PT99427A - Processo para a preparacao heteroaroilicos de beta lactamas monociclicas com actividade antibiotica - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPAEAÇ3Q DE DERIVADOS HETEROAROíLICOS BE BETA-LACTAMAS MONOCfCLICAS COM ACTIVIDADE ANTIBIÓTICA.11
Na f cn presente patente de invenção descrevem—se compostos de sul a geral
CQfii tod- def acção antibactariana. Na fórmula geral 1, e ao longo de a a memória descritiva, os símbolos têm os significados inidos seguidamente.
Ri e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcanilo, alcinilo, oioloalquilo, fsniio even— tuaifflsnte substxcuido ou um na Larociu lo com h, 5, 6 ou 7 membros (representado seguidamente pe—
i. W wliubQ lo ^ cu um dos símbolos Rx e i*%2 re prSSBft "CH um átomo de h iidrogénio a o outro rspra- senta um gn .UpC α Z i u Q j mono , d.L ou Ι,Γ 2.*“ Παi CpS 'ί. no-metilo, alcoKicarbonilo, feniletilo, 2-fenil— atsnilo, 2—feniletinilo ou carboxilo ou um grupo de fórmula geral -CHaXx, —S—X2 ou —OX^ em que X^ representa um grupo azido, araino, hidroxi, car— bo;-íilo, alcoxicarbonilo, alcanoilamino, fenil— —carbonilamino, (fenil substituído)—carbonilami— iíOj alquxl sliátorí αοχχ , fenxl sulfοπιιοκι , t fs te substxtuxdo gu LidHG ou um grupo de ;órmuia π u
II -^.•1»··· i __ ‘_í(5U v u_'_v —.- . _r)_v __ —,r . _ a -=1 -i — w cn ια·'7 5 ‘ λWt-l uJ Λ2 irríii í_j«_Li=r j-j
=_-Ei tlíTí Qi^I-ípíG Lr Pt “ C fl O LI L_- i"1 ^2 S~~*Oí~1-rT>~~ Gí_l LIiH grupa ds fórmula geral _, ίsm—0— ou -(CH3)m—NH em que m representa zero ou c número xntexro x οχι representa um qrxipo alquxlo eventualmente substituído, fenilo eventualmente substituída, fenilalquila, (fenil substituído)— alquilo, formilo, alcanoílo eventualmente substituído, fenilalcanoílo eventualmente substituído, fsnil-carbonilo eventualmente substituído, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalca— noílo ou Heteroaril-oarbonilo; a Χώ e X-^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo even— tualmente subsixtuxdo ou Xrepresenta um átomo de hidrogénio e X-7 representa um grupo amino eventualmente substituído, alcanoilamir coxi ou Χώ e X7f considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um haterociclo com 4, 5, 6 ou 7 membros; s quando Xi representa um grupo 0-X=. o símbolo Xs» pode representar também um grupo alquilidenoamino, alcanoilasiino, carboxialquilidenoaminG, alquil— -sulfcni lamino, alcoxicarbonilo, alquil—sulf o— πϋαΠϊχπο ou N,N—ciclada.alcanailami.no; ou e R2 X3
I representam um grupo de fórmula geral -O-C-X^,
I v__ n v λ 3 w λ 3 C3 Lr XOLí “A Lr NX^X-r Θ(Π Liíti dGS SxlílGOlOS X3
I
Xs e X4 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou X3 e X-», considerados con 3 LLfi uSfiiBn LS com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquilo e X3 representa um grupo formilo* alcanoxlo* fenil caroonilo eventualmente substituído, feniialqui1-carbonilo eventualmente substituído, carboxilo, alcoxicar-banilo, aminocarbonila eventualmente substituído ou eiano; X representa um grupo de fórmula geral (CHa}r* ou CF;3FU em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 e R3 e FU., iguais ou diferentes. representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3 ou CaH» ou R® s R^, considerados conjuntamente Com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um núcleo cicloalquílico com 3, 4, 5, á ou 7 membros; a M representa um átomo de hidrogénio, um grupo tetra—alquilamónio ou um catião sódio ou potássio ou qualquer outro catiSo capaz da formar um sal aceitável sobre o ponto de vista farmacêutico.
Compostos preferidos são aqueles em que X representa um grupo CHa. Um composto preferido é o exemplificado nos Exemplos 11 c 20 * Os compostos de acordo com a presente invenção estão descritos sod a forma g — ctuido S O LI sa is. Podem existir também sob a forma de zwitter—í3es í sais internos ) incluindo—se estes também na designação "sais aceitáveis sobre o ponto de vista farmacêutico" s no âmbito da presente invenção.
Seguidamente apresentam-se as definiçSes de diversos termos e exprassSes utilizados para descrever as fl-lactamas de acordo com a presente invenção. Estas definiçSas aplicam-se aos termos e expressSes tal como se utili zam ao lango da prsssnta memória desu rxtiva í a hSg ser que seja apresentada outra definição em casos espsc ificos) quer ind ividua1menta quer fa— sendo parte de um grupo mais amplo.
Os termos "alquila" e "alcoxi" dizem respeito a grupos de cadeia linear ε ramificada. Destes grupos preferem-se os que comportam i a 1G átomos da carbono. 0 termo "cicloalquilo" diz respeito a grupos cicloalquilicos com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. A expressão “alquilo substituído" diz respeito a grupos al-quílicos comportando um ou mais substituintss (de praferSncia 1, 2 ou 3) escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos aZÍdO. SÍTíxIlL { ""NH2 í 3 flZu! Ο Λ X , Udi*- LíOmX ϊϋ J X U L^e U1 nila, aminocarbonilo, alcanoíloxi, alcoxi, feniloxx, (fenxl— substituído}oxi, mercapto, alquxl—txo, fanil—tio, (fenil— substituído)tio, alquil—sulfinilo ou alquil-sulfonilo cu grupos da fórmula geral R«-oxx.
Os termos "alcanoílo", "alcsnilo" e “alquinilo" dizem respeito a grupos de cadeia linear ou ramificada. Destes grupos preferem—se os que comportam 2 a 10 átomos de carbono. A expressão "alcanoílo substituído" diz respeito a grupos alcanoí licos comportando um ou mais substituintes (de preferencia i, 2 ou 3) escolhidos entre átomos de halogánac ou grupos azido, amino £—NH.a), hidroxi, carbaxilo, ciana, alcoxicsrbo-nilo, aminocarbcnilo, alcanoíloxi, alcoxi. tenxioxx, (tenil— fenil—tio, (fenil— substituído) oxi, mercapto, alqu: substituído)txo, alquil—sulfinilo ou alquil-sultonilo,
A expressão "feniio substituído" diz respeito a grupos fenilo comportando i, 2 o*-1 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos amino (-NH2), hidroxi, triíluorometi-lo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alCDXi com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoíloxi, aminocarbonilo ou carboxilo. A expressão "um heterociclo com 4, 5, h ou 7 membros" (designado por aR*'‘) di2 respeito a grupos eventualmente aromático^ s eventual mente substituídos comportando um ou mais (3¾ prefsrlncia 1, 2 ou 3) átomos de azoto, oxigénio ou snxofrg Exemplos de substituintes são átomos de halogéneo ou grupG~ cxo (=Q), hidroxi, nxtro, amino, cisno, trifluorometilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos carbono, alquil-sulfonilo, fenilo eventualmente substituído .CH=N- 2-furfurilidenoaminQ ( }, benzilidenoamino e alquilo substituídos comportando o grupo alquilo 1 a 4 átomo-5 de carbono. Uma espécie de “heterociclo com 4, 5, h ou ^ membros" é um grupo “heteroarilo". 0 termo “hetaroarilo" di> respeito a heterociclos com 4, 5, L· ou 7 membros aromáticos Exemplos de grupos heteroarilo são os grupos piridinilo, ranilQ, pirrolilo, tienilo, 1,2,3—triazolilo, 1,2,4-triazox lo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, Q}.;a._ zolilo, triazinilo ou tetrazolilo eventualmente substituído^
Exemplos de heterociclos não aromáticos (isto á, grupGs h&-terocxciicos total ou parcialmence saturados) ScaC grupos _ piperazinilo. tidinilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidropi-rimidinilo, di—hidroiiazolilo e hexa—hidro—azepinilo even— tuaImante substituídas. Exemplos da heterociclos com 4, 5, 6 ou 7 membros e substituídas sSo grupas 1-alquil—3-azetidini-lo, 2-oxo-l-imidazolidinilo, 3-alquil—sulfonil-2-oxo—i-imida- . idlRllG, zolidinilo. —alquil—2—oxo—i-imidazolidinilo, 3-fenil(ou fanil substituí
Lmidazc— do) —2—oxo—I—imidazolidinilo, 3—benzi1—2—oxo—1—imidazo1idini— ia, 3—(2—aminastil)—2—oxo—1—imidazolidinilo, 3—amino—2—oxo—1--imidazolidinilo, 3—£ (alcoxif^^nní ι v lidinilo, 3 [2 l (alcoxii-ãrbonzl)aminaleczl3 2 oxo 1 xmj.dazo lidinilo, 2-oxo—1' pirro1idini1o, 2 qxq o oxazolidinilo, 4 bi draxi-á-metil-2-pirimidinilo, 2-oxo-l-hexa-hidroazspinilo, 2--cx 0-3- pirro lidinilo, 2-ox o-3-1 s t r a— h i d r o f u r an i 1 o, 2,3-cl i ox o--1-piperazinilo, 2,5-dioxo-l-piperazinilo, 4-alquil-2,3-di-oxo—1—piperazinilo s 4—fenil—2,3—dioxo—1—piperazinilo. A expressão "amino substituída" diz respeito a grupos de fórmula geral -ΝΧΘΧ^ na qual Xe rsprasenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, fenilo eventualmente substituído, fenilalquilo ou (temi substixuldo)alquil Q e Xcp representa um grupo alquila, fenilo eventualmente substituído, fenilalqui-lOj {fenil substituído)alquilo, hxdroxx, ciano, alcoxx, fe nilalcoxi ou aminc. fts B-iactamas de fórmula geral 1 actuam contra organismos gram-positivos e gram-negativos. Interesse especial tem a excelente acção contra organismos grani—negativos in vitra e in viva exibida pelos compostos de acordo com a presente invenção. Estes compostos podem utilizar—se no combate de ιοί ecçSes bacterianas (incluindo infecçSes do tracto urinário e infacçSes respiratórias) em mamíferos, tais como animais domésticos (por exemplo, cães, gatos, vacas, cavalos ou outros similares) e no hofiisni
Para combater infseçBes administrar-se ao mamífero presente invenção em uma qu ximadamente, 1,4 mg/kg/dia enirs aprox imaaamen ts Ιή· bâ·— tsr ianas em mamiferos, pode doente um composto de acordo com a antidade compreendida entre, aprc— e 353 mg/kg/dia, de prafersncia mg/kg/dia a aproximatíamen te 13'3 mg/kg/dia. Todos os modos da administração utilizados no passado para libertar penicilinas e cefalosporinas no locai infectado são também utilizados com as B—lactamas de acordo com a presente invenção. Estes métodos de administração incluem formas orais, endovenosas, intramusculares e supositórios.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar—se mediante acoplamento de um composta de fórmula geral
na qual
Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado como, por exemplo, um grupo formilo ou tritilo, com um composto de fórmula geral (BY)m
Πα qual Ré. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado do radical fenol ou Ra/Ra representa um grupo protector do radical catecol como, por exemplo, um grupo SiCt—butilo5=; RV representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado como, por exemplo, um grupo t-butilo ou difenilmetilo, e HY representa um ácido mineral, um ácido sulfónico ou um outro ácido não nucleofilico capas de for mar um sal estável de hidroxilamina, e m representa 0 ou o número inteiro 1 ou Ξ ou rrac— ç3es de i ou de 2.
Todas as sínteses que utilizam compostos intermédios compor— tando grupos protectores tais como os grupos representados pelos símbolos R=, R» e R-y nas fórmulas gerais 2, 3 e ô per— mitem a obtenção de derivados de fórmula geral 1 protegidos que se podem no final desproteger. AI tsí^nsiiivsíiisn te, os compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral
Z-X
na qual Z representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluoroacatato, ai-quil-sulfanato, aril-sulfanato ou outros sstéres de álcoois activados, R<£, tem os significados definidos antes, com a condição de Ri representar também um grupo benzilo ou outro grupo protector que se pode remover mediante hidroqenação catalítica quando R» representa um grupo tritilo, e R-7 tem os significados definidos antes, com a condição de R-? representar também um grupo alilo, trimetil-sililetilo cu um outro grupo protector do radical carboxilo não esteraoquimicamente introduzido. com um composto de fórmula geral
na qual
Quando K= tar taiTiDèm Tórmula qe
Ra tem 0-5 significados definidos antes, Ra representa um átomo de hidrogénio protestar da radical carboxilo que s ver quando H·?* permanece inerte* representa um grupo trxtslo entáo Hq ρο· um grupo p—nitrobensilo, obtendo—se um ral cf D Ll um Qrupo ' poda ramo- composto de
na qual R3j Ra, R-t- s Ra t'êm os significados definidos antes. Faz-se reagir depois um composto de fórmula geral ó com um composto de fórmula geral i η,ν. ξ =^1 Ν \ο3Η para se obterem compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral 1.
Os compostos da fórmula geral 6 podem preparar—se também fazendo reagir um composto de fórmula geral 3 com um composto
OS TÓrSiuia ÇSr*3.X
0
n d Qi_ici X
Rs e Ra t'ê‘m os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral 3 podem preparar -se a partir de um composto de fórmula geral 9 mediante a remoção total ou parcial dos grupos pro tectores representados pelos símbolos R<», Rt , e Ra.ca _ R9 ,R10NO-X fS ^-0-R6 (9) 7 ^ R -OOC ^ ^-0-R6
Os ácidos hidroxâmicos cíclicos de fórmula geral 10, podem (ácido clorídrico concentrado. hidrolizar-se também temoera— tura próxima de 80°C) para se obterem hidroxilaminas de fórmula geral 3.
i-R6 -R6 (10) AIternativamente, compostos de fórmula geral 3 podam preparar—se a partir da compostos da fórmula geral 11 mediante de— soxigenação e remoção total ou parcial dos grupos protestares representados pelos símbolos R<±. R·?·, R«^ a R10. 9 10 R ,R -NO-X^ .N,
O—R O-R
Compostos de fórmulas gerais 9 ε 11 podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 12 com um derivado da hidroxilamina N-protegido de fórmula geral 13, no sexo de um dissolvente orgânico e na presença de uma base como, por exemplo, carbonato de potássio ou trietilamina. Z-
0-R r7-ooc^
0-R 6 m = 0
Mo caso de m representar 3, a fórmula qeral 12 ê idêntica à formula geral 4. Consequentemente, todas as definiçães dos símbolos Ra, R-^, X e Σ estão descritas como na fórmula geral η r 4. Em vez de ésteres de álcoois activados como grupos elimináveis representados pelo símbolo Σ, podem utilizar—se os próprios álcoois (Z = hidroxi) quando os álcoois sSo pré-activados utilizando, por exemplo, as condiçSes de Mitsunobu (trifenilfcsfina/azodicarbcxilata de dietilo/tetra—hidrofura-no) .
Na fórmula geral 13 Rn e Ris representam assoeiaçSes de grupos protectores apropriados tais como átomos de hidrogénio ou grupos t-butiloxi-carbcnilo (BOC), benziloxi—carbonilo ou Rn e R12 formam, considerados conjuntamente, um grupo protector cíclico divalente como, por exemplo, um grupo isopropilideno (CH3)aC ou um grupo ftalilo, No caso de Rn e Rn representarem ambos um grupo t—butiloxi—carbonilo (BOC) o composto de fórmula geral 13a ((BOC)2NOH) é novo a faz parte integrante da presente invenção. Nas fórmulas gerais 9 e 11 os símbolos Rs» e Ria são equivalentes aos símbolos Ru e Ria presentes na fórmula geral 13.
Os compostos de fórmula geral 13a preparam—se fazendo reagir um composto de fórmula (14) CH2-0-NH2 com di—t—butil— dicarbonato no seio de uma. mistura de água, tetra—hidrofurano e hidróxido de sódio para se obter um composto de fórmula geral 15, Estes compostos intermédios de fórmula 15 encontram-se também descritos na literatura da especialidade; R. Sulsky e J. P. Demers, Tatrahedron Letters, 3&, (1989), 31-34.
7 V CH2-0-NH-C00-C(CH3)3 (15)
Para se obter um composto de fórmula f/ v CH2-0-Ijr-C00-C-(CH3 )3 COO-C(CH3)3 (ló) fas-se reagir um composto da fórmula 15 com di-t-butil-dicar-bonato no seio de tetra-hidrofurano e de 4-dimetilaminopiri— dina.
Para se obter um composto de fórmula geral 13a hidrogena—se um composto de fórmula 16 na presença de paládio sobre carvão ac tivado
Os compostos ds fórmula geral 12 podem preparar-se mediante halogenação (por exemplo, N—bromossucinimida) do composto substituído alquxlico corrsspcndenta de fórmula geral
3 4 R ,R -CH
✓N
0-R U7) r7-ooc na qual R3 e R-» têm os significados definidos antes, ou mediante conversão dos N—óxidos correspondentes de fórmula geral IS COíti clcrSuQ w5 cít-Stx lo ou anidrido 4-«-4 -P? t t(-i ut 1 i x uU roacético. 0 grupo 1Π "tL^wdUS ÍCjG deste modo é deslocado pelo ião haloçeneto e quando m representa o número inteiro 1 na fórmula geral IS o radical N-óxido restante ê desoxigenado obtendo-se um composto de fórmula geral 12.
m = 3 ou 1. ompostos de fórmula geral
Para preparar compostos de fórmula geral 1 quando n representa 3, preparam-se compostos de formula geral 4 na qual Z representa um átomo de halogéneo e X representa uma ligação simples fazendo reagir c ο r7-ooc
XjOC,
0-R (18a) i i i apresenta zero, com cloreto de fosforilo. Os compostos de fórmula ISa são equivalentes aos compostos de fórmula geral 4 em que Z representa um grupo hidro::i AItarnativaments, podem pt SPdTdT 5B L_DíjI postos de fórmula geral 12 mediante conver 5cÍG 3 SríTi U.iTi C ΟΓΠ ρO3 to de fórmula geral 1 O /4 ,—v —j :#-t * r·. 1—. ~7 — y i upL> i. X em t i.-n .-! , r*.η ~7 T _ Y * uuu y í λ modificado Lomo bd exemplifica nos Es quemas X 0 2 S0QU. ΧΠ H0=> » A fórmula geral 19 é similar à formula geral 12 quando Z representa um átomo de halogéneo, X representa um grupo CH2 e m representa zero; a fórmula geral 19 é também id'ã‘ntica à formula geral 4 quando Z representa um átomo de halogéneo e X representa, um grupo CH=.
Esquema 1
Hal-CH. R7-00C
O-R 19 8 (CH30)2P-CHz r7-ooc
O-R 20 13 base/H-CO-(CH2)n_2-0-R 21 ,13 \1/ R -0-(CH2)n_2-CH=CH R7-OOC R13-0-(CHo), r7-ooc
,NV ν' O-R ΗΟ-(ΟΗ2)η, r7-ooc
O-R n = 3,4 7 24 1 A fórmula geral 24 é similar à formula geral 4 quando Σ representa um grupo hidroxi e X representa um grupo de fórmula geral (CH2)n. i í=tí_m srs-rS i i
Os aldeídos da fórmula geral 21 na qual n representa o número inteiro 3 ou 4, comportando grupos protectores apropriados ----------‘--los pelo símbolo RX3 tais como grupos acetato, fcen- silo, etc., encontram—se descritos na literatura da especialidade. Alternativamente, podem preparar-se compostas de fórmula geral d-x utxlxzando o esquema 2 seguxnae*
Esquema 2
Hal-CH.
0-R 0-R 19 e.g.AgOOC-CF^/base
R7-OOC
0-R 0-R 25 (Ph3)P=CH-(CH2)n_2-OR13 26
7 R -00C
0-R 0-R 4
Rlj-0-(CH2)n_2-CH=CH n 22 □ reagente de Wittig necessário de fórmula geral 26 na qual n representa o número inteiro 4 e comportando um grupo protec— tor apropriado representado pelo símbolo Ri3 como, por exemplo, um grupo benzilo, encontra—se descrito na literatura da especialidade. ftltsmativaflienta, pode preparar—se um composto de fórmula geral 12 na qual m representa zero e D representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral QRjls, fazenda reagir um composto de fórmula geral
D
R 7 ooc- na qual X representa um grupo de fórmula geral (CHa)r, ou CR3FU? n representa um número inteiro 1, 2, 3 ou 4 (como definido previamente) e Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi protegido ds um modo apropriado (como definido previamente) com um composto de fórmula geral 28 na qual R* representa um grupo protector do radical fsnol apropriado (como definido previamente) ou R^/R^, representa um grupo pro— tector do radical catecol (como definido previamente). (HY) m *h2n h2n
(23) = 0 ou Q número inteiro 1 ou 2 ou fracçSes de 1 ou da 2-
Em ves de compostos de fórmula geral 27, podem utilizar—se derivados destes compostos cdidq, por exemplo, hidra tos ou ãductos ds bissulfito. Compostos ds fórmula geral 27 podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 29 mediante oxidação directa (por exemplo, utilizando dióxido de selé— nio) ou mediante oxidação indirecta (por exemplo, por nitros-ação seguida por tratamento com tetróxido de azoto ou condensação com dimetoxi—dimetilaminometano seguindo—se uma οζα- ncl ise ) . D—X- r7-ooc k (29} X — CR3 * R4 5 (CHS)„; π = 1, 2, 3,4 D = H ? 0Rx3 Rt d GíTeO ido anteriormente.
Ds compostos de fórmula geral 23 podem preparar—se mediante redução de compostos dinitro correspondentes como exemplificado para os derivados isopropilideno-protegidos de fórmula geral 28 CRa/Fví, = C(CH3)2] na patente de invenção norte-ame— rxeana Nfi 4 9S4 /5/, Exemplo oD·
Alternativamenta, podem geral 28 mediante redução ds acordo com a técnica dibenzílico de fórmula 33 preparar—se compostos de fórmula de um amino—nitro—catecol protegido descrita para o derivada protegida (24, Ré, = CH^>-Cé,H=) no Esquema 3,
Esquema 3
trietilamina
x TFA s constitui parte Ácido triflucroacético (TF A) 67-89% 'NH,
BzO 0 composto dibsnzilico de fórmula 33 é novo integrante da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral 18 na qual m representa o número inteiro i, podem preparar—se mediante oxidação de um composto de fórmula geral 17 utilizando pero^oácidos ou mediante reacçSo de um composto de fórmula geral 34 na qual tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral 29 na qual X e D t?m os significados definidos antes.
O
Os compostos da fórmula geral 34 podam praparar-sa fazendo rsagir um composto de fórmula geral 35 com MaN3 em dimetil-—sulfóxido. 6 (35) ο2ν 02ν
6
Qs derivados isopropilideno protegidos de fórmula geral 35 na qual Ri/Rá, representa um grupo C(CH3) =, encontram—se descritos na patente de invenção norte—americana N° 4 934 775. A substituição do grupo protector isopropilideno por outros grupos protectores pode conseguir-se mediante remoção por hidrólise (ácido clorídrico concentrado/30°C) dc grupo iso-propilideno e protecção subsequente do 4,5-dinitrocatecol com outro grupo protector do radica cal fenOi; ou
Obviamente, uma tal substituição de um grupo protector por um outro grupo protector represento pelo símbolo Ra? pode também conseguir—se numa fase ma is adiantada da síntese como exemplificado no seguinte Esquema 4.
Esquema 4.
h3cn.n t-Bu-OOC' ^ N
vl
HOOC
Bzl-OOC ^ N O-Bzi (33: 0-3r:l n3c-^;5x. O-Bzl
IIOOC ^ N
O-Bzl t '1 H„C ^
O-Bzl
R OOC O-Bzl (43) O método preferido de preparação do composto preferido dc Exemplo Envcivs a sEQUêncis SEQuint.6« txemplos 20A 20B x 2i x o x* 3 .-** 3 x z0H χ· 23 j
Os compostos de fórmula geral 1 contâm, pelo menos, um centro quiral - o átomo de carbono (na posição 3 do núcleo 0-lactã— mico) ao qual se liga o substituinte acilamino, A presente invenção diz respeito às |3-lactamas descritas antes em que a estsreoquímica no centro quiral na posição 3 no núcleo {3-lac-iâfflico é igual à configuração do átomo de carbono na posição 6 de penicilinas naturais (por exemplo, penicilina G) e -à configuração do átomo de carbono na posição 7 de cefalospori— nas naturais (por exemplo, cefalosporina C).
Os compostos de fórmula geral 1 comportam um substituinte imino —C— e podem, consequentemente, existir como isómeros
II
N sin ou anti ou sob a forma de uma mistura destes isómeros. Todas estas formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente invenção. Na generalidade, contudo, o isómero sin de um composto de fórmula geral 1 exibe·actividade mais intensa. pre-
Os exemplos seguintes constituem aspectos específicos da sente invenção.
Exemplo 1 t-buti 1—2,5-dioxQbutxrato 0 composto mencionado antes preparou-se de acordo com a técnica descrita por H. Bahn, H. Cowal e Η. P. Schlunke, Helv. Chim. Acta. 55. 159S (1970), mediante oxidação (tetróJcido de P.F. 62-66°C.
Exempla... f- éster 17l-dimetilstilico do ácido. e 13 ml de tetra—hidrofurano do dicloridrato de 5,6-dia-(patente de invenção norte—
Em uma mistura de 25 ml de água dissolveram-se 6,3 g (0,02 mmole) mxno 2, x dxmerx i i , oenzodxoxol —americana NB 4 904 775, Exemplo 3D; e ajustou-se o pH da solução até 5,5 mediante a adição de hidróxido de sódio 2N. Após a adição de 3,3 g (0,02 mole) do composto preparado no Exemplo 1, aqueceu—se a mistura à. temperatura de refluxo durante 2 horas, concentrou—se sob vazio para eliminar o tetra— —hidrofurano e extraiu—se depois com acetato de etilo. Lavaram—se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram—se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se depois sob vazio, obtendo-se 5.2 g (rendimento 82/1) de um óleo que cristalizou mediante a adição de éter de petróleo. P.F. 104—105aC.
Análise elementar para Ci7Hze»NaO^.:
Calculados C, 64,54%; H, 6,37%; M, 3,85’/.;
Encontrado: C, 64,40%; H, 6,41%; N, 3,86%, I.V.íKBr): 1710 cm“A; RMN^H (DMSG-d*): S = 1,65 (s, 9H)? lySl is, 6H) ; 2,73 (s, 3H) ; 7,34 (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ppm; RMN^C (DMSG—d<£.) : S = 21,95 <q>; 25,28 (q); 27,46 (q); S2,22 (s); 102,94 (d); 103,50 (d); 123,43 (s) ; 137,24 (s); 143,28 (s); 142,53 (s); 147,84 (s); 158,16 (s); 151,43 (s); 164,61 (s)-
Exemplo 5 ,l~dim^J2Ll.st.ll.i.cq do.ácido., 7-hr.Qn\Qmeti\-és2=. -dimetil-1 T 5-dio;;olor4,5-g1-quino>;.a.Lina-6-carbox.< 1 ica A uma solução de 7,8 g (24,6 mmoles) do composto preparado no Exemplo 2 em 153 ml de tetracloromstano anidro, adicionaram--se 4,33 g <24,6 mmoles} de N—bromcsuccinimida e vestígios de 2,2'-azobisisohutironitrilo íAiBIM) s aqueceu-se a suspensão à temperatura de refluxo durante 3 horas. Durante este período juntaram-se pequenas quantidades adicionais do catalisador (AiBN). Após arrefecimento, separaram-se por filtração os 2,1 g da succinimida formada e evaporou—se o filtrado sob vazio, cbtendo-se um óleo que se crornatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/toluenc (1:6). A evaporação das fracçães apropriadas forneceu 0,S q (rendimento 7%) do derivado dibromo correspondente, como produto secundário, 6,5 g (rendimento 67%) do composto monobromo pretendido como produto principal, e permitiu a recolha de 1,3 g (rendimento 23%) de material inicial, A recristalização do composto monobromo no éter de petróleo (p.e. 60-80=0 contendo vestígios de acetato de etilo forneceu 4,85 g (rendimento 5Θ%) de uma amostra pura do composto do título. P.F. 130,5-131,5-C. I.V.(KBr): 172S cm-1; (DMSO-cU): δ = 1,63 (s, 9H); 1,81 (s, òh4,9/ (=, ΞΗ); (DMSO-dá.) ! 8 = 24,16 133,14 (d); 103,63 (d) 141,53 (s); 146,98 (s); 7,41 (s, 1H); 7,4S (s, 1H) ppm; RMN15*C (q); 27,43 (q); 31,82 (t); 82,91 (s) ; 121,18 (s)s 138,62 (s); 140,13 (s); 151,59 (s)s 152,24 (s); 163,53 (s).
Exemplo 4 t-hutil-N-benziloxicarbamato A uma solução agitada de 16,3 g (0,13 mole) de O—benzil—hz— droxilamina e 28,4 g (0,13 mole) de di-t-butil-dicarbonato em uma mistura ds 150 ml de água e 150 ml de tetra—hidrofurano, adicionou—se, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio 2N para ajustar o pH entre S e 9 e manteve—se este pH durante mais 2 horas mediante a adição ocasiGnal de hidróxido de sódio 2N. Após a extracção com acetato de etilo, lavaram—se as camadas orgSnicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram—se sobre sultato de magnésio e evaporaram—se depois sob vazio, obtendo—se 29 g (rendimento 100%) as um óleo que se utilizou tal e qual no exemplo seguinte.
Exemplo 5. éster hisf1r1-dimetiletllícq) do ácido (feni1-metoxi> iroi rindicarbánico A uma solução agitada de 29 g (0,13 mole) do composto do Exemplo 4, 27,9 ml (3,2 mole) de trietilamina e vestígios de 4-dimstilamino-piridina em 233 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se, gota a gota e a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu os 4S°C, uma solução de 39,7 g (3,13 mole) de dicarbcnato de di-t—butilo em 23 ml de tetra-hidrofurano anidro. Continuou se a agitação et mesma isiiipsrsiiLír-H ^40°li durante mais 33 minutos e depois durante toda a noite à temperatura ambienta. Tratou—se a mistura com éter, lavou—se com uma solução de um tampão pH = 4 (citrato) e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou—se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. A partir do resíduo oleoso (contendo ainda alguns ml de éter), o composto do titulo cristalizou mediante arrefecimento até à temperatura de 30C. P.F. 77,5--7S,5°C. Rendimento 73,4%, Recrístalizou-se uma amostra analítica no éter de petróleo (p.e. 43-63aC). P.F. 77,5-7S,5aC. Análise elementar para C17,H3=,NOa:
Calculados C, 63,14%; H, 7,79%; W, 4,33%;
Encontrado; C, 63,14%; H, 7,32%; H, 4,35%. I.V.(KBr); 1755, 1733 cr1; ΡΠΝ^-Η (DMSO-dô); δ = 1,49 (s, (s, 5H) ppm 1SH), 4,88 (s, 2H); 7,42
Egemplo. .6 éstgr hi sf 1 r1-dimetíletílico) do ácido hidrpxiimidodicarhánico
Na presença de 3,5 g de paládio a 10% sobra carvão activado, hidrogenou—se uma solução de 3,09 g (0,025 mole) do composto do Exemplo 5 em 150 ml de etanol. Decorridos 15 minutos, concluiu—se a hidrogenaçSo (controlada por cromatografia em camada fina), eliminou-se o catalisador mediante filtração por sucção e evaporou—se o filtrado sob vazio, 0 resíduo oleoso solidificou mediante agitação com pentano. P.F. 88,5-39,5=0. Rendimento 71,2%. Nediante recristalização no éter de petróleo (60-70=0) obteve-se uma amostra analítica. P.F. (sint.) 88,7=0, 91-92=0.
Análise elementar para CiaHi9N0s: calculado: C, 51,49%; u o o -t V * * s 5 W j y N, 6,00%; Encontrado: C, 51,48%; H, 8,21%; N, 6,02%. I.V.(KBr): 1775, 1752, 1685 cm-*-; RNN*-H (DriSO-d^): S = 1,48 (s, 13H); 9,95 (s, 1H),
Exemplo 7
Sal de NΓΝ.N-trih»;fjl-j-butanamónip do ácido (5R--c is) -3-Γ Γ Γ 2-LÍQcmi 1 amino) -4-tiazol i 11 oxoaceti LL-r aminol—2—íneti 1—4.-m;cs—1—szetidinosul fónico A uma suspensão de 10,0 g (0,025 mole) de sal monopotássico do ácido (2R-cis)-3-r[[2-(formilamino)-4-tiazoliljoxcaceti1]- aminoj—2—metil—4—οχο—1—azetidinosulfónico descrito no Exemplo 16fi em 250 ml de água, adicionaram-se 9,33 g (0,027 mole) de hidrogenosulfato de tetrabutilamónio e ajustou-se o pH entre 5,5 e 6,0 mediante a adição de hidróxido de potássio 2N. Extraiu—se a mistura, três vezes, com 100 ml, 60 ml e novamente 60 ml de clorofórmio e lavaram—se as camadas orgânicas reunidas com alguns ml de água, secaram—se sobre sulfato de magnésio e evaporaram—se sob vazio, obtendo—se uma espuma viscosa que se solidificou mediante agitação com éter de petróleo (p.e, 60-S0°C)ρ separou-se o sólido mediante filtração por sucção s secou se sob vazio sobre pemzóxido de tósToro. P«t-« S2-S8,5“C (com decomposição). Rendimento 11,ó g (77%).
Análise elementar para Ca^H^eNaO^Ss»:
Calculado: C, 51,72%5 H, 7,51%; N, 11,60%; S, 10, 62%; Encontrado: C, 53,96%; H, 7,61%; N, 11,33%; S, 13, 43%. I.V.(KBr): 1760 cm-*-; RMNAH- (DMSO-d. ϊ 8 = 3,89 (t. 12H) ; 1,22 (d, 3H; J = 7 Hz); 1,15-1,75 (m. 16H) ; 3,00-3, 25 (m, SH); 4,02 (quin(ps), 1H, J' - 6 Hz); W 05 (d, d. 1H, J' =6 Hz, J" = 3,5 Hz) ; 3,41 (s, 1H); 3,54 í 3 , 1H); 9,63 (d, 1H, 3“ = 3,5 Hz)? 12,63 (s, 1H).
Exemplo 8 éster ácido 7-rrrbisf1 -t_ —dimetiletoxi IcarbonillamínQOxnmetill—2.2—dime-* ti1-1.3—dioxoXof 4 f5—glquinoxalina—6-carboxí1ico A uma suspensão de 1,94 g (4,9 mmoles) do composto do Exemplo 3, adicionaram-sa 2,71 g (19,6 mmoles) de carbonato ds potássio em pó fino, 1,43 g (6,13 mmoles) de N,N—t—butiloxi—carbo— nil—hidroxilamina (composto do título do Exemplo 6) e vestígios de iodeto de sódio e continuou-se a agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, Eliminou—se o dissolvente sob vazio e tratou—se o resíduo com acetato de atilo, lavou—se, duas vezes, com uma solução de um tampão pH 3 (citrato) e, secou-se sobre sulfato de sódio. A evaporação do dissolvente sob vazio forneceu 4,4 g de um óleo que se purificou por cro-matografia utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de atilo/tolueno (1:3). Reuniram-se as f racçSfes relevantes, evaporaram-se sob vazio o composto do título sob a forma de um óleo que se utilizou tal e qual na fase seguinte. Rendimento 2,21 g (921í). P.F. 91-94°C (aoós cristalização no hexano). I.V.(película): 1790, 1750 - 1710 cro-i; RMN^-H (BHSQ—d<b) : 6 = = 1,27 (s, 1SH) ; 1,60 ( 5? 6H); 1,79 (s, 3H) ; 5,32 (s, 2H); 7,43 (s, 1H}? 7, 50 (s, 1H) ppm. 7-
Exemplo 9
Cloridrato do ácido 5-Γ (aminooxi )roetin-6f 7-di--hidroxi—2-quinoxalinacarboxí1ico
Durante 90 minutos, aqueceu—se, a uma temperatura compreendida entre 30 e 85°C, uma suspensão de 4,1 g (7,5 mmoles) do composto do Exemplo S em 63 ml de ácido clorídrico concentrado. Durante este período o material inicial do Exemplo S foi dissolvido de modo a obter-se um precipitada novo. Após arrefecimento até à temperatura de 0°C, separou—se o filtrado mediante filtração por sucção, lavou-se com alguns ml ds ácido clorídrico concentrado e secou-se sob vazio sobre pentóxido de fósforo. Rendimento 1,9 g (33%).
Análise elementar para Cxel-WNaOs»! ,6 HC1*0,5 H2D;
Ualeulado: C, 37 ,71%; H, 3,67%; N, 13, 19%; Cl, 17,81%: Encontrado: C, 30 ,64%; H, 3,40%; N, 12, 83%; Cl, 17,73%, I.V. (KBr): 1720 cm-*·; S _ i- -yn fl --'i· (s, 2H); 6,53 ( 1H); 6,63 (s, 1H) ppm.
Exemplo 13
Sal dissódico do ácido T2R—r2ar5ct?Z) 11—5~:ΕϋΓΤ 1~Γ2~ — (formi 1 amino)-4-tiazoli 11-2-Γ i2-meti 1 -4ra.K,Q~l-SUifD~ -5—a z e t i d i n i 1) amí η o ~i -2-0 x oe t i 1 i d en o 1 am i n C Τ&Κ ílmetil-1»— -6r7-di—hidroxi—2—quinoxalinaearhQXllico
Em 83 ml da água, dissolveram—sa 9,6 g (3,013 mole) do composto do Exemplo 7 e baixou—se o pH da solução filtrada até 2.8 mediante a adição de ácido clorídrico 2N. Adicionaram—se depois, pouco a pouco, 1,44 g (5,0 mmoles) do cloridrato dc Exemplo 9, enquanto se corrigiu constantemente o pH da solução até 2,S mediante a adição de ácido clorídrico 2N. Con— tinuou-se a agitação ao mesmo pH (2,0), durante mais de 4,5 horas, depois do que se ajustou o pH da suspensão entre 5,5 e 6.8 mediante a adição de hidróxido de sódio 2N, filtrou a solução praticamente límpida e liofilizou. Redissolveu-se o pó obtido em 7' 5 ml de água, fil trou-se novamente e fez-se passar através de uma coluna com Dowex 58W x 8 , 28 — 58 malhas ( ΐΟΠΒβ ·Ίβ ι . A liofilização das fracçSss rale vantes forneceu 5,ò g de um material bruto cor-da-laranja que se cromatogra— fou (HPLC) utilizando uma resina XAD—2 e como agente de elui-cão água para eliminar inter alia o sal sódico recolhido do material inicial do Exemplo 7. As fracçães contendo o composto do título com um Hl maior ou igual a 85% por HPLC (rendimento 15%) cromatografaram-se novamente utilizando resina XAD-2 e como agente de eluição água obtendo—se após liofili- zâção um po amarelado com um hx igual a 95,17. poi r HPLC. I.V.(KBr): 1755 car1; RiiNAH (DMSO—d^, ) ϊ S = 1,14 (d, 3H; J = 7 Hz), 4,83 (quin (ps). 1H; J = 7 Hz; J' = 6 Hz); 5,15 (dd, 1H; J' = è Hz; J“ = 9 Hz); 5,55 (d. 1H; J = 14 Hz) ; 5,/3 (d. 1H; J = í* Hz) ; 6,76 (s, 1H) ; 6,9S ( s , 1H ) ; 7,38 (s, 1H); / J| C‘U (s, 1H) 5 a, 4o C s , X-H j j 9,97 (d, 1H, J" = 9 Hz) ppm.
Exemplo 11,
Ac i do r?R-r?ff. Sail) Π-5-Γ Γ Γ Γ1- f 2-aminp-4-tiazplil ).r2~L(.2--mati i-4-nvrv-i-gMTfo-3-a?etidinil)aminol-2-oxQeti 1 ídenol-
amÍnnlnaí Imgti 1 T-~A «2rr.dl·—hldrPXl~r2—CjmnQXãl inSCSCboXil ICO A uma solução de Ξ28 mg (0,36 mmole) do composto do Exemplo 10 (Hl = 95% por HPt-C) em 90 ml de água, adicionaram—se 27 ml de tetra-hidrcfurano depois do que se baixou o pH da solução valores compreendidos entre 0,8 e X mediante a adiçao de ácido clorídrico 2N. Agitou-se a misturá durante 20 minutos à
dC temneratura ambiente para desformilar aproxxmadamens_e material inicial do Exemplo IS (controlado por HF‘LC). Separou—se o zwitter—ião amarelado precipitado, o composto do título, mediante filtração por sucção, lavou-se com água e purificou—se mediante redissolução em 13 ml de água a um pH compreendido entre 5,5 e 6,3 (adição de hidróxido de sódio 0,5N) e reprecipitação a pH 1,0 (adição de ácido clorídrico 2N). Após agitação durante mais 33 minutos, separou-se o pra— cip X t SQ G mediante filtração por sucç siO ^ XSYQU Stí CQíTi âlyurtS mililitros de água s secou—se sob vazio sobre pentóxido de fósforo, obtendo-se 90 mg dc composto do título com um Hl de 97%. P.F. 200°C (com decomposição’ i.V.(KBr); 1740 cm-1; (DMSO—dô): S = 1,02 (d, 3H; 3=7 Hz}, 3,97 (quin \ P=) , 1H; 3 = 7 Hz; 3' = 6 Hz); 5,36 (dd, 1H; tj = 6 Hz 5 ~ = 8 Hz) ; 5,63 (d, 1H; J = 14 Hz); 5 , / 3 (d, 1H; 3 = 14 Hz); 6, ?! ís, 1H) s 7^2S (5«i 1H} 5 * ?-—*3 ís, 1H); 9,42 (d, 1H; 3" = 8 Hz) ppm.
Exemplo 12
Sal de tetrabutiimònio do ácido f2S-transi-5--IL C2-( for mi 1 amino)-4-tíazol 11 loKoaceti11 aminol--2-metil-4-p.xo-l-asgtidina-5ulfánico f 1;1) A uma suspensão de 10, S do ácido (2S-trans)-3— 4- 4 1 1 n .tí n si r*. 1 —.O™mrt ·ί 1 _/l __·.tt_ «__L -L _i -CZt2ϊI f f*_«ώ. Π=& '__L. O. —Γ água, adxcionaram se 13,-. to de tetrabutilamónio e g (3,025 mole) de sal monopotássico L L E2-(formilamino)-4-tiazoliljoxoace--l—azeiidina—sulfónico em 253 ml de 32 q (3,333 mole) de hidrogsncssu1fa-ajustou—se o pH entre 5,5 e 6,3 me—
•s? _ S5W -4 i_í
2N mistura, trés vezes, com clorofórmio (133 ml, 73 ml, 73 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com alguns militros evaporaram-se dificou medi- }; separou-se -se sob vazio 123,5°C n 0 3 de água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e sob vazio obtendo-se uma espuma viscosa que soli ante agitação com éter de petróleo (p.e. óB-88°C o sólido mediante filtração por sucção e secou-sobre pentóxido de fósforo. P.F. 82“C (sint), decomposição). Rendimento 13,23 g (87¾}.
Análise elementar para s LâICLildtdO · r’- t-r ? 51,72%; H, 7,51%; IM, 11,60% EnconuTãdQ w 5 51,33%; H, “7 e* *t V . 'M / 5 5 tH 5 11,63% T * 1 Λ. * V 3 (KBr): 1 “7-TÍ7S i i_ JL S .* *J· 1 Juuj 73 car1; RMN 1H (DMSO—d*): & = 3,91 12H) ; 1,43 (d, 3H; Ú ~ 7 Hz) Ϊ i ,10 1,89 im, 16H ); 3,00-: (m, 8H); 3 ·. tjjii \ d cj ? iH, J = 7 Hz , J* = 3 Hz); 4, ,46 (dd, J" = 3 Hz, Jn =3 1- iz) ; 3,54 { S 5 IH); 8,57 (s, I! H) ; 8,73 1H, J!: 8 Hz); 12,68 (s, 1argc, pv-ptropl ο 15
Sal dissódico do ácifjn Γ23~Γ2α,33 f ? ΠΊ-3-Γ Γ Γ Π ~Γ2_ -(forroilamino)—4—tlazol ·» 1 1-2-Γ (2-meti ΐ-4-nxo-t-<Hil f,S~ -ã-azetidinil )ami πηΙ-2-nxogtil idenolami nnlnxílmpt.ll ln -&.7-di-hi rirnvri -2-auinoxal inararhoM í 1 ico.
Em 40 ml de égua dissolveram—se 4,53 g (7,5 mmoles) do Cuíit posto do Exemplo 12 e baixou—sa o pH da solução filtrada aoé 2,0 mediante a adição de ácido clorídrico 2!M. Adicionaram—se depois, pouco a pouco, 1,44 g (5,0 mmclas) do cloridrato do Exemplo 9, enquanto se corrigiu constantemente ο ρΗ da solução até 2,3 mediante a adição de hidróxido de sódio 2N. Continuou-se a agitação a este ρΗ (2,0) durante mais 4,5 horas, depois do que se ajustou o pH da suspensão até valoras compreendidos entre 5,5 e ò mediante a adição de Hidróxido de sódio 2N, filtrou a solução praticamente límpida e liof^li- zou. Para substituir o catião tetrabutilamónio pelo sódio redissolveu—se o pó assim obtido em 43 ml de água f ; ·* trou—se novamente e fez—se passar através de uma r-,r. "°*jna com
Dowex 50W x S , 20 — 53 malhas (forma Na—). A , . iQ'iixsâção bruto resi- das fracçSes relevantes forneceu 5,0 g de um material cor-de— laranja que se cromatografou por HFLC utili-.-, , fiando na XAD-2 e como agente de eluição a água para eiimina sótíico do macerxai xnicial do Exemplo 12·
Cromatografaram-se novamen do título com um Hl igual te as fracçSes contenda CQn»POsto 5 uUh-
Q ou superior a SS1C par pjp, zando resina XAD-2 e como agente de eluição a água. Obtivs-ram-ss, após liofilização, 140 mg (rendimento 4,4%) de um pó amarelado com um Hl igual a 95,6% por HPLC, I.V.(KBr): 17612 cíií"1; RMN*-H (DMSQ-cU - TFA) : $ = 1,39 (d, 3H; = 3 Hz); 7,32 (s. J = 7 Hz), 3,77 (dq, 1H; J = 7 Hz); 4,44 (d, 1H; J‘ 5,60 (d, 1H; J = 14 Hz); 5,68 (d, 1H; J = 14 Hz); 1H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H) ppm.
Exemplo 14
Acido f 2S-f2ct (7 Π 1-3-E Γ Γ Γ l-< 2-amino-4-tiazolil1-2-Γ (2- oxo-l-sulfQ.-5-azgtÍdãJ? 2.x laai.wj _O- OXDgtii iden aminoloxiIroeti 11 6^.7—dL.—h i d PS λ1——οιιαΠΩλ^Ι .^nacarbox 11 ild A uma solução de 120 ma (3,19 mmols) (Hl = 93-95% por HPLC) sm 45 ml de água, adicionaram—se 13,5 ml de tetra-hidrofurano 2 baixou—se depois o pH da solução até vaiorss compreendidos entre 3,8 e 1,0 mediante a adição de ácido clorídrico 2N, Agitou-se a mistura durante 27 horas à temperatura ambiente para desformilar apjr~oxímaddman'ca do material inicial (controlado por HPLC'« Sob vazio concentrou—se a solução ainda límpida até metade do seu volume e ajustou—=ε ο pH até 1,3 mediante a adição de hidróxido de sódxo 8,514 A^ós a* retecx mento até à temperatura de 5~C, separou-se o zwitter-ião amarelado precipitado, o composto do titulo, mediante filtração por sucção, lavou-se com água gelada e purificou-se mediante redissolução em 7 ml de água a pH 5 (adição de hidróxido de sódio 3,5N) a rsprecipitação a ρΗ 1,3 (adição de ácido wluri drico 2N). Após agitação durante mais 3S minutos à. temperatura de iS^C, separou—se o precipitado mediante filtração por sucção, lavou-se com alguns mililitros de água gelada e secou-se sob vazio sobre pentóxido de sódio, obtendo-se 70 mg (rendimento 65X) do composto do titulo. I.V.(KBr): 1763 cnr1; P.F. > 173-C (com decomposição). (DMSO-d*): S = 1,37 (d, 3H; J = 7 Hz), 3,72 (dq, lHj J = 7 Hz; J' = 3 Hz); 4,42 (dd, 1H, J' = 3 Hz, Jn = 3 Hz); 5,66 (s, 2H) ; 6,89 (s, 1H); 7,23 (s, 1H>; 7,30 (s, 1H) ; 9,47 (d, 1H; J" = 3 Hz) ppm.
Exemplo 15 Ácido T2R—Γ2α f3q(Z)11-5-Γ2-Γ Γ Γl-(2—amino-4—tiazolil)—2— -Γ f2-metil-4-oxo~l-sulfo-3"azetidinl.lJ.aminQl-2-Qxoetilide- nolaminoloxi letl 11-67-di-hiàrQXÍ-2-auino%ai ínacarDQxl I io: E?íemg.l-Q—1.5& éster 1r1-dimetiletllico do. ácido 5-oxo-5--f f eni1-metox i)pen tan ó i c o
Utilizando uma técnica similar à descrita por Brooks, D.W. , Kellogg, R.P. e Cocper, C.S., J. Org. Chem. 52. 192, (1987), fizeram-se reagir 33 mi (3,20 mole) de acetato de t-butilo e 50 ml (0,22 mole) de éter benzil-clorometilico. Uma purificação cromatogrâfica, utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de éter de petróleo/ acetato de etiio (5:1), forneceu o composto do título sob a forma de um óleo viscoso contendo ainda aproximadamente 10'. (determinado por RMN) de acetoacetato de t-butilo. Este material utilizou—se tal e qual na fase saguinta. Rendimento 3,41 g (61%). I.V.(película)s 1733, 1712 cai-1; RMN1H (DMSD-d*) : 6 = 1,34 (s, 9H), 2,72 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,43 (s, 2H); 3,60 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,39 (s, 2H); 7,27 (s(ps), 5H) ppm.
Exemplo 15B ástar 1r1—dimetilet11ico do Acido 2-fhidroxi-imino)-5—oxo—5—ffenil—metoxi)pentanóico
Com agitação e arrefecimento (0*=*C), verteu—se, gota a gota, durante 10 minutos, uma solução de 1,5 g (22 mmoles) de nitrito de sódio em 5 ml de água em uma solução de 5,56 g (20 mmoles) do composto do Exemplo ISA em 3,0 g (53 mmoles) de ácido acético e continuou-se a agitação durante mais 13 minutos à temperatura de 0°C e durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Extraiu—se o produto rsaccional com éter e lavaram-se as fases etéreas reunidas com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de cálcio, eliminou—se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 5,7 g de um resíduo que solidificou mediante tratamento com éter de petróleo (p.e. 60-73°C). Rendimento 3,65 g (59,5%). F.F. 93- -100QC (P.F. 133-131=0 após recristalização na mistura éter/ /éter de petróleo). I.V. (KBr): 1730, 1679 cm-1; RMNXH (DMSG-d*): & = 1,46 (s, 9H); 3,02 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,70 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,45 (s? 2H); 7,31 (s (ps) , 5H); 13,18 (s(lãryC)j iH / ppffl £sefflglQ.,.,15C, ^tpr 1.1-dimetiletlUCQ ÚQ ácido 2,5-dÍQXQ-7--ffpnii-metoxi)butan«Sicp -ssb.. a forma cte.. hidrato A uma solução da 28,8 g (94 mmoles) do composto do Exemplo 15B em 250 ml de clorofórmio? adicionaram—se, à temperatura de -25°C, la, 3 g de sulfato da sódio anidro e depois uma solução de 4,4 g (48,0 imaoles) de tetróxido de azoto em έ>0 ml de clorofórmio anidro» Após agitação, durante 5 horas ã temperatura de -25“C, deixou—se que durante 4 dias a temperatura da mistura atingisse o valor da temperatura ambiente. Após filtração (sulfato de sódio) e eliminação do dissolvente sob vazio, dissolveram—se 38 g do óleo residual em acetato de etilo e lavaram-se com uma solução aquosa a 1071 de carbonato de hidrogénio e de sódio s uma solução saturada de cloreto de sódio. A secagem sobre sulfato de cálcio e eliminação do dissolvente, utilizando um evaporador rotativo, forneceram um óleo que se utilizou tal e qual na fase seguinte. Rendimento 27,5 g (947.)
Exemplo 1 5D éster 1.l-dimetiletílico do ácido 2r2.-dÍmetÍI-7-r2-(fsnÍl--met o x i i e t i Π—1 f 3—d i o x o1ο Γ 4 f 5-g1 quina K ã 1 i Π a~6-C.a Γ bg?i i 11C P.
Trataram-se 16,4 g (91 mmales) de 5,6-diamino~2,2-dimetil--1,3-benzodioxol bruto, recentemente preparado, com uma mistura de 130 ml de água e 90 ml de tetra-hidrofurano, depois do que se adicionaram com agitação 27,5 g (aproximadamente 90 mmclss) do composto bruto do Exemplo 150. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo (S0-S5°C) durante 63 minutos e evaporou—se depois sob vazio obtendo—se um resíduo que se partilhou entre 353 ml de acetato de etilo e 15© ml de agua» Após a sxtracção da fase aquosa com acetato de etilo lavaram— -se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio. A eliminação do dissolvente, sob vazio, forneceu um resíduo oleoso que se purificou por cromatoqrafia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/êter de petróleo (p.e. 60-70°C). Rendimento 23,2 q (51%). I.V.(película): 1735, 1720 (sh) cm-*·; RMNXH (DMSO-d*)s S = = 1,56 (s, 9H) ; 1,77 <s, 6H); 3,31 <t, 2H; J = 7 Ha); 3,81 ít, 2H; J = 7 Hz); 4,44 (s, 2H) ; 7,23 <s(ps>, 5H) ; 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm. EKemplo 15E éster ( 1 rí—dimetiletíl itro) do ácido 7-f2-hidroxietil\--2 r 2-dimeti 1 -1 r5-d Laxaiof 4 r 5-.q IquinoxaI ina-6-carhoxí 1 ico
Dissolveram-se 10,5 g (24,0 mmoles) do composto do Exemplo 15D em Ξ00 ml de dimetilformamida e hidrogenaram—se durante 15 minutos na presença de 3,0 g de paládio a 13% sobre car— vão. Eliminaram-se o catalisador por filtração s o dissolvente mediante destilação sob vazio. Dissolveu—se o resíduo em acetato de atilo, lavou-se com água e uma solução saturada de cioreto de sodxo, secou—se sobre suItstlo der i^Gdxo e evaporou— —sa sob vazio obtendo—ss 8,1 g de um óleo residual que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato da etilo/éter de petróleo (45:55). Rendimento 6,2 g (75%). P.F. 08—9SaC (93-82=0-após recristalização no éter de petróleo).
Análise elementar para CjLaHzzNzOa :
Calculado: C, 62,41%; H, 6,40%; N, 8,09%;
Encontrado: C, 62,27%; H, 6,37%; N, 8,19%. I.V.ÍKBr): 1735 cm"1; ΡΜΙΜ^Η (DMSO-cU): S =1,60 (s, 9H) ; 1,79 (s, 6H); 3,13 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,78 (qíps), 2H; J = 7 Hz; J' = 7 Hz); 4,76 <t, 1H; J' = 7 Hz); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ppm.
Exemplo Í5F éstar. 1. l-dimet±.letílico rio árido 7-r2-rrbisffi.l--dimeililgtgxi learbonil laminr-.loxilgti 1-2 r2-dimeti 1-1 ,.3-z^LioKQlDr^S-Qlauinoifal ina-A-carboxílito Λ temperatura ambiente,, adicionou—se, gota a gota, uma solução de 5,0 g (23,6 mmoles) de azodicarbonilato de distilo em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma mistura de 9,9 g (23,6 mmoles) do composto do Exemplo 15E, 7,5 g (23,6 ramolss) de trifenilfosfina e 6,1 g (26 mmoles) da éster bis(l,l—dime— tilstilico) do ácido hidroxiimidodicarbónico em 100 ml de tetra— hidrofurano anidro e continuou—se a agitação durante 5,5 horas à temperatura ambiente. Eliminou—se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter de petróleo/ /acetato de etilo (gradiente 20 -> 307.); as fracçSes iniciais continham o composto viníiico correspondente (material inicial desidratado; rendimento 4,5 g; 537), as fracçíSes finais continham o composto do título pretendido; rendimento 4,3 g; 337; óleo viscoso. 1H) ppm. I.V. (película): 1735, 1750, 1720 cnr1; RMN^H (DMSO-dâ): 8 = = 1,35 (s, 1SH) ; 1,59 (s, 9H) ; 1,73 (s, 6H) ; 3,37 (t, 2H); 7,33 (s, ÍH); 7,41 (s, 1 r
Exemoln 15R
Cloridrato do ácido 3-r2-faminooxi)etil-6,7-di--hidroxi-2-ouinoxal ina-^-carbo^í lica
Utilizando um dispositivo simples de destilação sob vazio, aqueceu—se uma mistura de 1,3 g (3,3 mmoles) do composto do Exemplo 15F e 70 ml de ácido clorídrico concentrado, a uma temperatura compreendida entre 35 e 90°C e a uma pressão aproximada de 70S mbar para eliminar a acetona formada. Decorridos 90 minutos, evaporou-se a mistura sob vazio, obtendo-se 1,0 g de um sólido amarelo que continha ainda, aprcxi-madamente, 20% da correspondente acetona—oxima do composto do título. Uma outra hidrólise deste sólido com 4® ml de ácido clorídrico concentrado a nas mesmas condiçSes (35—90°C; 700 mbar) forneceu, após arrefecimento <0°C), um precipitado que se separou mediante filtração por sucção, lavou com alguns mililitros de ácido clorídrico concentrado e secou sob vazio sobre pentóxido de fosfóro. Obteve-se 0,4 g (rendimento 40%). P.F. > 300eC; Hl = 96% (por HPLC). I.V. (KBr): 175Θ on-1; RiiNxH [DílSO-d^/ácido trifluoroacético (1:1)]: 8 = = 3,56 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (s, IH) ppm
Exemplo 15H
Sai de tetrabutilamónin do ácido r2R-í2a-»5af 7 > Π-^-Γ2--Γ Γ Γ 1-Γ2-( forffiilaminni-4-tiãZDlil 1-2-Γ (2~meti 1~4~π·<ο~1~ -sulfo—3-azgtidinii iamino1-2-PXQetilidanQ.lam.inn1n-<il·: etil 1-fer7-di-bidrnxi-2-guinoxalinacarbmtIUgg Lls2±
Dissolveu-se 0,73 g (1,30 mmoles) do sal ds tetrabutilamónio do Exemplo 7 em 35 ml de água e baixou-se o pH da solução filtrada até 1,9 mediante a adição de 0,21 g de sulfato de hidrogénio e de tetrahutilamónio. Adicionou-se depois, pouco a pouco, 0,39 g (1,3® mmoles) do cioridrato do Exemplo 15S, enquanto se corrigiu constantemente o pH da solução ate 2,0, mediante a adição de uma solução a 20/1 de hidróxido de tetrabuti lamónio em água, Coritinuou-se a agitação a este pH (2,3), durante mais 4,0 horas depois do que se ajustou o pH da solução até 5,3 mediante a adição de hidróxido de tetrabutilamó— nio e liofilizou a solução límpida obtendo—se 2,5 g de um material bruto cor-de—laranja que se submeteu a uma cromatogra— fia (HPLC) sobre resina XAD—2 utilizando como agente de elui— ção uma mistura de água/acetonitrilo (15%). Separou—se o isó-mero E a partir das primeiras fracçSes (rendimento: 240 mg, 17%) enquanto as últimas fracçSes continham o isómero puro da composto dc título: 355 mg (25%); P.F.: 110° (sint), 134-—136eC; Hl = 97,7% por HPLC. I. V. (KBr) : 1765 cm"1; 20Θ HHz <DHSG-d^-TFA} : S = 0,90 (t, 24H); 1,15—1,42 (m, ióH) sobreposição a 1,23 (d, 3H; J = = 7 Hz); 1,42—1,75 (m, 16H) ; 3,0-3,3 (m, 13H) ; 3,57 (t, 2H; J" = 7 Hz); 4,00 (quin(ps), IH, J = 7 Hz, J' = 6 Hz); 4,55 (t, 2H, J'" = 7Hz); 5,09 (d, IH, J' = 6 Hz); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, IH); 8,48 (s, IH) ppm.
Exemclo 15T Ácido Γ2R— Γ2a,3«(Ζ)Π-3-Γ2-Γ Γ Γ1 - f 7-amínο-4-ti a r n t i 11-2-Γ f 2-—meti1-4-oxo—1—sulfo—5—azetiriini 1 ^ am.inol-2-mfpg-ti lldenol-aminoloxileti 11-6 T 7-di-hidrox i-2-quinoxa 1 inacarbQ>; 11 ico >2,5 H2O: A uma solução de 317 mg (0,29 mmole) do sal da tetrabutilamónio do Exemplo 15H, pureza igual a 98% por HPLC, em 72 ml de água, adicionaram-se 22 ml de tetra—hidrofurano e diminuiu-se depois o pH da solução atá 0,6 mediante a adição de 15 ml de ácido clorídrico 2N. Agitou-se a mistura durante IS horas à temperatura ambiente e separou—se o composto do título precipitado sob a forma de um zwittar-ião amarelado mediante filtração por sucção, lavou—se com alguns mililitros de água gelada e secou—se sob vazio sobra perstóxido de fosfôro. Rendimento 105 mg (62,5%). P.F. >3Θ0°Ο* Pureza: 98,6% (por HpLC), Análise elementar para C2aHi9.N-7O3.aSa*-
Calculada: c. 38,33%; H, 3,36%; N, 15,65%; Encontrado: c. 38,28%; H, 3,95%; N, 15,40%. (KBr): 1748 cm- (DMSO-d^/ácidc trifluoroacético): 1,37 (d, 3H n J = 7 H Z ) 5 k n 2H); 3,98 (quintstp (ps), IH, J = 7 Hz, 3" = 6 Hz) 3 4,68 (t, 2H) ; 5,82 íd, íh: J" = 6 Hz); 6,39 (s, IH); 7,28 (s, IH); 7,48 (s, IH) ppm.
I EKSfnpIa„.„16 Método alternativo para a preparação de ácido Γ2Β-Γ2α,5θί-( Z.) 1Ί-3-Γ2—Γ Γ Γ l-(2—amino-4—tiazolil )—2—Γ (2-metiI-4-OXQ-l.--sulfo—3-azetidinil )amino1—2-oxoetilidenolaminoloxiletill- -ór?-di-hidro>;i-2-quino;;alinacarboxilico
Sa.Ljp.on o do t á ss i o do ácido (2R-cis)-3-rrr2-formil-amino) -4-tiazoli 1 loxoaceti 11 aminol-2-meti 1 -4-oxo--1-azetidina-sulfónico
Em uma suspensão (2R—cis)—3—amino-interno, em 1SS goza a gota, 1&S de 18,02 g (3,18 mole) do zwitter—iSo ácido 2—metil—4—oxo—1—azetidina—sulfónico, um sal ml de diclorometa.no anidro, adicionaram—se, 5 ml (3,11 mole) de 1,8-diazsbicicloLÕ.4,2j— undec-7-eno (DBU), à temperatura de 10°C, e continuou-se a agitação durante mais uma hora à mesma temperatura. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de -30°C (solução Aj . Suspenderam—se ζ.ζ.,ζ.2 g (3,xll mole) de ácido formxlamj.no —tiazolil-glioxilico em 368 ml de diclorometano anidro e dissolveram—se depois mediante a adição de 17,8 ml (8,122 mole) de trietilamina. Após agitação durante mais de uma hora, separou—se o material insolúvel por filtração e arrefeceu—se o filtrado até mperatura de -38“C (solução B). A esta solução B adicionaram-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, 3,62 ml de piridina, 13,38 ç (0,111 mole) da cio- reto de trimetilacetilo e finalmente a solução A. Agitou-se a mistura durante uma hora a uma temperatura compreendida entre -25 e -30°C, depois do que se deixou que atingisse o valor da temperatura ambiente. Após a evaporação sob vazio tratou-se o resíduo com 60® mi de etanol e depois com uma solução de 2S g (0,285 mole) de acetato de potássio em 180 ml de etanol que auj.LÍonn; sm got« a gota. Após agitação durante uma p=ora, separou—se o precipitado mediante filtração por sucção, lavou—se com etanol, secou—se sob vazio e purificou—sa por recristalizaçSo em 270 ml de água quente. Obtiveram—se 28,4 g (rendimento 7Q%;= P.F. > 233=0, I-V. (KBr)s 1755, 1Ó70 cm"1; RMNAH (DllSO-eU): S = 1,22 (d, 3H; J = 7 Hz); 4j07 (quiníps), 1! H; u = 7 Hzj J' = ó Hz); *ϊ *11 t_» ç J. J. (dd, IHj >J' = 6 Hz; 11-.0¾ U-* % — W 5 * IA, / 5 3,45 (3, ÍH); Q í ΰ j w*w \ 2· 5 1 LJ \ - j.n / 5 8,4® (d, 1H; .J" = 8, c* Hz)1 I2?70 t S y Xi"f 5 ppm.
Exemplo l&ri
Acido (2R-i-is't —3— Γ Γ i2—amino—4—tiazol il iQxoacetill· atalool—2-met i 1 -4-oxo-l-azetid ina-su 1 trtr, ico
Em 270 ml de água, suspenderam—se 23 g (55,2 mmoles) do composto preparado no Exemplo 16A. Levou—se o pH até 0,5 com ácido clorídrico 3N e agitou—se a solução resultante durante dois dias à temperatura ambiente. Ac retirar uma amostra para análise por cromatografia era camada fina o composto do título precipitou tendo—se separado mediante filtração por sucção.
Lavou-se com água e sacou-se sob vazio. Obtiveram-se 12,& g (rendimento 68,4%). P.F. > 300^0. I.V. (KBr): 1710, 1760 cnr1 (CO); RMNAH (DM30-dA): 6 - 1,2S (d, 3H); 4,03 (dq, 1H); 5,®2 (dd, 1H) ; 8,19 (s, 1H); 8,35 ÇSj largo, NH2, S03H e água); 9,70 (d, 1H) ppm.
Exemplo 16C ácido Γ2R— Γ2ct»3ct (.Z_) U —3— Γ2—Γ Γ Γ1—t 2-amino-4-tiazolil )-2— — Γ i 2—metil -4-oxo-l.-sui;f_p-3-azetidin i 1 'i aroinol-2-oxoeti 1 ide~ nolaminoloxi.leti 11—6.7—di—hidro?-;i—2—guinoxal inacarboxilic^
Para se obter uma solução límpida, suspendeu-se 0,33 g (1,0 mmole) do composto preparado no Exemplo 16B, em 15 ml de ág4a e ajustou-se o pH até valores compreendidos entre 5,5 e 6,0 s hidróxido sjf mediante a adição de uma solução a tetrabutilamónio em água. Baixou—se o pH desta solução a tá 2,0 mediante a adição de 0,14 g de sulfato de hidrogénio s tetrabutilamónio. Adicionou—se depois, pouco a pouco e corrigindo constan temente o pi-i da solução para 2,0 mediante a adição de uma solução a 20% de hidróxido de tetrabutilamónio em água, 3,5 g (aproximadaments 1,0 mmole; Hl por HPLC: 64%) do cloridrato do ácido 3-[(2-aminooxiíetil]-6,7-di-hidroxi-2--quinoxalina-2-carboxíÍleo do Exemplo 156. Continuou-se a agitação a pH 2,3 durante ma is 4,5 horas, depois do que se ajustou o pH da suspensão até 5,3 mediante a adição de hidróxido de tetrabutilamónio a licfilizou a solução, obtendo—se 1,7 q de um material bruto cor—de—laranja que se cromatogra- fou por HF'LC utilizando resina XAD-2 e como agente de eluição uma mistura de água/acetonitrilo (gradiente 10 —> 15%). A liofilisaçSo das fracçffes apropriadas forneceu 0,18 g (rendimento 17’/.) do sal de di-tetrabutilamónio do ácido L2R-E2a, 3α(Σ)3 3—3—E2—(forrni1amino)—4—tiazoliI3~2—[(2—meti1-4—οκο—1— -sulfo—3—azetidinil)amino3—2—oxoetilidanojaminoloxi jetil] — -à,7-di-hidroxi—2—quinoxalinacarboxílico, a partir do qual se obteve o composto do títulG mediante dissolução em 15 ml de água. e precipitação a pH 2,0 (adição de ácido clorídrico 2N). Rendimento 50 mg (54%). P.F, > 198°C (com decomposição).
Exemplo 17 Ácido T2R—Γ2αf3«;Z)11—3—Γ3—Γ Γ Γ1 —f2—amíno—4—tiazolil1—2—Γ(2--meti1-4—oxq—1-sulfo—3—azetidinillaminol—2—oxoetilidenol— aroinolox i 1 prop.i 11-6·. 7-d i-hid rox i-2-ouinoxa 1 inacar box i 1 ico
Exemplo 17Α ástsr 1rt-rfimetiletílico do ácido 7-Γfdímetoxifosfi-nil)meti11-2.2-dimetil-l,3-dioxolor4T 5-gIquinoxalinar —carboxllico
Em um banho de óleo aqueceu—se, à temperatura de 140aC e durante 30 minutos, uma mistura de 3,95 g (13,0 mmoles) do composto do Exemple 3 e de 3,5 ml (30,3 mmoles) de trimetil—fos— fito e eliminaram-se os componentes voláteis mediante destilação durante este período. Tratou-se o resíduo resultante, após arrefecimento com éter de petróleo, s evaporou-se sob vazio obtendo-ss 5 g de um óleo viscoso que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de gjj_tiç2(Q ficetato d a etilo. A evaporação das fracçãss apro priadas, sob vazio» forneceu um óleo incolor que solidificou mediante agitação com alguns mililitros de éter de petróleo. Rendimento 2,77 g (65%). P.F. = S6,3-87,9°C (após cristalização no éter de petróleo).
Análise elementar para C19H2;>N2D7P: c. 53,77% % π j o j94/· j w, 6,60%i C, 53,45%; H, G 3 !OlÍ.'b f N, 6,92%. cm' ~xl RHN3-! h 2m hhz (DMSO—d<s) ? 6 = 1,57 (s. 9H); 1,75 (s, 6H)s 3,53 (d, 6H, J£3ip-XH) = 11,0 Hz); 3,92 (d, 2H, j(3s.p_a.H) = 22,4 Hz); 7,3ó (s, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ppm.
Exemplo 175 i , j-Himetiletílico, do ácido 7-r3-acatiloxi )-l--propeni 1 -2—diroetil—1 .3-dÍPXolor4,5-qlquinoxalina- —6—carboxl1 iro
Bota a gota, trataram-se 12 ml (30,1 mmoles) de uma solução 2,5i1 de n-butii-litio com 4,2 ml (30,0 mmoles) de uma solução de diisopropilamina em 40 mi de tetra Hidrofurano anidro, com agitação e à temperatura de SaC, Conservou—se a mistura à temperatura da 3°C durante 3S minutas e arrefeceu—se depois até à temperatura de -30OC. Bota a gota, adicionou-se uma solução de 12,7 g (30,0 mmoles) do fosfonaio do Exemplo 17A em 80 ml de tetra—hidrof uran-α anidro e, após agitação durante mais 30 minutos à temperatura de —3®°C, adicionou—se, lentamente, uma solução de 3,06 g (30,0 mmoies) de 2—acetoxi-ace-taldeído em 60 ml da tetra-hidrofurano anidro. Deixou-se que a temperatura da mistura atingisse o valor da temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante mais 2 horas a esta temperatura. Eliminou—se o dissolvente em um evaporador rotativo e tratou—se o resíduo com acetato de etilo e água ajustando-se o pH atá 3 mediante a adição de ácido clorídrico ΞΝ. Separou—se a camada orgânica, lavou—se com uma solução saturada de cloreto de sódio a sacou—se sobre sulfato de magnésio. Apos elxmxnaçao do dissolvsnue soo vâziQí purifxoaram se 14,9 g do resíduo oleoso por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente da eluição uma mistura de acetato de etiio/éter de petróleo (1:3), obtendo-se 7,2 g (rendimento ΐ30Χ) do composto do ticuío soo a Torma de uma mxstura de es— tereoisómeros.
Exemolo 17H éster 1rl-dimetils —2.2—dimetii—1.3—di iça tlllwP dg ..ácido 7—(.3—hidroxiprppil ΟΧΘ1ρΓ4 .-Sr-glauinoxal ina-ò-carbox í 1
Em 270 ml de metanol anidro, dissolveram-se 3,82 g (9,5 mmc-les) da mistura de isõmeros do Exemplo 17B e hidrogenaram—se durante 12 minutos na presença de paládio a 13% sobre 2 g de carvão, medXante controlo por cromatografia em camada fina. Após a eliminação dQ catalisador por filtração e evaporação do Tilzrado soo vazio, obtxveranv—se 13,4 q de um resíduo gIsosd contende, aproximadsmente, 73£ (p«Gr RMN) do éster 1,1— -dimetiletílico do ácido 7-(3-acetiloxipropil)—2,2—dimetil— -1,3-dioxolo[4,5—glquinoxalina—6-carhoxílico pretendido e, aproKiinadafflsn, 3S7, (por RMN) de um produto propílico secundário. Este resíduo bruto utilizou—se tal e qual na fase seguinte. A uma solução agitada contendo 3,62 g do residuo assim obtido em 1Q0 ml de metanol, adicionou—se uma solução de 1,51 g (27 mmolss) de hidróxido da potássio em 7 ml de água e continuou— -se a agitação durante 33 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente utilizando um evaporador rotativo e tratou—se o residuo com acetato de etilo e água. Ajustou—se o pH da mistura atá 3 mediante a adição de ácido clorídrico 2N e extraiu—se depois a mistura com acetato de etilo. Lavaram— -se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se um resíduo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter de petrólso/acetatc de etilo (3:1). A eluição forneceu inicialmente um composto propílico (rendimento 3.61 g: P.F.: 91,7—93,1°C) e depois o álcool pretendido [rendimento 3,99 g (30%); P.F.: 97,6—9S,1°C (após recristalização no éter de petróleo; p.e. 60—70°C)1. Utilizando apenas um equivalente de hidróxido de potássio pode aumentar—se o rendimento do álcool pretendi ao até /3/.. 7,
Análise elementar para C19H24N2O3 (360,4)
Calculado: C, 63,327; H, 6,717; H Encontrado; C, 63,847; H, 6,747; H KBr); 1725 ca)-1; RMN^H (DMSO-d^) 7,777.; 7,857. = 1,60 ( 5 5 9H) ; 1 ,7 ε = 1, 77); 3,82 (t 52 (s. 1H); 7,37 (s I.V. -2,0 2H); iH) (m, SH; sobreposição por singuieto 3,48 (qíps), 2H); 4,57 (t, 1H); 7, ppm. *1 /n
.-·* J. c_»_-i- / 1J éster i,1-dimetiletílico do ácido 7-Γ3-Γrbisf(1f 1- —H 4 4- 4 T afr “Ώ3·Ι7Ϊ! scarbonillaminoloxiIpropil1—2,2—dimetii— —1r 3-d i o x o i ο Γ 4, 5-q 1 qu i nox a i in a-6-carfapx i 1 i c o- Λ temperatura ambiente, adicionou—se, gota a gota, uma solução de 8,35 ml (2,2 mmoles) da azodicarbcxilato da diatilo em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma mistura de 8,88 g (2,2 mmoles) do composto do Exemplo 17D, 8,58 g (2,2 mmoles) de trifenilfosfina e 0,47 g (2,8 mmoles) do éster bis(i,1—dime— tiletilico) do ácido hidroxilmidodicarbónico em 13 ml de tetra— hidroíurano anidro e continuou—se a agitação durante 4 a 5 horas à temperatura ambienta. Eliminou—se o dissolvente sob vazio e purificou—se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de éter de petrólec/acetato ds etilo (gradiente 20 —> 307). Rendimen to 0,5d g (487), sob a forma de um óleo viscoso I.V. (película): 1792, 1751, 1720 cbt1; RMN^H (DMSO-d*): 8 = = 1,33 (3, 18H); 1,49 (s, 9H>; 1,63 (s, 6H) ; 1,90 (mc, 2H) 3,03 (t, 2H}; 3,39 (t, 2H); 7,20 (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) ppm.
Exemplo 17E
Cloridrato do ácido 3-í3-faminooxiIpropil-6T7- —d i—hirfs-oxi—2—oulnoxal inacar box íl íco
Durante 90 minutos, aqueceu—se a uma temperatura compreendida entre 85 e 90°C uma mistura de 0,58 g (S,S7 mmole) do composto do Exemplo 17D a 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Após arrefecimento atá à temperatura de 0·=Ό, separou—se o filtrada por sucção, lavou-se com alguns mililitros de ácido clorídrico concentrado e sacou-se sob vazio sobre pentóxido de fósforo. Rendimento 0,22 g (3ΘΧ). P>P« > 170OC (com decomposição). Pureza por HPLC: 93>L. I.V. (KBr): 1713 cm-*·; RMN*H CDMSG-d,*,/ácido trif luoroacético (1:1)3: S = 2,0-2,35 (m, 2H)$ 3,43 (t, 2H>; 4,14 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ppm.
Exemplo 17F
SaL.de tetrabutilamónio do ácido r2R-r2a.5aíΙΠ1-5-Γ5--Γ£Χ.1-Γ2-( formilamino)—4-tia-zoliI 1—2—Γ (2-met-ri-4-oxo-~1—sulfo—5—azetidinil)aminQl-2-oxoeti1idenolaminnlexi1-prooi Π-877—di—hidroxi—2—quinoxalinacarhoxl 1 ico (1;2)
3â X
Em 12,5 ml de água dissolveu—se 0,38 g (8,83 mmole) N,N,N-tributil-l—butanamúnio do ácido (2R—cis}—3—Γ Γ £2-(for— milamino)-4-tiazoiiI joxoacetiljaminal—2-metil—4-oxa-l-azeti— dina-sulfónico (Exemplo 7) e baixou-se o pH da solução filtrada atá 2,0 mediante a adição de ácido clorídrico 2N. Adicionou-se depois, pouco a pouco e corrigindo o pH da solução constantemente atá 2,0 mediante a adição de uma solução aquosa a 40% de hidróxido de tetrabutilamónio, 0,18 g (0,57 ramo— le) do cloridrato do Exemplo 17Ξ, Continuou—se a agitação a este pH (2,0) durante ma is 4,3 horas, depois do que se ajustou o pH da suspensão entre 5,5 e 6,8 mediante a adição de hidróxido de tetrabutilamónio, filtrou a solução praticamente límpida e liofilizou atá à obtenção de 1,0 g de um material bruto cor-de—laranja que se cromatografou por HPLC sobre resina XAD—2 utilizando como agente de eluição uma mistura de água/acetcnitrilc (gradiente 10 —> 20%). A partir das primeiras fracçães isolou—se α isómero E (rendimento 70 mg, 11%) enquanto as últimas fracçães continham o isómero 2 puro do composto do título. Rendimento 230 mg (38%). Pureza = 97% par HPLC. 7- I-V. (KBr): 1765 cm-1; RHN^-H 203 MHz (DMSO): S = 0,92 (t, 24H); 1,17-1,42 (m, 16H) sobreposição a 1,28 (d, 3H; J = 7
Hz); 1,42-1,65 (m, 16H) ; 2,05 Cm, 2H); 2,93 Ct, 2H, J = 7
Hz); 3,05-3,25 (m, 16H) ; 3,98 (quin(ps), 1H, J = 7 Hz, J = 6 Hz); 4,13 (t, 2H, J = 7Hz); 5,05 (dd, 1H, J = 6 Hz, u = 9
Hz); 7,02 (s, 1H); 7,06 (s, 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 9,6 D (d, 1H, J = 9Hz) ppcis* exemplo 1/to
Acido r?R-r2¾.3q f Z)11-3-Γ3-ΓΓ Γ1—(2-amino-4-tiazoli1 ) -2-Γ (2- bi 1 i ri gn ο ~ϊ — aminoloxi Ipropil l-6,.7-di-hidro>;i-2-qLtinoxalinacarbQxí lico A uma solução de 220 mg (0,20 mmole) do sal de tetrabutil— amónio do Exemplo 17F (pureza = 98% determinada por HPLC) em 48 ml de água, adicionaram-se 14,5 ml de tetra-hidrofurano depois do que se fez baixar o pH da solução até 0,6 mediante a adição de 13 ml da ácido clorídrico 2N. Agitou-se a mistura durante 72 horas à temperatura ambiente e separou—se por sucção o zwitter—ião precipitado de cor amarelada, lavou—se com alguns mililitros de água gelada e secou—se sob vazio sobre pentáxidc de fosfóro. Rendimento 80 mg (67%). P.F. >203QC (com decomposição). Pureza = 97,0% por HPLC. I.y.(KBr): 1748 cm-1; ΒΜΝ^-Η (DMSO—d^/ácido trifluoroacático): 5 = 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz) ; 2,17 (quinteto (ps), 2H) ; 3,21 (t, 2H) ; 4,34 (quinteto íps), 1H, J = 7 Hz, J” = 6 Hz); 4,28 (t, 2H)j 5,133 (d, 1H, J' 6 Hz); 6,97 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,u<2 (sj 1Μ} ρρπι>
Exemplo t<3 Ácido Γ2Ε’-Γ2α?3α(Ζ j 11· -meti 1 -4—o x o-1 -su 1 f o· aminoloxilbutil1-6,7 Γ4 ΓΓΓ1 í2r.afflino-4-tiaznliii-2-rf2-;:::Sssjujl^nÁjj_aíiiiDal^2c^aíisaíiJJLrimul=. -hidroxi—·?—,
QmnoÍjalinsrfifhpv éstsr 1,1-diCTetiletiUcQ do^àririn íf ^7-γ<-^γβ-tiloxi) —1—fauteni Π -2.2-dimeti ι-j .^-dinunlníÁ-.s-nl-qmngsãlin a-ò~cag±>o Kíiiro
Cota a gota, trataram—se 12 ml (33,3 mmoles} de uma solução 2,oí1 os rs-buto.i — 1 ítio em hsxsno com uma solução ds 4,2 ml (33 mmoles) de diisopropilamina em 53 ml de tetra-hidrofurano anidro com agitação ã temperatura de —5°C. Conservou-se a mistura à temperatura de 3°C durante 30 minutos, depois do que se arrefeceu até ã temperatura da -30eC. Gota a gota, adicionou—se uma solução do fosfonato do Exemplo ISA e após agitação durante mais 30 minutos à temperatura de —30°C adicionaram—se, lentaments, 3,43 g (30,0 mmoles) de uma solução de 3—acatiloxi—propanal, preparada de acordo com a técnica descrita na literatura da especialidade (Hofstraat, S» B., Lange, J., Scheeren, H. W« e Nivard, R- J. t-»? —CngíD.,—Soe»
Pgrfe in Trans 1. 1905, 2315) em 70 ml de tetra—hidroTurano i*"bS os anidro. Deixou—se que a temperatura da mistura valores da. temperatura ambiente e continuou—se a agitação durante mais 2 horas a esta temperatura. Eliminou—se o dissolvente utilizando um evaporador rotativo e tratou—se o resíduo com acetato de etilo e água e ajustou-se o pH até 3 mediante a adição de ácido clorídrico 2N. Separou—se a camada orgânica, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e sobre sulfato de magr lésio» Após •5 &iÍíniri3ij.dO do dis so1vente sob vazio, purificaram-se ίς q -i- ·-* 7 .·- o do rSBidaD gIbQSC í*“SSlA 11.5Π te por crcmatografia sobre gel de sílica utilizando orno agente de eluição uma. mis tura ds acetato de etilo/éter e petróleo (1:3)5 C-iJlSHOQ 5'B 6,5 9 irenoimento 52,6%) dc omposto do título sob a forma ds LlíTics. mistura de estsreoisó— meros (Ξ/Ζ). A agitação da mistura de estereoisómeros (Ε/Σ) com éter de petróleo forneceu 4,S2 g (rendimento 34%) do 1só-mero cl cristalxno puro» P»r» 90,/ 91 ,£***_»» se elementar p ar a CggH^N sQ<» (41 & =s'i * Ca1cuiado* C, 63,76%; H, 6,32%; N, 6,76%; Encontrado: C, 63,11%? H, 6,39%; N, 6,71%. (KBr): 1735. 1722 eis"1; ΗΙΊΜ^-Η (DHSD—dô) ϊ S = 1,60 (s, 9H / 9 1,7S (5, 6H) ; 2,01 (s, 3H ); 2 , 62 (? 1, 2H; J = 6 Hz, J' = = 6 Hz) ; 4,19 (t. 2H, J — L· H iz); 6,32 (d, 1H; J" = * 16 Hz); “7 * j 03 ( d d, 1H; J' = 6 Hz ? T « — u — 16 H íz) j 7 ,O0 (s, 1H); 7,3S ( s , 1H) ppm
Exemplo 18B
lfl-dimetilstilico do ácido 7-Γ4-(acetiloxi)buti.Q-2rd 1 met 11-1 ? 5-díokp 1 dΓ4 T 5-o 1 ouinoxa I ína-ò-carbox i 1 iCP ml de metanol anidro, dissolveram-se 3,60 g (8,7 mmo-
Em /w ^ jjo isómero E preparado no Exemplo 13A e hidrogenaram—se 4 minutos (controlo mediante cromatoqrafia em camada dursn fna) nS Presença de ©,5 g de paládio a 131v sobre carvão. , _ - eliminação do catalisador por filtração e a evaporação Apo= , - t trado sob vazio, obteve—se lub resíduo oleoso ccnisnoo o do sto s vestígios de um produto secundar acata· resídu° bruto utilizou-se tal e qual na fase seguinte. Rendimento 3,50 g (99¾).
Exempls 15C ^tpr 1,1—dimetiletí 1 ico do ácirfp. 7~(4-hÍdraxÍbutÍX )~2.2-—H imeti1—1,5—dioxolor 4.5—glauinoxalina—6—carboxí1ico A uma solução agitada de 3,54 g (3,5 mmoles) do resíduo assim obtido do i=.xemp 1 o i uB em 95 ml de metanol, adicionou—se uma solução de 0,52 g (9,35 mmoles) de hidróxido de potássio em 6,5 ml de água e continuou-se a agitação durante 25 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente utilizando um evaporador rotativo e tratou—se o resíduo com acetato de atilo e água. Levou-se o pH da mistura até 3 mediante a adição de ácido clorídrico 2N e extraiu—se depois a mistura com acetato de etilo. Lavaram—se as camadas organicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secarazn-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram—se, obtendo—se um resíduo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter de petróleo/acetato de etilo (3;i). Antes do álcool pretendido observou-se a eluição de vestígios de um composto butílico. Rendimento 2,94 q
Método alternativo para a preparação·do composto do título do Exemplo 18C
Exemplo 1SS éster 11-dimetiletílico do ácido 7-formi 1-2r2-di-meti 1-1 r3-dioxol οΓ4,5-g 1 quinoxal ina.-è-carboxi 1 ico
Sob atmosfera de árgon, adicionaram—se 3,95 g (13,3 mmoles) do brometo do Exemplo 3 a uma solução de 2,14 g (11,3 mmoles) de tetrafluoroborato de prata em 133 ml de dimetiisulfóxido idro e continuou se cs. α gitaçãc da mistura durante toda a noite â temperatura ambiente. Após a adição de 2,6 ml (15,3 mmoles) de N,N—diisopropiletilamina, continuou—se a agitação da mistura durante 24 horas à temperatura ambiente depois do que se verteu a mxscura sobre 533 ml de agua gelada. Extraxu —se a solução, duas vezes, com acetato de etilo e lavaram—se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se sob vazio obtendo-se 3,5 g de um resíduo que formou agulhas amareladas quando tratado com alguns mililitros de uma mistura de acetato de etilo/tolueno (1:3). Rendimento 1 TÍS JL 5 -_<%* g (39%). P.F. 193“C (sint.); 194-i95°C (com decomposi- ção) ft cromatografia do soluto mãs sobre gel da sílica, utilizando como agente de eluiçSo uma mistura de acetato de etilo/tolue— no (1:3) forneceu mais 0,65 g do composto do título pretendido além do álcool corresoondente. Rendimento total do aldeído uo titulo í,v5 g í 59%). Análise elementar - para Ci7HiaN2^3" Calculado: C, 61,81%; H, 5,49%; N, 8,46%; Encontrado: C, 61,83%; H, 5,54%; N, 8,50%. I.V.(KBr): 1735, 1705 cia-1; 133 ÍIHz ΡΜΝ^-Η (DMSO-d*) s 8 = 1,61 (s, 9H) : 1,84 (s, 6H); 7,63 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 13,15 ís, 1H} ppm«
Exemplo,. 10E Éster 1.1—dimetiletil iro do ácido 2^-dlme.tÍl--7—Γ4-( fenil-metovi 1-b.ute.nil "i-t r 3-d.iQas.l Q- Γ4 r 5—glguino>;ai ina~6—carbn-·; i lica.
Uttam e U > A temperatura de 0OC, adicionaram-se a uma suspensão agitada de 13,3 g (21,3 mmoles) de brometo de 3-í benzilo>;i} propil-—trifenilfcsfónio, preparado de acordo com a técnica descrita na literatura da especialidade (F.E. Ziegler, I-R- Scott, R-P. Uttam e U> Tein-Fu, J - Amer_,_ChefiL»—SfiCa- 1SZ., 2/c-3 íl9S5>> em 500 ml da tetra-hidrofurano anidro, 8 ml (20,0 mmoles) de uma solução 2,5M de n—hutil-lítio em hexanG, duranta 30 minutos. Adicionou—se depois, gota a gota durante roais de 45 minutos e à temperatura de 0°C, uma solução de 6,9 g (21,0 mmoles) do composto do Exemplo 1SD em 23® ml de tetra—hidro— furanG anidro. Após agitação durante 3 horas á temperatura ambienta, filtrou-se a mistura reaccional, evaporou—se o filtrado sob vazio e tratou—se o resíduo com acetato de etilo e água. Levou-se c pH da mistura até 3 mediante a adição de ácido clorídrico 2N, extraiu—se depois a mistura com acetato de etilo, Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram—se sobre sulfato de sódio e eliminou—se o dissolvente utilizando um evapo— rador rotativa. Cromatografou-ss o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de stilo/tolueno (1:3), obtendo—se a olefina pretendida do título sob a forma da uma mistura de estereoisémeros (E/2). Rendimento ó,2S g (63X); sob a forma de um óleo.
Exemolo 1SF -f 4—hidrox ibuti1)- éster 1r1—riimetiletílico do ácido —2r2—dimetil—1 r5-dioxolor 4 r 5-glquinoxal inar-ò-carhoxl 1 ico
Em 40 ml de metanol anidro, dissolveram—se 3,31 g (6,5 mmo— les) da olefina do Exemplo 13E (mistura de estereoisómeros) e hidrogenaram-se durante 15 minutos (controlo por CCF) na presença de ®,5 g de paládio a 10/. sobre carvão> Apôs rsmcçãc do catalisador por filtração e evaporação do filtrado sob vazio, obteve—se um resíduo oleoso do composto do título ainda protegido no radical benzilo, que se utilizou tal e qual na fase seguinte. Rendimento 2,6 g (37%).
Dissolveram-se 2,53 g (5,4 mmoles) do composto benzilico bruto citado antes em ρ·3 ml de dímscxlTormamxcia, depois do que ss hidrogenaram, durante 4 minutos, na presença de 0,4 g de paládio a 10% sobra carvão. Após o tratamento convencional, cromatografaram—ss sobra gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter de petrò1eo/acetato de stilo (gradiente), obtendo—se o composto benzílico e o composto do titulo pretendido. Uma nova hidrogenação do composto benzílico recuperado forneceu, apôs purificação por cromatografia, o álcool pretendido, Rendimento gobal 31%. P.F, 83,5-31,5=0 (após cristalização na mistura éter/áter de petróleo),
Análise elementar para CsaeHaá.Na0S (374,4);
Calculado; C, 64,15%; H, 7,00%; ÍM, 7,43%; hncontradc: C, 64,04%; H, 6,99%; N, 7,43%. I-V- (KBr)s 3350 cm-*- (OH); 1727 cm-*- <C0); (DMSO-d^)s S = 1,3-1,9 (m, 4H) sobreposição a 1,53 (s, 9H) e ±,76 (s, 6H): 2,98 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,40 (q(ps), 2H; J' = 7 Hz); 4,43 (t, 1H; J“ = 7 Hz); 7,32 (s, 1H); 7,33 (s, 1H) ppm.
Exemplo 1SG Éster .1 —d imeti1 -1,.5. f 1-difnetilstilicp do ácido 7-Γ4-ΓΓbisf f 1T1-etoxi )carbonil laminoloxiIhutii 1—2,2-dimetil-dioxolor4, 5—glquinoxalina—6—carboxilico à temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota, uma solu— çao de 1,o2 ml (10,0 mmojLss) de azobxc-srboxilatG de dxatxlo em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma mistura de 3,S5 g (i@,3 mmoles) do composto dos Exemplos 10C ou 1SF, 2,73 g (13,3 mmoles) de trifenilfosfina e 2,19 g (9,4 mmoles) do com casco do cxculo da uxempio o em /0 ml de ostra hxdroTurano anidro e continuou—se a agitação durante 3,5 horas à temperatura ambiente» Eliminou—se o dissolvente sob vazio e purificou se o resíduo por cromatografxa sobre gel de sxlxc-s, utx Ixzando como agente de Biiiíçko uma mxstura de eces· us oetru— leo/acetato de etilo (gradiente 20 —> 30%). Rendimento 4,32 g (71%), sob a forma de um óleo viscoso. I.V. (película); 1792, 1751, 1720 cm-3-; RMNiH (DMSO-d*); 8 = = 1,43 (s, 13H) , 1,53—1,95 (m, 4H) sobreposição a 1,49 (s, 1H) ppm 9H) s 1,76 (s, ÒH>; 3,01 (t, 2H); 3,S7 (t, 2H); 7,31 (s, 1H>; 7,39 (s.
Exemplo 18H
Cloridrato do ácido 3-T4-faminooxilbutil-&r7-rii-zhídroxi—2~Quinoxalina—2-carboxí1 ico
Em um dispositivo simples de destilação sob vazia, aqueceram— —se 2,63 g (4,54 mmoles) dc composto do Exemplo 186 e 100 ml de ácido clorídrico concentrado, a uma temperatura compreendida entre 85 e 9S°C e a uma pressão aproximada de 780 mbar para eliminar, mediante destilação, a acetona formada. Após 2 horas, evaporou—se a mistura sob vazio, obtendo—se um sólido amarelo que se dissolveu em alguns mililitros ds água, depois do que se liofilizou. Obtiveram—se Í,7S g com uma pureza de 88,2% determinada por HPLC, Uma nova hidrólise deste material com 70 ml de ácido clorídrico concentrado, em condxçSss similares (temperatura compreendida entre 8© e Ss°L; pressão aproximada de 600 mbar), não melnorou a pureza do produto pretendido. Rendimento 1,58 Q tquant.}; pureza = /0,7% (por HPLC). Este material utilizou-se tal e qual na fase seguinte. I.V. ÍKBr); 1750 cm-1; RS1NAH (DHSO-d^/TFA isl)s 8 = 1,7 (m«, 4H); (mc, 2H); 4,35 (m«, 2H); 6,9ó (s, 1H); /,oõ (s, 1H) ppm-
Exempla 181
Sai de tpfr*butilamóniD do ^ldg C2R~r2gt3q(ZÍ -Γ Γ Γ tnrmilamino)-4-tia£0lill^~^^rmg^1i~^~g”s~^-~ "Sulfo-^-q?etidinil )5π»1πα1-=2Γ0^ΡΒ^ί^^Βηΰ^·5{ηιηρ^ο^^:: but.il 1—A f 7—H i—hlrirnx i —7—qs ι íilP?<al ID-ã^rbgXAl ICO—f 1«^
Em 40 ml de água, dissolveram-se 1,21 Ç (2,0 mn»oles> dc sal Ν,Ν,Ν-tributil-l-fautanamxnio do ácido (2R-cis}-.:>-L LL2-i f or milamino)-4—tiazolilljaxoacetil lamino j—2—metil—4—σχο—1—azecx— dina-sulfónico (Exemplo 7) e baixou-se o pH da solução fzl- rato t rada até 2,0 mediante a adição de 0,1/ g hidrogénio e de tetrabutilamónio. Adicionou—se depois, pouco a pouco e corrigindo o pH da solução constamtemente ate 2,3 a adição de uma solução aquosa a 23% de hidróxido >. 1amónxo 3 3,82 g (aproximadamen te 2,0 mmolesn pure “Τ·Ύ·ί \ J_ f f Sn } uLí clorid rato do Exemplo 18H. Continuou—se por nPLi agitação a este pH (2,3) durante mais 3,3 horas, depois do que se ajustou o pH da suspensão até 5,3 mediante a adição de hidróxido de tetrabutilamónio e liofilizou a solução, obtendo-se 4,66 g de um material bruto cor—de—laranja que se crcmatografou por HPLC sobre resina XAD—2, utilizando como agente de eluição uma mistura de água/acetonitrilo (15%). A 1 iofilizaçSo das fracçães apropriadas forneceu 3,43 g (rendimento 19%) de um material com uma pureza, determinada par HFLC, compreendida entre 77 e 86% e 3,51 g (rendimento 22,3%) cdíh uma pureza, determinada Pcr HPLC, compreendida entre 95,4 e 97,4*/.. Rendimento total aproximado 37%. P.F. : 97°(sint); >10S°C (com decomposição). I.V. {KBr): 1762 cm~x; 200 HHz RliN^H (DflSD-d^): 8 = 0,90 (t, 24H); 1,10-1,40 (m, 16H) sobreposição a 1,28 (d, 3H; 3 = 7
Hz); 1,40-1,85 (m, 20H); 2,88 (t, 2H; th — *7 « ? ος t* —“ / Πΐ. / s| Jt *-V (m. lóH) ; 3,97 (quin(ps), 1H, J = 7 Hz, J' = 6 Hz); 4,27 (t. 2H, *T ' ' ' u = 7Hz); 5,06 (dd, 1H, J' =6 Hz: 3' '- = 9 Hz 5; 7,©1 ÍSj 1H); 7,15 (s, 1H); 7,32 f i ui % « O /IO IS5 X11/5 Uj ' *—1 (s, ÍH); 9,46 (d. IHj J''" = 9 Hz! ρραϊ,
Exemplo 18 J
Ác i do Γ 2R‘— r 5a r 3a ( 2 > Π -3- Γ 4- Γ Γ Γ1 - f 2-ami no~4~t i az o 1 i 1) -2=E 12--metil-4-PKo-l-sulfo-3-a5etidinil)amínol-2-.OKOStÍ.lÍdgn-o1-am i η o 1 o x i 1 bu t i 13 -6.T2.-.d i—h i d r ox i -2~qu i n ox a 11 n ac a r bs κ i 1 i e Q A uma solução de 336 mg (0,3 mmole) do sal de tetrabu til amónio do Exemplo 181 (pureza 97,4% por HPLC) em 75 ml de água adicionaram-se 25 ml de tetra-hidrofurano, depois do que se fez baixar o pH da solução até 0,6 mediante a adição de 16 ml de ácido clorídrico 2ÍM. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 70 horas e, mediante filtração por sucção, separou—se o zwitter—ião do título precipitado de cor amarelada, lavou—se com alguns ml de água gelada a sacou—se sob vazio sobre pentõxido de fosfõro. Rendimento 160 mg (87,4%). P.F. > 2i7eC (com decomposição); pureza: 98,8% (por HPLC).
Análise elementar para C22H23N70i(aS2*256 H20:
Calculado: c, 40,25%; H, 4,337.; N, 14,947.;
Encontrado: c, 40,317.; H, 4,28%; iM, 15,00%. I.V.(KBr): 1745 Cm-i; ΡΗΝ^-Η (DMSO-d^-TFA) : S = 1,18 (d, 3H, — 7 Hz); 1,80 (me, 4H) ? 3,30 ít, 2H); 4,05 ( qu j I, J = 7 Hz, J " = 6 Hz \ , * ? 4,20 í, 2H); 5,37 (d. / 5 è ,89 (s, 1H >5 7,4© f — ? 1H) ; 7,48 (s, 1H) PP®* SKgfflgiP 1,9,
Preparação alternativa do
Acido L2 -->o_ r n , y%fr / 7 t 1 1—-T—Γ4.—f r r 1 — í 7-am·; n«-â-fia7nl 1 1 W?—“ * V— L^ » > ·-» 1 ~r » ? > J. -- sm»-i.í -‘-f — ·= 4. * ? a. : ι_«. -metil-4-oxQ-l-stiIfo-3-szetidinil)aminol-2-oxpetiiideno1-aminoloxi Ί buti Π-6 T 7-di-hidroxi-2-qu i nnxal inacarboxl 1 ico
Em 30 ml de água, suspenderam-se 0,53 g (1,5 mmclss) de ácido (2S—eis)—3—L C E í2—amino—4—tiazolil)oxoacetil3amino3-2—metil-4-—oxo—1—azetidina—sulfónico do Exemplo 17B e ajustou—se o pH para valDres compreendidos entre 5,5 e 6,0 mediante a adição de uma solução aquosa a 23% de hidróxido de tetrabutilamónio, obtendo—se uma solução limpida. Fez—se baixar o pH desta solução até 2,3 mediante a adição de 0,14 g de sulfato de hidrogénio e de tetrabutilamónio. Adicionou—se depois, pouco a pouco e corrigindo o pH da solução até 2 mediante a adição de uma solução aquosa a 15% de hidróxido de tetrabutilamónio, 0,62 g (aproximatíamente 1,5 romoles) do monoclondrato do ácido 3—l4—(aminooxi)butilj—6,7—di—hidroxi—2—quinoxalma—2—car— boxilico do
Exemplo 18H (pureza determinada por HPLC 77%). η
Continuou-se a agitação a esta pH (2,0) durants mais de 3 horas, depois do que se ajustou o pH da solução até 5,S mediante a adição de hidróxido de tetrabutilamórsio e liofilizou a solução, obtendo-se 3,12 g de um material bruto cor—de—laranja que se cromatografou por HPLC sobre resina XftB—2, utilizando como agente de eluição uma mistura de água/acetonitrilo !, x 1 ·?*/ 1 a 1 liotiiiZdCáo das cçSss apropriadas I uu g (rendimento 6,7%) do sal de ditetrabutílamónio a parti qual se obteve o composto do titulo mediante dissolução em i‘3 i3 (adição de ácido cloridri— • λ ^ i i 4· 2 i λ 3 mj. j.ua. -3.Uj.-=id pi ’ , _ / .1 =/ -â mu ·. ção).
Exemplo 20 reparação alternativa oo ôi_ ido i 7 \ 1 1 _"T_ Γ Γ Γ Γ 1 . 5—amino—4—tia; Γ2- -me t i 1 -4-0 xo-1 -su 1 f ο-3-a z e t i d i n i 1) am i η o 1 -2-ox oe t i 1 i d sn o_i -aminoloidlmeti11—6 r7—di—hidroxi—2—quinoxalinacarboxi1ico
23A
Exemplo i jéc ui de 6,6—d i me. t i 1L1 ,3 Id í οχ o 1 o L 4,5-f 1 --2 ?1f3-benzoxadiazol dissolveram se lo·-* g de 2,.z ioxol e adicionaram-se 39,9 g mistura durante 4 horas a uma S5 e 93°C. Após arrefecimento
Em 1203 ml de dimetilsulfóxido, —dimetil—5,6—dinitrc—1,3—bsnzod: de azida sódica a agitou-se a temperatura compreendida entre até à temperatura ambiente, verteu-se a solução escura em 3 1 cor— filem 5 Após g do de água gelada. Formou—se imediatamente um precipitado respondente ao composto do titulo que se isolou mediante tação. Lavou—se com água gelada, dissolveu—se novamente 1 de acetato de etilo e secou—se sobre sulfato de sódio, eliminação do dissolvente sob vazio, obtiveram-se 115,7 composto sq tituio sob a forma de agulhas amarelas. F'.!-« —137°C. RMNAH (DMSO- S = 1,71 (s óH) ís. ΙΛ /» ppili *
Exemplo_20B —trimeti1—1 éster lfl-dimetiletílico do ácido 2f2f7-ϋοχοΙοΓ 4.5—q1quinm;a.lina—6—carboxí lico A 32 g do composto do Exemplo 20A e 4,75 g de acetoacetato de t-butilo em 75® ml de etanol adicionaram-se, lentaments, 155 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio sólido em etanol absoluto. A temperatura da mistura reaccional aumentou desde os valores da temperatura ambienta atá aproximadamente 43=0, Após concluída a adição do hidróxido de sódio, conservou—se a temperatura entra 5® e é>SeC mediante aquecimento durante 45 minutos. Observou—se a formação de um precipitado amarelo. Após arrefecimento com gelo, separou—sa o precipitado por filtração s lavou—se com água gelada. A secagem sobre pentó xido de fosfóro forneceu 43,6 g do composto do título sob a forma de agulhas amarelas. P. F. 205-207°C (após cristalização no to lueno). RMN*H (DHSO-d«£,): S = 1,55 Cs, 9H>; 1,76 (s, 6H); 2,31 (s. 3H); 7,65 (s, 1H) ; 7,73 (s, 1H 5 ppm. I.V. (KBr)s 1740 cm-* (C00-). 5—óxido do éster 1.1-dimetiXetilicc do ácida 7-Γ(triz f 1 uoroacet i 1 ox i ) meti 11-2 f 2-d imst i 1~1 ,.3~d laxais! 4 ,.5-gl: quinoxalina-ò-caraoxilícq A 2S g dc composto do Exemplo 2ΘΒ suspensos em 60 ml de di-clorometano adicionou-se, à temperatura de -20°C, uma solução de 10S ml de anidrido ao ácido trifluoroacético em 40 ml de diclorcmetano. Mediante agitação, obteve—se, decorridos 33 minutos, uma solução cor-de-laranja, Esta solução agitou—se depois durante uma hora à temperatura de 0QC. A cor mudou para verde escuro. G dissolvente, anidrido do ácido trifluoro— acética em excesso e o ácido trifluoroacético formado, eliminou-se depois mediante destilação sob vazio à temperatura ambiente. Após evaporação sob vácuo a óleo, durante mais uma hora, obteve-se uma espuma de cor beje. Agitou-se esta espuma com 153 ml de éter e arrefeceu-se até à temperatura de -23°C. Obteve—se uma suspensão de cor vermelho escuro. Apôs filtração e lavagem com éter e hexano obtiveram—se 23,4 g do beje. Este composto dc título sob a forma de um sólido de sólido apresenta-se instável pelo que deva ser utilizado imediatamente sem sofrer qualquer outra transformação.
Exemplo 20D 5—óxido do éster íf1-dimetiletí1ico do ácido 7-fbromometi1)-—2 r2—dimeti1—1.3—dioxolor4F 5—glquinoxa1ina—6—carbox í1ico
Durante 3 heras, agitaram—se, à temperatura de 50eC, 16 g de 5—óxido do âster 1,1-dimetiletílico do ácido 7—E(trifluoro—
""L.eâPDtJX 3. 1 Xí_Cj DfUtG S / Q dtr ui" QiTlfcrllO OS 11. L2.LS ΓΠ i. CiS SOii a forma de um d*): S = 1,62 í 5 j 1 Li '« . Λ. i 1 J 5 /,7/ (s, 1H5 acetona. Após continuação da agitação durante toda a noite â temperatura ambienta, eliminou—se o dissolvente por destilação e suspendeu—se o resíduo em uma mistura de tolusno/aceta— to de etiio {6s 1) . Após τιItração, fez se passar q filtraoo através de uma coluna contendo 500 q de gel de sílica. Como agente de eluíção utilizou-se uma mistura de tolueno/aestato de atilo (6:1). As fraeçães relevantes forneceram, após evaporação, 14,7 g do composto do título puro sólido cristalino branco. P.F. 196-1980C. I.V. (KBr); 1735 αη"1 (COO*)? ΗΗΝ^-Η ÍDHSQ-9H): 1,77 (s, ÓH); 4,60 (s, 2H); 7,21 (s. ppm
Exemplo 28E 5-óxido do éster 1.1-dimetiletil ico do ácido 7-rrrbis-Γ (lrl-dimetiletoxi)carbonil1aminoloxnmetin-2f2-di;ngtil — -1f5-dioxolQ-r4r5-g1qninoxalina-6-carbQxllico
Durante 3 horas, agitou—se, à temperatura ambiente, uma mistura de 2,05 g do composto do título do E>;emplo 2SD, 1,4 g do composto do título do Exemplo 6 e 7,1 g de carbonato de potássio em pó e 100 ml de acetona. Eliminou—se o dissolvente por destilação e tratou—se o resíduo com uma mistura de água e de acetato de stilo, Concentrou-se a fase orgânica lavada e purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçSo uma mistura de tolueno/acetato de eti-lo (3:1). Reunirsm-se as fracçSas contendo o composto do titulo e evaporaram—se, Rendimento 2,6© q_ P.F. 122—124°C- (só lido amarelado brilhante). RMNM-i (DMSO—d,*,} : S = 1,29 (s, 18H); 1,50 (s, 9H}5 1,31 (s, 6H): 4,93 (s, 2H); 7,4© (s, 1H) ppm.
Exemolo 20F
Bromidrato do éster 1f1-dimetíletilico do ácido 7-—Γ(aminooxi)meti11-2,2-dimeti1-1f3-díoxolor4.5-01^ qi-ilnoxal ina—6—carboxl 1 ico
Em 20 ml de diclorometano anidro, dissolveram-se 3,563 g do composto do titulo do Exemplo 20E e adicionaram—se 2 ml de tribrometo de boro a temperatura de —7©aC« Continuou—se a agitação durante 2 horas à temperatura da —70°C e durante toda a noite à temperatura ambiente. Após filtração sob vazio, dissolveu—se o resíduo com o aspecto da mal castanho em 25 ml de uma mistura de acetato de etilo/metanol à. temperatura de —SS^C, agitou-se durante IS minutos e evaporou—se novamente. Agitou—se o resíduo com n-hesano ligeiramente aquecido. O sólido amarelo resultante utilizou—se tal e qual na fase seguinte. Rendimento 0,32 g.
Exemplo 206
Cloridrato de ácido 3-Γ (amincoxi Imetj. * . -d i-hi d rox i-2-qu iηoxa1in a-6-c a r bo x i 1 i c o
Durante uma hora, agitou—se, a uma temperatura compreendida entre 65 e 7'3°C, 3,3 q do composto do Exemplo 23F com 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Formou—se um precipitado amarelo do composto do título. Separou—se esse precipitado per filtração e secou-se sobre pentóxido de fósforo sob vazio durante 8 horas, Rendimento ®,25 g,
EwgffiplP 20H Método alternativo para a preparação do composto do titulo do Exemplo ii Sal rle tatrahnti Tamónio do ácido Γ2Ε'-Γ2α.3α(71 ~Π~3= -ΓΓΓΓ1-Γ7-ίformilamino-4-tiazoliI)-2~Γ(2-ιη&ΐ;η-4-οχρ-1--sulfo-3-a.zetidinil laminol-S-oxoetilidenolaminoloxil---me t i Π-ά,7-d i-bi d rox i -2~ο u i η o x 51 i n 5 C a r fco X 111C D í
Em 80 ml de água, agitaram-se 2,1 g do sal de Ν,Ν,Ν-tributil-—1-butanamôn io do ácido í2R-cis)-3-£Γ£2-ζformilamino>-4-ti-azo 1 i 1 josoacsti 1 Jaiisi.no3 2 ííssíii 4 oxo i sssí-iuιπα sux íóííílu (Exemplo 7) até completa dissolução (aproximadamsnte 1 hora), ftdicionou-se 0,55 g de sulfato de hidrogénio e de tetrabutii-amónio e ajustou—se o pH da solução até 2,0 utilizando ácido clorídrico IN* Dividiram se em seis porçuía^ !,->£> g do loírpuS‘-O do Exemplo 9. De 20 em 20 minutos adicionaram—se à solução, lentamente, cada uma destas porçSes, reajustando o pH da mesma até 2,0 (TBA^OH-) após cada adição. Agitou—se a solução reaccicnal durante atais 2 horas após a última adição dc composto do Exemplo 9 e controlou—se o pH de 20 em 28 minutos, ajustando-se novamente esse pH até 2,0 quando necessário-Interrompeu—se a reacção ajustando ο ρΗ até 6,5 (TBA^DH-) s liofilizou-se a solução restante. Obtíveram-se 12 a 13 g do composto do titulo bruto sob a forma de um sólido que se purificou por cromatografia em coluna.
Exemplo 201 Ácido r2R—Γ2α„3α(Z ΐ Π-3-Γ Γ Γ Γ1-f 2—ami no—4—tiazoli1)-2—Γ(2— -metil—4—QXC-j-sulfQ-3-asetidini1)aminal-2—oxoetilidgnol— aminoloxilmetil ~i—òr7—di—hidroxi—2—qulnnxal inacarboxílico
Duranta uma hora, agitaram—sa, em 430 ml da acatato da atilo, 8,7 g do composto purificado do Exemplo 23H, um composto 1Ιοί ilisado, atá à obtenção de um composto cristalino uniforme. Dissolveu-se este composto em 1 1 de água e 473 ml de tetra-hids- ofurano ^ agciou se atá dissolução cocai. Ajuscou-se de pcis o pl-i até 3,5 com ácido clorídrico concentrado e agitou-—se a solução duranta 3 dias à temperatura ambiente. Decorridas aproximadamente 8 horas, observou-se a formação da cristais do composto do título. No terceiro dia, separou—se o úuíííposiLí do ti luId formado por filcração e lavou se com uma mistura de tetra-hidrofurano/água (1:13) contendo algumas gotas de ácido clorídrico IN. Apôs secagem sobre pentóxido de fosfóro sob vazio, obteve-se o composto do título sob a forma de uma massa sólida. Agitou—se esta massa durante uma hora com 133 ml de tetra-hidrofurano contendo tris gotas de água. Após filtração, obtiveram-se 4,2 g do composto do título sob a forma de agulhas amareladas brilhantes (secagem sobre gel de sílica durante è horas).
Pureza 99,5% par HPLC. P.F. > 238aC (com decomposição).
Exemplo 21 Método alternativo para a preparação do éster._l-,i—diroetiletílico do ácido 2,2r7-triroetil-—1 «.S-dÍQHQ.1 ο Γ 45-ç 1 quinoxal ina-à-carbo;·: í 1 ico ft 3S g do composto do Exemplo ΞΘ8, dissolvidos em 100 ml de clorofórmio absoluto, adicionaram—se, gota a gota, 75 g de tricloreto de fósforo. Durante a adição a temperatura aumentou até 40°C (aproximadamente 43 minutos). Continuou-se a agitação durante toda a noite à temperatura ambiente. Uma vsc formado o tricloreto de fosforilo, elimínaram-se o dissolvente e o tricloreto de fósforo em excesso, mediante destilação sob vazio. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 250 ml de acetato de etilo e agitou—se com água gelada durante 30 minutos enquanto se ajustou o pH com carbonato de hidrogénio e de sódio até valores compreendidos entre 6 e 7. Lavou—se depois com água a fase orgânica separada e secou—se a eliminou—se o dissolvente por destilação. Obtiveram—se 33 g do composto do título puro sob a forma de um sólido cristalino branco.
Exemplo
Preparação alternativa de 5,8-dióxiao do éster 1,1-dimetílatílico d.o_ãc.ido 2,2..7= —trimetil—1f3—dioxolor 4,5—glquinoxalina—6—carboxí1ico A uma solução de 1,26 g (4,3 mmoles) do éster 1,1—dimetiletí— lico do ácido 2,2,7—trimetil-1,3-dioxoloL4,5-g]quinoxalina—6— —carboxílico em 20 ml de clorofórmio, adicionaram—se 2,53 g (8,8 mmoles) de ácido m—cloroperoxibenzóico. Após agitação durante toda a noite â temperatura ambiente, separou—se o sólido resultante por filtração e eliminou-se o dissolvente mediante·destilação sob vazio» Partilhou—se o resíduo entre água e acetato de etilo» Separaram se as fases s la vou—se a fase orgânica com uma solução saturada de csrbonsio de h^—: o génio a de sódio e com uma solução saturada da clorato de sódio. Após sscagsm sobra sulfato de sódio e evaporação, obti veram— se 1,41 g (quant.) de uma mistura com mosto do titule e de 8—óxido do éster 1,1—dimetílico do ácido 2,2,7—tnsstii-i , 3-d i o x o 1 o E 4,5-g ] q u i η o x a I i n a—6—c a r bo x i 1 i c o. Cromatograf ou—se a mistura sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obteve-se 0. 41 g irendimento -^0.B;«) 00 mono—IM—óxido e o ^r—iid_i.isía;»— to 58,9%) do di—N—óxido. P.F. 181,9°C. 1. V.(KBr): 1735 cm-1 (CO). (DMSO-d*): S = 1,59 (s, 9H3: Í,SS (s, 6H); 2,40 (s, 3H) ; 7,68 (s, 1HJ; 7,73 (s, 1H) ppm.
Utilizando a técnica descrita antes com quatro equivalen tes de ácido m-clorcperoxihenzóico (MCP8A) obteve—se o di—N—óxido (rendimento 70%). 5«B-dióxidp do éster i.lcdimetiletilico do ácido 7-bromome-ti 1-2,2-dimgti 1-1,5-01θΧΟ·1.θΕ4, b-o lauinoxal ina-6-carbox i Ϊ ico A uma solução ds 3,48 g (113,,0 mmoles} do composto do título do Exemplo 22 em 23 ml de tetracloreto de carbono, adicionaram-se 1,78 g (13,3 mmoles) de N-bromo-succinimida, Aqueceu— -se a mistura à temperatura de refluxo e adicionaram-se 12 pcrçães de quantidades catalíticas de azobisisobutironitrilo durante 8 horas, Aqueceu—se a mistura durante toda a noite e apôs o arrefecimento separou-ss o sólido resultante mediante filtração por sucção. Evaporou—se o filtrado, tendo—se obtido 3,7 g (rendimento 87%> de um resíduo que se cromatografou sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo/éter de petróleo (lul), Obtivsram-se 1,87 ç (rendimento 43,6%) do composto do título. P.F. 153,9¾. I.V.(KBr): 1743 cm”1 (00) . (DMSO-dô): S = 1,60 (s, 9H) ; 1,01 (s, óH); 4,62 (s, 2H5, 7,73 (s, 1H); 7,79 (s, 1H) ppm.
Exemplo 24 5f8—diôxido do éster 1.1-dimetiletílico do àcido...Z--nTbisrij, 1—d imeti letoxi ) carboni 1 laminooxi Imetil 1—5,2— -dimetil—1.3—dioxolof4f 5—qlquinoxalina—6—carboxílico ,81 Q (4,25 mmolSB) dc composto do titulo 30 .-nl hi j. dS aCEUDDâ, adicionaram—se 1, Ou g ». 1>» Pi. <—\ . · SÍ UU! 1 d Π.Ο dSr GD LiáSElD , 0,97 g (4,16 mmoles) do composto do título do Exemplo 6 e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio. Agitou—se a mistura durante 60 horas à temperatura ambiente. Separou—se o sólido resultante mediante filtração por sucção, lavou—se com acetona, dissolveu—se em acetato de etilo e lavou—se com água, ácido cítrico diluido e água novamente, Após secagem e evaporação do dissolvente dissolveu-se o resíduo em 18 ml de éter e adicionou—se uma quantidade igual tis éter de petróleo,. Após uma noite no frigorífico separou-se o precipitado resultante por filtração, la vou-se com éter de oetrólec secou se obtendo se 2,1 g (ren demento 85,1%) do composto do títul I.V. (KBr): 1740, 1790 on-1 (CQ) , RliNHi (BMSO—dô) : S = 1,29 (s, 2H)% 7,7S (s. (s, 1'dH); 1,50 (s, 9H)5 1,81 (s, 6H) 1H); 7,80 (s, 1H) ppm, ónempls 25
Icóxido de 5r6-bísffenil-metoxi1benzofurazano A uma solução de 1,9 g (5,3 amolas) de 4,5—dibenziloxi-1,2--dinitrobenzeno em 25 ml de dimstilsulfóxido, adicionaram-se 1,16 g (17,3 mmoles) de acida de sódio e agitou—se a mistura durante 4 horas à temperatura de S5°C, Verteu—se depois a mistura sobre água a separou—se, mediante filtração per suc— Çeio, o preço, pecado resuXcanbe que se lavou com agua e secou sob vazio, Obtiveram—se 1,49 g (rendimento 85,5%) do composto do titulo, P.F, 2Só—208°C (com decomposição), RMNAH (DMSQ-d*.): S = 5,28 (s, 4H>? 7,2-7,6 (m, 12H) ppm.
Exemplo 26 1,4-dióxido do éster etílico do ácido 3-meti 1-6,.7--bisCfenil-metoxi)-2-quinox^linacarboxllico A uma suspensão de 1,04 g (3,0 mmoles) do composto do titulo do Exemplo 25 em 20 ml da etanol, adicionaram-se, à temperatura da 60°C, 0,78 g (6,0 mmoles) de acetoacetato de etilo e 0. 12 g (3,0 mmoles) de hidróxido de sódio em 4 ml de etanol. Agitou—se a mistura durante 8 horas à temperatura de 60°C e durante mais 1® horas à temperatura ambiente. Separou—se o precipitado resultante mediante filtração por sucção, lavou— -se com água e secou—se sob vazio obtendo—se 0,62 g do produto bruto. Cromatografou-se esse produto bruto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Obteve-se 0,38 g (rendimento 27,5%) do composto do título. p.F. i75-Í77°C (com decomposição). 1. V.ÍKBr): 1740 cm"1 (CO). (DMSO-dó): δ =.1,34 (t, 3H); 2,40 (s, 3H) ; 4,48 (q, 2H); 5,42 (s, 4H); 7,3-7,6 (m, 10H) 5 7,82 (s, 1H)| 7,91 (s, 1H) ppm. 83
Exemplo- 2
Acido 3-meti 1-6,7-bis (fanil-metcxi )quinQ;ialinac2-car/bQKi 1 ico
Exemplo 27A éstsr. fenil-metilico do Ari rio 3.-metil-ò.7--b.is( f enil-roetoxi)quinoxalina-2-carboxí1ico h temperatura de 75aC, tratou-se, durante 9® minutos, 6,3 g (23,® mmoles) do composto do Exemplo 2, com 17® ml de ácido clorídrico concentrado e mediante sucçSo separou—se da suspensão gelada o precipitado formado. Após secagem sob vazio sobre pentóxido de fósforo e subsequente lavagem com acsto-nitriio, éter e n-pentano, suspenderam—se 4,® g (P.F. 231--202“C) deste cloridrato bruto em 50 ml de dimetilformamida, depois do que se ad Í.C ΐϋΠά ram, lenzamente, 12,4 g ^3,39 mole) ds carbonato de potássio (libertação de anidrido carbónico), seguindo—se a adição de 15,4 g (9,39 mole) de brometo de benzilo. Após agitação durante 4 horas à temperatura de 75^0, arrefeceu—se a mistura, filtrou—se e evaporou—se o filtrado sob vazio. Lavou—se o resíduo resultante com alguns mililitros de éter e tratou-se depois com acetato de etilo e água a ajustou-se o pH da mistura até 2 mediante a adição de ácido clorídrico diluído. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e uma solução saturada da clorato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou—se sob vazio obtendo—se um resíduo que se cristalizou no acetato de atilo e no éter de
petróleo- Obtiveram-se 3,8 g (rendimento 397.}. P.F. 137--139°C. r.v. (KBr): 1715, 1783 cm-1. RUN^-H (DMSO—d*)s 8 = 2,73 (s 3H) ; 3,33 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 (s, 2H)5 7,25-7,65 (m 17H) ppm. E^aropl ÁC ít 3—meti 1—6f /—bi< f fenil-metoxi )- quinoxalina-2-carfaoxi1ico H UfHS =-D IUÇ clO dE jl. * 2 Q ( 40·, áí mmoXcíc} de hidrd XXdO de pGÍlãbr-ΙΟ em ama mistura de 80 ml de etanol a de 16 ml água ? ad i c i ona- ram ss 4^9 g (13,3 mmoles/ do cuitípq^s^o do exemplo 2/h s xou 50 a ifix5turs duranis 28 Horas a temperatura de S3aU. de pois do que se arrefeceu (5°C)- Separou—se o precipitado mediante filtração por sucção, lavou-se cgíti 4,3 g de éter depois do que se suspendeu em 138 ml de água. Após correção do pH desta suspensão até 2 mediante a adição de ácido clorídrico 2N, continuou—se a agitação durante 28 minutos à temperatura amoiente e separou se o composco do titulo crx.3talizâdo por sucção, lavou—se com água e secou—se sob vazio sobra pen— tóxido de fosfóro. Obtiveram—se 3,4 g (rendimento 35%). P.F.
i CG_P JL· / W jLUU U/ m se elementar para Π 3.5Λ i 2U4 * éJ q -ϊ. S_i 1 1 * 02(-1 Calculado: p ~7 i Í7V > Ui 5,36%; N, 6,96% Encontrado: C, 71,50%, H, 5,337. N, 7,14%
Ι.ν. {KBr) : 1752, 1717 cm"1; RMN^-H (DMSO-dô) s S = 2,7S (s, 3H); 4,39 (s, 4H); 7,25-7,73 (m, 12H) ; CQQH demasiado largo, não registado.
Exemplo 29
Sal da trifksoroacetato da 4-hisffenil--metoxl )~i .2-bens£ngdlsmlna_(.1..5.1..),.
Exemplo 28A ?.t i 1 -N-I 2.~n i. tr.Q- 4,5~.5ie( f enil~ A uma suspensão de 1 ,89 Q (5,3 mmoles) do ^LldO si ΠΧ tr"ϋ 4,^3 -dibenziloxibenzóico em ml ,4 i i—. i i ( np* L-i cr i, uu tcst; sol j -£lui2.dΧΟΠ-ΞΓΓΕίίΤϊ SB 1 £.== / i. ϊΆ .r- ' i ^ Líu* Ui \ Lí -£J m»»5U_· i. ~“ / de azida de difen.il— ; Uo ; us _u i. c_' cr ·ϋ ^ >_= i lu (6,S mmoles) ds trietilamina. Aqueceu—se a mistura a tá ã temperatura de refluxo durante toda a noite. Apôs arrefecimento, separou—se o precipitado resultante por filtração, lavou—se com áter e secou—se sob vazio. Obtiveram—se 1,74 hn R4%) pc compost .-¾ I j—, 4» 1 4»t i 1 í-» *_í Liu uâ >.u a u 14t-14v°C, 1?47 (□* C?f-4 ^ - "7 7fS f / ? / sj V =* ? 1 u % * íh; ? . V. (KBr) : 1715 cm-1- (00). Rr-IN^H (DMSQ-dA)s S = 1,47 ,19 (s, 2H)s 1H} ppm 77 / — * U Λ « O L· £= f ? - *—J i — ? 4.Π / j / 3 0-_r í, 5 %
Exemplo 28B N-T2—amino—4f5-bisffenil-metoxi)fenil1-~2 y 2-dimeti X—propanamida
Sob StmQSÍ S?~â dS j dissolveram- se 0.0 y 77 g (35,0 mmoles) do composto do titulo do Exemplo 2SA em 350 ml de dimetilfor- íTíSíIs « Hu icicn311"5iTí""5S 500 mg ds óxi 0 "D ds platina (IV), âpLl SCELl SS tó n^i-StuPâ cã."*lãí ã temperatura de L· ;*ΛοΓ *_Í«J *_i- e hidrogenou— ss íSBCjísniis controlo por cromatograTxa em camada fma o.té è. detecção do final da reacç-lo (1 a 5 dias). Substituiu—se o hidrogénio por azoto, separou—ss o catalisador por filtração s evaporou ss o Tz.1 trado (todas as opsraçães sob atmosfera de azoto, caso contrário o produto adquire uma cor atui intensa), Triturou-se o resíduo com água isenta de ar para eliminar a dimetilformamida residual. Após secagem obtiveram—se 14,1 g (rendzmento νέ/«) do composto do titulo. Ptf, li.50L» I.V. ( KBr)í 1680 cm-1 (CO); RMN^H (uMSQ- -d*) _ r- _ a O ~* 1,4o is. 1H> ; 4,60 (s largo, 2H); 4,91 (s, 2H); 5,00 I5j 2H) 5 6,53 (s, 1H) ; 6,94 (s, 1H)5 7,40 (me, 18H) ; 9,21 3 ís. 1H) ppm.
Exemplo 2SC
Sal de trifluoroacetato da 4-bisffenil· -metoxi)-1,2—benzenodiamina (1;1) à temperatura de 0°C, agitou—se, durante 1 hora, uma mistura de 1,0 q (2,38 mmoles) do composto do título do Exemplo 233 e 20 ml de Scii.dc tr zf luoroacêtiLco, EliíBincu ss o ácido s-rif,υο roacético por destilação e triturou-se o resíduo com éter
Separou—se c composto do título por filtração, lavou—se com água e secou-se sob vazio. Obteve-se 0,73 g (rendimento 747). P.F. 1Ξ2,5“C.
Análise elementar para CaeHaeNaOs*!j1 CF3CDOH:
Calculado: c. 60,317.; H, ' 1,827; N, 6,377; F, 13,607 Encontrado: C q 59,947; H, ' ? O·—* /= 5 N * £5 5 3 F, 13,607 (KBr}: 1675 cm“ * (C0); RMM1 H (DMSO-cU): 6' = i-* 3 03 (s, 6,79 (5, 2H) 5 7,41 (ai=, 10H) ppm.
Exemplo 2¥ éster i r 1—di meti 1 etílico do ácido 5—sueti 1—6F7— -bis(feni i-metoxi)-2-guinoxa1inacarboxilica
Em 45 ml de uma mistura de água e de tetra-hidrofurano (2:1), dissolveram-se 5,43 g (12,62 mmoles) do trifluoroacetato da 4,5-bis(feni 1-tnetoxi 5 —1,2-benzenodiamina (i:l) e levou-se c pH até 5 com uma solução de hidróxido de sódio 2N_ Adicionaram-se 3,44 g (20,0 mmoles) de 2,3—dioxohutirato de t-butilo a aqueceu—se a mistura até à temperatura de refluxo durante 80 minutos. Eliminou-se o tetra-hidrofurano por destilação e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou—se a fase orgânica com água, secou—se e agitou—se com carvão activado. Após filtração e evaporação obteve—se uma resina que se cristalizou. Cromatografou-se este material sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Separou-se a amostra contendo as f racçEíes, obtendo—se, após evaporação e trituração com éter de petróleo, 3,33 g (rendimento 5S7) do composto do titulo, P,F. lli~C. 9H) I.V.(KBr): 1725 cíií"1 (CD). RMNxH (DMSO-cU): & = 1,45 (s.
Claims (38)
- Reivindicações 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geralMOOC ^ ^OH na qual R e R,, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo ou fenilo comportando eventualmente um heterociclo com 4, 5, 6 ou 7 membros como substituinte (representado sequidamente pelo símbolo R ), ou um dos a símbolos R^ e R£ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo azido, mono-, di- ou tri-halogeno-metilo, alcoxicarbo-nilo, feniletilo, 2-feniletenilo, 2-fenilet4-nilo ou carboKilo ou um grupo de fórmula geral -CH0X1, —S-X_ ou -0X„ em que X, representa um grupo azido, amino, hidroxi, carboxilo, alcoxi- 90 carbon i1o, a1cano í1am i no,fen i1-carbonilamino, (fenil substituído)-carbonilamino, alquil-sul-foniloxi, feni1-sulfoniloxi, (fenil substituído) sulfoni loxi , fenilo eventualmente substituído ou ciano ou um grupo de fórmula geral 0 II -A-C-NXgX^ r -S-X2 ou em gue ^ rePresenta um grupo -CH=CH- ou -CI^-S-CE^- ou um grupo de fórmula aeral — (CH_) -(CH0) -0- ou 2 m 2 m - (CH0) -NH em aue m representa zero ou o número 2 m inteiro 1 ou 2; X2 representa um grupo alquilo eventualmente substituído, fenilo eventualmente substituído, fenilalquilo, (fenil substituído) alquilo, formilo, alcanoílo eventualmente substituído, fenilalcanoílo eventualmente substituído, feni1-carbonilo eventualmente substituído, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcanoílo ou heteroari1-carbonilo; e X„ e X„, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo eventualmente substituído ou Xg representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo amino eventualmente substituído, alcanoílamino ou alcoxi ou Xq e X^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um heterociclo com 4, 5, 6 ou 7 membros; e quando X^ representa um 91 7 grupo O-X2 o símbolo X2 pode representar também um grupo alquilidenoamino, alcanoílamino, car-boxialqui1idenaamina, alquiI-sulfonilamino, alcoxicarbonilo, alqui1-sulfonilamino ou N,N--cicloalcanoílamino; ou e R2 representamum qrupo de fórmula geral -O-C-X., -S-C-X, ou I 4 | 4 XS X5 0 II -A-C-NX,.X„ em que um dos símbolos X0 e X. re-ό 1 3 4 presenta um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou X^ e X^, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um grupo cicloalquilo e X,- representa um grupo farmilo, alcanoílo, feni1-carbonilo eventualmente substituído, fenilalquil-carbo-nilo eventualmente substituído, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo eventuaiments substituído ou ciano; X representa um grupo de fórmula geral ^^2^n CR_R,, em oue n representa zero ou um número o 4 inteiro de 1 a 4 e R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CEU ou C0Hr ou e con- siderados conjuntamente com o átomo de carbcno 92 η a que estão ligados, formam um núcleo ci-cloalquílico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; e M representa um átomo de hidrogénio, um grupo tetra-alquilamónio ou um catiao sódio ou potássio ou qualquer outro catiao capaz de formar um sal aceitável sobre o ponto de vista farma-cêut ico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula gerai T7 TJ' 2 s-(2) na qual R e M têm os significados definidos antes, e R representa um átomo de hidrogénio ou um O grupo protector apropriado, com um outro de fórmula geral (Hy)m*HoN0-X93 (3) na qual cada um dos símbolos representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado do radical fenol ou R^/Rg representa um grupo protector do radical catecol; R^ representa um átomo de hidrogénio ou grupo protector apropriado; HY representa um ácido mineral, um ácido sul fónico ou outro ácido não nucleofílico capaz de formar um sal hidroxilamina estável; m representa· zero ou o número inteiro 1 ou 2; e X tem os significados definidos antes; ou de se fazer reagir um composto de fórmula geralCOO-R N 0 8 \ (6) X94 7- na qual R_, R., R_ e X têm os significados definidos O D / antes, e R0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo O protector do radical carboxilo', com um outro de fórmula geral(7) na qual R e R? têm os significados definidos antes, X <w
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo metilo, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R., representa um grupo metilo e R? representa um átomo de hidrogénio, carácter izado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos. 95
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon-dentemente substituídos.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo de fórmula geral (CHL) na qual n representa o nú- 2 n mero inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual n representa o número inteiro 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual n representa o número inteiro 3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual n representa o número inteiro 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 96 7,
- 9. Processo cie acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual M representa um átomo de hidrogénio, cacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual M representa um grupo tetra-alqui1amónio ou um catião sódio ou potássio ou um outro qualquer catião capaz de formar um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 11. Processo de acordo Com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo de fórmula geral ICHL) na qual n representa zero A IX ou um número inteiro de 1 a 4 e um dos símbolos RI e R0 re-presenta um grupo meti lo e o outro representa um átomo de hidrogénio, cacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [2R [2α , 3α (Ξ) ] ]-3-[ [ [ [1-!2-amino-4-t iazol i 1) --2- [ (2-metil-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxo-eti1i-deno]amino]oxi]met i1]-5,7-di-hidrcxi-2-quinoxalinocarboxí- 97 lico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [2S-[2α,3B(Z)3]-3-C[[[1-(2-amino-4-tiazoli1)--2- [ (2-met i1-4-oxo-l-sulfο-3-azet idini1) amino]-2-oxo-et ΐ1i — deno]amino]oxi1met i1]-6,7-di-hidroxi-2-quinoxalinocarboxí-lico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [2R-[2α, 3α (Z) 3 ]-3-[2-[ [ [1-(2-amino-4-tiazo- 1il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinil!amino]-2-oxo-et i-lideno]amino]oxi]etil] -6,7-di-hidroxi~2-quinoxalinocarbcxí-lico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de ácido [2R-[2α, 3α (Z) ] ]-3-[3-[ [ [1-(2-amino-4-tiazo-1 i 1)-2-[ (2-meti1-4-oxo-l-sulfo-3-azetidini1)amino]-2-oxo--eti1ideno]amino]oxi]propi1]-6 f7-di-hidroxi-2-quinoxalino-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostas iniciais correspondentemente substituídos. 98
- 16. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-(2-amino-4-tiazo-lil)-2- [ (2-metil-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxo-et-ilideno]amino]oxilbutill-6,7-di-hidroxi-2-quinoxalinocarbo-xilico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geralna qual cada um dos símbolos Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado do radical fenol ou R-/R,. representa um grupo O O protector do radical catecol; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector apropriado; HY representa um ácido mineral, um ácido sulfónicc ou um ácido não nucleofílico capaz de formar um sal de hidroxilamina estável; m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 ou fraccões dos mesmos números; e QQ X representa um grupo de fórmula geral ÍCH2)n ou CRgR^ em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 e R^ e R^, iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou C2Hj ou R^ e R^, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um núcleo cicloalquí1ico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, caracterizado pelo facto de se removerem, total ou parcialmente, de um*composv» de fórmula geral 9 10 Ry,RiUNO-XO-R 6 (9) r7-oocna qual X tem os significados definidos antes, e R&, R7, Rg e R10 representam, cada um, um grupo protector, os grupos protectores representados pelos símbolos R^, , Rg e R10'
- 18. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral 100 ζ-χ Yx ^O-R6 (4) 7 X J R-OOC^^N^ -O-R6 na qual Z representa um grupo hidroxi ou um grupo e1i m i náve1, cada um dos símbolos Rc representa um átomo de o hidrogénio ou um grupo protector apropriado do radical fenol ou R^/R^ representa um grupo protector do radical catecol, R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, e X representa um grupo de fórmula geral ou CR3R4 em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 e R^ e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou ou R^ e R4, con siderados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um núcleo cicloai-quílico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, caracterizado pelo facto de se halogenar um composto de fórmula geral 101 6 (17) 3 4 R ,R -CH N0-R 7 >0 y R -OOCO-R na qual R0, R,, Rc e R„ têm os sicmifiçados definidos antes.
- 19. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral 9 10 R ,R NO-X(9) 0-RR7-00C. na qual RgT R^, Rg e R10 representam, cada um, um grupo protector, e X representa um grupo de fórmula geral (CH^,) ou δ n CR_R, em que n representa zero ou um número 3 4 inteiro de 1 a 4 e R0 e R., iguais ou diferen- o 4 tes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH„ ou C^Hc ou e R,. con- 3 2 5 p 4 3io.erac.os ccn^untamente ccm o atomc ze carocnc a que estão ligados, formam um núcleo cicloal-quílico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral Z0-R (12) R7-OOC0-R na qual Rg, R^ e X têm os significados definidos antes, Σ representa um grupo hidroxi ou um grupo . elimi-nável, e m representa zero ou o número inteiro 1, com um derivado de hidroxilamina N-protegido de fórmula geral r11\ \ (13 N-OH r12/ na qual R11 e R10 representam, cada um, associações de -L u. J. w grupos protectores apropriados, no seio e um dissolvente orgânico e na presença de uma base. 103
- 20. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral(20) na qual R- e R_ representam, cada um, um crupo protector, D / caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral Hal-CH.O-R (19)O-R R7-OOC· na qual R_ e R_ têm os significados definidos antes, e 6 7 Hal representa um átomo de halogéneo, com P (OCHg) 2.
- 21. Processo para a preparação de composto iniciais de fórmula geral 104 R 7 Η I o=c0-R -OOCO-R 6 6 (25} na qual Rg e representam, cada um, um grupo protector, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geralna qual Rg e têm os significados definidos antes, e Hal representa um átomo de halagéneo, com AgOOC-CF^ no seio de uma base.
- 22. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral 105 (22) R^-0-(CH2)n_2- CH=CH r7-ooc0-R 0-R na qual V n caracterizado fórmula geral R? e R13 representam, cada um, um grupo protector, e de representa o número inteiro 3 ou 4, pelo facto de sefazer reagir um composta(20) na qual R_ e R™ têm os significados definidos antes, 6 7 com um composto de fórmula geral H-CQ-(CH9)n_? “0_r13 na qual R, α e n têm os significados definidos antes.
- 23. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geralÍ12) na qual R- e R_ representam, cada um, um grupa protector, O / 2 representa um grupo hidroxi. ou um grupe eliminável, X representa um grupo de fórmula geral (CH0)n ou CR„R, em que n representa zero ou um número o 4 inteiro de 1 a 4 e R3 e R4? iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou ou ^3 e ' con siderados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um núcleo ciclcal-quílico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, e m representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se converter o N-óxido correspondente de fórmula geralna qual R_, R e m têm os significados definidos antes, e 6 7 R e R , iguais ou diferentes, representam, cada O lt um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou C«Hc ou R_ e R,, considerados conjuntamente com 2 5 5 4 o átomo de carbono a que estão ligados, formam um núcleo cicloalquí1ico com 3, 4, 5,6 ou 7 membros, com cloreto de acetilo ou anidrido trifluoroacético, de se deslocar o grupo acetato introduzido com um átomo de halogéneo e de se desoxigenar o radical N-óxido restante.
- 24. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral(18) na qual R6 e R7 representam, cada um, um grupo protector, R_ e R., iquais ou diferentes, reoresentam, cada w 4 um átomo de hidrogénio ou um grupo CH- ou CUH,. ou R_ e R., considerados ccnjuntamente com o ô 4 átomo de carbono a que estão ligados, formam um 108 núcleo cicloalquí1ico com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, e m representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se oxidar um composto de fórmula geral R3,R4-CH^/N, R -00C N'(17) na qual Rn, R,, Rc e R_ têm os significados antes, 3 4 D / por acção de peroxoácidos.
- 25. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral R-OOC •N- r3,R4-ch-~^n.7) na qual R e R renresentam, cada um, um grupo prctectcr, 5 7 R e R iauais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ cu r ou Ro e R,, considerados conjuntamente com ”2H5 3 4 o á~omo de carbono a que escãc 1 içados, formam fO 9 um núcleo cicloalqui1ico com 3,4, 5, 6 ou 7 membros, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 0na qual tem os significados definidos antes. com um composto de fórmula geral R-OOCÍ29! na qual tem os significados definidos antes, X representa um grupo representado pelo símbolo R4 definido antes ou um grupo de fórmula geral CR- ou ÍCH„) em que R, tem os significados 3 ui. n definidos antes e n representa um número inteiro de 1 a 4, e D representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral OR,- na qual R-- representa um Jl O -1* grupo protector apropriado. 110
- 26. Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de compostos de fórmula geral 4 na qual Rg/Rg representam um grupo C(CH^l ^ que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo di-oxolano com 5 membros; R^ representa um grupo t-butilo; X representa um grupo de fórmula geral (CH?) na qual n representa um número inteiro de 1 a 4 e 2 representa um átomo de hidrogénio ou de bromo ou um grupo hidroxi ou Q-acetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 27. Processo de acordo com a reivindicação 19, para a preparação de compostos de fórmula geral 9 na qual Rg/'Rg representam um grupo C (CH^) que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo dioxolano com 5 membros; R-? representa um grupo t-butilo; Rg e R^g representam um grupo t-butiloxicarbonilo (BOC); e X representa um grupo de fórmula geral (CH0)n na qual n representa um número inteiro de 1 a 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 23. Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral 3 na qual R„ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, (Hlí) representa ácido clorídrico íHCl) e X representa um grupo de fórmula geral !CK^! na qual n representa um número inteiro de 1 =* Ί A 4 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 29. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a pre paração de monocloridrato do ácido 3-[(aminooxi)metill-5,7--di-hidroxi-2-quinoxalinocarboxí1ico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 30. Processo de acordo com a reivindicação 23. para a pre paração de cloridrato do ácido 3-[2-(aminooxi)eti1]-6,7-di--hidroxi-2-quinoxalino-2-carboxí1ico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente-mente substituídos,
- 31. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de cloridrato do ácido 3-[3-(aminooxi)propi1]-6,7--di-hidroxi-2—quinoxalinocarboxí1ico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 32. Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de cloridrato do ácido 3-[4-(aminooxi)butilj-5,7--di-hidroxi-2-quinoxalino-2-carboxí1ico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 112
- 33. Processo de acordo com a reivindicação 20, para a pre paração de compostos de fórmula geral 20 na qual Rg/Rg representam um grupo C(CHg)2 que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo dioxolano com 5 membros e representa um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subst ituídos.
- 34. Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de ccmpostos de fórmula geral 25 na qual R-/R-. re-presentam um grupo C (CH3)2 que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo dioxolano com 5 membros e R^ representa um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 35. Processo de acordo com a reivindicação 22, para a pre paração de compostos de fórmula geral 22 na qual Rg/Rg re-presentam um grupo C (CH3) 2 que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo dioxolano com 5 membros; R representa um grupo acetilo ou benzi lo e representa um grupo t-butilo, caracterisadc pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 36. Processo de acorde com a reivindicação 23, para a preparação de compostos de formula geral 12 na qual Z 113 representa um átomo de bromo ou um grupo hidroxi, trifluoro-acetato ou ON(t-butiloxicarbonilo)2 [ON (BOC); R^/R^ representam um grupo C (CHg)2 que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo dioxolano com 5 membros; representa um grupo t-butilo; e m representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 37. Processo de acordo com a reivindicação 24, para a preparação de compostos de fórmula geral 18 na qual Rg/R^ representam um grupo C (CH^)2 que considerado conjuntamente com os átomos de oxigénio a que está ligado forma um núcleo dioxolano com 5 membros; R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo t-butilo; e m representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 38. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de éster bis(1,1-dimetiletilico) do ácido hidroxi-imidodicarbónico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 114
- 39. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 4,5-bisífenilmetoxi!-1,2-benzenodiamina7 ' sal do ácido trifluoroacético, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. xxxxxxxxxxxxxxxxxx Lisboa, 5 de Novembro de 1991. » OFfêlftL DA fftePftitiMOE lN0U8Tft!At;HW)0 OVO©; JOÂG RUABEfi'-·· Tf i FF. 342 40 04 debarros ·. ,.J C.i/U. DA «'TOSTMAL ;87A,Ha404* • ?A _ 1200USBOA
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