KR100210631B1 - 일환식 베타-락탐 항생제의 헤테로아로일 유도체 - Google Patents

일환식 베타-락탐 항생제의 헤테로아로일 유도체 Download PDF

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스테픈 체스노프
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Abstract

본 발명은 항균 활성을 나타내는 하기 일반식(1)의 화합물에 관한 것이다.

Description

일환식β-락탐 항생제의 헤테로아로일 유도체
본 발명은 항균 활성을 갖는 하기 일반식(1)의 화합물에 관한 것이다.
상기 일반식(1) 및 명세서 전반에 걸쳐서 기호들은 다음과 같이 정의된다.
R1및 R2는 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 치환 페닐 또는 4, 5, 6 또는 7-원헤테로환(이하 Ra라 칭함)이거나 R1및 R2중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 알콕시카르보닐, 페닐에틸, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, 카르복실, -CH2X1 [여기서, X1은 아지도, 아미노, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 페닐카르보닐아미노, (치환 페닐)카르보닐아미노, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, (치환 페닐)술포닐옥시, 페닐, 치환 페닐, 시아노,, -S-X2또는 -O-X2(여기서, A, X2, X6및 X7은 이하 정의됨)임]. -S-X2또는 -O-X2[여기서, X2는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬 (치환 페닐)알킬, 포르밀, 알카노일, 치환 알카노일, 페닐알카노일, 치환 페닐알카노일, 페닐카르보닐, 치환 페닐카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤네로아릴알카노일 또는 헤테로아릴카르보닐이고, X1이 -O-X2인 경우에 X2는 또한 알킬리덴아미노, 알카노일아미노, 카르복시알킬리덴아미노, 알킬수포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐아미노 또는 N,N-시클로디알카노일아미노일 수 있음)이다. 또한 R1및 R2는또는[여기서, X3및 X4중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬이거나, X3및 X4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로알킬을 형성하고; X5는 포르밀, 알카노일, 페닐카르보닐, 치환 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 치환페닐알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 치환아미노카르보닐 또는 시아노임] 또는[여기서, A는 -CH=CH-, -(CH2)m, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-NH-, 또는 -CH2-S-CH2- (m은 0, 1 또는 2임)이고 X6및 X7은 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 치환 페닐이거나, X6이 수소이고 X7은 아미노, 치환 아미노, 알카노일아미노 또는 알콕시이거나, X6과 X7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환을 형성함]이고;
X는 (CH2)n (여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임) 또는 CH3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, CH3또는 C2H5이거나, R3과 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성함)이고;
M은 수소, 테트라알킬암모늄, 나트륨, 칼륨 또는 기타 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온이다. 바람직한 화합물은 X가 CH2인 경우이다. 바람직한 화합물은 실시예 11 및 20에서 설명될 것이다. 본 발명의 화합물은 산 또는 그의 염의 형태이다. 그러나, 이들 화합물은 또한 양성이온(zwitterions) (또는 내염)으로서 존재할 수 있으며, 이들은 제약상 허용되는 염 및 본 발명의 범주에 든다.
이하, 각종 용어를 정의하여 본 발명의 β-락탐 화합물을 설명한다. 이들 용어에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 (특정한 경우로 제한되지 않는 함) 개별적으로는 또는 큰 기의 일부로서 사용되었다.
용어 알킬 및 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄기 모두를 의미한다. 이들 기는 탄소 원자를 1 내지 10개 갖는 것이 바람직하다.
용어 시클로알킬은 탄소 원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 시클로알킬기를 의미한다.
용어 치환 알킬은 1개 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 아지도, 아미노(-NH2), 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알카노일옥시, 알콕시, 페닐옥시, (치환 페닐)옥시, Ra-옥시, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, (치환 페닐)티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 알킬노일, 알케닐 및 알키닐은 직쇄 또는 분지쇄기 모두를 의미한다. 이들 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
용어 치환 알카노일은 1개 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 아지도, 아미노, 아미노(-NH2), 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알카노일옥시, 알콕시, 페닐옥시, (치환 페닐)옥시, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, (치환 페닐)티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기로 치환된 알카노일기를 의미한다.
용어 치환 페닐은 1, 2 또는 3개의 아미노(-NH2), 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, (탄소 원자수 1 내지 4의) 알킬, (탄소 원자수 1 내지 4) 알콕시, 알카노일옥시, 아미노카르보닐 또는 카르복시기로 치환된 페닐기를 의미한다.
용어 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환 (이하 Ra라 칭함)은 1개 이상 (바람직하게는 1, 2 또는 3)의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는, 치환 또는 비치환된 방향족 또는 비방향족기를 의미한다. 치환체의 예로는 옥소(=O), 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 알킬수포닐, 페닐, 치환 페닐, 2- 푸르푸릴리덴 아미노(), 벤질리덴아미노 및 치환 알킬기 (여기서, 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4임)를 들 수 있다. 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환의 1종은 헤테로아릴기이다. 용어 헤테로아릴은 방향족 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환을 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 치환 또는 비치환 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 트리아지닐 및 테트라졸릴을 들 수 있다. 비방향족 헤테로환(즉, 완전 또는 부분 포화 헤테로환기)의 예로는 치환 또는 비치환 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로 피리미디닐, 디히드로티아졸릴 및 헥사히드로아제피닐을 들 수 있다. 치환 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환의 예로는 1-알킬-3-아제티디닐, 2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-알킬술포닐-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-벤질리덴아미노-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-알킬-2-옥소-1-이미다 졸리디닐, 3-페닐( 또는 치환 페닐)-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-벨질-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-(2-아미노에틸)-2-옥소-1-이미다 졸리디닐, 3-아미노-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-[(알콕시카르보닐) 아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-[(2-[(알콕시카르보닐)아미노] 에틸]-2-옥소-2-이미다졸리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 4-히드록시-6-메틸-2-피리미디닐, 2-옥소-1-헥사히드로아제피닐, 2-옥소-3-피롤리디닐, 2-옥소-3-테트라히드로푸라닐, 2,3-디옥소-1-피페라지닐, 2,5-디옥소-1-피페라지닐, 4-알킬2,3-디옥소-1-피페라지닐 및 4-페닐-2,3-디옥소-1-피페라지닐을 들 수 있다.
용어 치환 아미노는 일반식 -NX8X9를 가지는 기를 의미하고, 여기서, X8은 수소, 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬 또는 (치환 페닐)알킬이고, X9는 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬, (치환 페닐)알킬, 히드록시, 시아노, 알콕시, 페닐알콕시 또는 아미노이다.
일반식(1)의 β-락탐은 그림-양성 및 그람-음성 유성에 대한 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 그람-음성 유기치에 대해 시험관내 또는 생체 내에서 양호한 활성을 나타낸다는 것이 특별한 관심사이다. 본 발명의 화합물은 가축 (예를 들면 개, 고양이, 소, 말 등) 및 인간과 같은 포유동물 종에 있어서의 세균 감염 (요로 감염 및 호흡기 감염 포함)을 퇴치하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
포유 동물의 세균 감염을 퇴치하기 위해, 본 발명의 화합물은 1일에 포유동물의 체중 1kg 당 약 1.4mg 내지 350mg, 바람직하게는 약 14mg 내지 100mg의 양으로 투여할 수 있다. 감염 부위에 피닐실린 및 세팔로스포린을 전달하기 위해 과거에 사용되어온 모든 투여형이 본 발명의 β-락탐류에도 사용될 수 있을 것으로 여겨진다. 이러한 투여 방법으로는 경구, 정맥내, 근육내, 및 좌제로 투여하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(2)의 화합물을 하기 일반식(3)의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R5는 수소, 또는 포르밀 또는 트리틸과 같은 적절한 보호기이고, R6은 수소 또는 적절한 페놀 보호기이거나 또는 R6/R6은 Si(t-부틸)2와 같은 카테콜 보호기이고, R7는 수소, 또는 t-부틸 또는 디페닐메틸과 같은 적절한 보호기이고, HY는 안정한 히드록실아민염을 형성할 수 있는 무기산, 술폰산 또는 기타 비친핵성산이고, m은 0, 1 또는 2이거나 1과 2 사이의 수이다. 일반식 2, 3 및 6에 있어서의 R5, R6및 R7과 같은 보호기를 갖는 중간체를 사용하는 모든 화합물의 합성법은 최종적으로 보호기가 제거되어야 하는 일반식(1)의 유도체를 제공한다.
별법으로 일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(4)의 화합물을 하기 일반식(5)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, Z는 할로겐, 트리플루오로아세테이트, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트 또는 알콜의 다른 활성 에스테르이고, R6은 상기 정의한 바와 같으며, 단, R5가 트리틸인 경우 R6은 벤질 또는 촉매적 수소첨가 반응에 제거될 수 있는 다른 보호기이고, R7은 상기 정의한 바와 같으며, 단, 화합물(4)에서 R7은 또한 알릴, 트리메틸실리에틸 또는 기타 입체적으로 밀집되지 않은 카르복실 보호기이고, R5는 상기 정의한 바와 같으며, R8은 수소, 또는 R7이 불활성으로 남아있는 조건하에 제거될 수 있는 카르복실 보호기이다. R5가 트리틸이면, R8은 또한 일반식(6)의 화합물을 생성할 수 있는 p-니트로벤질일 수 있다.
상기 식 중, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
이어서, 일반식(6)의 화합물을 하기 일반식(7)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(1)로 나타낸 본 발명의 화합물을 제조한다.
또한, 일반식(6)의 화합물은 일반식(3)의 화합물을 하기 일반식(8)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R5및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(3)의 화합물은 하기 일반식(9)의 화합물로부터 보호기 R6, R7, R9, R10을 완전히 또는 부분적으로 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 하기 일반식(10)의 환식 히드록 분산을 가수분해(진한HCl, 약 80℃)시켜 일반식(3)의 히드록실아민을 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식(3)의 화합물은 하기 일반식(11)의 화합물을 탈산소화시키고 보호기 R6, R7, R9, 및 R10을 완전히 또는 부분적으로 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(9) 및 (11)의 화합물은 일반식(12)의 화합물을 유기 용매 중에서 K2CO3또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 일반식(13)의 히드록실아민의 N-보호 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, m은 0 또는 1 이다.
m이 0인 경우 일반식(12)는 일반식(4)와 동일하다. 따라서, R6, R7, X 및 Z에 대한 모든 정의는 일반식(4)에서와 동일하다. 이탈기 Z로서의 알콜의 활성화 에스테르 대신에, 알콜이 예를 들면 미쯔노부 조건(pph3/DEAD/THF)을 사용하여 미리 활성화될 수 있다면 알콜 그 자체(Z=OH)를 사용할 수 있다.
일반식(13)에 있어서, R11및 R12는 H, t-부틸-옥시-카르보닐(BOC), 벤질옥시-카르보닐과 같은 적절한 보호기의 조합이거나, 또는 R11및 R12는 함께 이소프로필리덴기 (CH3)2C 또는 프탈릴기와 같은 2가의 환식 보호기를 형성한다. R11=R12BOC((BOC)2NOH)인 경우, 일반식(13a)의 화합물은 신규한 것으로 본 발명을 이룬다. 일반식(9) 및 (11)에 있어서, R9및 R11은 일반식(13)의 R11및 R12와 같다.
일반식(13a)의 화합물은 하기 일반식(14)의 화합물은 물, 테트라히드로푸란(THF) 및 NaOH의 혼합물 중에서 디-t-부틸디카르보네이트와 반응시켜 하기 일반식(15)의 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식(15)의 중간체는 문헌[알. 설스키(R. Sulsk7) 및 제이. 피. 디머스(J. P. Demers)의 Tetrahedron Letters, 제30권, 제31-34페이지, (1989년)]에 기재되어 있다.
일반식(15)의 화합물을 테트라히드로푸란 및 4-디메틸아미노 피리딘 중의 디-t-부틸디카르보네이트와 반응시킴으로써 일반식(16)의 화합물을 제조한다.
일반식(16)의 화합물을 활성 탄소 기재 팔라듐의 존재하에 수소첨가반응시킴으로써 일반식(13a)의 화합물을 제조한다.
일반식(12)의 화합물은 일반식(17)의 대응하는 알킬 치환 화합물은 할로겐화(예 NBS)시키거나 일반식(18)의 대응한 N-옥사이드를 아세틸클로라이드 또는 트리플루오로아세틱 앤하이드라이드를 사용하여 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 방식으로 도입한 아세테이트기는 할라이드 이온으로 치환될 수 있으며 일반식(18)에 있어서 m이 1인 경우 남아있는 N-옥사이드 부분이 탈산화되어 일반식(12)의 화합물을 제공한다.
상기 식 중, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, m은 0 또는 1이다.
n이 0인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위해서, Z가 할로겐이고 X가 단일 결합인 일반식(4)의 화합물은 하기 일반식(18a)의 화합물을 POCl3와 반응시킴으로써 제조한다. 일반식(18a)의 화합물은 Z가 OH이고 n이 0인 일반식(4)이 화합물과 동일하다.
별법으로, 일반식(12)이 화합물은 하기 반응식 1 및 2에서 예시한 바와 같이 일반식(12)의 Z-X기를 Z'-X'기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식(19)는 Z=Hal, X=CH2이고 m=0인 경우의 일반식(12)와 동일하고, 또한 일반식(19)는 Z=Hal이고 X=CH2인 일반식(4)와 동일하다.
일반식(24)는 Z=OH이고, X=(CH2)n인 일반식(4)와 동일하다.
아세테이트, 벤질 등과 같은 적절한 보호기 R13을 갖는 일반식(21)의 알데히드(n=3,4)는 문헌에 공지되어 있다. 별법으로, 일반식(22)의 화합물은 하기 반응식2에 의해 제조할 수 있다.
벤질과 같은 적절한 보호기 R13을 갖는, 일반식(26)의 비티히시약(n=4)은 문헌에 공지되어 있다.
별법으로, m=0이고 D=OR13또는 H인 일반식(12)의 화합물은 하기 일반식(27)의 화합물을 하기 일반식(28)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, X는 CR3R4또는 (CH2)n (여기서, n은 상기 정의한 바와 같이, 1, 2, 3, 4임)이고, Z는 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 적절히 보호된 히드록시기이고, R6은 상기 정의한 바와 같은 적절한 페놀-보호기이거나 또는 R6/R6은 상기 정의한 바의 카테콜보호기이고, m은 0, 1, 2 또는 1과 2 사이의 수이다.
일반식(27)의 화합물 대신에 수화물 또는 비술파이트 부가물과 같은 그의 유도체를 사용할 수 있다. 일반식(27)의 화합물은 일반식(29)의 화합물을 직접 산화(예, SeO2에 의해)시키거나 간접산화(예, N2O4로 처리하여 니트로소화시키거나 디메톡시 디메틸아미노 메탄과 축합한 후 가오존분해함)시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, X는 CR3, R4또는 (CH2)n이고; n은 1, 2, 3, 4이고, D는 H, OR13이고, R7은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(28)의 화합물은 일반식(29)의 이소프로필리덴-보호유도체(R6/R6=C(CH3)2)에 대해 미합중국 특허 제4,904,757호의 실시예 3D에 예시된 바와 같이 대응하는 디니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 일반식(28)의 화합물은 반응식 3의 일반식(33)의 디벤질 보호 유도체(24, R6=CH2-C6H5)에 대해 예신한 바와 같이 보호 아미노-니트로 카테콜을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(33)의 디벤질 화합물은 신규한 것으로 본 발명을 이룬다.
m이 1인 일반식(18)의 화합물은 퍼옥시산에 의해 일반식(17)의 화합물을 산화시키거나 하기 일반식(34)의 화합물을 일반식(29)의 화합물(식 중, X 및 D는 상기 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R6은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(34)의 화합물은 하기 일반식(35)의 화합물을 디메틸 슬폭시드 중의 NaN3와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(35)의 이소프로필린덴-보호 유도체(R6/R6=C(CH3)2)는 미합중국 특허 제4,904,775호에 기재되어 있다. 이소프로필리덴 보호기를 다른 보호기로 치환하는 반응은 이소프로필리덴기를 가수분해시켜 제거(진한 HCl/80℃)하고 다른 페놀/ 또는 카테콜보호기로 4,5-디니트로카테콜을 보호함으로써 이루어질 수 있다. 이와 같은 보호기의 다른 보호기 R6에 의한 치환은 또한 하기 반응식4로서 예시한 바의 합성 방법의 최종 단계에서 수행될 수 있음이 명백하다.
실시예 20의 바람직한 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 다음과 같이 진행된다.
실시예 20A → 20B → 21 → 3 → 8 → 9 → 20H → 20I
일반식(1)의 화합물은 아실아미노 치환체가 부착된 적어도 하나의 (β-락탐 핵의 제 3-위치에) 키랄 센터-탄소 원자를 포함한다. 본 발명은 상기 기재한 바의 이들 β-락탐에 관한 것으로, β-락탐 핵의 제3-위치의 키랄 센터에서의 입체화학은 천연 페니실린(예, 페니실린G)의 제 6-위치 탄소원자에서의 배위 및 천연 세팔로스포린(예, 세팔로스포린 C)의 제 7-위치 탄소원자에서의 배위와 동일하다.
따라서, 이미노 치환체를 갖는 일반식(1)의 화합물은 신(syn) 또는 안티(anti) 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질 형태는 본 발명의 범주에 든다. 그러나, 일반적으로 일반식(1)의 화합물의 신-이성질체가 가장 우수한 활성을 갖는다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시태양이다.
[실시예 1]
t-부틸-2,3-디옥소부티레이트
상기 화합물은 문헌[에이취, 댄(H. Dahn), 에이취 코월(H. Cowal) 및 에이취, 피. 스클런크(H. P. Schunke) 등의 Helv. Chim. Acta. 제53권, 제1598페이지(1970년)]에 기재된 방법에 따라 t-부틸-2-옥소이미드-3-옥소-부티레이트를 산화(N2O4)시켜 제조하였다.
융점 : 62-66℃
[실시예 2]
2,2,7-트리메틸-1,3-디옥솔로-[4,5-g]-퀴놀살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[5,6-디이미노-2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔, 디히드로클로라이드염] (미합중국 특허 제4,904,775호, 실시예 3D) 6.8g(0.02 밀리몰)을 물 25m와 테트라히드로푸란 10ml의 혼합액에 용해시키고, 2N NaOH를 첨가함으로써 이 용액의 pH를 5.5로 조정하였다. 실시예1의 화합물 2.8g(0.02몰)을 첨가한 후 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 진공 농축시켜 유기 용매 테트라히드로푸란을 제거한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 한데 모아 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후 진공 증발시키고 남겨진 오일에 석유 에테를 첨가하여 결정화시켰다. 융점 :104-105℃, 수율 : 5.2g(82%)
[실시예 3]
7-브로모메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로-[4,5-g)-퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
건조 테트라클로로메탄 150ml 중의 실시예 2의 화합물 7.8g(24.6 밀리몰)의 용액에 N-브로모숙신이미드 4.38g(25.6 밀리몰) 및 미량의 아조비스이소부틸로니트릴(AiBN)을 첨가하고, 이 현택액을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 시간에 걸쳐 소량의 촉매(AiBN)를 첨가하였다. 냉각시킨 후, 생성된 숙신이미드를 여과 제거(2.1g)하고, 여액을 진공 증발시켜 남겨진 오일을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/톨루엔(1:6)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하였다. 해당되는 분획물을 증발시켜 부산물로서 대응하는 디브로모 유도체 0.8g(7%), 주생성물로서 목적하는 보노브로모 화합물 6.5g(67%)을 얻고 출발 물질 1.8g(23%)을 회수하였다. 모노브로모 화합물을 미량의 에틸아세테이트를 함유하는 석유 에테르(비점 : 60-80℃)로 재결정화시켜 표제 화합물의 순수 시료를 얻었다. 융점 130.5℃; 수율 : 4.85g(50%)
[실시예 4]
t-부틸-N-벤질옥시카르바메이트
물 150ml와 테트라히드로푸란 150ml 중의 o-벤질히드록실아민 16.0g(0.13몰) 및 디-t-부틸디카르보네이트 28.4g(0.13몰)의 교반 용액에 2N NaOH 용액을 적가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고 이 pH를 추가로 2시간 동안 경우에 따라서는 2N NaOH를 첨가함으로써 유지하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 유기 층을 한데 모아 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에 증발시켜 남겨진 옹일을 추가의 정제처리 없이 다음 실시예에 사용하였다. 수율 : 29g(100%)
[실시예 5]
(페닐메톡시)이미도디카르본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
건조 테트라히드로푸란 200ml Nwnd의 실시예 4의 화합물 29g(0.13몰), 트리에틸아민 27.9ml(0.2몰) 및 4-디메틸아미노-피리딘(미량)의 교반 용액에 건조 테트라히드로푸란 20ml 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 39.8g(0.18몰)의 용액을 40℃ 이하이 온도에서 일정 속도로 적가하였다. 이 온도(40℃)에서 추가로 30분 동안, 이어서 실온에서 철야 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 에테르에 용해시키고 pH 4의 완충 용액(시트레이트) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에 증발시켰다. 유상 잔류물(여전히 에테르 수 ml 함유)로부터 0℃로 냉각시킴으로써 표제 화합물을 결정화시켰다. 융점 : 77.5-78.5℃, 수율 : 70.4%. 분석 시료를 석유 에테르(비점 : 40-60℃로 재결정시켰다. 융점 : 77.5-78.5℃
[실시예 6]
[히드록시이미도디카르본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르]
에탄올 150ml중의 실시예 5의 화합물 8.09g(0.025몰)의 용액을 활성 탄소 상의 10% 팔라듐 2.5g의 존재하에 수소 첨가 반응시켰다. 수소첨가 반응이 완결되고 15분후 (박층 크로마토그래피로 모니터함), 흡인하여 촉매를 제거하고 여액을 진공 증발시켰다. 유상 잔류물을 펜탄과 함께 교반시킴으로써 고형화시켰다. 융점 : 88.5-89.5℃, 수율 :71.2%, 분석 시료를 석유 에테르(비점: 60-70℃로 제결정화시켰다. 융점, 소결, 88.7℃, 91-92℃
[실시예 7]
(2R-시스)-3-[[[2-포르밀아미노)-4-티아졸릴]-옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, N,N,N-트리부틸-1-부탄암모늄염
물 250ml 중의 실시예 16A에 기재한 바의 (2R-시스)-3-[[[2-포르밀아미노)-4-티아졸릴]-옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, 모노포타슘염 10.0g(0.025몰)의 현택액에 테트라부틸암모늄-하이드로겐술페이트 9.33g(0.027몰)을 첨가하고 2N KOH를 첨가함으로써 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 3회(100ml, 60ml. 60ml) 추출하고 혼합된 유기층을 수ml의 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 증발시켜 남겨진 점성 발포체를 성규 에테르(비점 : 60-80℃)와 함께 교반함으로써 고형화시켰다. 고상물을 흡인시켜 회수하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 융점 : 82-88.5℃ 분해, 수율 : 11.6g(77%)
[실시예 8]
7-[[[비스[1,1-(디메틸에톡시)카르보닐]아미노옥시]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]-퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
미세하게 분쇄된 탄산 칼륨 2.71g(19.6밀리몰), N,N-디BOC-히드록실아민(실시예 6의 표제 화합물) 1.43g(6.13 밀리몰) 및 미량의 요오드화 나트륨을 실시예3의 화합물 1.94g(4.9 밀리몰)의 현택액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, pH 3의 완충 용액(시트레이트)으로 2회 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공중에 용매를 증발시켜 얻은 오일 4.4g을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/톨루엔(1:3)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 관련된 분획물을 한데 모아 진공 증발시켜 남겨진 오일로서의 표제 화합물을 어떠한 추가의 정제 처리 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 : 2.21g(92%), 융점 : 91-94℃ (헥산에서).
[실시예 9]
3-[(아미노옥시)메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산 히드로클로라이드
진한 HCl 60ml 중의 실시예 8의 화합물 4..1g(7.5밀리몰)의 현탁액을 80-85℃에서 90분 동안 가열하였다. 상기 시간에 걸쳐 실시예 8의 출발 물질을 용해시켜 최종적으로 새로운 침전물을 얻었다. 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 흡인시켜 회수하고 수 ml의 진한 염산으로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다.
수율 : 1.8g(88%)
[실시예 10]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[[[[1-[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 이나트륨염
실시예 7의 화합물 9.6g (0.015몰)을 물 80ml에 용해시키고 여과된 용액의 PH를 2N HCl을 첨가함으로써 일정하게 2.0으로 낮추었다. 이어서, 용액의 pH를 NaOH를 첨가함으로써 일정하게 2.0이 되도록 보정하면서 실시예 9의 염산염 1.44g (5.0밀리몰)을 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 추가로 4.5시간동안 교반을 계속한 후 이 현탁액의 PH를 2N NaOH를 첨가함으로써 5.5 내지 6.0으로 조정하고 거의 투명한 용액을 여과하여 동결 건조시켰다. 얻어진 분말을 물 75ml에 다시 용해시키고, 다시 여과하여 Dowex 50W ×8.20-50 메쉬 (Na+-형)로 된 컬럼을 통해 통과시켰다. 관련된 분획물을 동결 건조시켜 얻은 등황색 조 생성물 5.6g을 XAD-2 수지 상에서 물을 용출제로 사용하여 크로마토그래피(MPLC)시켜 실시예 7의 출발 물질의 나트륨염을 회수하였다. HPLC에 의한 HI가 85% 이상인 표제 화합물을 함유하는 분획물(수율 15%)을 XAD-2 수지 상에서 물을 용출제로 사용하여 재크로마토그래피시켜 동결 건조시킨 후 HPLC에 의해 95.1%의 HI로서 황색분말을 얻었다.
[실시예 11]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴)-2[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)-아미노]-옥소에틸리덴]아미노]옥시]메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
물 90ml 중의 실시예 10의 화합물 (HI = HPLC에 의해 95%) 228mg(0.36 밀리몰)의액에 테트라히드로푸란 27ml를 첨가한 후 2N 염산을 첨가함으로써 이 용액의 pH를 0.8 내지 1.0으로 낮추었다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켜 실시예 10의 출발물질의 약 90%(HPLC 입증됨)를 탈포르밀화시켰다. 침전된 황색 양성이온 표제 화합물을 흡인시켜 회수하고, 물로 세척하고 pH 5.5 내지 6.0(0.5N NaOH 첨가)에서 물 10ml에 재용해시키고 pH 1.0(2N HCl 첨가)에서 재침전시켰다. 추가로 30분 동안 교반시킨 후 침전물을 흡인에 의해 회수하여 수 ml 물로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켜 HI가 97%인 표제 화합물 90mg을 얻었다. 융점 :200° 초과, 분해.
[실시예 12]
(2S-트랜스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, 테트라부틸 암모늄(1:1)염
물 250ml 중의 (2S-트랜스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, 모노포타슘염 10.0g(0.025몰)의 현탁액에 테트라부틸암모늄-하이드로겐술페이트 10.32g(0.030 몰)을 첨가하고, 2N KOH를 첨가함으로써 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하였다. 이 혼합물을 크로로포름으로 3회 (100ml , 70ml, 70ml) 추출하고 혼합된 유기층을 수ml의 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 증발시킨 후 남겨진 점성 발포체를 석유 에테르 (비점 : 60-80℃)와 함께 교반시킴으로써 고형화시켰다. 고상물을 흡인에 의해 회수하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 융점 : 82℃(소결), 120.5℃, 분해; 수율 : 13.23g (87%)
[실시예 13]
[2S-[2α, 3β(Z)]]-3-[[[1-[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥소]메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 이나트륨염
실시예 12의 화합물 4.53g(7.5 밀리몰)을 물 40ml에 용해시키고, 여과시킨 용액의 pH를 2N HCl을 첨가함으로써 2.0으로 낮추었다. 이어서, 2N NaOH를 첨가함으로서 이 용액의 pH를 2.0으로 일정하게 조정하면서 실시예 9의 염산염 1.44g(5.0 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 추가로 4.5시간 동안 교반을 계속한 후, 2N NaOH를 첨가함으로써 이 현택액의 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하고 거의 투명한 용액을 여과하여 동결 건조시켰다. 테트라부틸암모늄 양이온을 Na 양이온으로 치환함으로써 얻어진 분말을 물 40ml에 재용해시키고 다시 여과하고 Dowex 50W x 8.20-50매쉬 (Na+-형)의 칼럼을 통해 통과시켰다. 관련된 분획물을 동결 건조시켜 얻은 등황색 조생성물 5.0g을 XAD-2 수지 상에서 물을 용출제로 사용하여 크로마토그래피(MPLC)시켜 회수된 실시예 13의 출발물질의 나트륨염을 제거하였다.
HPLC에 의한 HI가 88% 이상인 표제 화합물을 함유하는 분획물 (수율 14%)을 XAD-2 수지 상에서 물을 용출제로 사용하여 다시 크로마토그래피하고 동결 건조시킨 후 HPLC에 의한 HI가 95.6%인 황색 분말을 얻었다. 수율 :140mg(4.4%)
[실시예 14]
[2S-[2α, 3β(Z)]]-3-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥소]메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
물 45ml 중의 실시예 13의 화합물(HI=HPLC에 의해 93-95%) 120mg(0.19 밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란 13.5ml를 첨가한 후, 2N 염산을 첨가함으로써 이 용액의 pH를 0.8내지 1.0 으로 낮추었다. 이 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반시켜 출발 물질의 약 90% (HPLC에 의해 입증됨)를 탈포르밀화시켰다. 여전히 투명한 이 용액을 부피가 1/2로 되도록 진공 농축시키고 0.5N NaOH를 첨가함으로써 pH를 1.0으로 조정하였다. 5℃로 냉각시킨후, 침전된 황색 양성 이온표제 화합물을 흡인에 의해 회수하고, 빙수로 세척하고 pH 5 (0.5N NaOH 첨가)에서 물 7ml에 재용해시켜 정제하고 pH 1.0(2N HCl 첨가)에서 10℃에서 추가로 30분 동안 교반시킨 후 침전물을 흡인에 의해 회수하고, 수ml의 빙수로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켜 표제 화합물 70mg(65%)을 얻었다. 융점 : 178℃이상, 분해
[실시예 15]
[2R-[2α, 3β(Z)]]-3-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
[실시예 15A]
3-옥소-5-(페닐메톡시)펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
문헌[브룩스 디. 더블유.(Brook, D.W.), 켈로그, 알.피. (Kellogg, R.P.) 및 쿠퍼, 씨.에스(Cooper, C.S.) 등의 J. Org. Chem. wp52권, 제192페이지(1987년)]에 기재된 바와 유사한 방법으로 t-부틸 아세테이트 33ml(0.20 몰)와 벤질 클로로메틸에테르 50ml(0.22 몰)를 반응시켰다. 약 10%(NMR에 의함)의 t-부틸아세토아세티이트를 함유하는 점성 오일로서 상기 표제 화합물을 실리카겔 상에서 석유 에테르-에틸 아세테이트(5:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피 시켜 정제하였다. 이 물질을 더 이상의 정체 처리 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 : 3.41g(61%)
[실시예 15B]
2-(히드록시이미노)-3-옥소-5-(페닐메톡시)-펜탄산, (1,1-디메틸에틸)에스테르
물 5ml 중의 아질산 나트륨 1.5g(22 밀리몰)의 용액을 교반시키고 냉각(0℃)시키면서 아세트산 3.0g(50 밀리몰) 중의 실시예 15A의 화합물 5.56g(20 밀리몰)의 용액에 10분 이내에 적가하고, 0℃에서 추가로 10분 동안, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 에테르로 추출하고 에테르 상을 한데 모아 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. CaSO4상에서 건조시킨 후 용매를 진공 중에 제거시킨 후 남겨진 잔류물 5.7g을 석유 에테르(비점 : 60-70℃)로 처리하여 고형화시켰다. 수율 : 3.65g(59.5%), 융점 :98-100℃(에테르-석유 에테르로 재결정시킨 후의 융점 :100-101℃.
[실시예 15C]
2,3-디옥서-3-(페닐미톡시)부탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 수화물
-25℃에서 클로로포름 250ml 중의 실시예 15B의 화합물 28.8g (94 밀리몰)의 용액에 무수 황산 나트륨 10.0g에 이어 건조 클로로포름 60ml 중의 삼산화 이질소 4.4g(48.0 밀리몰) 의 용액을 첨가하였다. -25℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 이 혼합물을 4일 이내에 실온으로 가온시켰다. 여과시킨 후 Na2SO4상에서 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류 오일 30g을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% NaHCO3수용액 및 염수로 세척하였다. CaSO4상에서 건조시키고 회전 증발기에서 용매를 제거시켜 얻은 오일을 더 이상의 정제 처리없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 : 27.5g(94%)
[실시예 15D]
2,2-디메틸-7-[2-(페닐메톡시)에틸]-1,3-디옥솔로]4,5g]퀴놀살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에텔 에스테르
방금 제조된 조화합물, 5,6-디아미노-2,2-디메틸)-1,3-벤조디옥사졸 16.4g(91 밀리몰)을 물 180ml와 테트라히드로푸란 90ml의 혼합물에 용해시킨 후 교반하면서 실시예 15c의 조화합물 27.5g(약 90밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80 내지 85℃에서 60분 동안 환류시키고 진공 중에 증발시킨 후 남겨진 잔류물을 에틸아세테이트 350ml와 물150ml 사이에서 분리하였다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 한데 모아 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 중에 용매를 제거시켜 얻은 유상 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(비점 : 60-70℃)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 수율 : 20.2g(51%)
[실시예 15E]
7-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로-[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, (1,1-디메틸에틸)에스테르
실시예 15D의 화합물 10.5g(24.0 밀리몰)을 디메틸포름아미드 200ml 중에 용해시키고 탄소 기재 10% 팔라듐 3.0g의 존재하에 15분 동안 수소첨가반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 진공 중에 용매를 증류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 증발시킨 후 남겨진 잔류 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(45:45)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 수율 : 6.2g(75%), 융점 : 88-90℃ (석유 에테르에서 90-92°)
[실시예 15F]
7-[2-[[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]옥시]에틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로]4.5g]-퀴놀살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 40ml 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 5.0g(28.6 밀리몰)의 용액을 실온에서 건조 테트라히드로푸란 100ml 중의 실시예 15E의 화합물 9.9g(28.6 밀리몰), 트리페닐포스핀 7.5g(28.6 밀리몰) 및 히드록시이미도디카르본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 6.1g(26 밀리몰)의 혼합물에 적가하고 실온에서 5.5시간 동안 교반 계속하였다. 진공 중에 용매를 제거하고 잔류물을 석유 에테르-에틸 아세테이트(농도 구배 20-30%)를 용출제로 사용하여 크로마트그래피시켜 정제하였다. 대응하는 비닐 화합물을 함유하는 제1 분획물(탈수된 출발 물질, 수율 : 4.5g(53%), 최종 분획물, 목적하는 표제 화합물, 수율 : 4.8g(33%), 점성 오일
[실시예 15G]
3-[2-(아미노옥시)에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린-2-카르복실산
단순 진공 증류 정치 내의 실시예 15F의 화합물 1.8g(3.3 밀리몰) 및 진한 HCl(70ml)의 혼합물을 85 내지 90℃, 약 700 밀리바에서 가열하여 생성되는 아세톤을 증류시켰다. 이 혼합물을 진공 증발시키고 90분 후, 남겨진 황색 고상물 1.0g은 표제 화합물의 대응하는 아세톤-옥심의 약 20%를 여전히 함유하였다. 이 고상물을 상기와 동일한 조건 (85-90℃, 700 밀리바)을 사용하여 진한 HCl 40ml로 재가수분해시키고 흡인에 의해 침전물을 모아 수ml의 HCl로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 수율 0.4g(40%) : 융점 : 300℃ 이상, HI=96% (HPLC에 의함)
[실시예 15H]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 테트라부틸암모늄(1:2) 염
실시예 7이 테트라부틸암모늄염 0.78g(1.30 밀리몰)을 물 35ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 0.21g을 첨가함으로써 여과된 용액의 pH를 1.9로 낮추었다. 이어서, 물 중의 수산화테트라부틸암모늄 20% 용액을 첨가함으로써 이 용액의 pH를 2.0으로 일정하게 조정하면서 실시예 15G의 염산염 0.39g(1.30 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 추가로 4.0시간 동안 교반을 계속한 후, 수산화 테트라부틸암모늄을 첨가하여 이 현택액의 pH를 5.8로 조절하고 이 투명 용액을 동결 건조시켜 등황색 조생성물 2.5g을 얻어 XAD-2 수지 상에서 물-아세토니트릴(15%)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피(MPLC)시켰다.
제1 분획물로부터 E-이성질체(수율 : 240mg(17%)를 단리시킨 한편, 최종 분획물은 표제 화합물의 순수 이성질체를 함유하였다. 수율 : 355mg(25%), 융점 :110°소결, 134-136℃, HI-97.7% (HPLC에 의함)
[실시예 15I]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산,
물 72ml 중의 실시예 15H의 테트라부틸암모늄염 (HPLC에 의한 순도 = 98%) 317mg(0.29 밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란 22ml를 첨가하고, 2N 염산 15ml를 첨가하여 이 용액의 pH를 0.6으로 낮추었다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 침전된 황색 양성이온 표제 화합물을 흡인에 의해 회수하여, 수ml의 빙수로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 수율 : 105mg(62.5%), 융점 : 300℃이상, 순도 : 98.6% (HPLC에 의함)
[실시예 16]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산 제조의 별법
[실시예 16A]
(2R-시스)-3-[[[2-포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, 일카륨염
1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 16.5ml (0.11 몰)를 0℃에서, 건조 디클로메탄 180ml 중의 양성이온 (2R-시스)-3-아미노-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, 내염 18.02g의 현탁액에 적가하고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이 용액을 -30℃로 냉각시켰다(용액 A). 포르밀아미노-티아졸릴글리옥실산 22.22g(0.111 몰)을 건조 디클로로메탄 360ml에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 17.0ml(0.122 밀리몰)을 첨가함으로써 용해시켰다. 추가로 1시간 동안 교반시킨 후 불용성 물질을 여과하고 여액을 -30℃로 냉각시켰다(용액 B).
용액 B에 -30℃에서 피리딘 0.62ml, enl 이어 트리메틸아세틸 클로라이드 13.38g(0.111 몰) 및 이어서 용액 A를 적가하였다. 이 혼합물을 -25℃ 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 실온으로 되게 하였다. 진공 증발시킨 후, 잔류물을 에탄올 600ml에 용해시키고 에탄올 180ml 중의 포타슘 잔류물을 에탄올 600ml에 용해시키고 에탄올 180ml 중의 포타슘 아세테이트 28g(0.285 몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 1시간 동안 교반시킨 후 침전물을 흡입에 의해 회수하여 에탄올로 세척하고 진공 건조시키고 열수 270ml로 재결정화시켜 정제하였다. 수율 : 28.4g(70%), 융점 : 230℃ 이상.
[실시예 16B]
(2R-시스)-3-[[2-아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산,
실시예 16A의 화합물 20g(55.2 밀리몰)을 물 270ml에 현탁시켰다. 3N 염산을 사용하여 pH를 0.5로 조정하고 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 시료를 TLC 분석함에 따라 표제 화합물이 침전되었다. 이 물질을 흡인시켜 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 :12.6g(68.4%) 융점 : 300℃이상
[실시예 16C]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
실시예 16B의 화합물 0.33g(1.0 밀리몰) 을 물 15ml에 현탁시키고 물 중의 수산화 테트라부틸암모늄 20% 용액을 첨가함으로써 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하여 투명한 용액을 얻었다. 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 0.14g을 첨가하여 이 용액의 pH를 2.0으로 조정하였다. 이어서, 물 중의 수산화 테트라부틸암모늄 20% 용액을 첨가함으로써 이용액을 pH를 2.0으로 일정하게 유지하면서 3-[2-(아미노옥시-에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린-2카르복실산의 염산염 0.5g(약 1.0 밀리몰, HPLC에 의한 HI :64%)을 소량씩 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 추가로 4.5시간 동안 교반을 계속하고, 수산화 테트라부틸암모늄을 첨가함으로써 이 현택의 pH를 5.8로 조정하고 이 용액을 동결 건조시켜 등황색 조생성물을 1.7g을 얻어 XAD-2 수지상에서 물-아세토니트릴(농도 구배 10-15%)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피 (MPLC) 시켰다. 물 15ml에 용해시키고 pH 2.0에서 침전시켜 얻은 표제 화합물로부터 적절한 분획물을 동결 건조시켜 [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-(포르밀아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]에틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산의 이테트라부틸 암모늄염 0.18g(17%)을 얻었다.
수율 : 50mg(54%), 융점 : 분해 온도 이상, 198℃
[실시예 17]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
[실시예 17A]
7-[(디메톡시프로피닐)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5-g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 3의 화합물 3.95g(10.0 밀리몰)과 트리메틸포스파이트 3.5ml(30.0 밀리몰)의 혼합물을 오일조 내에서 140℃에서 30분 동안 가열하고 이 시간 동안 휘발성 화합물을 환류시켰다. 냉각시키면서, 잔류물을 석유 에테르에 용해시키고 진공 증발시켜 남겨진 점성 오일 5g을 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 적절한 분획물을 진공 증발시키고 수ml의 석유 에테르와 교반시킴으로써 고형화시켜 무색 오일을 얻었다. 수율 : 2.77g(65%), 융점 : 86.3-87.9℃(석유 에테르에서)
[실시예 17B]
7-[3-아세틸옥시)-1-프로페닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4.5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
n-부틸리튬 12ml(30.1 밀리몰)의 용액을 0℃에서 교반시키면서 건조 테트라히드로푸란 40ml 중의 디이소프로필아민 4.2ml(30.0 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지한 후 -30℃로 냉각시켰다. 건조 테트라히드로푸란 80ml 중의 실시예 17a의 인산염 12.7g(30.0 밀리몰)의 용액을 적가한 후 -30℃에서 추가로 30분 동안 교반시키고, 건조 테트라히드로푸란 60ml중의 2-아세톡시-아세트알데히드 3.06g(300밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 되게 하고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 2N HCl을 첨가함으로써 pH를 3으로 조정하였다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에 용매를 제거하고 유상 잔류물 14.9g을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-석유 에테르(1:3)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하여 입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 :7.2g(60%)
[실시예 17C]
7-[3-히드로시프로필]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4.5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 17b로부터 얻은 이성질체들의 3.82g(9.5 밀리몰)의 혼합물을 건조 메탄올 270ml에 용해시키고 탄소 기재 10% 파라듐 2g의 존재하에 12분 (낱에 의해 모니터됨)동안 수소첨가시켰다. 여과시켜 촉매를 제거한 후 여액을 진공 증발시켜 약 70%(NMR에 의함)의 목적하는 7-[3-아세틸옥시]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5-g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 약 30% (NMR에 의거)의 프로필 부산물을 함유하는 유상 잔류물 10.4g을 얻었다. 이 잔류물을 더 이상의 정제 처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 100ml 중의 상기와 같이 얻어진 잔류물 3.62g의 교반용액에 물 7ml 중의 수산화 칼륨 1.51g(27 밀리몰)의 요액을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 2N HCl을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 3으로 조정하고 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기상을 한데 모아 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 남겨진 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르-에틸 아세테이트(3:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 프로필-화합물이 최초로 용출되고 (수율 :0.61g, 융점 : 91.7-93.1℃), 이어서 목적하는 알콜이 용출되었다. 수율 : 0.99g(30%) 융점 : 97.6-98.1℃(비점이 60-70℃인 석유 에테르로부터). 수산화 칼륨 1당량 만을 사용하면 목적하는 알콜의 수율은 70%까지 향상될 수 있다.
[실시예 17D]
7-[3-[[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]옥시]프로필]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5-g]-퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 3ml중의 디에틸 아조디카르복실레이트 0.35ml(2.2 밀리몰)의 용액을 실온에서 건조 테트라히드로푸란 13ml 중의 실시예 17D의 화합물 0.8g(2.2 밀리몰), 트리페닐포스핀 0.5g(2.2 밀리몰) 및 히드록시이미도디카르본산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 0.47g(2.0밀리몰)의 혼합물에 적가하고 실온에서 4 내지 5시간 동안 교반을 계속하였더, 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다(농도 구배 : 20-30%), 수율 :0 0.55g (48%), 점성 오일.
[실시예 17E]
3-[3-아미노옥시)프로필]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 히드로클로라이드
실시예 17D의 화합물 0.50g(0.87 밀리몰) 및 진한 염산 5ml의 혼합물을 85 내지 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 침전을 흡입시켜 회수하여 수ml의 HCl로 세척하고 P2O5상에서 진공 검조시켰다. 수율 : 0.22g(80%), 융점 : 분해, 170℃이상, HPLC에 의한 순도 : 93%
[실시예 17F]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 테트라부틸암모늄 (1:2)염
(2R-시스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]-옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, N,N,N-트리부틸-1-부탄 암모늄염(실시예 7) 0.38g(0.63 밀리몰)을 몰 12.5ml에 용해시키고, 2N HCl을 첨가하여 여과된 용액의 pH를 2.0으로 낮추었다. 이어서, 물 중의 수산화 테트라부틸암모늄 40% 용액을 첨가하여 이 용액의 pH의 2.0으로 일정하게 조정하면서 실시예 17E의 염산염 0.18g(0.57 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 4.0시간 동안 교반을 계속한 후 수산화 테트라부틸암모늄을 첨가하여 이 현택액의 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하고, 거의 투명한 용액을 여과시키고 동결 건조시켜 얻은 동황색 조생성물 1.0g을 XAD-2 수지 상에서 물-아세토니트릴(농도 구배 10-20%)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 제1 분획물로부터 E-이성질체를 단리시키는 한편 (수율 : 70mg(11%), 최종 분획물은 표제 화합의 순수 Z-이성질체를 함유하였다. 수율 : 230mg (36%), 순도 = HPLC에 의해 97%,
[실시예 17G]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[3-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]프로필]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
물 48ml 중의 실시예 17F 테트라부틸 암모늄염 200mgl (0.20 밀리몰)의 용액 (순도 = HPLC에 의해 98%)에 테트라히드로푸란 14.5ml를 첨가한 후, 2N 염산 10ml를 첨가하여 이 용액의 pH를 0.6으로 낮추었다. 이 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 침전된 황색 양성이온 화합물을 흡인시켜 회수하여 수ml의 빙수로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 수율 : 80ml(67%), 융점 : 분해, 203℃ 이상, HPLC에 의한 순도 97.0%
[실시예 18]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
[실시예 18A]
(E)-7-[4-아세틸옥시)-1-부테닐]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]-퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
헥산 중의 n-부틸리튬 12ml (30.0 밀리몰)의 용액(2.5M)을 -5℃에서 교반하면서 건조 테트라히드로푸란 50ml 중의 디이소프로필아민 4.2ml (30.0 밀리몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지한 후, -30℃로 냉각시켰다. 실시예 15A의 인산염의 용액을 적가하고 -30℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 건조 테트라히드로푸란 70ml 중의 문헌[호프스트라트, 알. 쥐. (Hofstraat, R.G), 란지, 제이.(Lange, J.), 스케렌, 에이취, 더블류. (Scheeren, H.W.) 및 니버드, 알.제이.에프(Nivard, R.J.F)의 J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1988sus, 제2315 페이지]에 기재된 방법에 따라 제조한 3-아세틸옥시-프로판알 3.48g (30.0 밀리몰)의 용액을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 되게 하고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고 2N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 MgSo4상에서 건조시켰다. 진공 중에 용매를 제거한 후 유상 잔류물 15.9g을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/석유에테르(1:3)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하여 입체이성질체(E/Z)의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 6.5g (52.6%), 입체이성질체 (E/Z)의 혼합물을 석유 에테르와 교반시켜 순수 결정상의 E-이성질체를 얻었다. 수율 : 4.02g (34%), 융점 : 90.7-91.2℃
[실시예 18B]
7-[4-(아세틸옥시)]부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 18A로부터 얻은 E-이성질체 3.60g(8.7 밀리몰)을 건조 메탄올 70ml에 용해시키고 탄소 기재 10% 팔라듐 0.5g 하에 4분 (TLC에 의해 모니터함) 동안 수소첨가 하였다. 여과에 의해 촉매로 제거한 후 여액을 진공 농축시켜 아세테이트 및 소량의 부틸 부산물을 함유하는 유상 잔류물을 얻었다. 이 조 잔류물을 더 이상의 정제 처리 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 : 3.5g (99%)
[실시예 18C]
7-[4-히드록시부틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
메탄올 95ml 중의 상기 실시예 18B의 잔류물 3.54g (8.5 밀리몰)의 교반 용액에 물 6.5ml 중의 수산화 칼륨 0.52g (9.35 밀리몰)의 용액을 첨가하고 실온에서 25분 동안 교반을 계속하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 2N HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 3으로 조정한 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 한데 모아 염수로 세척하고 MgSo4상에서 건조시키고 증발시켜 남겨진 잔류물을 실리카 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 미량의 부틸 화합물이 제일 먼저 용출된 후 목적하는 알콜이 용출되었다. 수율 : 2.94g (92.5%)
실시예 18C의 표제 화합물 제조의 별법
[실시예 18D]
7-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
아르곤 분위기하, 실시예 3의 브로마이드 3.95g (10.0 밀리몰)을 건조 디메틸 술폭시드 10ml 중의 테트라플루오로붕산은 2.14g (11.0 밀리몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 2.6ml (15.0 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 빙수 500ml에 부었다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 한데 모아 염수로 세척하고 MgSo4상에서 건조시키고 진공 증발시켜 남겨진 잔류물 3.5g을 수ml의 에틸 아세테이트/툴로엔(1:3)으로 처리할 경우 황색 침상물을 분리하였다. 수율 : 1.30g(39%), 융점 : 소결, 193℃, 194-195℃ 분해.
모액을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/톨루엔(1:3)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 추가량의 목적하는 표제 화합물 0.65g 외에 대응하는 알콜을 얻었다. 알데히드 표제 화합물의 총 수율 : 1.95g(59%)
[실시예 18E]
2,2-디메틸-7-[4-(페닐메톡시-1-부테닐]-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 500ml 중의 문헌 [에프. 이. 지글러(F. E. Ziegler), 아이, 케이, 스코트(I. K. Scott), 케이, 피. 우탐(K.p Uttam) 및 더블유. 테인-푸(W. Tein-Fu)의 J. Amer. Chem. Soc. 제107권, 제2730페이지, (1985)년]에 기재된 방법에 따라 제조한 3-(벤질옥시)-프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 10.3g (21.0 밀리몰)의 교반 현탁애게 0℃에서 30분에 걸쳐 헥산 8ml (20.0 밀리몰) 중의 n-부탈리튬 2.5M 용액을 첨가하였다. 건조 테트라히드로푸란 230ml 중의 실시예 18D의 화합물 6.9g (21.0 밀리몰)의 용액을 0℃에서 45분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 2N HCl을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 3으로 조정한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 한데 모아 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/톨루엔(1:3)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 입체이성질체(E/Z)의 혼합물로서 목적하는 올레핀 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 6.28g (685), 오일.
[실시예 18F]
7-(4-히드록시부틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 18e의 올레핀(입체이성질체의 혼합물) 3.01g (6.5 밀리몰)을 건조 메탄올 40ml에 용해시키고 탄소 기재 10% 팔라듐 0.5g의 존재하에 15분 동안 수소첨가 반응시켰다. (낱로 모니터함). 여과에 의해 촉매를 제거한 후 여액을 진공 농축시켜 여전히 벤질 보호된 표제 화합물의 유상 잔류물을 얻어 더 이상의 정제 처리 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 : 2.6g (87%).
상기 조 벤질-화합물 2.53g (5.4 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨 후 탄소 기재 10% 팔라듐 0.4g의 존재하에 4분 동안 수소첨가 반응시켰다. 통상의 조작 후 잔류물을 실리카겔 4분 동안 수소첨가 반응시켰다. 통상의 조작 후 잔류물을 실리카겔 상에서 성규 에테르/에틸 아세테이트(구배)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 회복된 벤질 화합물 및 목적하는 표제 화합물을 얻었다. 재생된 벤질-화합물을 재수소첨가 반응시키고 크로마토그래피시켜 정제하여 목적하는 알콜을 총수율 81%로 얻었다. 융점 : 80.5-81.5℃ (에테르/석유 에테르로부터)
[실시예 18G]
7-[4-[[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]옥시]부틸]2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 15ml 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 1.62ml (10.3 밀리몰)의 용액을 실온에서 건조 테트라히드로푸란 70ml 중의 실시예 18C 또는 18F의 화합물 3.85g (10. 3 밀리몰), 트리페닐포스핀 2.70g (10.3 밀리몰) 및 실시예 6의 표제 화합물 2.19g (9.4 밀리몰)의 혼합물에 적가하고 실온에서 3.5시간 동안 교반을 계속하였다. 진공 중에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르-에틸 아세테이트(농도 구배 20-30%)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 정제하였다. 수율 : 4,32g (71%), 점성 오일.
[실시예 18H]
3-[4-(아미노옥시)부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린-2-카르복실산,히드로클로라이드
단순 진공 증류 장치 내의 실시예 18G의 화합물 2.68g (4.54 밀리몰) 및 HCl 100ml를 85 내지 90℃, 약 700 밀리바에서 가열하여 생성되는 아세톤을 증류시켰다. 2시간 후 이 혼합물을 진공 증발시켜 남겨진 황색 고상물을 소향의 물에 용해시킨 후 동결 건조시켰다 (1.78g, 순도 = HPLC에 의해 88.2%), 이 물질을 유사한 조건(80-85℃, 600 밀리바)을 사용하여 진한 HCl 70ml로 재가수분해시켰으나 목적 화합물의 순도가 개선되지 않았다. 수율 : 1.58g (quant.), 순도 = 76.7% (HPLC에 의거). 이 물질을 더 이상의 정제처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
[실시예 18I]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-[2-포르밀아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 테트라부틸암모늄 (1:2) 염
(2R-시스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, N,N,N-트리부틸-1-부탄암모늄염(실시예 7) 1.21g (2.0 밀리몰)을 물 40ml에 용해키고, 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 0.17g을 첨가하여 여과된 용액의 pH를 2.0으로 낮추었다. 이어서, 물 중의 수산화테트라부틸암모늄 (TBA-OH) 20% 용액을 첨가하여 용액의 pH를 2.0으로 일정하게 조정하면서 실시예 18H의 염산염 0.82g (약 2.0 밀리몰, HPLC에 의한 순도 : 77%)을 소량씩 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 추가로 3.0시간 동안 교반을 계속한 후, 수산화 테트라부틸암모늄을 첨가하여 현택액의 pH를 5.8로 조정하고 이 용액을 동결 건조시켜 얻은 등황색 조 생성물 4.66g을 XAD-2 수지 상에서 물-아세토니트릴(15%)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획물을 동결 건조시켜 순도(HPLC에 의거)가 77-86%인 물질 0.43g (19%) 및 95.4-97.4%의 순도 (HPLC에 의거)를 갖는 물질 0.51g (22.8%)를 얻었다. 총수율 : 약 37%, 융점 : 97°소결, 분해 100℃ 이상.
[실시예 18J]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산,
물 75ml 중의 순도 97.4% (HPLC에 의거) 실시예 18I의 테트라부틸암모늄염 336mg (0.3 밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란 25ml를 첨가한 후 2N 염산 16ml를 첨가하여 용액의 pH를 0.6으로 낮추었다. 이 화합물을 실온에서 70시간 동안 교반하고 침전된 황색 양성이온 표제 화합물을 흡인에 의해 회수하여, 수ml의 빙수로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 수율 : 160mg (87.4%), 융점 : 분해 217℃이상, 순도 : 98.8% (HPLC에 의거)
[실시예 19]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산 제조의 별법
실시예 17B의 화합물 (2S-시스)-3-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)-옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산 0.50g (1.5 밀리몰)을 물 30ml에 현탁시키고 물 중의 수산화 테트라부틸암모늄 20% 용액을 첨가하여 pH를 5.5 내지 6,0으로 조정하여 투명한 용액을 얻었다. 테트라부틸암모늄 하이드로겐셀페이트 0.14g 을 첨가하여 이 용액의 pH의 2.0으로 낮추었다. 이어서, 물 중의 수산화 테트라부틸암모늄 20% 용액을 첨가하여 용액의 pH를 2.0으로 일정하고 조정하면서 실시예 18h의 히드로클로라이드인 3-[4-(아미노옥시)부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린-2-카르복실산, 모노히드로클로라이드 0.62g (약 1.5 밀리몰, HPLC에 의한 순도 : 77%)을 소량씩 첨가하였다. 이 pH(2.0)에서 추가로 3.0시간 동안 교반을 계속한 후, 수산화 테트라부틸암모늄을 첨가하여 현탁액의 pH를 5.8로 조정하고 이 용액을 동결 건조시켜 얻은 등황색 조생성물 3.12g을 XAD-2 수지 상에서 물-아세토니트릴 (12%)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피 (MPLC) 시켰다. 적절한 분획물을 동결 건조시켜 디-TBA염 0.11g (6.7%)을 얻고 이를 물 10ml에 용해시키고 pH 2.0(2N HCl을 첨가함에서 침전시킴으로써 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 30mg (4%), 융점 : 분해, 198℃
[실시예 20]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산 제조의 별법
[실시예 20A]
6,6-디메틸[1,3]디옥솔로[4,5-f]-2,1,3-벤족사디아졸, 1-옥사이드
2,2-디메틸-5,6-디니트로-1,3-벤조디옥솔 133g을 디메틸-술폭시드 1200ml에 용해시키고 소듐 아지드 39.9g을 첨가한 후, 이 혼합물을 80 내지 90℃에서 4시간 동압 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 탁한 용액을 빙수 3 리턴에 부었다. 표제 화합물의 침전물이 즉시 생성되었다. 이를 여과에 의해 단리시키고, 빙수로 세척하고 에틸 아세테이트 5 리터에 다시 용해시키고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공 중에 용매를 제거한 후 표제 화합물 115.7g을 황색 침상물로서 회수하였다. 융점 185-187℃
[실시예 20B]
2,2,7-트리메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 5,8-디옥사이드
에탄올 750ml 중의 실시예 20A의 화합물 32g 및 tert-부틸 아세토 아세테이트 4.75g의 용액에 에탄올(abs.) 중의 NaoH(고상물)의 IN 용액 150ml를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로부터 약 40℃로 상승시켰다. NaOH를 완전히 첨가한 후 45분 동안 가열하면서 온도를 50 내지 60℃로 유지하였다. 황색 침전물이 생성되었다. 빙수로 냉각시킨 후 여과에 의해 침전물을 단리시키고 빙수로 세척하였다. P2P5상에서 건조시켜 황색 침상물로서 순수 표제 화합물 43.6g을 얻었다. 융점 205-207℃ (톨루엔에서)
[실시예 20C]
7-[(트리플루오로아세틸옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로-[4.5g]퀴녹살린-6-카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 5-옥사이드
디클로로메탄 60ml 중에 현탁된 실시예 20B의 화합물 20g에 -20℃에서 디클로로메탄 40ml 중의 트리플루오로아세트산 100ml의 용액을 첨가하였다. 교반하고 30분 후, 등화액 용액을 얻었다. 이어서, 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 색깔이 암갈색으로 변하였다. 용매인 과량의 트리플루오로아세트산 무수물 및 생성된 트리플루오로아세트산을 실온에서 진공 증류시켰다. 추가로 1시간 동안 유상물로 진공 증발시킨 후 베이지색 발포체를 얻었다. 이를 에테르 150ml와 교반시키고 -20℃로 냉각시켰다. 암적색 현택액을 얻었다. 여과시킨 후 에테르 및 헥산으로 세척하고 표제 화합물 20.4g을 베이지색 고상물로서 얻었다. 이 화합물은 불안정하므로 더 전환시키기 위해 즉시 사용해야 한다.
[실시예 20D]
7-(브로모메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 5-옥사이드
조 7-[(트리플루오로아세틸옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로-[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에텔 에스테르, 5-옥사이드 16g 및 브롬화 리튬 7g을 아세톤 750ml 중에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 철야 교반을 계속하고 용매를 증류시킨 후 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트 (6:1)에 현탁시키고 여과시킨 후 여액을 실리카겔 500g으로 충전한 칼럼을 통해 통과시켰다. 톨루엔/에틸 아세테이트 (6:1)을 용출제로서 사용하였다. 관련 분획물로부터 증발시킨 후 백색 결정질 고상물로서 순수 표제 화합물 14.7g을 얻었다. 융점 : 196-198℃
[실시예 20E]
7-[[[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]옥시]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4.5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 5-옥사이드
실시예 20D의 표제 화합물 2.05g, 실시예 6의 표제 화합물 1.4g, 탄산 칼륨(분말) 7.1g 및 아세톤 100ml 의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸아세테렌의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 세척하여 농축시키고 실리카겔 상에서 톨루엔/에틸 아세테이트(3:1)을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 표제 화합물을 함유하는 분획물을 회수하여 증발시켰다. 수율 : 2.60g, 융점 : 122-124℃ (연황색 고상물).
[실시예 20F]
7-[(아미노옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]-퀴녹실린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 히드로브로마이드
실시예 20E의 표제 화합물 0.563g을 건조 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 -70℃에서 트리브로마이트 20ml를 첨가하였다. -70℃에서 2시간, 실온에서 철야 교반을 계속하였다. 진공 증발시킨 후 갈색 밀랍형 잔류물을 -90℃에서 에틸 아세테이트/메탄올 25ml에 용해시키고, 10분 동안 교반시키고 다시 증발시켰다. 잔류물을 따뜻한 n-헥산으로 교반시켰다. 황색 고상물을 더 이상의 정제 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율 : 0.32g
[실시예 20G]
3-[(아미도옥시)메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린-6-카르복실산, 히드로클로라이드
실시예 20f의 화합물 0.3g을 65 내지 70℃에서 1시간 동안 진한 염산 3ml와 교반시켰다. 표제 화합물의 황색 침전물이 생성되었다. 이를 여과시켜 단리한후 P2O5상에서 8시간 동안 진공 건조시켰다.
수율 : 0.25g
[실시예 20H]
실시예 11의 표제 화합물의 제조의 별법
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[1-[2-포르밀아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산, 테트라부틸암모늄 (1:2) 염
(2R-시스)-3-[[[2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴]옥소아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티딘-술폰산, N,N,N-트리부틸-1-부탄암모늄염 (실시예 7)을 물 80ml 중에서 완전히 용해될 때까지 약 1시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 0.55g을 첨가하고 용액의 pH를 2.0 (1N HCl)으로 조정하였다. 실시예 9의 화합물 1.2g을 6부로 나누었다. 용액에 20분마다 1부씩 서서히 첨가하고, 첨가할 때마다 pH를 2.0(TBA+OH-)으로 재종하였다. 실시예 9의 화합물의 마지막으로 첨가한 후 추가로 2시간 동안 반응용액을 교반하고 필요할 경우 pH를 20분마다 조절하여 2.0으로 재종하였다. pH를 6.5(TBA+OH-)로 조정함으로써 반응을 종결시키고 잔류 용액을 동결 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 표제 화합물의 고상물 12 내지 13g을 얻었다.
[실시예 20I]
[2R-[2α,3α(Z)]]-3-[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산
실시예 20H의 정제 화합물을 동결 건조시킨 물질 8.7g을 에틸아세테이트 400ml 중에서 1시간 동안 교반시켜 균일한 결정질 물질을 얻었다. 이 물질을 물 1 리터 및 테트라히드로푸란 470ml에 용해시키고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이어서 진한 염산으로 pH를 0.5로 조정하고 이용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 약 8시간 후 표제 화합물의 결정이 생성되었다. 3일째에 생성된 표제 화합물을 여과시켜 단리하고 소점적의 1N HCl을 함유하는 테트라히드로푸란/물 (1:10)을 사용하여 세척하였다. P2O5상에서 진공 건조시킨 후 표제 화합물의 고체 덩어리를 얻었다. 이를 3 방울의 물을 함유하는 테트라히드로푸란 100ml와 1시간 동안 교반하였다. 여과시키고 실리카겔 상에서 6시간 동안 건조시킨 후 담황색 침상물로서 표제 화합물 4.2g을 얻었다. 순도 : 99.5% (HPLC) 융점 : 분해, 208℃ 이상.
[실시예 21]
2,2,7-트리메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르 제조의 별법
CHCl3(abs.) 100ml 중에 용해된 실시예 20b의 화합물 38g에 PCl375g을 적가하였다. 첨가하면서 온도를 40℃로 상승시켰다 (약 40분 동안). 이어서, 실온에서 철야 교반을 계속하였다. 형성된 PCl3, 용매 및 과량의 PCl3를 진공 증류시켰다. 중탄산 나트륨을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하면서 유상 잔류물을 에틸 아세테이트 250ml에 용해시키고 빙수와 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 분리하여 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증류하였다. 백색 결정물로서 순수 표제 화합물 33g을 얻었다.
[실시예 22]
2,2,7-트리메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르, 5,8-디옥사이드 제조의 별법
클로로프롬 20ml 중의 2,2,7-트리메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 1.26g (4.0 밀리몰)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 2.53g (8.8 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 철야 교반한 후 고상물을 여과시키고 용매를 진공 증류시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리하였다. 상들을 분리하고 유기상을 탄산수소 나트륨 포화용액 및 염수로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물 및 2,2,7-트리메틸-1,3-디옥솔로[4,5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 8-옥사이드의 혼합물 1.41(quant.)을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 모노-N-옥사이드 0.41g (30.8%) 및 디-N-옥사이드 0.82g (58.9%)을 얻었다. 융점 : 181.9℃
4당량의 MCPBA와 상기 반응을 사용하여 디-N-옥사이드를 70% 수율로 얻었다.
[실시예 23]
7-브로모메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로-[4,5g]-퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 5,8-디옥사이드
사염화 탄소 20ml 중의 실시예 22의 표제 화합물 3.48g (10.0 밀리몰)의 용액에 브로모 숙신이미드 1.78g (10.0 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류될 때까지 가열하고 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴 10부를 8시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 가열하고 냉각시킨 후 고상물을 흡인시켜 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물 3.7g (87%)을 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 표제 화합물 1.87g(43.6%)을 얻었다. 융점 :150.9℃
[실시예 24]
7-[[[비스[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]옥시]메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔로[4.5g]퀴녹살린-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 5,8-옥사이드
아세톤 30ml 중의 실시예 23의 표제 화합물 1.81g (4.25 밀리몰)의 용액에 탄산 칼륨 2.35g (17.0 밀리몰), 실시예 6의 표제 화합물 0.97g (4.16 밀리몰) 및 촉매량의요오드화 나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 생성된 고상물을 흡인시켜 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 에틸아세테이트에 용해시키고 물, 묽은 시트르산 및 물로 다시 세척하였다. 건조시키고 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트 10ml에 용해시키고 동량이 석유 에테를 첨가하였다. 냉장고에 철야 방치한 후, 석유 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.1g (85.1%)를 얻었다. 융점 : 75.5℃
[실시예 25]
5,6-비스(페닐메톡시)벤조푸라잔, 1-옥사이드
디메틸술폭시드 25ml 중의 4,5-디벤질옥시-1,2-디니트로벤제 1.9g (5.0 밀리몰)의 용액에 소듐 아지드 1.16g (17.8 밀리몰)을 첨가하고 이 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물로 물에 붓고 생성된 침전물을 흡인시켜 여과하여 물로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물 1.49g (85.5%)을 얻었다. 융점 : 206-208℃
[실시예 26]
3-메틸-6,7-비스(페닐메톡시)-2-퀴녹살린카르복실산, 에틸 에스테르, 1,4-디옥사이드
에탄올 20ml 중의 실시예 25의 표제 화합물 1.04g (3.0 밀리몰)의 현탁액에 60℃에서 에탄올 4ml 중의 에틸 아세테이트 0.78g (6.0 밀리몰) 및 수산화 나트륨 0.12g (3.0 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 8시간 동안, 실온에서 10시간 동아나 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인시켜 여과하고 물로 세척하고 진공 건조시켜 조생성물 0.62g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2;1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피 시켜 표제 화합물 0.38g (27.5%)을 얻었다. 융점 : 175-177℃ (분해)
[실시예 27]
3-메틸-6,7-비스(페닐메톡시)퀴녹살린-2-카르복실산
[실시예 27A]
3-메틸-6,7-비스(페닐메톡시)퀴녹살린-2-카르복실산, 페닐메틸에스테르
실시예 2의 화합물 6.3g (20.0 밀리몰)을 75℃에서 90분 동안 진한 염산 170ml로 처리하여 생성된 침전물을 냉 현탁액으로부터 흡인시켜 회수하였다. P2O5상에서 진공 건조시킨 후 아세토니트릴, 에테르 및 n-펜탄으로 세척하고, 이 조 염산염 4.0g (융점 : 201-202℃)을 건조 디메틸포름아미드 50ml에 현탁시킨 후 탄산 칼륨 12.4g (0.09 몰)을 서서히 첨가하고(CO2발생함), 벤질브로마이드 15.4g (0.09 몰)을 첨가하였다. 75℃에서 4시간 동안 교반하고 이 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 여액을 진공 증발시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고 묽은 염산을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 증발시켜 남겨진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 결정화시켰다. 수율 : 3.8g (39%), 융점 : 137-139℃
[실시예 27B]
3-메틸-6,7-비스(페닐메톡시)퀴녹살린-2-카르복실산
실시예 27a의 화합물 4.9g (10.0 밀리몰)을 에탄올/물(80ml/160ml)중의 수산화 칼륨 2.2g (40.0 밀리몰)의 용액에 첨가하고 80℃에서 20시간 동안 교반시킨 후 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 흡인시켜 회수하고 에테르 4.3g으로 세척한 물 100mg 중에 현탁시켰다. 2N HCl을 첨가하여 이 현탁액의 pH를 2로 조정하고 실온에서 20분 동안 교반을 계속하여 결정화된 표제 화합물을 흡인시켜 단리시키고 물로 세척하고 P2O5상에서 진공 건조시켰다. 수율 : 3.4g (85%); 융점 : 198-200℃
[실시예 28]
4-비스(페닐메톡시-1,2-벤젠디아민, 트리플루오로아세테이트 (1:1)염
[실시예 28A]
2,2-디메틸-N-[2-니트로-4,5-비스(페닐메톡시)페닐]프로판아미드
tert-부탄올 30ml 중의 2-니트로-4,5-디벤질옥시벤조산 1.89% (5.0 밀리몰)의 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드 1.65g (6.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.61g (6.0 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류될 때까지 철야 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하여 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물 1.74g (84%)을 얻었다. 융점 : 145-149℃
[실시예 28B]
N-[2-아미노-4,5-비스(페닐메톡시)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드
질소 분위기 하에 실시예 28A의 표제 화합물 15.77g(35.0 밀리몰)을 디메틸포름 아미드 350ml에 용해시켰다. 산화 백금(IV) 500mg을 처가하고, 이 혼합물을 60℃로 가열하고 반응이 종결될 때 (1 내지 5일)까지 TLC로 모니터하면서 수소첨가 반응시켰다. 수소를 질소로 치환하고 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다 (모든 반응은 질소 분위기하에 수행되며, 생성물은 암청색임). 잔류물을 탈기체수로 처리하여 잔류하는 디메틸포름아미드를 제거하여 건조시킨 후 표제 화합물 14.1g (96%)을 얻었다. 115℃
[실시예 28C]
4-비스(페닐메톡시-1,2-벤젠디아민, 트리플루오로아세테이트 (1:1) 염
실시예 28B의 화합물 1.0g (2.38 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 20ml를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증류시키고 잔류물을 에테르로 처리하였다. 표제 화합물을 여과하고 물로 세척하고 진공 건조시켰다.
수율 : 0.7g (74%), 융점 : 122.5℃
[실시예 29]
3-메틸-6,7-비스(페닐메톡시)-2-퀴녹살란카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
4,5-비스(페닐메톡시)-1,2-벤젠디아민, 트리풀루오로아세테이트 (1:1) 염 5.48g (12.62 밀리몰)을 물/테트라히드로푸란 (2:1) 45ml에 용해시키고 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH5로 조정하였다. t-부틸-2,3-디옥소부티레이트 3.44g (20.0 밀로밀)을 첨가하고 이 혼합물이 환류될 때까지 80분 동안 가열하였다. 테트라히드로푸란을 증류시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 활성 탄소와 교반하였다. 여과시키고 증발시킨 후 결정화된 수지를 얻었다. 이 물질을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용출제로서 사용하여 크로마토그래피시켰다. 분획물을 함유하는 시료를 회수하여 증발시키고 석유 에테르로 처리하여 표제 화합물 3.33g (58%)을 얻었다. 융점 : 111℃

Claims (17)

  1. 하기 일반식(1)의 화합물.
    상기 식 중, R1및 R2는 각각 수소 또는 알킬이고; X는 (CH2)n (여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임) 또는 CH3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, CH3또는 C2H5이거나, R3과 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성함)이고; M은 수소, 테트라알킬암모늄, 나트륨, 칼륨 또는 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 메틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고 R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 (CH2)n 이고, 여기서 n이 1인 화하물.
  6. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 3인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n이 4인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, M이 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, M이 테트라알킬암모늄, 나트륨, 칼륨 또는 기타 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 (CH2)n (여기서, n은 0 또는 1 내지 4인 정수임)이고 R3및 R4중의 하나가 메틸이고 다른 한 기가 수소인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[1-[[[[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, [2S-[2α,3β(Z)]]-3-[[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]메틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[3-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[(2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]부틸]-6,7-디히드록시-2-퀴녹살린카르복실산인 화합물.
  17. 하기 일반식(2)의 화합물을 하기 일반식(3)의 화합물과 반응시키거나 또는 하기 일반식(6)의 화하물을 하기 일반식(7)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로 알킬, 페닐, 치환 페닐 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환(이하 Ra라 칭함)이거나 R1및 R2중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 알콕시카르보닐, 페닐에틸, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, 카르복실 -CH2X1[여기서, X1은 아지도, 아미노, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 페닐카르보닐아미노, (치환 페닐)카르보닐아미노, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, (치환 페닐)술포닐옥시, 페닐, 치환 페닐, 시아노,, -S-X2또는 -O-X2(여기서, A, X2, X6및 X7은 이하 정의됨)임]. -S-X2또는 -O-X2[여기서, X2는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬 (치환 페닐)알킬, 프로밀, 알카노일, 치환 알카노일, 페닐알카노일, 치환 페닐알카노일, 페닐카르보닐, 치환 페닐카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알카노일 또는 헤테로아릴카르보닐이고, X1이 -O-X2인 경우에 X2는 또한 알킬리덴아미노, 알카노일아미노, 카르복시알킬리덴아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐아미노 또는 N,N-시클로디알카노일아미노일 수 있음)이다. 또한 R1및 R2는또는[여기서, X3및 X4중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬이거나, X3및 X4는 이들이 부착된 탄소원자와 함게 시클로알킬을 형성하고; X5는 포르밀, 알카노일, 페닐카르보닐, 치환 페닐카르보닐, 페닐알킬카르보닐, 치환 페닐알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 치환아미노카르보닐 또는 시아노임] 또는[여기서, A는 -CH=CH-, -(CH2)m, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-NH-, 또는 -CH2-S-CH2- (m은 0, 1 또는 2임)이고 X6및 X7은 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 치환 페닐이거나, X6이 수소이고 X7은 아미노, 치환 아미노, 알카노일아미노 또는 알콕시이거나, X6과 X7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로환을 형성함]이고; X는 (CH2)n (여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4임) 또는 CH3R4(여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로 각각 수소, CH3또는 C2H5이거나, R3과 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 고리를 형성함)이고; M은 수소, 테트라알킬암모늄, 나트륨, 칼륨 또는 기타 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있는 양이온이다. R5는 수소, 또는 포르밀 또는 트리틸과 같은 적절한 보호기이고, R6은 수소, 또는 적절한 페놀 보호기이거나 또는 R6/R6은 Si(t-부틸)2등의 카테콜 보호기이고, R7은 수소, 또는 t-부틸 또는 디페닐메틸 등의 적절한 보호기이고, HY는 안정한 히드록실아민염을 형성할 수 있는 무기산, 술폰산 또는 비 친핵성 산이고, m은 0,1 또는 2이거나 또는 1과 2 사이의 수이고, R8은 수소, 또는 R7이 불활성으로 남아 있는 조건 하에 제거될 수 있는 카르복실 보호기이다.
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