르 생성물 3.1g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스.(Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 15]
하이알루론산의 부분 벤질 에스테르(HYAFF 11 p10, p25, p50 및 p75)의 제조
하이알루론산의 부분 벤질 에스테르(HYAFF 11 p10, p25, p50 및 p75)는 상기 언급한 방법 B에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 에스테르화는 에스테르화제를 적합한 유기 용매 중에서 에테르화제로 처리한 하이알루론산의 사급 암모늄 염에 천천히 첨가하여 수행할 수 있다.
에스테르화에 대한 출발염의 제조를 위한 하이알루론산의 염화 및 부분 벤질 에스테르의 카복실 그룹의 염화 방법이 또한 방법 B에 기술되어 있다.
[실시예 16]
하이알루론산(HY)의 (부분 프로필) 에스테르의 제조 - 에스테르화된 카복실 그룹 85% - 염화된 카복실 그룹 (Na) 15%
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 165,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시킨다. 프로필 요오다이드 2.9g(17 밀리당량)을 첨가하고, 생성 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
물 62ml와 염화나트륨 9g을 함유하는 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 일정한 교반하에 아세톤 3,500ml에 서서히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 아세톤/물(5:1) 500ml로 3회 및 아세톤으로 3회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 8시간 동안 진공건조 시킨다.
다음에 생성물을 염화나트륨 1%를 함유하는 물 550ml에 용해시키고, 그 용액을 일정한 교반하에 아세톤 3,000ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 아세톤/물(5:1) 500ml로 2회 세척하고, 아세톤 500ml로 3회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 부분 프로필 에스테르 화합물 8g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 17]
하이알루론산(HY)의 n-옥틸 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 1-브로모옥탄 4.1g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고, 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 옥틸 에스테르 9.3g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 18]
하이알루론산(HY)의 이소프로필 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 이소프로필 브로마이드 2.6g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세티이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 이소프로필 에스테르 화합물 8.3g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 알.에이치. 쿤디프(R.H. Cundiff)와 피.씨. 마르쿠나스(P.C. Markunas)의 방법[참조 : Anal. Chem. 33, 1028-1030(1961)]을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 19]
하이알루론산(HY)의 2,6-디클로로벤질 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 2,6-디클로로벤질 브로마이드 5.08g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다.
표제의 2,6-디클로로벤질 에스테르 9.7g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 20]
하이알루론산(HY)의 4-t-부틸벤질 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 4-t-부틸벤질 브로마이드 4.81g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 4-t-부틸벤질 에스테르 9.8g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 21]
하이알루론산(HY)의 헵타데실 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 헵타데실 브로마이드 6.8g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 헵타데실 에스테르 11g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 22]
하이알루론산(HY)의 옥타데실 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 옥타데실 브로마이드 7.1g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 옥타데실 에스테르 생성물 11g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 23]
하이알루론산(HY)의 3-페닐프로필 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 3-페닐프로필 브로마이드 4.22g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 3-페닐프로필 에스테르 9g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 24]
하이알루론산(HY)의 3,4,5-트리메톡시-벤질 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 3,4,5-트리메톡시-벤질 클로라이드 4.6g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 3,4,5-트리메톡시벤질 에스테르 생성물 10g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 25]
하이알루론산(HY)의 신나밀 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 신나밀 브로마이드 4.2g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 신나밀 에스테르 생성물 9.3g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 26]
하이알루론산(HY)의 데실 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 1-브로모 데칸 4.7g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 데실 에스테르 9.5g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[실시예 27]
하이알루론산(HY)의 노닐 에스테르의 제조
단량체 단위 20밀리당량에 상응하는 170,000의 분자량을 갖는 HY 테트라부틸암모늄염 12.4g을 25℃에서 디메틸설폭사이드 620ml에 용해시키고, 1-브로모노난 4.4g(21.2 밀리당량)을 첨가한 후, 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지한다.
생성된 혼합물을 일정한 교반하에 에틸아세테이트 3,500ml에 천천히 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 500ml로 4회 세척하고 마지막으로 30℃에서 24시간 동안 진공건조 시킨다. 표제의 노닐 에스테르 생성물 9g을 수득한다. 에스테르 그룹의 정량측정은 시기아 에스. (Siggia S.)와 한나 제이.쥐.(Hanna J.G.)의 ["Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Editon, John Wiley and Sons, 169-172페이지]에 기재된 방법을 사용함으로써 수행한다.
[생물학적 활성 인자]
본 발명의 가이드 채널에 사용할 수 있는 활성 인자는 특히 신경 조직의 재생, 성장 또는 수복을 향상, 증진 또는 자극시키는 인자이다. 이들은 신경 재생을 자극 및 향상시키는 것으로 공지되어 있는 다양한 인자로서, 예를 들어 본 원에서 인용한 참조문헌을 포함하여 기술되어 있다[참조 : Wolicke et al., Vol. 83, Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A. 3012-3016, 1986; Rydel et al., Vol. 237, Science, 1154-1162, 1987; 및 Brooker et al., Muscle and Nerve 13, 785-800, 1990].
중요한 성장 인자는 신경 성장 인자(NGF); 섬유 아세포(Fibroblast) 성장 인자(FGF)의 산(a-FGF) 또는 염기형(b-FGF); 모양체 향신경성(Ciliary Neurotropic)인자 (CNTF), 뇌 유도 향신경성 인자(BDNF), 및 뉴로트로핀(Neurotropin)-3 (NT-3)이다. 또한, 이들 성장 인자의 생물학적 활성을 증진 또는 향상시키는 강글리오사이드 또는 이의 합성 및 반합성 유도체와 같은 물질이 있다[참조 : Vantini et al., Brain Res. 448, 252-258, 1988]. 예를 들어, 유럽 특허 제0072722호에 기술된 자연에 존재하는 강글리오사이드, 내부 에스테르 강글리오사이드 유도체, 및 유럽 특허 제0167449호에 기술된 강글리오사이드의 에스테르 및 아미드가 유용하다.
더우기, 성장 인자는 바람직하게는 사람 활성 인자이고 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있다.
[실시예 28-강글리오사이드 혼합물, 크로나시알의 제조]
증류수 중에서 분쇄시키고 현탁시킨 감염된 소뇌 1000 그램을 약 3시간 동안 실온에서 교반하면서 아세톤 300 내지 600㎖(비 1:5, 중량/용적)에 접촉시켜 방치한다. 용액을 이어서 침전 생성이 종료될 때까지 4℃ 내지 7℃에서 6000 x g에서 원심분리한다. 용액을 이어서 제거하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화 나트륨의 혼합물 180 내지 350㎖를 적합한 유리 용기에 놓인 습윤 분말에 가하고, 적어도 3시간 동안 30℃ 내지 35℃에서 자석 교반하면서 다시 방치한다. 최종 냉각시켜 방치하고, 이어서 20분 동안 +10℃에서 6000 x g에서 원심분리한다. 액체상을 +4℃에서 여과 깔때기로 여과시킨다. 염화 칼슘 및 아세톤의 적당량을 액체에 가하고, 약 30분 동안 교반하면서 방치하고, +10℃에서 6000 x g에서 원심분리한다. 침전물 (원료 1)을 최종 밤새 건조시키고 이어서 5시간 동안 고진공하에서 건조시킨다.
회수한 원료 1을 물/클로로포름/메탄올의 혼합물 10 내지 18㎖에 재현탁 시킨다. pH를 5 N NaOH를 사용하여 약 12로 조정한다. 혼합물을 38 내지 43℃에서 4 내지 8시간 동안 가열시키고 교반하면서 방치한다. 이 시간의 끝에, 냉각시킨 후, 6 N HCl로 중화시키고 필요한 양의 물/n-부탄올/클로로포름을 가한다. 혼합물을 이어서 15 내지 30분 동안 교반하고 2 내지 4시간 동안 방치한다. 최종적으로, 저충의 유기상을 버리고, 아세톤 및 염화 나트륨을 남은 수성상에 가하고, 이들을 약 30분 동안 교반하고 20분 동안 +15℃에서 6000 x g에서 원심분리한다(원료 2).
생성물을 고진공하에 건조시키고, 무수 메탄올 0 내지 15㎖에 재현탁시키고, 이어서 약 2시간 동안 용액을 가끔 교반하면서 방치한다. 현탁액을 이어서 급속하게 6000 x g에서 원심분리하고 상등액을 약 2시간 동안 냉동기에 놓는다. 우유빛 백색 용액을 이어서 0℃에서 600 x g에서 원심분리하고 침전물을 고진공하에 건조시킨다. 생성물을 1N 수산화 나트륨에 수집하고 적어도 1시간 동안 실온에서 용액에 접촉시켜 방치한다. 마지막으로, 현탁액의 pH를 약 9로 조정시키고 증류수의 적당한 용적에 대한 분자량 컷오프 10 킬로달톤(kd)의 멤브레인으로 투과시킨다. 염화 나트륨 및 아세톤의 적당량을 가하고, 투과액을 +5℃에서 6000 x g에서 원심분리하고, 이어서 고진공하에 건조시킨다(최종 생성물). 샘플을 10mM 포스페이트 완충액, pH 7.2에 용해시키고, +121℃에서 30분 동안 멸균시켜 최종 멸균된 생성물을 제조한다.
[실시예 29-모노시알로강글리오사이드 GM1, 시겐의 제조]
모노시알로강글리오사이드 소뇌로부터 수득한 하기 일반식의 생물학적 물질이다 :
GM1: R=R1=H
H3-α-NeuAc-GgOse4Cer
모노시알로테트라헥소실강글리오사이드 GM1의 나트륨 염을 테타만티등(Tettamanti et al.)에 의해 기술된 공정에 따라, 또는 피디아 에스. 피. 에이.(Fidia S. p. A., Abano Terme, Italy)로 부터 입수할 수 있는 고순도의 생성물로서 분리할 수 있다[참조 : Tettamanti et al., Biochimica et Biophysica Acta, 296(1973) 160-170].
냉동 소뇌로부터 출발하여, 용매 추출, 액체/액체 분배, 메탄올 분해에 의한 인지질 제거 및 분자 여과를 기초로 한 다단계 분리 공정은 공지된 구조 및 순도의 참조문헌에서 사용한 표준물질과 비교하여 약 18 내지 24%의 강글리오사이드 GM1을 함유하는 고도로 정제된 강글리오사이드 혼합물을 수득한다. 본 화합물은 2단계 고성능 액체 크로마토그래피 공정에 의해 혼합물로부터 분리하여 최종 수율이 이론가의 약75%로 수득한다. 수득된 물질을 나트륨 염으로 전환시키고 투석하여 침전시킨다. 침전물을 물에 재용해시키고 멸균여과시켜 동결건조시킨다. 수득된 화합물의 순도는 공지된 구조 및 순도의 참조문헌에서 사용한 표준물질과 비교하여 광밀도계 측정에 의해 건중량 98%이상이다.
[실시예 30 - 강글리오사이드 내부 에스테르 혼합물, 시나시알의 제조]
강글리오사이드의 혼합물을 소뇌로부터 추출에 의해 수득하고, 이 혼합물 5g을 디메틸설폭사이드 50㎖에 용해시킨다. 이어서, 무수 스트렌 타입 수지(설폰산, 50-100메쉬, H+형) 4g을 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 30분 동안실온에서 교반한다. 이온 교환 수지로 처리하여 강글리오사이드 카복실레이트 그룹 모두를 -COOH(카복실) 그룹으로 전환시킨다. 카복실레이트 그룹의 완전한 전환은 원자 흡수와 같은 적합한 물리분석 방법에 의해 확인된다. 수지는 이어서 흡인하에 여과하고, 용액을 디사이클로헥실카보디이미드 1.5g으로 처리하여 1시간 동안 방치한다.
침전된 디사이클로헥실우레아를 여과로 제거하고, 남은 용액을 아세톤 100㎖로 처리하여 내부 에스테르 강글리오사이드 유도체를 침전시킨다. 본 방법에 의해 내부 에스테르 생성물 4.6g(이론가의 약 90 내지 95%)이 수득된다.
[신경 가이드 채널의 제조]
[실시예 31]
실이 HYAFF 11(100% 에스테르화된 HY의 총 벤질 에스테르)을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75(75% 에스테르화된 HY의 벤질 에스테르)로 구성된 복합사/중합체 매트릭스 구조물의 가이드 채널은 하기 공정에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 가이드 채널의 원하는 내부 적정인 외부 직경 1.5mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 로우더(loader)인 기계를 사용하여 수득된다.
강철 바아 상부에 고정시킨 직조된 튜브를 장착시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 위치에 놓는다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액의 양을 회전 시스템 상에 분무한다. 과량의 용액을 스파툴라를 사용하여 제거하고, 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단하다.
상기 기술에 의해 제조된 채널은 길이 20mm, 두께 300㎛, 내부 직경 1.5mm이고, 20mg/cm와 같은 중량 40mg이다.
[실시예 32]
실이 HYAFF 11(80%) 및 HYAFF 11p75(20%)의 혼합물을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75로 구성된 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 공정에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실, 및 150 데니르, 파단시 최소 인장강도 0.9그램/데니르 및 신장율 20%의 HYAFF 11p75실을 꼬임 메카니즘에 의해 합하여 두 가지 생성물로 조성된 실을 생성한다. 실을 복합체 튜브의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 1.5mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 8 로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
강철 바아 상부에 고정시킨 직조된 튜브를 장착시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 위치에 놓는다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액의 양을 회전 시스템 상에 분무한다. 과량의 용액을 스파툴라를 사용하여 제거하고, 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 의해 제조된 채널은 길이 20mm, 두께 400㎛, 내부 직경 1.5mm이고, 15mg/cm와 같은 중량 30mg이다.
[실시예 33]
실이 HYAFF 11의 혼합물을 함유하고, 매트릭스 HYAFF 11p75를 함유하는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 공정에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 튜브의 원하는 내부 직경과 동일한 외부직경 3mm의 전기광택 AISI 강철 바아에 감는다. 튜브는 작동 부품 당 16 로우더인 기계에 의해 직조된다.
강철 바아 주위에 교차사의 튜브를 장착시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 고정시키나, 용액으로 실을 산포하는 로우더의 위치에 분무시킨다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액을 강철 바아의 길이를 따라 이동시키면서 30초간 스프레이를 활성화시킴으로써 산포시킨다. 이 시간 동안 스프레이를 제조시 가이드 채널의 길이를 따라 4회 이동시킨다. 시스템을 장치로 부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 따라 제조된 채널은 길이 20mm, 두께 180㎛, 내부 직경 3mm이고, 12mg/cm와 같은 중량 24mg이다.
[실시예 34]
실이 총 HYAFF 11을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75를 함유하는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 사람 신경성장인자(NGF)를 가진 가이드 채널은 하기 공정에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 튜브의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 1.5mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아 주위에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
강철 바아를 피복시킨 직조 제품을 장착시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 고정시킨다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 적당량, 즉 0.5mg의 사람 NGF의 서브유니트 B를 용해시킨 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액의 양을 회전 시스템 상에 분무한다.
과량의 용액을 스파툴라를 사용하여 제거하고, 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 따라 제조된 가이드 채널은 길이 20mm, 두께 300㎛, 내부 직경 1.5mm이고, 20mg/cm와 같은 중량 40mg이다.
[실시예 35]
실이 HYAFF 11을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75를 함유하고 CNTF 성장 인자를 함유한는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 방법에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 가이드 채널의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 1.5mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아 주위에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
강철 바아 및 실로 직조된 튜브를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 놓는다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 적당량, 즉 0.5mg의 CNTF 성장 인자를 용해시킨 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액의 양을 회전 시스템 상에 분무한다. 임의의 과량의 용액을 스파툴라를 사용하여 제거하고, 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 따라 제조된 가이드 채널은 길이 20mm, 두께 300㎛, 내부 직경 1.5mm이고, 20mg/cm와 같은 중량 40mg이다.
[실시예 36]
실이 적당량의 성장 인자 BDNF를 함유하는 총 HYAFF 11의 혼합물을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75를 함유하는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 공정에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 가이드 채널의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 3mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아 주위에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 실로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
직조된 튜브에 의해 피복시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 고정시키고, 용액 스프레이를 실 로우더의 위치에 고정킨다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 스프레이를 강철 바아를 따라 전후로 이동하면서 적당량, 즉 0.5mg의 성장 인자 BDNF를 용해시킨 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액을 30초간 튜브 상에 분무한다.
이 시간 동안 스프레이를 4회 가이드 채널을 따라 이동시킨다. 이어서 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 따라 제조된 가이드 채널은 길이 20mm, 두께 180㎛, 내부 직경 3mm이고, 12mg/cm와 같은 중량 24mg이다.
[실시예 37]
실이 총 HYAFF 11을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75를 함유하고, 적당량의 강글리오사이드 혼합물 크로나시알을 함유하는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 방법에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 튜브의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 1.5mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아 주위에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 실 로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
직조 튜브를 피복시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 올려놓는다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 적당량, 즉 20mg의 강글리오사이드 혼합물 크로나시알을 용해시킨 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액의 양으로 코팅시킨다.
과량의 용액을 스파툴라를 사용하여 제거하고, 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 따라 제조된 가이드 채널은 길이 20mm, 두께 300㎛, 내부 직경 1.5mm이고, 20mg/cm와 같은 중량 40mg이다.
[실시예 38]
실이 적당량의 모노시알로강글리오사이드 분획 GM1, 시겐을 함유하는 총 HYAFF 11의 혼합물을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75를 함유하는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 공정에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 튜브의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 3mm의 전기 광택 AISI 316 강철 바아 주위에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
강철 바아 주위에 직조된 튜브를 장착시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 올려놓고, 용액 스프레이를 실 로우더의 위치에 올려놓는다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 강철 바아의 길이 상하로 이동시키면서 적당량, 즉 20mg의 시겐으로서 공지되어 있는 모노시알로강글리오사이드 분획을 용해시킨 농도 135mg/㎖의 HYAFF 11p75/디메틸설폭사이드 용액은 스프레이를 30초간 강철 바아의 길이방향으로 상하로 움직이게 활성화시킴으로써 산포시킨다. 이 시간 동안 스프레이를 바와의 길이에 따라 4회 이동시킨다. 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 따라 제조된 가이드 채널을 길이 20mm, 두께 180㎛, 내부 직경 3mm이고, 12mg/cm와 같은 중량 24mg이다.
[실시예 39]
실이 적당량의 반합성 강글리오사이드 혼합물 시나시알을 함유하는 총 HYAFF 11의 혼합물을 함유하고, 매트릭스는 HYAFF 11p75를 함유하는 실/중합체 매트릭스의 복합체 구조의 가이드 채널은 하기 방법에 따라 수득된다.
파단시 최소 인장강도 1.5그램/데니르 및 신장율 19%의 총 HYAFF 11 에스테르, 250 데니르의 실을 복합체 가이드 채널의 원하는 내부 직경과 동일한 외부 직경 3mm의 전기광택 AISI 316 강철 바아 주위에 감는다. 직조 제품은 작동 부품 당 16 로우더인 기계를 사용하여 수득된다.
인터웨이빙 튜브에 의해 피복시킨 강철 바아를 포함하는 시스템은 제1도에 기재된 바와 같은 장치 상에 올려놓고, 용액 스프레이를 실 로우더의 위치에 올려놓는다. 장치를 115rpm 속도로 회전시킨다. 강철바아의 길이 상하로 이동시키면서 적당량, 즉 20mg의 강글리오사이드 혼합물 시나시알을 용해시킨 농도 135mg/㎖의 HYADD 11p75/디메틸설폭사이드 용액은 스프레이를 30초간 강철바아의 길이방향으로 움직이게 활성화시킴으로써 산포시킨다. 이 시간동안 스프레이를 바아의 길에에 따라 4회 이동시킨다. 시스템을 장치로부터 제거하여 무수 에탄올에 침지시킨다. 응고시킨 후 가이드 채널을 강철 바아로부터 제거하고 일정 크기로 절단한다.
상기 기술에 의해 제조된 가이드 채널은 길이 20mm, 두께 180㎛, 내부 직경 3mm이고, 12mg/cm와 같은 중량 24mg이다.
본 발명에 따라 제조된 가이드 채널은 예를 들어 말초신경 재생의 가이드로서(참조 : 실시예 40) 또는 말초신경 신경봉합술의 면역보강제로서(참조 : 실시예 41)사용될 수 있다. 전자에 대한 특정 참조문헌을 사용하여, 이들 가이드 채널을 가이드의 기능 또는 이의 내부에 따라 가이드 축삭 성장 능력을 상하지 않고서 봉합사에 의한 손상된 신경의 절단에 고정시킬 수 있다.
본 발명에 따른 가이드 채널의 용도를 설명하고 이의 기능 및 생흡수성(bioabsorbability)을 설명하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
[실시예 40]
좌골 신경을 중앙부에서 절단시킨 체중 250 내지 300g의 10마리의 래트를 사용한다. 8mm의 갭이 자발적인 수축 후 남기기 위해 2mm의 신경을 제거한다. 근위 및 원위의 두 절단을 생리 식염수로 충전시킨 가이드 채널(실시예 34에 기술)에 삽입시킨다. 가이드를 나일론 봉합사 (9 내지 0)가 있는 위치에 고정시킨다. 가이드 채널을 봉합후 손상되지 않음이 입증되었다. 수술 후 90일에 재생된 신경의 기능을 시험하였다. 그 결과는 본 발명에 따라 제조된 가이드 채널은 축삭 성장을 향상시키고 유도할 수 있다.
재생된 신경에 대한 추가의 조사에서 사용한 가이드 채널의 생흡수성(제2도), 및 신경 기능의 결과적인 회복(제3도)을 설명하였다.
[실시예 41]
가이드 채널을 래트의 동종이식 실험에서 말초신경 신경봉합술에서 면역 보강제로서 사용하였다. 이러한 수술 기술은 특히 흥미롭고 하기 이유에 대해 유리하게 적용될 수 있다.
i)이는 봉합재료의 필요량을 절감시키고, 통상 재결합 부위 주위에 비흡수되어 남고;
ii)이는 섬유 아세포와 같은 세포 요소에 대한 장벽을 제공하고, 신경 자체에 이질적이고;
iii)이는 원주형 가이드 채널의 사용으로 인해 손상된 신경으로 부터 상이한 크기의 이식편을 재결합하게 해준다.
본 발명의 가이드 채널(특히 실시예 31에 기술된 가이드 채널)의 기능 및 생흡수성을 판정하기 위해 고안된 실험은 약300g의 혈연 래트에서 수행하였다. 동종이식을 상기된 기술에 따라 수행하였다. 수여자 래트의 좌골 신경을 절단하여 약15mm의 갭으로 제조한다. 제공자 래트의 좌골 신경을 봉합하지 않고 갭에 놓지만, 손상된 신경 및 이식편을 함께 가이드 채널 내부에 유지시킨다. 임의의 갭을 남기지 않고 신경궁상 스티치로 이식편을 이어서 가이드 채널에 봉합시킨다.
신경봉합술을 수행한 래트 10마리 그룹에서 얻어진 예비 결과에는 신경의 탁월한 재결합(제4도), 및 20일 후 이식편의 수준에서 재생된 축삭이 존재(제5도)가 나타났고, 이때까지 가이드 채널은 거의 완전히 흡수되었다. 더우기, 본 실험은 가이드 채널이 부착성의 형성을 억제할 수 있음이 나타났다.
[본 발명의 가이드 채널의 적용]
본 발명의 복합체 가이드 채널은 말초 신경 재생에 대한 의료 장치로서, 특히 손의 현미수술에서 외상 또는 외과적 과정에 의해 절단된 신경의 연속성을 복원시키고, 손상된 건을 치료하고, 구체적으로 성형외과에서 건봉합술로 부터 유도된 건 기능을 복원시키고, 특히 외상 또는 외과적 과정에 따른 손발의 수술에서 사용할 수 있다. 본 발명은 기술되어진 바와 같이, 동일한 발명을 다양한 방법으로 변경시킬 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 내용 및 영역에 벗어나서는 안 되며, 본 기술의 숙련가에게 명백한 모든 이러한 변형은 하기 특허 청구의 범위의 영역내에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.
Claims (20)
- 하이알루론산의 생체 적합하고 생흡수 가능한 수-불용성 에스테르를 함유하는 매트릭스 및 하이알루론산의 생체 적합하고 생흡수 가능한 수-불용성 에스테르를 함유하는 교차사로 이루어진 관상의 강화 구조물을 함유하는 생체 적합하고 생 흡수 가능한 관상의 복합체를 포함하는, 손상된 신경 조직을 치료하는데 사용하기 위한 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 하이알루론산의 에스테르가 약리학적으로 불활성인 알콜과 하이알루론산의 완전 또는 부분 에스테르인 의료 장치.
- 제2항에 있어서, 알콜이 지방족, 아르알리파틱, 지환족 또는 헤테로사이클릭 알콜인 의료 장치.
- 제3항에 있어서, 지방족 알콜이 C1-12지방족 알콜인 의료 장치.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 하나에 있어서, 에스테르가 하이알루론산의 완전 에스테르인 의료 장치.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 하나에 있어서, 에스테르가 하이알루론산의 부분 에스테르인 의료 장치.
- 제3항에 있어서, 지방족 알콜이 벤질 알콜인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 하이알루론산의 에스테르가 벤질 알콜로 75% 에스테르화된 하이알루론산의 에스테르인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 신경 성장 인자, 산 또는 염기형의 기본(basic)섬유 아세포 성장 인자, 모양체 향신경성 인자, 생물학적 활성인 절단된 모양체 향신경성 인자, 뇌-유도된 향신경성 인자, 뉴로트로핀-3, 뉴로트로핀-4, 강글리오사이드, 강글리오사이드 유도체, 강글리오사이드 혼합물, 강글리오사이드 유도체의 혼합물 및 상기 언급한 것들의 혼합물 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 멤버를 손상된 조직의 성장, 재생 또는 수복을 증진시키거나 자극시키는 생물학적 또는 약리학적으로 활성인 분자로서 추가로 함유하는 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 교차사가 120 내지 600데니르, 파단 인장 강도 0.6gr/데니르 내지 3.5gr/데니르, 최소 신장율 3% 내지 10%, 실의 수 8 내지 16인 의료 장치.
- 제10항에 있어서, 길이 5 내지 150mm, 내경 1 내지 15mm, 두께 50 내지 1,000㎛, 중량 8 내지 80mg(4 내지 40mg/cm에 상응)인 의료 장치.
- 제11항에 있어서, 길이 20mm, 내경 1.5 내지 3mm, 두께 400㎛, 중량 20mg(10mg/cm에 상응)인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 외과 및 현미외과에 사용하기 위한 의료 장치.
- 제13항에 있어서, 물질의 손실 또는 불연속성이 발생하는 해부학적 부위에 사용되기 위한 의료 장치.
- 제14항에 있어서, 해부학적 부위가 손상된 말초 신경 또는 손상된 건인 의 료 장치.
- 제15항에 있어서, 신경 재생을 위해 또는 신경 봉합술에서 보조물로서 사용되는 의료 장치.
- 제14항에 있어서, 수술후 부착 및 그의 재발을 방지하기 위해 사용되는 의료 장치.
- 관상의 강화 구조물이 최소 100rpm으로 회전하도록 유지시키는 전기 광택시킨 강철 실린더를 사용하여, 하이알루론산의 생체 적합하고 생흡수 가능한 수-불용성 에스테르를 함유하는 교차사로 이루어진 관상의 강화 구조물에 하이알루론산의 생체 적합하고 생흡수 가능한 수-불용성 에스테르의 용액을 코팅시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 의료 장치를 제조하는 방법.
- 제18항에 있어서, 용액을 스프레이하여 코팅을 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 생물학적 또는 약리학적 활성분자와 관상의 강화 구조물을 함유하는 실을 동시 압출시킴을 포함하는 방법으로 제조된 의료 장치.
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