KR20190092566A

KR20190092566A - 항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법

Info

Publication number: KR20190092566A
Application number: KR1020197020830A
Authority: KR
Inventors: 이리트 비간트; 추옹 푸옹; 다니엘라 엠. 라우쉬
Original assignee: 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게
Priority date: 2016-12-21
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2019-08-07
Also published as: EP3558987A1; CN110312715A; US20200093814A1; IL267525A; CA3047634A1; BR112019012994A2; WO2018065636A1; AU2017339587A1; EA201991523A1; MX2019007613A; MA47110A; JP2020502210A

Abstract

본 발명은 내성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료 및 예방에서 사용하기 위한, 추가 약물, 예컨대 β-락타마제 억제제 (BLI)와 함께 조합되는 β-락탐 화합물에 관한 것이다.

Description

항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법

본 발명은 내성 박테리아에 의해 유발되는 감염의 치료 및 예방에서 사용하기 위한, 추가 약물, 예컨대, β-락타마제 억제제 (BLI)와 함께 조합되는 β-락탐 화합물에 관한 것이다.

공중 보건 전문가들 및 관계자들은 항생제 내성 박테리아의 출현 및 확산을 21세기의 주요 공중 보건 문제들 중 하나로 간주하고 있다. 비록 그 자체가 새로운 현상은 아니지만, 항생제 내성 박테리아의 확인은 전례 없는 차원에 도달하고 있다. 대부분의 내성 분리주들이 계속해서 병원 환경에서 출현하는 동안, 의사들 및 유행병학자들은 이전 건강관리 접촉이 없는 사람들 사이의 사회에서 내성 박테리아 수가 증가하고 있다는 것에 당면하고 있다.

치료 불가능한 병원내 감염으로 사망하는 환자수는 계속해서 증가하고 있다. 치료 옵션은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 및 비-발효자를 비롯한 다중 약물 내성 그람-음성 병원체로 인한 감염에 대하여 특히 제한적으로, 제약 산업의 파이프라인이 유망한 내성 파괴 프로파일을 가지는 화합물을 거의 함유하지 않고 있다는 사실로 인해 더욱 악화된 상황이다. 기존 의약에 대해 내성을 가지는 박테리아에 의해 유발된 감염을 퇴치하는 데 효과적인 항미생물성 약물의 수의 증가가 요구되고 있다 [1].

지난 수 년간, 주로, 4세대 및 5세대 세팔로스포린을 또한 가수분해시키는 플라스미드 매개 기질확장성(extended-spectrum) β-락타마제 (ESBL)의 병원내에서의 빠른 전파의 결과로서, 침습성 E. 콜라이(E. coli) 및 K. 뉴모니아에(K. pneumoniae) 분리주의 3세대 세팔로스포린에 대한 내성률이 꾸준히 증가하였다 [2-4]. ESBL은 이미 1970년대 이래로 엔테로박테리아세아에 사이에서 널리 퍼져 있는 TEM 및 SHV 타입 β-락타마제의 변이체이거나, 또는 자연적으로 부여된 ESBL, 예컨대, CTX-M-효소이다. 후자가 대체로 대체되어 왔고, 다른 타입의 ESBL보다 수적으로 우세하였지만, SFO, BES, BEL, TLA, GES, PER 및 VEB 타입을 비롯한, 빈도가 더 낮은 클래스 A β-락타마제가 또한 기술되고 있다 [5]. 추가로, 세팔로스포린 내성은 AmpC 효소의 과다발현에 의해 유발될 수 있다. AmpC β-락타마제는 각종 엔테로박테리아세아에 및 비-발효 박테리아, 예컨대, 엔테로박터(Enterobacter) 종 및 P. 아에루기노사(P. aeruginosa)의 게놈에서 코딩되고, AmpC 생산이 안정적으로 탈억제된 돌연변이체가 임상적으로 중요할 수 있다 [6]. 추가로, ampC 유전자, 예컨대, bla _CMY 또한 플라스미드 상에서 발견될 수 있다.

카르바페넴은, 높은 비율의 내성으로 인해 세팔로스포린을 더 이상 신뢰할 수 없을 때, 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 중증 감염 치료를 위한 마지막 옵션이며; 따라서 카르바페넴 내성은 심각한 위협이 되는데, 그 이유는 환자 군이 있다 해도 극히 적은 대안적 치료 옵션을 이용할 수 밖에 없게 되기 때문이다 [7].

대부분의 유럽 국가에서, 엔테로박테리아세아에에서의 카르바페넴에 대한 내성의 유병률은 여전히 일반적으로는 낮지만; 그리스, 이탈리아 및 루마니아와 같은 일부 국가에서는 상황이 상이한데 [4], 여기서 카르바페네마제, 예컨대, KPC- 및 또한 IMP-, VIM- β-락타마제의 확산으로 인해 K. 뉴모니아에에서의 내성이 증가하고 있으며, 이는 그의 잠재적인 위협을 나타낸다. 추가로, 전 세계적으로 엔테로박테리아세아에의 카르바페네마제 양성 분리주 (KPC-, VIM-, IMP- 또는 OXA-효소 포함) 발생이 보고되었다 [9-11]. 뉴델리 메탈로-(NDM) β-락타마제 생산자에 의해 유발되는 감염은 비교적 드물지만; 상기 분리주의 다중 내성은 높다 [12].

하나의 단일 박테리아 균주에서의 상이한 군 및 패밀리로부터의 β-락타마제의 공동 생산은 β-락탐에 대한 내성의 범위를 상당히 확장시킬 수 있다. 동시에 다중 β-락타마제를 생산하는 분리주에 의해 유발되는 감염을 앓는 환자를 치료하기 위해서는 내성을 파괴시키는 특성을 가진 새로운 β-락탐이 시급히 요구되고 있다.

아즈트레오남은 전 세계적으로 사용되는 단일의 FDA 승인 모노박탐이며, 제2 유사체가 독점적으로 일본에서 판매되고 있다 (티게모남). 아즈트레오남에 관한 리뷰는 하기 문헌에서 이용가능하다: 문헌 [W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams - Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R.　B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (Suppl. 4), 579-593].

미생물에서의 철-사이드로포어 흡수 시스템을 이용하여 β-락탐의 세포 흡수를 증강시키고자 하는 시도가 모노박탐 분야에서 바실레아(Basilea) (WO 2007065288), 내자 파마슈티칼즈(Naeja Pharmaceuticals) (WO 2002022613) 및 스큅 & 손즈(Squibb & Sons) (US 5290929, EP 531976, EP 484881)에 의해 연구되고 있는 한 개념이다. 스큅 & 손즈에 의해 입증된 바와 같이 (US 5318963, US 5112968), 사이드로포어를 모방하는 헤테로아릴 단위가 또한 히드라지드로서 측쇄에 부착될 수 있다.

최근, 화이자(Pfizer)는 N1 위치에 술포닐아미노카르보닐 활성화 기를 운반하는 모노 시클릭 β-락탐인 모노카르밤을 재연구하였다 (WO 2010070523). 추가로, WO 2008116813에서 바실레아는 카르바페넴과 모노박탐의 조합을 사용하는 조합 요법 접근법을 기술하였다.

WO 2013 110643은 하기 화학식 I의 β-락탐 화합물,

그의 제조 및 사용을 기술한다. 특히, WO 2013 110643은 항미생물제로서 유용한, 아미딘 치환된 모노박탐 유도체인 β-락탐 화합물, 및 그의 제조를 기술한다.

WO 2007 065288은 그람-음성 박테리아, 특히, 항생제, 예컨대, 아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남에 대하여 내성을 가지게 되는 박테리아에 대하여 활성인, 상기 문헌에 도시되어 있는 바와 같은 화학식 I의 항생제 활성 화합물과, 상기 문헌에 도시되어 있는 바와 같은 화학식 II 내지 XIII 중 하나의 β-락타마제 억제제의 조합을 포함하는 제약 조성물을 기술한다. 임의적으로, 상기 조성물은 상기 문헌에 도시되어 있는 바와 같은 화학식 II 내지 XIII 중 하나, 특히, 상기 문헌에 도시되어 있는 바와 같은 화학식 V 또는 화학식 VI의 또 다른 β-락타마제 억제제를 포함할 수 있다.

다중 내성을 포함하는, 공지된 항박테리아제에 대한 병원성 박테리아의 내성 발생이 증가하고 있는 점에 비춰 볼 때, 단일 약물 제품으로서 또는 고정 조합물로서 공동 투여시, 치료 또는 예방 효과를 개선시키는 유용한 약물 조합을 이용하는 새로운 치료 옵션을 찾는 것이 시급히 요구되고 있다.

한 측면에서, 본 발명은 TEM-ESBL, SHV-ESBL, OXA-ESBL, CTX-M-β-락타마제, SFO-, BES-, BEL-, TLA-, GES-, PER- 및 VEB-효소를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는, 적어도 하나의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL), 및 IMP-, VIM-, SPM-, GIM-, SIM-, NDM-, OXA-, KPC-, GES-, SME-, IMI-, NMC-, FRI-, CcrA-, 및 PCD-β-락타마제를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는, 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하지만 이에 제한되지는 않는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.

R1 및 R2는 메틸을 나타내고,

R3은 -O-(SO₂)OH를 나타내고,

X는 CH를 나타내고,

Z는 카르복시 치환기로 치환된, 2 탄소 알킬-쇄를 나타내고,

Y는 O를 나타내고,

A는 하기 화학식의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고:

상기 식에서,

R1b 및 R2b는 수소를 나타내고,

R3b는 아미노에틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,

Q는 결합을 나타내고,

*는 A로 표시되는 잔기에의 연결 부위이고,

l은 0을 나타내는 것

을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아는 엔테로박테리아세아에 속 및 비-발효 그람-음성 박테리아로부터 선택되는 것인, 상기 측면에 따라 적어도 하나의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL), 및 제한하는 것은 아니지만 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 제한하는 것은 아니지만 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는, 하기 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, 및 I-g의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 상기 측면에서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면에서, 상기 측면에서 정의된 바와 같은, 일반 화합물 I, 및 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, 및 I-g의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 특정 화합물과, 클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하지만 이에 제한되지는 않는 다른 BLI를 포함하는 군으로부터 선택되는 오직 하나의 특정 BLI의 본원에서 제공되는 특정 조합은 제2 β-락타마제 타입과 상관없이, ESBL 및 상이한 클래스의 제2 β-락타마제를 생산하는 임상 균주 (즉, 소위 1종 초과의 β-락타마제의 공동 생산자)에 대한 예방 및/또는 치료 방법에서의 그의 용도에 특히 유익하다.

구체적으로, 본 발명의 맥락과 관련하여, 상기 BLI 중 오직 하나와의 이들 상기 특정 조합은 TEM-ESBL, SHV-ESBL, OXA-ESBL, CTX-M-β-락타마제, SFO-, BES-, BEL-, TLA-, GES-, PER- 및 VEB-효소를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는, 적어도 하나의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL), 및 IMP-, VIM-, SPM-, GIM-, SIM-, NDM-, OXA-, KPC-, GES-, SME-, IMI-, NMC-, FRI-, CcrA-, 및 PCD-β-락타마제를 포함하는 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는, 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하는 데 유용하다.

예를 들어, 및 이에 제한되지 않으면서, 화합물 I-g와 예컨대, 클라불란산과의 특정 조합, 또는 타조박탐 또는 술박탐 단독은 이미 시판되고 있는, BLI 조합 파트너로서 예컨대, PIP, CAZ 및 AZT와 함께 조합된 공지된 β-락탐보다 개선된 시험관내 및 생체내 활성을 보인다. 본 발명자들이 아는 한, 현재까지 일반 BLI 중 오직 하나와 조합된 모노박탐은 시판되지 않고 있다.

그러므로, 본 발명의 맥락과 관련하여, 특히, 클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하지만 이에 제한되지는 않는 다른 BLI를 포함하는 군으로부터 선택되는 오직 하나의 특정 BLI와의 특정 모노박탐 화합물 조합은 다른 내성 공동 생산자 균주에 대한 활성을 상당히 개선시킨다.

상기 맥락과 관련하여, 예를 들어, WO 2013 110643은 야생형 박테리아 및 단 하나의 β-락타마제를 생산하는 박테리아에서의 화합물 I-g 단독, 및 클라불란산, 및 타조박탐 및 술박탐과 함께 조합된 것의 용도를 기술한다 (데이터는 균주 18-21에서 하나의 ESBL 타입 β-락타마제를 생산하는 E. 콜라이 TEM-3에 대한 것이 제시되어 있다). 그러나, 1종 초과의 β-락타마제를 생산하는 고도의 내성을 가지는 공동 생산자 균주에 대하여 제시된 데이터는 없다.

여기서 통상의 기술자는 이들 고도의 내성을 가지는 공동 생산자에 대한 활성이 반드시 제공되는 것은 아니며, 그를 예측할 수도 없다는 것을 잘 알고 있다. 이는 특히, 본 발명자들에게 가장 잘 알려져 있는 최신 문헌에서는 1종 초과의 β-락타마제를 생산하는 상기 공동 생산자 균주를 처리하는 데 적어도 2개 이상의 화합물의 조합을 계속해서 사용하고 있으며, 실제로 그러하다.

예를 들어, WO 2008 116813은 모노박탐과 카르바페넴의 조합 (즉, 두 β-락탐의 조합)을 사용하는 조합 요법 접근법을 기술한다. US 8901293 B2 또는 WO 2007 065288은 상기 문헌에서 참조된 화합물에 대비 우수한 활성을 입증하는, 사이드로포어-모노박탐, AmpC 억제제 (소위 브릿지된 모노박탐) 및 BLI, 예컨대, 클라불란산의 삼중 조합만을 기술한다 (WO 2007 065288의 표 3, 4, 5 참조).

왓킨스(Watkins) 등은 다중 약물 내성 문제에 대해 치료적 희망을 품고 있는 β-락타마제 억제제를 기술한다 (Front Microbiol. 2013; 4: 392). 상기 문헌에는 특히 "세린 카르바페네마제, MBL, ESBL 및 플라스미드 코딩된 AmpC 카르바페네마제를 생산하는 K. 뉴모니아에의 단일 분리주에 관한 보고가 임상 환경에서 β-락탐 항생제를 사용하는 것에 관한 도전과제를 강조한다 (Pournaras et al.,2010). 이러한 종류의 병원체를 β-락탐으로 처리하는 것은 가능하게는, MBL 및 세린 β-락타마제를 억제시키는 2개 이상의 β-락타마제 억제제와 함께, 다수의 일반 β-락타마제에 대해 안정성이 높은 것 (예컨대, 아즈트레오남)을 필요로 할 것이다. 예로는 삼중 화합물 BAL30376이 있다"라고 기술되어 있다.

본 발명의 이러한 구체적인 측면 맥락과 관련하여, 본 발명자들은 그러나, 놀랍게도 및 예상 밖으로 특히, 본 발명의 본원에 열거된 BLI 중 단 하나와 함께 조합된 화합물 I-g가 BLI 클래스 그 자체와는 상관없이 1종 초과의 β-락타마제를 동시에 발현하는 고도의 내성을 가지는 임상 공동 생산자 균주에 대하여 이미 활성이 있었다는 것을 발견하게 되었다.

그러므로, 본 발명의 특정 조합에 의하면, BLI의 2중, 3중 또는 심지어는 4중 조합을 포함하는 모노박탐 화합물 조합은 필요하지 않을 수도 있고, 심지어 일반 BLI가 조합 파트너로서 사용되는 경우에도 그러할 수 있다. 본 발명자들이 아는 한, 그에 따르면, 이는 선행 기술의 일반 교시 및 제안에 반하는 것이다.

추가 측면에서, 상기 기술된 조합은 항생제 내성 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 추후 정의되는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.

"조합"이라는 용어는 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에, 또는 특히, 조합 파트너가 협동 효과, 예컨대, 시너지 효과를 발휘할 수 있도록 하는 시간 간격 내에서 별개로, 및/또는 그의 임의 조합으로 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 키트 또는 설명서를 의미한다.

본 발명의 화합물 및/또는 조합 파트너는 예를 들어, 비경구적으로, 폐로, 비강으로, 설하로, 혀로, 협측으로, 직장으로, 진피로, 경피로, 결막으로, 귀로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 결합 파트너의 조합 적용을 위한 또 다른 가능성은 동일한 또는 상이한 카테고리의 다른 약물과 직접 또는 연결을 통해 부착시킴으로써 다양한 유효 약물을 변형시킬 수 있는 공동-약물 접근법이다 [13].

구성 약물은 동일 질환을 위해 처방될 수 있지만, 서로 전혀 다른 작용 기전을 통해 상이한 약력학적 및/또는 약동학적 치료 효과, 예컨대, 항감염 치료 및/또는 예방/방지 효과를 발휘할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "항감염 치료 및/또는 예방/방지 효과"란, 본원에서 언급되는 화합물이 감염체, 예컨대, 본원에 기술된 박테리아 중 임의의 것의 생명력, 복제가능성, 감염력, 병독성 등에 영향을 미치거나, 또는 상기 박테리아에 의한 감염을 유도, 지속 또는 악화/심화시키는 기전에 대하여 임의의 다른 영향을 미친다는 것을 의미한다.

일부 실시양태에서, 치료제는 추가의 항박테리아제이다.

본 발명의 제약 조합물에서 사용하기 위한 항박테리아제의 비제한적인 예는 임상적으로 유용한 다른 항생제, 예컨대, 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴, 카르바세펨 (로라카르베프 등), 옥사세펨 (목사락탐, 락타목세프, 플로목세프 등), 세파마이신 (세포테탄 등), 모노박탐, 트리넴 (트리트리시클릭 베타-락탐, 트리박탐 등) 아미노글리코시드 (토브라마이신, 겐타마이신, 아미카신, 플라조마이신 등), 박테리오신 (콜리신, 미크로신 등), 퀴놀론 (날리딕스산 등), 플루오로퀴놀론 (시프로플록사신, 목시플록사신 등), 마크로라이드 (에리트로마이신, 록시트로마이신, 아지트로마이신 등), 케토라이드 (텔리트로마이신 등), 테트라시클린 (독시시클린, 미노시클린 등), 글리실시클린 (티제시클린 등), 옥사졸리디논 (리네졸리드, 토레졸리드, 라데졸리드 등), 리포펩티드 (답토마이신 등), 폴리펩티드 (악티노마이신, 바시트라신 등), 폴리믹신 (콜리스틴, 폴리믹신 B 등), 리파마이신 (리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 등), 플류로무틸린 (레타파물린, 발네물린, 티아물린, 아자물린, 레파물린 등), 니트로푸란 (니트로푸란티온 등), 암페니콜 (클로람페니콜, 플로르페니콜 등), 니트로이미다졸 (메트로니다졸 등), 글리코펩티드 (반코마이신 등), 리포글리코펩티드 (오리타반신 등), 스트렙토그라민 (퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 프리스티나마이신 유도체 등), 안사마이신 (스트렙토바리신 유도체 등), 린코사마이드 (린코마이신, 클린다마이신 등), 스테로이드 항박테리아제 (퓨시드산 등), 폴레이트 경로 억제제 (트리메토프림 등), 에폭시드 항박테리아제 (포스포마이신 등), 니트로퀴놀린 (니트록솔린 등), 항박테리아성 술폰아미드 및 항박테리아성 술파탈리딘 (파라-아미노벤조산, 술파메톡사졸, 술파디아진, 술피속사졸, 술파탈리딘 등 포함), 크시보르놀 등, 클로폭톨 등, 메테나민 등, 또는 그의 유도체로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.

페니실린은 암디노실린 (메실리남), 아목시실린, 암피실린, 아밀페니실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 사이클라실린 (시클라실린), 디클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린 (플루클록사실린), 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네테실린, 페니실린 G (프로카인 펜실린), 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V (페녹시메틸 페니실린), 페네티실린, 피페라실린, 피밤피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카르실린, 피브메실리남, 벤자틴 페니실린, 벤질 페니실린, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

세팔로스포린으로는 세팔로리딘, 세프라딘, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포페라존, 세피넨옥심, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프피라미드, 세포조프란, 세포셀리스, 세플루프레남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세프포독심 악세틸, 세프테람 피복실, 세프카펜 피복실, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세프퀴놈, 세프티오퍼, 세포베신, 세파드록실, 셀파로늄, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤, 세페타메트 피복실, 세프디토렌 피복실, 세팔로리딘, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프부페라존, 세팔로틴, 세파졸린, 세파피린, 세프테졸, 세파만돌, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심, 세프티족심, 세프메녹심, 세푸조남, 세프술로딘, 세피네타졸, 세프미녹스, 세팔렉신, 세프라딘, 세파클로르, 세파드록실, 세팔로늄, 세프프로질, 세푸록심 악세틸, 세픽심, 세프포독심 프록세틸, 세프티부텐, 세프디니르, 세프톨로잔, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

페넴으로는 제한 없이, 파로페넴을 포함하고, 카르바페넴으로는 제한 없이, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 리티페넴, 테비페넴, 토모페넴, 술로페넴, 라주페넴, 이미페넴, ME1036, SM216601 또는 그의 조합을 포함한다.

모노박탐으로는 제한 없이, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BAL19764, BAL30072 또는 그의 조합을 포함한다.

트리넴 (트리트리시클릭 베타-락탐, 트리박탐)으로는 제한 없이, GV104326 등 또는 그의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료제는 제한하는 것은 아니지만 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항곰팡이제, 항미코박테리아제, 장 항감염제, 생물학적 약제 (모노클로날 항체, 백신 등), 살균성/투과성-증강 단백질 제품 (BPI), 항병독성 약물, 유출 펌프 억제제, 프로바이오틱스, 리신, 항미생물성 펩티드, 항바이오필름제, 항내성 핵산, 항박테리아성 핵산, 항생제 분해 효소, 알파머, 의료 기기, 항말라리아제, 항염증제, 항알레르기제, 중추 및 말초 작용성 진통제, 마취약, 면역조정제, 면역 억제제, 모노클로날 항체, 항신생물성 약물, 항암 약물, 항구토제, 항우울제, 항정신병제, 항불안제, 항경련제, HMG CoA 리덕타제 억제제 및 다른 항콜레스테롤제, 항고혈압제, 인슐린, 경구용 항당뇨병제, 양성자 펌프 억제제, 경구용 또는 비경구용 항응고제, 이뇨제, 디곡신, 기관지 확장제, 항부정맥제, 혈관수축제, 스테로이드 및 그의 유도체 및 조합의 군으로부터 선택되는 추가 약물이다.

화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 또한 제한하는 것은 아니지만 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴, 카르바세펨, 옥사세펨, 세파마이신, 모노박탐, 트리넴, 트리트리시클릭 베타-락탐, 트리박탐, 아미노글리코시드, 박테리오신, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 마크로라이드, 케토라이드, 테트라시클린, 글리실시클린, 옥사졸리디논, 리포펩티드, 폴리펩티드, 리파마이신, 플류로무틸린, 니트로푸란, 암페니콜, 니트로이미다졸, 글리코펩티드, 리포글리코펩티드, 스트렙토그라민, 안사마이신, 린코사마이드, 스테로이드 항박테리아제, 폴레이트 경로 억제제, 에폭시드 항박테리아제, 니트로퀴놀린, 항박테리아성 술폰아미드 및 항박테리아성 술파탈리딘, 크시보르놀, 클로폭톨, 메테나민 등, 및 그의 유도체의 군과 함께 공동 투여될 수 있다.

화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 또한 제한하는 것은 아니지만 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항곰팡이제, 항미코박테리아제, 장 항감염제, 생물학적 약제 (모노클로날 항체, 백신 등), 살균성/투과성-증강 단백질 제품 (BPI), 항병독성 약물, 유출 펌프 억제제, 프로바이오틱스, 리신, 항미생물성 펩티드, 항바이오필름제, 항내성 핵산, 항박테리아성 핵산, 항생제 분해 효소, 알파머, 의료 기기, 항말라리아제, 항염증제, 항알레르기제, 중추 및 말초 작용성 진통제, 마취약, 면역조정제, 면역 억제제, 모노클로날 항체, 항신생물성 약물, 항암 약물, 항구토제, 항우울제, 항정신병제, 항불안제, 항경련제, HMG CoA 리덕타제 억제제 및 다른 항콜레스테롤제, 항고혈압제, 인슐린, 경구용 항당뇨병제, 양성자 펌프 억제제, 경구용 또는 비경구용 항응고제, 이뇨제, 디곡신, 기관지 확장제, 항부정맥제, 혈관수축제, 스테로이드 및 그의 유도체 및 조합을 함유할 수 있거나, 또는 그와 함께 투여될 수 있다.

적합한 치료 조합과 함께 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 박테리아 감염을 앓는 환자, 수술전 환자, 수술후 환자, 중환자실 (ICU)에 있는 환자, 병원내 감염 및 동물 감염을 앓는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.

본원에 기술된 화합물은 의료 기기과 함께 동시에, 별개로 및/또는 순차적으로, 또는 어느 의료 기기도 사용하지 않고 투여될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물 및 본 명세서 전반에 걸쳐 언급되는 BLI는 100:1 내지 1:100, 예를 들어, 10:1 내지 1:10, 예컨대, 5:1 내지 1:5의 비로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 화학식 I 또는 I-a 내지 I-g의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.

본원에 기술된, 화학식 I 또는 I-a 내지 I-g의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물은 내성 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 실시양태에 따라, 본원에 기술된 화합물은 상기 단락들에서 기술된 바와 같이 BLI와 함께 조합하여 사용하기 위한 것이다.

본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 ESBL 생산 박테리아, 예컨대, 시트로박터(Citrobacter) 종, 엔테로박터 종, 에스케리키아(Escherichia) 종 (예컨대, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)), 클레브시엘라(Klebsiella) 종 (예컨대, 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)), 프로테우스(Proteus) 종 (예컨대, 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)), 프로비덴시아(Providencia) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 세라티아(Serratia) 종 (예컨대, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)), 예르시니아(Yersinia) 종 등을 포함하는 군으로부터 선택되는 ESBL 양성 엔테로박테리아세아에로 이루어진 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 사용되며, 여기서 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 제한하는 것은 아니지만 옥사페남 (예컨대, 클라불란산 등), 페남 술폰 (예컨대, 타조박탐, 술박탐, AAI-101 등), 브릿지된 모노박탐 (예컨대, BAL29880, MK-8712 등), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BAL30072 등), 트리박탐 (GV104326 등), 세펨 술폰 (예컨대, 7-알킬리덴세팔로스포린 술폰 등), 카르바페넴 (예컨대, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴 등), 페넴 (예컨대, LK-157 등), 디아자비시클로옥탄 억제제 (예컨대, 아비박탐, 렐레박탐, 자이드박탐, RG6080/OP0595, WCK 4234, WCK 5153, ETX-2514, CB-618 등), 전이 상태 유사체 BLI (보로네이트, 포스포네이트, 예컨대, 바보르박탐, MG96077 등), 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제 (예컨대, 캅토프릴 등)와 함께 조합된다.

ESBL 양성 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 임의의 BLI 중 적어도 하나와 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 조합 사용의 측면에서, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및/또는 I-g의 화합물 중 임의의 것의 사용이 명백하게 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

상기 언급된 ESBL은 CTX-M, TEM, SHV, 및 VEB 패밀리를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 KPC 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 사용되며, 여기서 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 제한하는 것은 아니지만 옥사페남 (예컨대, 클라불란산 등), 페남 술폰 (예컨대, 타조박탐, 술박탐, AAI-101 등), 브릿지된 모노박탐 (예컨대, BAL29880, MK-8712 등), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BAL30072 등), 트리박탐 (GV104326 등), 세펨 술폰 (예컨대, 7-알킬리덴세팔로스포린 술폰 등), 카르바페넴 (예컨대, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴 등), 페넴 (예컨대, LK-157 등), 디아자비시클로옥탄 억제제 (예컨대, 아비박탐, 렐레박탐, 자이드박탐, RG6080/OP0595, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 등), 전이 상태 유사체 BLI (보로네이트, 포스포네이트, 예컨대, 바보르박탐, MG96077 등), 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제 (예컨대, 캅토프릴 등)와 함께 조합된다.

KPC 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물로부터 선택되는 BLI 중 어느 하나와 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 조합 사용인 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및/또는 I-g의 화합물 중 어느 하나의 사용이 명백하게 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 MBL 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 사용되며, 여기서 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 제한하는 것은 아니지만 옥사페남 (예컨대, 클라불란산 등), 페남 술폰 (예컨대, 타조박탐, 술박탐, AAI-101 등), 브릿지된 모노박탐 (예컨대, BAL29880, MK-8712 등), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BAL30072 등), 트리박탐 (GV104326 등), 세펨 술폰 (예컨대, 7-알킬리덴세팔로스포린 술폰 등), 카르바페넴 (예컨대, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴 등), 페넴 (예컨대, LK-157 등), 디아자비시클로옥탄 억제제 (예컨대, 아비박탐, 렐레박탐, 자이드박탐, RG6080/OP0595, NPI-1465, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 등), 전이 상태 유사체 BLI (보로네이트, 포스포네이트, 예컨대, 바보르박탐, MG96077 등), 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제 (예컨대, 캅토프릴 등)와 함께 조합된다.

MBL 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 BLI 중 어느 하나와 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 조합 사용인 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및/또는 I-g의 화합물 중 어느 하나의 사용이 명백하게 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 OXA-β-락타마제를 생산하는 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 사용되며, 여기서 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 제한하는 것은 아니지만 옥사페남 (예컨대, 클라불란산 등), 페남 술폰 (예컨대, 타조박탐, 술박탐, AAI-101 등), 브릿지된 모노박탐 (예컨대, BAL29880, MK-8712 등), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BAL30072 등), 트리박탐 (GV104326 등), 세펨 술폰 (예컨대, 7-알킬리덴세팔로스포린 술폰 등), 카르바페넴 (예컨대, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴 등), 페넴 (예컨대, LK-157 등), 디아자비시클로옥탄 억제제 (예컨대, 아비박탐, 렐레박탐, 자이드박탐, RG6080/OP0595, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 등), 전이 상태 유사체 BLI (보로네이트, 포스포네이트, 예컨대, 바보르박탐, MG96077 등), 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제 (예컨대, 캅토프릴 등)와 함께 조합된다.

OXA β-락타마제 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 BLI 중 어느 하나와 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 조합 사용인 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및/또는 I-g의 화합물 중 어느 하나의 사용이 명백하게 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 AmpC 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서 사용되며, 여기서 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 제한하는 것은 아니지만 옥사페남 (예컨대, 클라불란산 등), 페남 술폰 (예컨대, 타조박탐, 술박탐, AAI-101 등), 브릿지된 모노박탐 (예컨대, BAL29880, MK-8712 등), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남, 카루모남, 티게모남, BAL30072 등), 트리박탐 (GV104326 등), 세펨 술폰 (예컨대, 7-알킬리덴세팔로스포린 술폰 등), 카르바페넴 (예컨대, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴 등), 페넴 (예컨대, LK-157 등), 디아자비시클로옥탄 억제제 (예컨대, 아비박탐, 렐레박탐, 자이드박탐, RG6080/OP0595, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 등), 전이 상태 유사체 BLI (보로네이트, 포스포네이트, 예컨대, 바보르박탐, MG96077 등), 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제 (예컨대, 캅토프릴 등)와 함께 조합된다.

AmpC 생산 박테리아의 군에 속하는 박테리아에 의한 감염의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 BLI 중 어느 하나와 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 조합 사용인 본 발명의 추가 측면에서, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및/또는 I-g의 화합물 중 어느 하나의 사용이 명백하게 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

ESBL-, KPC-, MBL-, AmpC-양성 박테리아, 및 OXA-카르바페네마제 생산 박테리아의 조합 처리와 관련된 상기의 각 측면들은 상기에 구체적으로 언급된 군으로부터 선택되는 1 초과의 BLI를 사용할 수 있다. 추가로, 또한, 제한하는 것은 아니지만 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항곰팡이제, 항미코박테리아제, 장 항감염제, 생물학적 약제 (모노클로날 항체, 백신 등), 살균성/투과성-증강 단백질 제품 (BPI), 항병독성 약물, 유출 펌프 억제제, 의료 기기, 항말라리아제, 항염증제, 항알레르기제, 중추 및 말초 작용성 진통제, 마취약, 면역조정제, 면역 억제제, 모노클로날 항체, 항신생물성 약물, 항암 약물, 항구토제, 항우울제, 항정신병제, 항불안제, 항경련제, HMG CoA 리덕타제 억제제 및 다른 항콜레스테롤제, 항고혈압제, 인슐린, 경구용 항당뇨병제, 양성자 펌프 억제제, 경구용 또는 비경구용 항응고제, 이뇨제, 디곡신, 기관지 확장제, 항부정맥제, 혈관수축제, 스테로이드 및 그의 유도체 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가 의약을 이용하여 이환된 대상체를 치료할 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상 이성질체, 부분입체 이성질체)로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 및 그의 각 혼합물도 포함한다. 입체이성질체로서 균일한 구성물은 공지된 방식으로 상기의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 혼합물로부터 단리될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재한다면, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 임의의 원자에 의해 대체된 것이라는 사실을 제외하면, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 것과 동일한, 동위 원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소의 동위 원소, 예컨대, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 목적을 위해 바람직한 염은 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그러나, 그 자체가 제약적 적용에는 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용하는 데에는 적합할 수 있는 염 또한 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 염은 화합물 I-g의 생리학상 허용되는 염이다.

화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 제약상 허용되는 염 [14]의 예로는 무기 염기의 염, 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 특히, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 마그네슘 또는 칼슘 염; 유기 염기의 염, 특히, 유기 염기로서 시클로헥실아민, 벤질아민, 옥틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로카인, 모르폴린, 피롤린, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피페라진으로부터 유도된 염; 또는 염기성 아미노산, 특히, 리신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘과의 염을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로는 또한 무기 산의 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트; 유기 산의 염, 특히, 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 락테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 또는 벤젠술포네이트; 또는 산성 아미노산, 특히, 아스파르테이트 또는 글루타메이트와의 염을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 용매화물은, 고체 상태에서 용매 분자와 배위에 의해 착물을 형성하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 배위가 물과 일어나는 것인, 용매화물의 구체적인 형태이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물은 예측할 수 없었던 가치가 큰 다양한 범위의 약리학적 효과를 나타낸다.

그러므로, 이는 인간 및 동물에서의 질환 치료용 및/또는 예방용 의약으로서 사용하는 데 적합하다.

본 발명의 화합물은 특히 유익한 다양한 범위의 항박테리아 효과를 특징으로 한다.

그러므로, 본 발명은 추가로 박테리아, 특히, 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및 I-a 내지 I-g에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에서, 그람-음성 및 그람-양성 박테리아에 의한 감염인 것으로 의심되거나 또는 확인된 감염, 또는 그람-음성 박테리아에 의한 감염 및 바이러스, 진균 및/또는 기생충에 의한 공동 감염인 것으로 의심되거나 또는 확인된 감염의 치료 및/또는 예방에서도 또한 상기 정의된 바와 같은 조합 요법에서 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물을 사용할 수 있다.

본 발명은 추가로 질환, 특히, 하기 언급되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 질환, 특히, 박테리아 감염, 및 특히, 하기 언급되는 질환의 치료용 및/또는 예방용 의약의 제조를 위해 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료 유효량의, 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g의 화합물 및 본 발명의 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된 바와 같은 BLI로 이루어진, 본원에 기술된 조합을 사용하여, 질환, 특히, 박테리아 감염, 및 특히, 하기 언급되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL), 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위해 활성 화합물의 본원에 개시된 조합을 사용할 수 있다.

본 발명의 상기 실시양태에 따른 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 화합물은 낮은 독성과 함께 조합된 그람-음성 박테리아에 대한 항박테리아성 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 특히, 예를 들어, 하기 병원체에 의해, 또는 하기 병원체의 혼합물에 의해 유발되는 국부 및 전신 감염의 예방 및 치료를 위한 인간용 및 동물용 의약에서 유용하다: 호기성 그람-음성 박테리아: 에스케리키아 종 (E. 콜라이), 시트로박터 종 (C. 프레운디이(C. freundii), C. 디베르수스(C. diversus)), 클레브시엘라 종 (K. 뉴모니아에, K. 옥시토카(K. oxytoca)), 엔테로박터 종 (E. 클로아카에(E. cloacae), E. 아에로게네스(E. aerogenes)), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 세라티아 종 (S. 마르세센스(S. marcescens)), 프로테우스 종 (P. 미라빌리스(P. mirabilis), P. 불가리스(P. vulgaris), P. 펜네리(P. penneri)), 프로비덴시아 종 (P. 스투아르티이(P. stuartii), P. 레트게리(P. rettgeri)), 예르시니아 종 (Y. 엔테로콜리티카(Y. enterocolitica), Y. 슈도튜베르쿨로시스(Y. pseudotuberculosis), 살모넬라 종, 쉬겔라(Shigella) 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 엔테로박테리아세아에, 및 또한, 슈도모나스(Pseudomonas) 종 (P. 아에루기노사), 부르크홀데리아(Burkholderia) 종 (B. 세파시아(B. cepacia)), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 및 아시네토박터(Acinetobacter) 종 (A. 바우만니이(A. baumannii), 아시네토박터 노소코미알리스(Acinetobacter nosocomialis), 아시네토박터 피티이(Acinetobacter pitii)) 뿐만 아니라, 보르데텔라(Bordetella) 종 (B. 브론키셉티카(B. bronchiseptica)), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) 및 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila); 추가로, 아에로모나스(Aeromonas) 종, 헤모필루스(Haemophilus) 종 (H. 인플루엔자에(H. influenzae)), 네이세리아(Neisseria) 종 (N. 고노레아아에(N. gonorrhoeae), N. 메닌기티디스(N. meningitidis)) 뿐만 아니라, 알칼리게네스(Alcaligenes) 종 (A. 크실로속시단스(A. xylosoxidans) 포함), 파스테우렐라(Pasteurella) 종 (P. 물토시다(P. multocida)), 비브리오(Vibrio) 종 (V. 콜레라(V. cholerae)), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 및 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 비-발효 박테리아.

추가로, 본 발명의 화합물은 박테로이데스(Bacteroides) 종 (B. 프라길리스( B. fragilis)), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종 (P. 아나에로비우스(P. anaerobius)), 프레보텔라(Prevotella) 종, 브루셀라(Brucella) 종 (B. 아보르투스(B. abortus)), 포르피로모나스(Porphyromonas) 종, 및 클로스트리디움(Clostridium) 종 (클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens))을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 절대 혐기성 박테리아에 대하여 항박테리아 활성을 보인다.

본 발명의 화합물은 또한 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종 (S. 아우레우스(S. aureus)), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 종, 및 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종 (S. 뉴모니아에(S. pneumoniae), S. 피오게네스(S. pyogenes), S. 아갈락티아에(S. agalactiae), 스트렙토코쿠스 그룹 C 및 G)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 그람-양성 박테리아에 대하여 항박테리아 활성을 보인다.

상기 병원체 목록은 단지 예시적인 것이며, 이는 결코 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.

상기 병원체에 의해 유발될 수 있고, 본 발명에 따른 화합물에 의해 예방, 개선, 또는 치유될 수 있는 질환의 예로는 예를 들어, 기도 감염, 예컨대, 하기도 감염, 낭포성 섬유증 환자에서의 폐 감염, 만성 기관지염의 급성 악화, 지역사회 획득 폐렴 (CAP), 병원내 폐렴 (인공호흡기 연관 폐렴 (VAP) 포함), 상기도 질환, 미만성 범세기관지염, 편도염, 인두염, 급성 부비강염 및 이염 (유양돌기염 포함); 요로 및 생식기 감염, 예를 들어, 방광염, 요도염, 신우신염, 자궁내막염, 전립선염, 수란관염 및 부고환염; 안구 감염, 예컨대, 결막염, 각막 궤양, 홍채모양체염 및 방사상 각막 절개 수술 환자에서의 수술후 감염; 혈액 감염, 예를 들어, 패혈증; 피부 및 연조직 감염, 예를 들어, 감염성 피부염, 감염된 상처, 감염된 화상, 봉와직염, 모낭염 및 농가진; 골 관절 감염, 예컨대, 골수염 및 화농성 관절염; 위장 감염, 예를 들어, 이질, 장염, 결장염, 괴사성 소장결장염 및 항문직장 감염; 복강내 감염, 예컨대, 장티푸스, 감염성 설사증, 충수염을 동반한 복막염, 골반복막염, 및 복강내 농양; 입 부위 감염, 예를 들어, 치과 수술후 감염; 다른 감염, 예를 들어, 멜리오이도시스, 감염성 심내막염, 간 농양, 담낭염, 담관염, 유선염 뿐만 아니라, 뇌수막염 및 신경계 감염이 있다.

인간 이외에도, 박테리아 감염은 또한 동물, 예컨대, 영장류, 돼지, 반추 동물 (소, 양, 염소), 말, 고양이, 개, 가금류 (예컨대, 닭, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 관상용 조류) 뿐만 아니라, 생산용 어류 및 관상용 어류, 파충류 및 양서류에서도 치료될 수 있다.

본 발명의 실시양태에 따라 사용하기 위한 화합물은 전신으로 및/또는 국부적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 본 화합물은 적합한 경로로, 예컨대, 예를 들어, 비경구적으로, 폐로, 비강으로, 설하로, 혀로, 협측으로, 직장으로, 진피로, 경피로, 결막으로, 귀로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

이러한 투여 경로를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 용도에 맞게 적합하게 제조된, 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

비경구적 투여는 흡수 단계 회피하에 (예컨대, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수 단계 포함하에 (근육내, 피하, 피내, 경피, 또는 복강내 투여) 이루어질 수 있다. 비경구적 투여에 적합한 투여 형태는 그 중에서도 특히 액제, 현탁제, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분제 형태의 주사용 및 주입용 제제이다.

예를 들어, 흡입용 제약 형태 (그 중에서도 특히 분제 흡입기, 분무기), 점비제, 액제, 스프레이; 펴, 설하, 또는 협측 투여용으로서 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈용 제제, 질용 캡슐, 수성 현탁제 (로션, 진탕 혼합제), 친유성 현탁제, 연고, 크림, 경피요 치료 시스템 (예컨대, 예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 살포제, 임플란트 또는 스텐트도 다른 투여 경로에 적합하다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물을 언급된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 약리적 불활성, 비독성, 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 상기 부형제로는 그 중에서도 특히 벌크화제 (예를 들어, 시클로덱스티린, 소르비톨, 트레할롯, 락토스, 만닛톨 PVP, 아미노산 등), 용매 (예컨대, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 알콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제 (예를 들어, 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레이트, 폴록사머), 캐리어 (예컨대, 알부민), 및 안정화제 (예컨대, 항산화제, 예컨대, 예를 들어, 아스코르브산)를 포함한다.

본 발명은 추가로, 일반적으로 하나 이상의 불활성, 비독성, 제약상 허용되는 부형제와 함께, 본 발명에 따라 사용하기 위한 적어도 하나의 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물을 포함하는 의약 뿐만 아니라, 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물 및 BLI 또는 다른 활성 화합물의 투여되어야 하는 최소량이 치료 유효량이다. "치료 유효량"이란, 인간 또는 동물에서 박테리아 감염의 발병을 막고/거나, 박테리아 감염의 증상을 완화시키고/거나, 박테리아 감염의 진행을 정지시키고/거나, 박테리아 감염을 제거하는 화합물의 양을 의미한다.

전형적으로, 성인의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 I-a 내지 I-g에 따른 화합물의 유효 투약 스케줄은 단일 용량으로 약 50 mg 내지 약 5,000 mg의 화학식 I의 화합물이고; 또 다른 실시양태에서, 유효 단일 용량은 약 100 mg 내지 약 3,000 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효 단일 용량은 약 500 mg 내지 약 2,000 mg이다. 투여량은 일반적으로 1일 1 내지 4회로 제공된다. 한 실시양태에서, 투여량은 1일 3회로 제공된다. 일부 경우에서, 상기 제한 허용치 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.

본 발명의 실시양태에 따라, BLI는 클라불란산, 타조박탐, 및 술박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 클라불란산의 용량은 0.1-0.6 g이고, 여기서 타조박탐의 용량은 0.1-10 g이고, 여기서 술박탐의 용량은 0.25 g 내지 4.0 g이거나, 또는 바람직하게, 여기서 클라불란산의 용량은 0.25-0.6 g이고, 여기서 타조박탐의 용량은 0.25-2.0 g이고, 여기서 술박탐의 용량은 0.25 내지 2.0 g이다.

본 발명의 실시양태에서, 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물 및 본 명세서 전반에 걸쳐 언급되는 BLI는 100:1 내지 1:100, 예를 들어, 10:1 내지 1:10, 예컨대, 5:1 내지 1:5의 비로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 화합물 I-g이다.

그럼에도 불구하고, 적절할 경우에는, 특히, 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제 타입 및 투여 진행 시간 또는 간격의 함수로서 언급된 양으로부터 벗어난 양으로 투여하는 것이 필요할 수도 있다.

따라서, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량보다 더 적은 양으로 투여량을 제조하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 언급된 상한을 초과할 수도 있다. 더욱 많은 양을 투여하는 경우, 이를 하루 동안에 걸쳐 복수의 단일 용량으로 분배하는 것이 바람직할 수 있다.

하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이터는 달리 명시되지 않는 한, 중량%이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우의 부피에 기초한다. "w/v"로 표현한 것은 "중량/부피"를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "10% w/v"는 100 ml의 용액 또는 현탁액이 10 g의 물질을 함유한다는 것을 의미한다.

본원에 기술된 화학식 I 및/또는 I-a-g의 화합물은 WO 2013110643에 개시된 방법에 따라, 특히, "일반 합성 방법(General Synthetic Methods)" 섹션 (pp. 42-244) 및 "약리학적 방법(Pharmacological Methods)" 섹션 (pp. 245-259)에 기술된 바와 같이 제조되고, 분석될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에서 참조로 포함된다.

실시예

약리학적 방법

정적 시간 사멸 곡선

밤새도록 배양된 각 시험 균주의 액체 배양물을 생리 식염수가 첨가 또는 첨가되지 않은, 양이온으로 조정된 뮬러 힌톤(Mueller Hinton) II (MH) 브로쓰 중에서 희석시키고, 로그 성장기가 확인될 때까지 성장시켰다. 이어서, 로그기 배양물을 대략 1 x 10⁵ cfu/mL로 희석시키고, 50 mL 분취물을 제조하고, 160 rpm으로 진탕시키면서 37℃에서 유지시켰다. 시점 0 (t=0 h)에서, 활성 물질을 배양물에 첨가하였다. 처리 후 0 h (오직 음성 대조군만), 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h 및 12 h 경과 시점에, 샘플을 제거하고, 연속하여 희석시키고, 뮬러 힌톤 아가 플레이트에 플레이팅하여 CFU 계수를 측정하였다. 실험은 3회에 걸쳐 수행하였다.

최소 억제 농도 ( MIC ) 측정

임상 검사실 표준 연구소(Clinical Laboratories and Standards Institute)의 가이드라인 (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A8, Wayne, Pa., USA, 2009.)에 따라 브로쓰 미량 희석법을 사용하여 최소 억제 농도 (MIC, 단위 ㎍/mL)를 측정함으로써 본 발명의 화합물을 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 본 발명의 화합물은 상기 기술된 바와 같이 연속 희석하였지만, β-락타마제 억제제는 4 ㎍/mL의 일정한 농도로 사용하였다. MIC 측정을 이용하여 항미생물 활성을 평가하는 데 사용된 박테리아 균주로는 E. 콜라이 17, E. 콜라이 72, E. 콜라이 121, K. 뉴모니아에 79, E. 콜라이 10, E. 콜라이 J62-TEM-3 트랜스 접합체, E. 콜라이 128, K. 뉴모니아에 68, K. 뉴모니아에 73, E. 콜라이 ATCC 25922, K. 뉴모니아에 137, K. 뉴모니아에 147, E. 클로아카에 58, K. 뉴모니아에 CL5761, K. 뉴모니아에 ATCC BAA-1898, K. 뉴모니아에 ATCC BAA-1905, K. 뉴모니아에 NRZ-01991, K. 뉴모니아에 NRZ-15601을 포함하였지만, 이에 제한되지는 않았다.

뮤린 복막염 감염 모델

다른 곳에서도 보고된 바와 같이 뮤린 감염 실험을 수행하였다 [15]. 간략하게, 감염 하루 전에 암컷 CD-1 마우스를 동물 5-6마리로 구성된 각 처리군으로 무작위화하였다. 마우스를 마우스 1마리당 ~1 x 10⁵ cfu - ~5 x 10⁸ cfu 범위의 박테리아 접종물을 이용하여 감염시켰다. 사용된 균주는 K. 뉴모니아에 CL5761 (KPC-3 및 SHV-5 공동 생산자) 및 E. 클로아카에 10⁵ (SHV-12)를 포함하였지만, 이에 제한되지는 않았다. 감염 후 0.5-24 h째에 화합물 I-g를 단독으로, 또는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합하여 각 마우스의 꼬리 정맥에 i.v., i.p., 또는 s.c. 경로를 통해 투여하였다. 음성인 비처리된, 그러나, 감염된 대조군에는 처리를 위한 약물 물질을 투여하지 않았다. 조합 처리의 경우, 용량은 각 활성 성분에 대한 용량으로 제공되었다. 기관 승인 프로토콜에 따라 및 감염 후 24시간째부터 120시간 동안 매일 4회에 걸쳐 생존 동물을 모니터링하였다. 120시간 후, 생존 동물 모두 안락사시키고, 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 이용하여 120시간 경과 후의 생존율을 분석함으로써 시험 물질의 항박테리아 효능을 평가하였다.

방지 (예방)를 위한 뮤린 복막염 모델

간략하게, 박테리아 접종물 (사용된 균주의 병독성에 따라, 마우스 1마리당 ~1 x 10⁵ cfu - ~5 x 10⁸ cfu)로 감염시키기 전에 암컷 CD-1 마우스를 본 발명의 화합물 단독으로, 또는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합하여 전처리하였다 (i.v., i.p., s.c.). 사용된 균주는 K. 뉴모니아에 68 (SHV-5) 및 K. 뉴모니아에 CL5761 (KPC-3 및 SHV-5 공동 생산자)을 포함하였지만, 이에 제한되지는 않았다. 감염 후 1 내지 24시간 후, 마우스를 안락사시켰다. 최종 심장 천자에 의해 전체 혈액을 수집하고, 기관을 무균 방식으로 분리하고, 균질화시키고, 희석하고, 아가 상에 플레이팅하여 기관당 콜로니 계수 (cfu/mL)를 측정하였다. 처리군과, 0.9 % NaCl로 전처리된 대조군 사이의 cfu 계수를 비교함으로써 박테리아 전파의 예방적 효과 및 부하를 분석하였다.

실시예 1

상이한 패밀리에 속하는 β-락타마제를 가지는 ESBL 생산자에 대한, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및 I-g의 화합물 단독, 및 클라불란산, 타조박탐 또는 술박탐과 함께 조합된 상기 화합물, 및 참조 항생제 단독, 및 클라불란산, 타조박탐 또는 술박탐과 함께 조합된 상기 참조 항생제의 활성 (하기 표 1). 시판되는 모노박탐 항생제에 대한 참조로서 아즈트레오남을, 시판되는 세팔로스포린에 대한 참조로서 세프타지딤을, 및 시판되는 페니실린 항생제에 대한 참조로서 피페라실린을 선택하였다 (후자의 것은 또한 BLI 타조박탐과 함께 조합하여 이용가능하다).

<표 1>

ESBL 생산자에서의 효과

실시예 2

ESBL 및 상이한 클래스의 제2 β-락타마제를 생산하는 균주에서의 클라불란산, 타조박탐 또는 술박탐과 조합된 화합물 I-a, I-c, I-e, 및 I-g의 분석. ESBL 및 상이한 클래스의 제2 β-락타마제를 생산하는 임상 균주의 경우, 놀랍게도, 제2 BL 타입과는 상관없이, 화학식 I-a, I-c, I-e, 및 I-g의 화합물 + 타조박탐, 또는 화학식 I-a, I-c, I-e, 및 I-g의 화합물 + 클라불란산, 또는 화학식 I-a, I-c, I-e, 및 I-g의 화합물 + 술박탐의 조합이 각 BLI와 조합된 참조 항생제와 비교하였을 때, 더 낮은 MIC를 보이는 것으로 밝혀졌다.

<표 2>

ESBL + AmpC (클래스 C) 공동 생산자에서의 효과

<표 3>

ESBL + KPC (클래스 A 카르바페네마제 ) 공동 생산자에서의 효과

<표 4>

ESBL + OXA -48 (클래스 D 카르바페네마제 ) 공동 생산자에서의 효과

<표 5>

ESBL + NDM (클래스 B 카르바페네마제 ) 공동 생산자에서의 효과

실시예 3

화합물 I-g 단독 및 4 ㎍/mL의 타조박탐 또는 2 ㎍/mL의 클라불란산과 함께 조합된 상기 화합물 I-g를 이용하여 E. 클로아카에 23 (SHV-12)에 대한 시간-사멸 동적 성질 결과를 얻었고, 그 결과는 도 1에 제시되어 있다.

실시예 4

생체내 데이터 (뮤린 복막염 감염 모델)는 상기 수집물의 수개의 균주에 대하여 이용가능하다 (화합물 I-g 단독 및 타조박탐 또는 클라불란산과 함께 조합된 화합물 I-g).

i) K. 뉴모니아에 CL5761 (KPC-3 및 SHV-5 공동 생산자) 복막염 감염 모델에서 화합물 I-g 단독, 및 타조박탐 또는 클라불란산과 함께 조합된 화합물 I-g로 처리된 각각의 동물에 대한 생존율.

동물을 4.6 - 5.7 x 10⁷ cfu 범위의 박테리아 접종물을 이용하여 i.p. 경로를 통해 감염시켰다. 감염된 동물을 감염 후 0.5시간, 1.0시간 및 2.0시간째에 3 mg/kg의 화합물 I-g 단독, 3 mg/kg의 타조박탐과 함께 조합된 3 mg/kg의 화합물 I-g, 1.5 mg/kg의 클라불란산과 함께 조합된 3 mg/kg의 화합물 I-g, 또는 0.9% 멸균 NaCl 용액으로 처리하였다. 동물을 최대 120시간 동안 생존에 대하여 모니터링하였다. 모든 실험에서, 0.9% NaCl로 처리된 동물은 음성 비처리 대조군으로서의 역할을 하였다. 결과는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선으로 제시되어 있고; 음성 비처리 대조군 대 처리군에 대한 로그 순위 검정에 의해 생존율 차이를 계산하였다. 적어도 3회의 독립 실험을 수행하였다.

도 2는 본 결과를 보여주는 것이다: (a) 3.0 mg/kg 화합물 I-g 단독 (ns - p=0.1686); (b) 3.0 mg/kg 타조박탐과 함께 조합된 3.0 mg/kg 화합물 I-g (p<0.0001); (c) 1.5 mg/kg 클라불란산과 함께 조합된 3.0 mg/kg 화합물 I-g (p<0.0001).

ii) E. 클로아카에 105 (SHV-12) 복막염 감염 모델에서 화합물 I-g 단독, 및 타조박탐 또는 클라불란산과 함께 조합된 화합물 I-g로 처리된 동물에 대한 생존율.

동물을 6.2 - 1.7 x 10⁷ cfu 범위의 박테리아 접종물을 이용하여 i.p. 경로를 통해 감염시켰다. 감염된 동물을 감염 후 0.5시간, 1.0시간 및 2.0시간째에 1.0 mg/kg의 화합물 I-g 단독, 1.0 mg/kg의 타조박탐과 함께 조합된 1.0 mg/kg의 화합물 I-g, 0.5 mg/kg의 클라불란산과 함께 조합된 1.0 mg/kg의 화합물 I-g, 또는 0.9% 멸균 NaCl 용액으로 처리하였다. 동물을 최대 120시간 동안 생존에 대하여 모니터링하였다. 모든 실험에서, 0.9% NaCl로 처리된 동물은 음성 비처리 대조군으로서의 역할을 하였다. 결과는 카플란-마이어 생존 곡선으로 제시되어 있고; 음성 비처리 대조군 대 처리군에 대한 로그 순위 검정에 의해 생존율 차이를 계산하였다. 적어도 3회의 독립 실험을 수행하였다. 도 d)-f)는 본 결과를 보여주는 것이다. (d) 1.0 mg/kg 화합물 I-g 단독 (ns - p=0.0576). (e) 1.0 mg/kg 타조박탐과 함께 조합된 1.0 mg/kg 화합물 I-g (p=0.0001). (f) 0.5 mg/kg 클라불란산과 함께 조합된 0.5 mg/kg 화합물 I-g (p=0.0001).

실시예 5

전처리군에 의한, 감염 후 120분 및 180분째의 혈액 및 기관 중 K. 뉴모니아에 68 cfu/mL 값 비교.

암컷 CD-1 마우스 (20 g) 마우스 군을 대략 2.3 x 10⁹ cfu의 균주 K. 뉴모니아에 68 (SHV-5)을 이용하여 i.v. 감염시키기 30 min 전에 90 mg/kg의 화합물 I-g+ 45 mg/kg 클라불란산 또는 90 mg/kg의 화합물 I-g + 90 mg/kg 타조박탐을 단일 투약하여 (s.c.) 전처리하였다. 감염 후 120 min 또는 180 min째에 마우스를 기관 가이드라인에 따라 안락사시켰다. 최종 심장 천자에 의해 전체 혈액을 수집하고, 기관 (신장, 간, 폐)을 무균 방식으로 분리하고, 균질화시키고, 희석하고, 연속 희석 접근법에 의해 아가 상에 플레이팅하여 1 ml당 박테리아 콜로니 형성 단위수 (cfu)를 측정하였다.

p.i. 120 및 180분째, 모든 기관에서의 기하 평균 콜로니 계수 (cfu/mL)는 감염 후 120 및 180분 경과 시점, 둘 모두에서 NaCl로 전처리된 대조군에서보다 클라불란산 또는 타조박탐과 함께 조합된 화합물 I-g 처리군에서 통계학상 유의하게 더 낮았다. 2시간 후, NaCl 군 대비 타조박탐 또는 클라불란산과 함께 조합된 화합물 I-g 군에서의 감소 크기는 일반적으로 대략 10배, 즉, 1 로그-포인트였고, 이는 감염 후 3시간 경과시에는 대략 100배, 즉, 2 로그-포인트까지 추가로 증가하였다. 도 3a)-d)는 본 결과를 보여주는 것이다; 데이터 점 및 선은 각 처리군에 대한 평균 cfu/mL 값과 표준 오차를 나타내는 것이다.

참고문헌:

약어 목록

Claims

적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성(extended-spectrum) β-락타마제 (ESBL) 및
클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제
를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는,
하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.

R1 및 R2는 메틸을 나타내고,
R3은 -O-(SO₂)OH를 나타내고,
X는 CH를 나타내고,
Z는 카르복시 치환기로 치환된, 2 탄소 알킬-쇄를 나타내고,
Y는 O를 나타내고,
A는 하기 화학식의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고:

상기 식에서,
R1b 및 R2b는 수소를 나타내고,
R3b는 아미노에틸, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 나타내고,
Q는 결합을 나타내고,
*는 A로 표시되는 잔기에의 연결 부위이고,
l은 0을 나타내는 것
을 특징으로 한다.
제1항에 있어서, 그람-음성 박테리아가 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 속 및 비-발효 균주로부터 선택되는 것인,
제1항에 따라 적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL) 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는,
하기 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, 및 I-g의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, BLI가 클라불란산, 타조박탐, 및 술박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL) 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
적어도 하나의 β-락타마제 억제제 (BLI)와 함께 조합되는,
화학식 I 또는 I-a 내지 I-g의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, BLI가 클라불란산, 타조박탐, 및 술박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 클라불란산의 용량은 0.1-0.6 g이고, 타조박탐의 용량은 0.1-10 g이고, 술박탐의 용량은 0.25 g 내지 4.0 g인,
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL) 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는,
화학식 I 또는 I-a 내지 I-g의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, BLI가 클라불란산, 타조박탐, 및 술박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 클라불란산의 용량은 0.25-0.6 g이고, 타조박탐의 용량은 0.25-2.0 g이고, 술박탐의 용량은 0.25 내지 2.0 g인,
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL) 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는,
화학식 I 또는 I-a 내지 I-g의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, BLI가 클라불란산, 타조박탐, 및 술박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 I 및 I-a 내지 I-g의 화합물 및 본 명세서 전반에 걸쳐 언급되는 BLI의 용량은 하기 비의 군: 100:1 내지 1:100, 10:1 내지 1:10, 및 5:1 내지 1:5로부터 선택되는 한 비로 투여되는 것인,
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL) 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는,
화학식 I 또는 I-a 내지 I-g의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화합물 I-g인,
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 적어도 하나 이상의 클래스 A 및/또는 클래스 D 기질확장성 β-락타마제 (ESBL) 및 클래스 C AmpC β-락타마제 및/또는 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D 카르바페네마제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 β-락타마제를 생산하는 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 앓는 대상체의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한,
클라불란산, 타조박탐, 술박탐, 및 락탐 억제제, 디아자비시클로옥탄 억제제, 전이 상태 유사체 억제제 및/또는 메탈로-β-락타마제 억제제의 군에 속하는 다른 β-락타마제 억제제 (BLI)를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 BLI와 함께 조합되는,
화학식 I의 화합물.