HU211402B - Process for producing heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions containing them same - Google Patents

Process for producing heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions containing them same Download PDF

Info

Publication number
HU211402B
HU211402B HU913462A HU346291A HU211402B HU 211402 B HU211402 B HU 211402B HU 913462 A HU913462 A HU 913462A HU 346291 A HU346291 A HU 346291A HU 211402 B HU211402 B HU 211402B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
amino
methyl
mmol
Prior art date
Application number
HU913462A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913462D0 (en
HUT59921A (en
Inventor
Peter Hans Ermann
William H Koster
Uwe D Treuner
Joseph E Sundeen
Henner Straub
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU913462D0 publication Critical patent/HU913462D0/hu
Publication of HUT59921A publication Critical patent/HUT59921A/hu
Publication of HU211402B publication Critical patent/HU211402B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű, baktériumellenes hatású vegyületek előállítására. Az (1) általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport amelyben n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám, és
M jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóképző kation.
A találmány keretébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
Monociklusos β-laktám antibiotikumok heteroaroil-hidrazid-származékait ismerteti az EP-A-0 342 423 számú leírás, 2-oxo-l-(szubsztituált szulfonil-aminokarbonil)-azetidinekre vonatkozik az US-A-4 959 470 számú leírás, 3-karboxi-2-kinoxalinil-csoportot, mint acilcsoportot tartalmazó 3-acil-amino-helyettesített és
1-helyzetben aktiváló csoportot tartalmazó 2-azetidinonokat ismertet az US-A-4 772 693 számú leírás.
A fenti meghatározásban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok.
A sóképző kation például nátrium-, kálium-, vagy szubsztituált ammóniumion, például tetraalkil-ammóniumion lehet.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése metiléncsoport, ilyen vegyületek előállítását ismertetjük a 11. és 20. példákban.
Az (1) általános képletű vegyületeket itt a leírásban rendszerint sav vagy só formájában ábrázoljuk, mindazonáltal tudni kell, hogy ezen vegyületek ikerionos formában, úgynevezett belső sóként is létezhetnek, és természetesen ezek a belső sók is beletartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható sók fogalmába, mint ahogy magától értetődően az oltalmi kör is kiterjed ezekre.
Az (1) általános képletű β-laktámok hatásosnak bizonyultak, mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben. Különösen jelentőséget tulajdonítunk annak a ténynek, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben in vitro és in vivő körülmények között egyaránt megmutatkozó, kiemelkedően jó hatékonyságúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlős fajok egyedeinél, például háziállatok, így kutya, macska, szarvasmarha, ló, és hasonlók, valamint ember baktérium okozta fertőzései - beleértve a húgyutak és a légzőrendszer fertőzéseit is - ellen használhatók.
Emlősök bakteriális fertőzései ellen a kezelést általában a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag mintegy 1,4 és 350 mg/kg közötti napi dózisaival, előnyösen 14 és 100 mg/kg közötti napi dózisokkal végezzük. Ami a beadás módját illeti, az ismert penicillineknél és cefalosporinoknál alkalmazott kezelési eljárások, amelyek révén ezeket a hatóanyagokat a fertőzés helyére juttatják, ugyancsak alkalmasak a találmány szerinti eljárással előállított β-laktámok esetében is.
így például alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat orálisan, vénába vagy izomba fecskendezve, valamint kúp formájában.
A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom vagy valalmilyen alkalmas védőcsoport, például formil- vagy tritilcsoport, egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben X és M a fenti jelentésű, és HY jelentése valamilyen ásványi sav vagy szulfonsav, illetve valamilyen más, nem nukleofil sav, amely stabil hidroxil-amin-sót képez;
m értéke pedig 0, 1 vagy 2, illetve 1 vagy 2 törtrészei - kondenzálunk, és ha R5 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot - eltávolítjuk.
A (3) általános képletű vegyületek a (9) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, az R6, R7, R9 és R'° védőcsoportok teljes vagy részleges eltávolítása révén.
Egy másik eljárásváltozat a (3) általános képletű hidroxil-amin-számazékok előállítására abból áll, hogy megfelelő (10) általános képletű ciklusos hidroxámsavat például sósavval, hozzávetőlegesen 80 °C-on elhidrolizáljuk.
Egy még további eljárásváltozat szerint a (3) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (11) általános képletű vegyületből is, először az N-oxidot eliminálva, majd az R6, R7, R9 és R10 szimbólumoknak megfelelő védőcsoportokat részben vagy teljes eltávolítva a molekulából.
A (9) és (11) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (12) általános képletű vegyület - a képletben m értéke 0 vagy 1 - és egy (13) általános képletű, N-védett hidroxil-amin-származék alkalmas szerves oldószerben, valamilyen bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében kivitelezett reakciójával.
Nem szükséges az alkoholt aktivált észterré, vagyis olyan származékká alakítani, ahol Z kilépő csoportot jelent, hanem magát az alkoholt - ez esetben Z jelentése hidroxicsoport - reagáltathatjuk, ha azt előzetesen aktiváljuk, például a Mitsunobu-reakció körülményei között [trifenil-foszfin/dietil-(azo-dikarboxilát)/tetrahidrofurán] végezve a reagáltatást.
A (13) általános képletben R11 és R12 alkalmas védőcsoportok megfelelő kombinációját jelentik, például hidrogénatomot, ter-butoxi-karbonil-, illetve benzil-oxi-karbonil-csoportot, vagy R és R12 együttes jelentése valamilyen kétértékű, gyűrű kialakítására képes védőcsoport, mint amilyen például az izopropilidén-, ftalilcsoport. A védett származékok közül az, amelynek képletében R” és R12 egyaránt terc-butoxikarbonil-csoportot jelent, vagyis a (13a) képletű vegyület egy új, eddig még le nem írt védett hidroxilamin-származék. A (9) és (10) általános képletekben R9 és R10 jelentése azonos a (13) általános képletben található R11 és R13 szimbólumok jelentésével.
A (13a) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (14) képletű vegyületet víz és tetrahidrofurán elegyében, nátrium-hidroxid jelenlétében di(terc-butil)-dikar2
HU 211 402 B bonáttal reagáltatjuk, amikor is a (15) képletű vegyület keletkezik. A (15) képletű köztitermék ismert a szakirodalomból (R. Sulsky és J. P. Demers: Tetrahedron Letters 30, 31-34 (1989)).
Ha a (15) képletű vegyületet ezután tetrahidrofuránban, 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében reagáltatjuk di(terc-butil)-dikarbonáttal, a (16) képletű vegyületet kapjuk, amelyet csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve alakítunk át a (13a) képletű vegyületté.
A (12) általános képletű vegyületeket vagy a megfelelő (17) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek - halogénezéssel állítjuk elő, ami történhet például N-brómszukcinimiddel, vagy egy (18) általános képletű N-oxidot - a képletben m értéke 0 vagy 1 lehet - reagáltatunk előbb acetil-kloriddal, illetve trifluor-ecetsavhidriddel, majd az ily módon bevitt acetoxicsoportot azután halogénatomra cseréljük, és végül, ha a (18) általános képletben m értéke 1, akkor a megmaradt N-oxidot dezoxidáljuk.
A (12) általános képletű vegyületeket másképpen is előállíthatjuk, éspedig úgy, hogy a Z-X- általános képletű csoportot alakíthatjuk át - jelöljük az átalakított csoportot Z’-X- általános képlettel - az [A] és [B] reakcióvázlatoknak megfelelően. A (19) általános képletű vegyület tulajdonképpen egy olyan (12) általános képletű vegyülettel azonos, amelynek képletben Z halogénatomot, X pedig metiléncsoportot jelent, és m értéke nulla, továbbá a (19) általános képlet ugyancsak azonos a (4) általános képlettel, ha a képletben Z jelentése halogénatom, és X helyén metiléncsoport áll. A (24) általános képletű vegyület ezzel szemben egy olyan (4) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol Z hidroxicsoportot, X pedig -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és m értétke 3 vagy 4.
A (21) általános képletű az R13 szimbólumnak megfelelő, például acetil- vagy benzilcsoporttal, illetve ezekhez hasonló védőcsoporttal védett aldehidek a szakirodalomból ismertek.
A [B] reakcióvázlaton egy másik reakcióutat mutatunk be a (22) általános képletű vegyületek előállítására. A (26) általános képletű, megfelelő védőcsoporttal, például benzilcsoporttal ellátott Wittig-reagens - ez esetben a képletben R13 benzilcsoportot jelent - ugyancsak ismert, a szakirodalomban leírt vegyület.
Azokat (12) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z hidrogénatomot vagy Rl3-O- általános képletű csoportot jelent, és m értéke nulla, egy másik eljárásváltozatnak megfelelően oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (27) általános képletű vegyületet egy (28) általános képletű vegyülettel - a képletekben D jelentése hidrogénatom, illetve az előzőekben meghatározott, alkalmas hidroxivédő csoportok valamelyike; továbbá az előzőekben megadottakkal összhangban X egy -R3R4C- vagy -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4; R6 jelentése a fenolos hidroxicsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoport, vagy együttesen a két R6 szimbólum a pirokatechin-szerkezet megvédésére alkalmas csoportot jelent; és m értéke 0, 1 vagy 2, illetve 1 vagy 2 törtrésze reagál tatunk.
A (27) általános képletű vegyület helyett reagáltathatjuk annak valamely származékát, például hidrátját vagy biszulfit-adduktját. A (27) általános képletű vegyületeket a megfelelő (29) általános képletű vegyületből - a képletben X jelentése -R3R4C- vagy -(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4; D hidrogénatomot vagy egy R13-O- általános képletű csoportot jelent; R7 pedig az előzőekben meghatározott jelentésű - állíthatjuk elő közvetlen oxidációval, amikor is az oxidálószer például szelén-dioxid lehet, illetve közvetett oxidációval, ami úgy történhet például, hogy a megfeleő (29) általános képletű vegyületet először nitrozáljuk, majd dinitrogén-tetraoxiddal reagáltatjuk vagy (dimetil-amino)-dimetoxi-metánnal kondenzáljuk, végül ozonolízisnek vetjük alá a terméket.
A (28) általános képletű vegyületek előállítására előállíthatók a megfelelő dinitro-vegyület redukciójával, amint azt a 4 904 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 3. példa D) pontjában az izopropilidén-csoporttal védett származékra - a képletben a két R6 szimbólum együttes jelentése izopropilidéncsoport - megadják.
A (28) általános képletű vegyületek a [C] reakcióvázlaton egy másik szintézisutat láthatunk, miszerint a védett amino-nitro-pirokatechint - a reakcióvázlaton megadott példa esetében a védőcsoport benzilcsoport, vagyis a (33) vegyület megfelel egy olyan (28) általános képletű vegyületnek, ahol R6 benzilcsoportot jelent - redukáljuk. A (33) képletű dibenzilszármazék új, eddig még le nem írt vegyület, ezért fontos elemét képezi a találmány szerinti eljárásnak.
A (18) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m értéke 1, a megfelelő (17) általános képletű vegyület oxidációjával - az oxidálószer valamilyen persav - illetve egy (34) általános képletű vegyületet egy (29) általános képletű vegyülettel - a képletekben R6, X és D az előzőekben meghatározott jelentésűek - reagáltatva állíthatjuk elő.
A (34) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy a megfelelő (35) általános képletű vegyületet dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk.
A (35) általános képletű vegyület izopropiléncsoporttal védett formája, vagyis ahol a képletben a két R6 szimbólum együttesen izopropilidéncsoportot jelent, a 4 904 775 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. Az izopropilidéncsoport lecserélését más védőcsoportra úgy végezhetjük, hogy a vegyületet 80 ’C-on sósavval hidrolizáljuk és ily módon lehasítjuk az izopropilidéncsopotot, majd a kapott
4,5-dinitro-pirokatechin hidroxicsoportjaira más, a fenolos hidroxicsoportok, illetve pirokatechin-szerkezet álmeneti megvédésére alkalmas csoportot viszünk. Nyilvánvalóan az R6 védőcsoportotoknak ilyen módon történő lecserélése a szintézis későbbi fázisaiban is végrehajtható, amint azt a [D] reakcióvázlat mutatja.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módját foglalják magukban azok az egymást követő reakciólépések, amelyeken keresztül a 20. példa sze3
HU 211 402 B rinti, egyik kiemelkedő jelentőségű (1) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. Ezeknek a lépéseknek az előiratai sorrendben az alábbi példákban találhatók: 20.A, 20.B, 21., 3., 8., 9., 20.H és 20.1
Az (1) általános képletű vegyületek mindegyike tartalmaz legalább egy kiralitáscentrumot, nevezetesen a βlaktámgyűrű 3-as szénatomját, amelyhez az acil-aminocsoport kapcsolódik. A találmány szerinti eljárás azokat a fentiekben részletesen tárgyalt β-laktámoknak az előállítását foglalja magában, amelyeknek térszerkezete olyan, hogy a β-laktámgyűrű 3-as szénatomjának konfigurációja azonos a természetben előforduló penicillinek, például penicillin G 6-helyzetű szénatomjának, valamint a természetben előforduló cefalosporinok, például cefalosporin C 6-helyzetű szénatomjának konfigurációjával.
Az (1) általános képletű vegyületek képletében megtalálhatjuk továbbá a C-N- ketoxim szerkezeti elemet, ennélfogva ezek a vegyületek szín- és anti-izomerek formájában, illetve ezen az izomerek elegyeiként léteznek. Magától értetődően ezek az izomer formák mind a találmány oltalmi körébe tartoznak, mindazonáltal rendszerint az (1) általános képletű vegyületek szin-izomerjei bizonyultak hatásosabbnak.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás jellegzetes kiviteli módjait példákon mutatjuk be.
1. példa terc-Butil-(2,3-dioxo-butirát)
A vegyületet H. Dahn, H. Cowal és Η. P. Schlunke [Helv. Chim. Acta 53, 1958 (1970)] eljárását követve állítottuk elő oly módon, hogy terc-butil-[2-(hidroxiimino)-3-oxo-butirát]-ot dinitrogén-tetroxiddal oxidálunk. Az így kapott termék olvadáspontja 62-66 °C.
2. példa
2,2,7-Trimetil-],3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-( terc.butil)-észter
6,8 g (0,02 mól), a 4 904 775 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példa D) pontjában megadottak szerint előállított 5,6-diamino2,3-dimetil-1,3-benzo-dioxol-dihidrokloridot feloldunk 25 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében, majd az oldat pH-ját 2 M nátrium-hidroxiddal 5,5-re állítjuk. Ezután 3,8 g (0,02 mól), az 1. példában megadotttak szerint előállított észtert adunk az oldathoz, 2 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, vákuumban elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj marad vissza. Ez az olaj petroléterhozzáadására kristályosodik, és ily módon 5,2 g (82%), 104-105 °C-on olvadó kristályos terméket kapunk.
Infravörös színkép (KBr): 1710 cm-1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé, δ ppm): 1,65 (s, 9H);
1,81 (s, 6H); 2,73 (s, 3H); 7,34 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); l3C-NMR-spektrum (DMSO-d^, δ ppm): 21,95 (q);
25,58 (q); 27,46 (q); 82,22 (s); 102,94 (d); 103,50 (d); 120,43 (s); 137,24 (s); 140,28 (s); 142,50 (s);
147,94 (s); 150,16 (s); 151,43 (s); 164,61 (s).
3. példa
7-(Bróm-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-lcarbonsav-( terc-butil )-észter
150 ml vízmentes szén-tetrakloridban feloldunk 7,8 g (24,6 mmól), a 2. példa címében megnevezett vegyületet, az oldathoz 4,38 g (24,6 mmól) N-bróm-szukcinimidet, valamint nyomnyi 2,2’-azo-bisz(izobutironitril)t (AIBN) adunk, majd a szuszpenziót 3 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás ideje alatt többször is újabb kis mennyiségű AIBN katalizátort adunk a reakcióelegyhez, majd a reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, a keletkezett szukcinimidet (2,1 g) kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajként visszamaradó párlási maradékot ezután kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etilacetát és toluol 1:6 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejött, különböző anyagokat tartalmazó frakciókat bepárolva, először a melléktermékként keletkező, megfelelő dibrómszármazékot nyerjük ki, amelynek a tömege 0,8 g (7%), a főtermék, vagyis a kívánt monobrómvegyület tömege 6,5 g (67%), és visszakapunk még 1,8 g (23%) kiindulási vegyületet. A monobrómvegyületet nyomnyi etil-acetátot tartalmazó, 60-80 ’C közötti forráspontú petroléterből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 4,85 g (50%), tiszta, 130,5-131,5 ’C-on olvadó, cím szerinti terméket kaptunk.
Infravörös színkép (KBr): 1728 cm1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,63 (s, 9H);
1,81 (s, 6H); 4,97 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (s, 1H). l3C-NMR-spektrum (DMSO-dé, δ ppm): 24,16 (q);
27,43 (q); 31,82 (t); 82,91 (s); 103,14 (d); 103,63 (d); 121,18 (s); 138,62 (s); 140,13 (s); 141,53 (s);
146,98 (s); 151,59 (s); 152,24 (s); 163,53 (s).
4. példa terc-Butil-[N-(benzil-oxi)-karbamát]
150 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 16,0 g (0,13 mól) O-benzil-hidroxil-amint és
28,4 g (0,13 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot. Ezután keverés közben, cseppenként adagolt 2 M nátrium-hidroxid-oldattal a reakcióelegy pH-ját 8 és 9 közötti értékre állítjuk, és további 2 óra hosszáig, alkalmanként 2 M nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával ezen az értéken tartjuk. A reakcióidő letelte után etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat, amelynek a tömege 29 g (100%), további tisztítás nélkül használjuk kiindulási anyagként a következő példában leírt eljáráshoz.
5. példa
0-BenziI-N,N-biszl(terc-butoxi)-karbonil]-hidroxil-amin g (0,13 mól) a 4. példa szerinti nyers termék, 27,9 ml (0,2 mól) tritetil-amin és nyomnyi 4-(dimetilamino)-piridin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 39,7 g (0,18 mól) di(terc-butil)-dikarbonát és 20 ml vízmentes tetrahidro4
HU 211 402 B furán elegyét adagoljuk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 40 ’C-ot. Az adagolás végeztével 40 ’C-on folytatjuk a kevertetést még 30 percig, majd szobahőmérsékleten éjszakán át. Másnap az elegyet dietil-éterben felvesszük, 4-es pHjú citrátpufferral, valamint sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból, amely még néhány ml dietilétert tartalmaz, hűtés hatására, 0 ’C-on a címben megnevezett vegyület kristályosodik ki. Ilyen módon 70,4%-os kitermeléssel 77,5-78,5 °C olvadáspontú terméket kapunk. Analitikai célra egy kis mintát 40-60 °C közötti forráspontú petroléterben átkristályosítva, a kapott kristályos anyag olvadáspontja 77,5-78,5 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1755 cm'1 ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 6 ppm): 1,49 (s, 18H);
4,88 (s, 2H); 7,42 (s, 5H).
6. példa
N,N-Bisz[ (terc-butoxi)-karbonil]-hidroxil-amin
8,09 g (0,025 mól ), az 5. példában leírtak szerint kapott terméket 150 ml etanolban, 3,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés mintegy 15 perc alatt lezajlik, erről vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal győződünk meg, amikor is az oldatot leszívatva kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos termék pentánnal kevertetve megszilárdul, és ilyen módon 71,2%-os kitermeléssel 88,589,5 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Az analitikai célra 60-70 °C közötti forráspontú petroléterből átkristályosított minta 88,7 °C-on zsugorodik, olvadáspontja 91-92 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1775, 1752, 1685 cm'1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,48 (s, 18H);
9,95 (s. 1H).
7. példa (2R )-cisz-3-{ [2-( Formil-amino )-4-tiazolin-glioxaloil]-amino}-2-metil-4-oxo-l-acetidinszulfonsavtetrabutil-ammóniumsó
250 ml vízben felszuszpendálunk 10,0 g (0,025 mól), a 16. példa A) pontjában leírtak szerint előállított (2R)-cisz-3-{[2-(formil-amino)-4-tiazolin-glioxaloil]amino}-2-metil-4-oxo-l-azetidinszulfonsav-monokáli um-sót, hozzáadunk 9,33 g (0,027 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, majd 2 M kálium-hidroxid-oldattal az elegy pH-ját 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk. Ezután egymást követően 100, 60 és mégegyszer 60 ml kloroformmal extraháljuk az elegyet, az egyesített szerves fázist mossuk néhány ml vízzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viszkózus habot 60 és 80 °C közötti forráspontú petroléterrel ke vertetjük, majd az így kapott szilárd anyagot leszívatjuk, és foszfor(V)oxid felett, vákuumban megszárítjuk. A 82-88,5 °C-on olvadó termék tömege 11,6 g, a kitermelés 77%.
Infravörös színkép (KBr): 1760 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,15-1,75 (m,
16H); 3,00-3,25 (m, 8H); 4,02 (kvintett, 1H, J’ = 6
Hz); 5,05 (dd, 1H, J’ = 6 Hz, J” = 8,5); 8,41 (s, 1H);
8,54 (s, 1H); 9,60 (d, 1H, J” = 8,5 Hz); 12,68 (s,
1H).
8. példa
7-{[{Bisz[(tenc-butoxi)-karbonil]-amino}-oxi]-metil}-2,2-dimetil-],3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil )-észter
1,94 g (4,9 mmól), a 3. példában megadottak szerint előállított vegyület szuszpenziójához 2,71 g (19,6 mmól) finoman porított kálium-karbonátot, 1,43 g (6,13 mmól) N,N-bisz[(terc-butoxi)-karbonil]-hidroxilamint (a 6. példa szerinti vegyület), valamint nyomnyi nátrium-jodidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 3 óra hosszáig. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban és kétszer egymást követően 3as pH-jú citrátpufferral mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 4,4 g olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és toluol 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyület 2,21 g (92%) olaj formájában marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül használunk a következő reakciólépéshez. Hexánból átkristályosítva a termék olvadáspontja 91-94 ’C.
Infravörös színkép (film): 1790, 1750-1710 cm'1. ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s, 18H);
1,60 (s,6H); 1,79 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,43 (s, 1H);
7,50 (s, 1H).
9. példa
3-[(Amino-oxi )-metil ]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-hidroklorid
4,1 g (7,5 mmól), a 8. példában megadottak szerinti előállított vegyület 60 ml tömény sósavval készült szuszpenzióját felmelegítjük 80-85 ’C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 90 percen át. Ezalatt az idő alatt a kiindulási vegyület oldatba megy, és egy újabb, finom porszerű csapadék képződik. Lehűlés után ezt a csapadékot kiszűrjük, néhány ml tömény sósavval mossuk, és vákuumban, foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk. Az így kapott termék tömege 1,9 g (88%), elemanalízis alapján 1,6 mól sósavat és 0,5 mól vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 1720 cm'1. ’H-NMR-spektrum (D2O, δ ppm): 5,32 (s, 2H); 6,53 (s,
1H); 6,63 (s, 1H).
10. példa {2R-l2a,3a(Z)])-3-[{[{]-[2-(Formil-amino)-tiazol-4-il]-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)amino ]-2-oxo-etilidén}-amino ]-oxi )-metil J-6,7-dihidroxi-2-kinoxalin-karbonsav-dinátrium-só 80 ml vízben feloldunk 9,6 g (0,015 mól), a 7.
példában megadottak szerint előállított vegyületet, az oldatot megszűrjük, és a szűrlet pH-ját 2 M sósavval
2-re állítjuk. Ezután kis részletekben 1,44 g (5,0 mmól), a 9. példa szerinti hidrokloridsót adagolunk az oldathoz, miközben a pH-ját állandóan mérjük, és a 2
HU 211 402 B
M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 2-es értéken tartjuk. Az adagolás végeztével a 2-es pH-jú reakcióelegyet még 4,5 óra hosszáig keverjük, majd 2 M nátrium-hidroxid-oldattal a szuszpenzió pH-ját 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk be, azután a csaknem tiszta, éles oldatot megszűrjük és liofilizáljuk. Az így kapott port ismét feloldjuk 75 ml vízben, újból megszűrjük, majd átengedjük egy 20-50 mesh szemcseméretű, nátriumion-fázisban lévő, Dowex 50Wx8 gyantával töltött oszlopon. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 5,6 g narancsszínű nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással XAD-2 gyantán tisztítjuk, vízzel eluálva az oszlopot. Ily módon választjuk el többek között a kiindulási vegyület nátriumsóját a terméktől. Kiválasztjuk azokat a frakciókat, amelyek hatóanyag-tartalma nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva eléri vagy meghaladja a cím szerinti vegyületre nézve a 85%-os tisztaságot, és ezeket a frakciókat ismételten kromatografáljuk XAD-2 gyantán, vízzel eluálva az oszlopot. Liofilizálás után ilyen módon sárgás port kapunk, amely nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszerrel mérve 95,1%-os tisztaságú. Akitermelés 15%.
Infravörös színkép (KBr): 1755 cm'1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz); 4,00 (kvintett, 1H, J = 7 Hz, J’ = 6 Hz);
5,15 (dd, 1H, J’ = 6 Hz, J” = 9 Hz); 5,55 (d, 1H, J =
Hz); 5,70 (d, IH, J = 14 Hz); 6,76 (s, 1H); 6,98 (s. 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,97 (d, 1H, J” =
Hz).
77. példa {2R-[2cl,3u(Z)] }-3-[ fi í 7-(2-Amino-tiazolil-4-il)-2{(2-metil-4-oxo-]-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2oxo-etilidién)-amino]-oxi}-metil]-6,7-dihidroxi-2kinolinkarbonsav
228 mg (0,36 mmól), a 10. példában leírtak szerint kapott, nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 95%-os tisztaságú terméket feloldunk 90 ml vízben, 27 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz, majd 2 M sósavat adagolva hozzá, a pH-ját 0,8 és 1,0 közötti értékre állítjuk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amikor is a nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület mintegy 90%-ban deformileződött. Az ikerionos formában, sárga csapadékként kivált cím szerinti vegyületet szívatással kiszűrjük, vízzel mossuk, azután 10 ml vízben, 5,5 és 6,0 közötti pH-értéknél, 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá, újból feloldjuk, majd 2 M sósavval pH 1-re savanyítva az oldatot, ismételten kicsapjuk. 30 percnyi keverés után a kivált csapadékot leszívatjuk, néhány ml vízzel mossuk, végül foszfor(V)-oxid felett, vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 97%-os tisztaságú termék 200 °C feletti hőmérsékleten bomlik.
Infravörös színkép (KBr): 1740 cm’1 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (d, 3H,
J = 7 Hz); 3,97 (kvintett, 1H, J = 7 Hz, J’ = 6 Hz);
5,06 (dd, 1H, J’ = 6 Hz, J” = 8 Hz); 5,63 (d, 1H, J =
Hz); 5,70 (d, 1H, J = 14 Hz); 6,91 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,42 (d, 1H, J” = 8 Hz).
72. példa (2S)-transz-3-{[2-(Formil-amino)-4-tiazolin-glioxaloil]-amino}-2-metil-4-oxo-l-azetidinszulfonsavtetrabutil-ammónium-só
10,0 g (0,025 mól) (2S)-transz-3-{[2-(formil-amino)-4-tiazolin-glioxaloil]-amino} -2-metil-4-oxo-1 -azé tidinszulfonsav-monokálium-sót 250 ml vízben szuszpendálunk, 10,32 g (0,030 mól) tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfátot adunk hozzá, és az elegy pH-ját 2 M kálium-hidroxid-oldattal 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk be. Ezután sorrendben 100, 70 és megint 70 ml kloroformmal extraháljuk a reakcióelegyet, az egyesített szerves extraktumot néhány ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Viszkózus hab marad vissza, amely 60-80 ’C forráspontú petroléterrel kevertetve megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot leszívatjuk, majd foszfor(V)-oxid felett, vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 13,23 g (87%), a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék 82 °C-on zsugorodik, és 120,5 ’C-on bomlás közben olvad.
Infravörös színkép (KBr): 1770, 1670 cm'1 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 0,91 (t, 12H);
1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,10-1,80 (m, 16H); 3,003,30 (m, 8H); 3,82 (dq, 1H, J = 7 Hz, J’ = 3 Hz);
4,46 (dd, 1H, Γ = 3 Hz, J” = 8 Hz); 8,54 (s, 1H);
8,57 (s, 1H); 9,78 (d, 1H, J” = 8 Hz); 12,68 (széles s, 1H).
13. példa (2S-[2a.,3p>(Z)]/-3-[/[íl-[2-(Formil-amino)-tiazol4-il]-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-aminoJ-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi}-metil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-dinátrium-só
4,53 g (7,5 mmól), a 12. példában megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 40 ml vízben, az oldatot megszűrjük, majd a szűrlet pH-ját 2 M sósavval 2,0-ra állítjuk . Ezután kis részletekben beadagolunk
1,44 g (5,0 mmól), a 9. példa szerinti hidrokloridsót, miközben a reakcióelegy pH-ját állandóan mérjük, és 2 M nátrium-hidroxiddal mindig 2,0-re állítjuk vissza. Az adagolás végeztével a 2,0-es pH-jú elegyet még 4,5 órán át keveredni hagyjuk, majd 2 M nátrium-hidroxidot adva a szuszpenzióhoz, annak pH-ját beállítjuk 5,5 és 6,0 közötti értékre, és így kapott csaknem teljesen tiszta, éles oldatot szűrjük, végül liofilizáljuk. A tetrabutil-ammónium-kation nátriumionra cserélése végett a fenti módon kapott port újból feloldjuk 40 ml vízben, ismét megszűrjük az oldatot, majd a szűrletet átengedjük egy 20-50 mesh szemcsméretű, nátrium-fázisban lévő Dowex 5OWx8 gyantával töltött oszlopon. A megfelelő frakciókat liofilizálva, 5,0 g narancsszínű nyersterméket kapunk, amelynek tisztítása közepes nyomású kromatográfiás eljárással XAD-2 gyantán történik. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és ily módon távolítjuk el a termékből az el nem reagált 12. példa szerinti vegyület nátriumsójál. Azokat a frakciókat, amelyek nagynyo6
HU 211 402 B mású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a címben megnevezett vegyületre nézve legalább 88%-os tisztaságúak (a kitermelés 14%), ismételten kromatografáljuk XAD-2 gyantán, vízzel eluálva az oszlopot. Liofilizálás után sárgás por formájában 140 mg (4,4%) 95,6%-os tisztaságú terméket kapunk.
Infravörös színkép (KBr): 1760 cm'1 ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d^ és trifluor-ecetsav, δ ppm): 1,39 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,77 (dq, 1H, J = 7
Hz); 4,44 (d, 1H, J’ = 3 Hz); 5,60 (dq, 1H, J = 14
Hz); 5,68 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,32 (s, 1H); 7,33 (s,
1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
14. példa /2S-j2a,3^(Z)]}-3-[f[/J-(2-Amino-tiazol-4-il)-2l(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2oxo-etilidén}-amino]-oxi)-metil]-6,7-dihidroxi-2kinoxalinkarbonsav
120 mg (0,19 mmől), nagynyomású-folyadékkromatográfiásan meghatározva 93-95%-os tisztaságú, a 13. példában megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 45 ml víz és 13,5 ml tetrahidrofurán elegyében, majd az oldat pH-ját 2 M sósavval 0,8 és 1,0 közötti értékre állítjuk. 27 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, amikor is a nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület mintegy 90%-ban deformileződött. A még tiszta, éles oldatot vákuumban az eredeti térfogatának felére bepároljuk, 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá, a maradék pH-ját 1,0-re állítjuk és lehűtjük 5 °C-ra. A sárgás csapadékként, ikerionos formában kivált cím szerinti vegyületet ezután szívatással szűrjük, jeges vízzel mossuk, majd 7 ml vízben, 0,5 M nátriumhidroxiddal 5-ös pH-júra állítva az oldatot, ismét oldatba visszük. A terméket 2 M sósavval, 1,0 pH-nál újból kicsapjuk, 30 percig 10 °C-on keveredni hagyjuk az elegyet, majd szűrjük, a kiszűrt anyagot néhány ml jeges vízzel mossuk, végül vákuumban, foszfor(V)oxid felett megszárítjuk, Ilyen módon 70 mg (65%), a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely 178 ’C felett bomlás közben olvad.
Infravörös színkép (KBr): 1760 cm'1 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6 δ ppm): 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,72 (dq, 1H, J = 7 Hz, J’ = 3 Hz); 4,42 (dd, 1H, Γ = 3 Hz, J” = 8 Hz); 5,66 (s, 2H); 6,89 (s,
1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,47 (d, 1H, J” = 8
Hz);
75. példa {2R-[ 2a, 3a<Z)]j-3-[2-{[{[l-( 2-Amino-tiazol-4-il)2-[( 2-metil-4-oxo-1 -szulfo-azetidin-3-il)-amino J-2oxo-etilidén/-amino ]-oxi }-etil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav
A) terc-Butil-[5-(benzil-oxi)-3-oxo-valerát]
Pontosan a D. W. Brooks, R. P. Kellogg és C. S. Cooper által leírt eljárást [J. Org. Chem. 52, 192 (2978)]követve, 33 ml (0,20 mól) terc-butil-acetátot és 50 ml (0,22 mól) benzil-(klór-metil)-étert reagáltatunk. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, petroléter és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,41 g (61%) cím szerinti vegyület viszkózus olaj, amely az NMR-spektrumból megállapíthatóan mintegy 10% terc-butil-acetoacetátot tartalmaz. Ezt a terméket további titszítás nélkül használjuk kiindulási vegyületként a következő reakciólépésekhez.
Infravörös színkép (film): 1738, 1712 cm'1 'H-NMR-spektrum (DMSO-de δ ppm): 1,34 (s, 9H);
2,72 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,43 (s, 2H); 3,60 (t, 2H, J =
Hz); 4,39 (s, 2H); 7,27 (s, 5H).
B) terc-Butil-[5-(benzil-oxi)-2-(hidroxi-imino)-3oxo-valerát]
5,56 g (20 mmól) fenti, A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 3,0 g (50 mmól) ecetsavval készült, 0 ’C-os oldatához keverés és hűtés közben, cseppenként, mitegy 10 perc alatt 1,5 g (22 mmól) nátriumnitrit 5 ml vizes oldatát adjuk. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még 10 percig 0 ’C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk. Kalcium-szulfát felett szárítjuk az oldatot, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 5,7 g, 60-70 ’C forráspontú petroléterben megsziláduló anyag marad vissza. A kiszűrt tennék tömege 3,65 g (59,5%), olvadáspontja 98-100 ’C. Adietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosított minta olvadáspontja 100-101 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1730, 1679 cm'1 'H-NMR-spektrum (DMSO-dé δ ppm): 1,46 (s, 9H);
3,12 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,70 (t, 2H, J = 7 Hz); 4,45 (s, 2H); 7,31 (s,5H); 13,10 (széles s, 1H).
C) terc-Butil-5-(benzil-oxi)-2,3-diaxo-valerát-monohidrát (1/1)
250 ml kloroformban feloldunk 28,8 g (94 mmól) fenti, a 15. példa B) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, az oldatot lehűtjük -25 ’C-ra, és ezen a hőmérsékleten előbb 10,0 g vízmentes nátrium-szulfátot, majd 60 ml kloroformban 4,4 g (48,0 mmól) dinitrogén-tetroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet -25 ’C-on keverjük 5 óra hosszat, majd 4 nap alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután kiszűtjük a nátrium-szulfátot, végül a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 30 g olajat feloldjuk etil-acetátban, mossuk 10% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldatai, majd kalcium-szulfáton szári ltjuk és rotációs bepárlókészüléken, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott olajat, amelynek a tömege 27,5 g (94%), minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
D) 7-[2-(Benzil-oxi)-etil]-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter Bemérünk 16,4 g (91 mmól) frissen készült, nyers
5,6-diamino-2,2-dimetil-l,3-benzo-dioxolt, 180 ml vizet és 90 ml tetrahidrofuránt, majd ehhez az elegyhez adjuk keverés közben a 15. példa C) pontjában leírtak
HU 211 402 B szerint kapott 27,5 g (hozzávetőlegesen 90 mmól) nyersterméket. A reakcióelegyet ezután 80-85 ’C-on, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 60 percig, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 350 ml etil-acetát, valamint 150 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva olaj marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, etil-acetát és 60-70 ’C forráspontú petroléter elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék tömege 20,2 g, a kitermelés 51%.
Infravörös színkép (film): 1735, 1720 (váll) cm'1 ’H-NMR-spektrum (DMSO-c^ δ ppm): 1,56 (s, 9H);
1,77 (s, 6H); 3,31 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,81 (t, 2H, J =
Hz); 4,44 (s, 2H); 7,23 (s, 5H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H).
Ej 7-(2-Hidroxi-etil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter
10,5 g (24,0 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyületet feloldunk 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és 3,0 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 15 percig hidrogénezzük. Ezt követően kiszűrjük a katalizátort, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat, amelynek a tömege
8.1 g, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 45:55 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 6,2 g (75%), 88-90 ’C-on olvadó terméket kapunk. Petroléterből átkristályosítva az anyag olvadáspontja 90-92 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1735 cm'1 Ή-NMR-spektrum (DMSO-t^ δ ppm): 1,60 (s, 9H);
1.79 (s, 6H); 3,18 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,78 (q, 2H, J =
Hz, J’ = 7 Hz); 4,76 (t, 1H, J’ = 7 Hz); 7,33 (s,
1H); 7,40 (s, 1H).
Fj 7-(2-[{Bisz-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino}oxiJ-etil]}-2,2-dimetil-l,3-dioxolo(4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter
5,0 g (28,6 mmól) dietil-(azo-dikarboxilát) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 9,9 g (28,6 mmól), a 15. példa E) pontjában megadottak szerint előállított vegyület, 7,5 g (28,6 mmól) trifenil-foszfin,
6.1 g (26 mmól) N,N-bisz[(terc-butoxi)-karbonil]-hidroxil-amin és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez, majd folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten még 5,5 óra hosszáig. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, petroléter és etil-acetát elegyével, 20-tól 30%-ig terjedő koncentrációgrádiens mellett eluálva az oszlopot. Az első frakciók a megfelelő vinilszármazékot tartalmazzák, amely a kiindulási vegyület dehidratálódásának következtében képződik, és a tömege 4,5 g (53%). A későbbi frakciók tartalmazzák a kívánt vegyületet, amely viszkózus olaj, a tömege 4,8 g, a kitermelés 33%.
Infravörös színkép (film): 1785, 1750, 1720 cm'1 ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6 δ ppm): 1,35 (s, 18H);
1,59 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 3,37 (t, 2H); 7,33 (s, 1H);
7,41 (s, 1H).
G) 3-(2-(Amino-oxi)-etil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-hidroklorid
Egy egyszerű, vákuumdesztillációhoz használatos készülékbe bemérünk 1,8 g (3,3 mmól) fenti, az F) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 70 ml tömént sósavat, a készüléket felmelegítjük 85-90 °Cra, és 700 mbar nyomáson kidesztilláljuk a keletkező acetont. 90 perc elteltével az elegyet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,0 g sárga, szilárd anyag marad vissza, ez az anyag azonban még mindig mintegy 20% menyiségben a címben megnevezett vegyületből acetonnal képződő oximot tartalmazza. Ezért ezt a szilárd anyagot 40 ml tömény sósavval a fenti körülmények közepette (85-90 ’C, 700 mbar) ismételt hidrolízisnek vetjük alá, amikor is az oldatot 0 ’C-ra lehűtve csapadék válik ki. A csapadékot leszívatjuk, néhány ml tömény sósavval mossuk, majd vákuumban, foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk. Az így kapott termék tömege 0,4 g (40%), 300 ’C feletti hőmérsékleten olvad, és nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 96%-os tisztaságú.
Infravörös színkép (KBr): 1750 cm'1 1 H-NMR-spektrum (DMSO-dé és trifluor-ecetsav 1:1 arányú elegye, δ ppm): 3,56 (t, 2H); 4,42 (t, 2H);
7,32 (s, 1H); 7,38 (s, 1H).
H) (2R-(2a,3a(Z)]}-3-l2-([{i-[2-(Formil-amino)tiazol-4-il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3il j-amino ]-2-oxo-etilidén }-amino ]-oxi}-etil]-6,7-dihidmxi-2-kinoxalinkarbonsav-bisz(tetrabutil-ammónium)-só
0,78 g (1,30 mmól), a 7. példa szerinti tetrabutilammónium-sót feloldunk 35 ml vízben, az oldatot megszűrjük, majd a pH-ját tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát hozzáadásával (a szükséges mennyiség 0,21 g) 1,9-re állítjuk. Ezután kis részletekben beadagolunk 0,39 g (1,30 mmól), a 15. példa G) pontjában megadottak szerint előállított hidrokloridsót, miközben a reakcióelegy pH-ját folyamatosan mérjük és 20%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával korrigáljuk, ily módon állandóan 2,0-es értéken tartva azt. Az adagolás végeztével a 2,0-es pH-ra beállított reakcióelegyet még 4 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenzió pH-ját tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 5,8-ra emeljük, és az így kapott oldatot liofilizáljuk.
2,5 g narancsszínű nyerstermék marad vissza, amelynek a tisztítását közepes nyomású kromatográfiás eljárással XAD-2 gyantán végezzük, 15%-os vizes acetonitril lel eluálva az oszlopot.
Az oszlopról először az E-izomer jön le, amelynek a tömege 240 mg (17%), majd a későbbi frakciókban találjuk a címben megnevezett, tiszta izomert. Az így kapott termék tömege 355 mg (25%), az anyag 110 ’Con zsugorodik, és 134-136 ’C-on olvad; nagynyomá8
HU 211 402 B sú-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 97,7%-os tisztaságú.
Infravörös színkép (KBr): 1765 cm'1 ’H-NMR-spektrum (200 MHz, DMS0-d6 és trifluorecetsav, δ ppm): 0,90 (t, 24H); 1,15-1,42 (m, 16H), átlapolva a következő csúccsal: 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,42-1,75 (m, 16H); 3,0-3,3 (m, 18H); 3,57 (t, 2H, J” = 7 Hz); 4,00 (kvintett, 2H, J = 7 Hz, J’ = 7 Hz); 4,55 (t, 2H, Γ” = 7 Hz); 5,09 (d, 1H, J’ = 6 Hz); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
I) {2R-[2a,3a<Z)]}-3-[2-{[(1-[2-Amino-tiazol-4il]-2-[(2-metil-4-oxo-]-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidén j-amino ]-oxi}-etil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalin-karbosav ml víz és 22 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 317 mg (0,29 mmól), a 15. példa H) ponjában leírtak szerint előállított, nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 98%-os tisztaságú tetrabutil-ammónium-sót, és az oldat pH-ját 15 ml 2 M sósavval 0,6-ra állítjuk. Ezután 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a sárgás csapadékként kivált, ikerionos formában lévő cím szerinti vegyületet kiszűtjük, leszívatjuk, néhány ml jeges vízzel mossuk, és vákuumban foszfor(V)-oxid felett, megszárítjuk. Az így kapott, 300 °C feletti olvadáspontú, nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 98,6%-os tisztaságú termék tömege 105 mg, a kitermelés 62,5%. Az elemanalízis 2,5 mól víz jelenlétét mutatja.
Infravörös színkép (KBr): 1740 cm'1 Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6 és trifluor-ecetsav δ ppm): 1,07 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,65 (t, 2H); 3,98 (kvintett, 1H, J = 7 Hz, J” = 6 Hz); 4,68 (t, 2H);
5,02 (d, 1H, J’ = 6 Hz); 6,89 (s, 1H); 7,28 (s, 1H);
7,40 (s,lH);
76. példa
Eljárásváltozat (2R-l2a,3a(Z)]/-3-[2-{[(]-[2-amino-tiazol-4-il]-2-[(2-metil-4-oxo-]-szulfo-azetidin3-il)-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi)-etil]-6,7dihidroxi-2-kinoxalin-karbonsav előállítására
A) (2R)-cisz-3-{[2-(Formil-amino)-4-tiazol-glioxaloil]-amino}-2-metil-4-oxo-l -azetidinszulfonsavmonokálium-só
18,02 g (0,1 mól) (2R)-cisz-amino-2-metil-4-oxo1 -azitidin-szulfonsavat úgynevett ikerionos vagy belső só formájában 180 ml vízmentes metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd 10 °C-on cseppenként beadagolunk 16,5 ml (0,11 mól) l,8-diaza-biciklo[4.5.0]undec6-ént. Az így kapott oldatot, melyet A oldatnak nevezünk, még egy órán át változatlan hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük -30 ’C-ra.
22,22 g (0,111 mól) 2-(formil-amino)-4-tiazol-glioxál-savat 360 ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk, majd 17,0 ml (0,122) trietil-amint adva a szuszpenzióhoz oldatba visszük. Egyórányi keverés után a nem oldódott anyagot kiszűrjük, és a szűrletet lehűtjük -30°C-ra, Ez a B oldat.
A B oldathoz -30 ”C-on előbb 0,62 ml piridint csepegtetünk, majd cseppenként hozzáadunk 13,38 g (0,111 mól) pivaloil-kloridot, azután beadagoljuk az A oldatot. A reakcióelegyet -25 és -30 ’C közötti hőmérsékleten keverjük egy óra hosszáig, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 600 ml etanolban, cseppenként hozzáadjuk 28 g (0,285 mól) kálium-acetát 180 ml etanollal készült oldatát, és egyórányi keverés után a csapadékot szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 270 ml forró vízből átkristályosítva 28,4 g (70%), 230 ’C felett olvadó terméket kapunk.
Infravörös színkép (KBr): 1755, 1670 cm'1 !H-NMR-spektrum (DMSO-d^, δ ppm): 1,22 (d, 3H,
J = 7 Hz); 4,07 (kvintett, 1H, J = 7 Hz, Γ = 6 Hz);
5,11 (dd, 1H, J’ = 6 Hz, J” = 8,5 Hz); 8,45 (s, 1H);
8,56 (s, 1H); 9,40 (d, 1H, J” = 8,5 Hz); 12,70 (s,
1H).
B) (2R)-cisz-3-[(2-Amino-4-tiazol-glioxaloil)-amino}-2-metil~4-oxo-l-azitidinszulfonsav g (55,2 mmól) fenti, 16. példa A) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet 270 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját 3 M sósavval 0,5-re állítjuk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni két napon át. Tekintve, hogy miközben vékonyréteg kromatográfiás vizsgálathoz mintát veszünk, kiválik az oldatból a címben megnevezett vegyület, azt kiszűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott termék tömege 12,6 g (68,4%), olvadáspontja 300 ’C felett van.
Infravörös színkép (KBr): 1710, 1760 cm1 (CO). ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,20 (d, 3H);
4,03 (dq, 1H); 5,02 (dd, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,35 (széles s, NH2, SO3H és víz); 9,70 (d, 1H).
C) {2R-[2a,3a(Z)]}-3-[2-tl{ 1 -[2-Amino-tiazol-4il]-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidén }-amino ]-oxi}-etil ]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav
0,33 g (1,0 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyület 15 ml vízzel készült szuszpenziójának a pH-ját 20%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk be, aminek eredményeképpen tiszta, éles oldatot kapunk. Ezután 0,14 g tetrabutil-ammónium-szulfátot adva az oldathoz, annak pH-ját 2,0-re csökkentjük, majd kis részletekben beadagolunk 0,5 g (hozzávetőlegesen 1,0 mmól), nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 64%-os tisztaságú, a 15. példa G) ponjában megadottak szerint előállított, 3-[2-(amino-oxi)-etil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-hidrokloridot, miközben a reakcióelegy pH-ját folyamatosan mérjük és 20%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot adva hozzá, állandóan 2,0 -es értéken tartjuk. Az adagolás végeztével a 2,0-es pH-jú elegyet még 4,5 órán át keveredni hagyjuk, majd a szuszpenzió pH-ját tetrabutilammónium-hidroxiddal 5,8-ra állítjuk, és az így kapott oldatot liofilizáljuk. A visszamaradó 1,7 g narancsszínű
HU 211 402 B nyersterméket közepes nyomású kromatográfiás eljárással XAD-2 gyantán tisztítjuk, víz és acetonitril elegyével eluálva az oszlopot, 10-től 15%-ig terjedő koncentrációgrádiens mellett. A megfelelő frakciókat liofilizálva a {2R-[2a,3a(Z)]}-3-[2-{[{ l-[2-amino-tiazol4-il]-2-[(2-metil-4-oxo-1 -szulfo-azetidin-3-il)-amino] -2-oxo-etilidén}-amino]-oxi}-etil]-6,7-dihidroxi-2-ki noxalinkarbonsav bisz(tetrabutil-ammónium)-sóját kapjuk, amelynek tömege 0,18 g (17%). A címben megnevezett vegyületet ebből a köztitermékből úgy állítjuk elő, hogy feloldjuk 15 ml vízben, és 2 M sósavval az oldatot pH 2,0-re savanyítva a savat kicsapjuk. a kitermelés 50 mg (54%), a termék 198 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad.
17. példa {2R-[2a,3cc(Z) ]}-3-[ 3-f[fI-[2-Amino-tiazol-4-il]2-[(2-metil-4-oxo-]-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2oxo-etilidén}-aminoJ-oxi/-pmpil]-6,7-dihidroxi-2kinoxalinkarbonsav
A) 7-[(Dimetoxi-foszfinil)-metil]-2,2-dimetil-l,3dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)észter
3,95 g ( 10,0 mmól), 3. példában megadottak szerint előállított vegyület és 3,5 ml (30,0 mmól) trimetil-foszfát elegyét olajfürdőn 140 ’C-ra melegítjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben az illékony komponenseket kidesztilláljuk a rendszerből. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, petroléterben felvesszük és vákuumban bepároljuk, majd az így visszamaradó 5 g viszkózus olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva színtelen olaj marad vissza, amely néhány ml petroléter hozzáadása után, keverés közben megszilárdul. Az így kapott termék tömege 2,77 g (65%), olvadáspontja 86,3-87,9 ’C (petroléterből kristályosítva).
Infravörös színkép (KBr): 1720 cm1. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
I, 57 (s, 9H); 1,75 (s, 6H); 3,58 (d, 6H, J(31P-'H) =
II, 0 Hz); 3,92 (d, 2H, J(3IP-'H) = 22,4 Hz); 7,36 (s,
1H); 7,42 (s, 1H).
B) 7-(3-Acetoxi-}-propenil)-2,2-dimetil-],3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 4,2 ml (30,0 mmól) diizopropil-amint, majd keverés közben cseppenként 0 ’C-on beadagolunk 12ml (30,1 mmól) 2,5 M butil-lítium-oldatot, majd lehűtjük -30 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 12,7 g (30,0 mmól), a 17. példa A) pontjában megadottak szerint előállított foszfonát 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Újabb 30 percig -30 ’ C-on hagyjuk a reakcióelegyet keveredni, majd lassan, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 3,06 g (30,0 mmól) acetoxi-acetoaldehidet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, további két óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlókészüléken elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát, valamint víz keverékével összerázzuk. Az elegy pH-ját 2 M sósavval 3-ra állítjuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 14,9 g olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen sztereoizomerek keverékének 7,2 g (60%), a címben megnevezett vegyületet kapunk.
C) 7-(3-Hidmxi-propil)-2,2-dimetil-],3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter 3,82 g (9,5 mmól), a 17. példa B) pontja szerinti izomerelegyet feloldunk 270 ml vízmentes metanolban, és az oldatot 2 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 12 percen át hidrogénezzük, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. A katalizátort kiszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 10,4 g olajos maradékot kapunk. NMR-spektrum alapján enek az olajnak 70%-a a kívánt vegyület, vagyis a 7-(3-acetoxi-propil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter, 30%-a viszont egy melléktermék, a megfelelő propilénszármazék. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépéshez.
100 ml metanolban feloldunk 3,62 g fenti nyersterméket és keverés közben hozzáadjuk 1,51 g (27 mmól) kálium-hidroxid 7 ml vízzel készült oldatát. A keverést még 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, majd rotációs bepárlókészüléken elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot víz, valamint etil-acetát keverékében felvesszük. Az elegy pH-ját 2 M sósavval 3-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, ezután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, petroléter és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Először propilszármazék jön le az oszlopról, amelynek tömege 0,61 g, és az olvadáspontja 91,7—
93,1 ‘ C, majd ezután kapjuk a 97,6-98,1 ’C-on olvadó (60-70 ’C forráspontú petroléterből), kivált alkoholt. A kitermelés 0,99 g (30%). Ha 1 ekvivalens kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk a terméket, akkor a kívánt alkoholt 70%-os kitermeléssel kapjuk.
Infravörös színkép (KBr): 1725 cm'1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,60 (s, 9H);
1,7-2,0 (m, 8H, átlapolja egy 1,77 ppm-nél található szingulett); 3,02 (t, 2H); 3,48 (q, 2H); 4,57 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,37 (s, 1H).
D) 7-{3-[! Biszí (terc-butoxi )-karbonil ]-aminojoxi]-propilj-2,2-dimetil-l ,3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter
Bemérünk 0,88 g (2,2 mmól) fenti, C) pont szerinti vegyületet, 0,58 g (2,2 mmól) trifenil-foszfint, 0,47 g (2,0 mmól) bisz[(terc-butoxi)-karbonil]-hidroxilamint és 13 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd keverés közben, szobahőmérsékleten cseppenként eh10
HU 211 402 B hez az elegyhez adjuk 0,35 ml (2,2 mmól) dietil-(azodikarboxilát) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keverést az adagolást követően még 4-5 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, petroléter és etil-acetát elegyével 20 és 30 közötti koncentrációgrádiens mellet végezve az eluálást. Az így kapott termék viszkózus olaj, amelynek a tömege 0,55 g, a kitermelés 48%.
Infravörös színkép (film): 1792, 1751, 1720 cm'1. ’H-NMR-spektrum (DMSO-dé, δ ppm): 1,33 (s, 18H);
1,49 (s, 9H); 1,68 (s, 6H); 1,90 (m, 2H); 3,00 (t,
2H); 3,89 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (s, 1H).
E) 3-[3-(Amino-oxi)-propil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalin-karbonsav-hidroklorid
0,50 g (0,87 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyület és 5 ml tömény sósav elegyét felmelegítjük 85-90 °C-ra és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. 0 ’C-ra hűtve az elegyet, a kivált csapadékot szívatással szűrjük, kevés tömény sósavval mossuk, majd vákuumban, foszfor(V)oxid felett megszárítjuk. Az így kapott termék, amelynek tömege 0,22 g (80%), 170 ’C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad, és nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 93%-os tisztságú.
Infravörös színkép (KBr): 1710 cm’. ’H-NMR-spektrum (DMSO-dg és trifluor-ecetsav 1:1 arányú elegye, δ ppm): 2,0-2,35 (m, 2H); 3,43 (t,
2H); 4,14 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,56 (s, 1H).
F) l2R-[2ct,3u(Z)])-3-(-3{[(]-[2-(Formil-amino)tiazol-4-il}-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3il)-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi}-propil]6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-bisz< tetrabutilammónium )-só
0,38 g (0,63 mmól), a 7. példában leírtak szerint előállított (2R)-cisz-3-{ [2-(formil-amino)-4-tiazol-glioxaloil]-amino]-2-metil-4-oxo-l-azetidinszulfonsavtetrabutil-ammónium-sót feloldunk 12,5 ml vízben, az oldatot megszűrjük, majd pH-ját 2 M sósavval 2,0-re állítjuk. Ezután kis részletekben beadagolunk 0,18 g (0,57 mmól) fenti, E) pont szerinti hidrokloridsót, miközben az elegy pH-ját folyamatosan mérjük, és 40%os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával állandóan 2,0-es értéken tartjuk. Az adagolás végeztével a 2,0-es pH-jú reakcióelegyet még 4 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd tetrabutil-ammónium-hidroxiddal a szuszpenzió pH-ját 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk be, és az így kapott, csaknem teljesen tiszta, éles oldatot megszűrjük, végül liofilizáljuk. A visszamaradó 1,0 g narancsszínű nyersterméket közepes nyomású kromatográfiás eljárással tisztítjuk XAD2 gyantán, 10 és 20% közötti kontrációgrádiens mellett víz és acetonitril elegyével eluálva az oszlopot. Az első frakció 70 mg (11%) E-izomerből áll, míg a későbbi frakció a tiszta Z-izomer, amelynek a tömege 230 mg (36%), és nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 97%-os tisztaságú.
Infravörös színkép (KBr): 1765 cm'1.
’H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
0,92 (t, 24H); 1,17-1,42 (m, 16H); átfedésben: 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,42-1,65 (m, 16H); 2,05 (m,
2H); 2,93 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,05-3,25 (m, 16H);
3,98 (kvintett, 1H, J = 7 Hz, J = 6 Hz); 4,13 (t, 2H,
J = 7 Hz); 5,05 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 9 Hz); 7,02 (s,
1H); 7,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,65 (d, 1H, J = 9Hz).
G) {2R-[2a,3a(Z)]}-3-{3-{[{l-(2-Amino-tiazol-4il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi)-propil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav
220 mg (0,20 mmól), nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 98%-os tisztaságú, a 17. példa F) pontjában megadottak szerint előállított tetrabutil-ammónium-sót feloldunk 48 ml vízben, 14,5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 10 ml 2 M sósavval az oldat pH-ját 0,6-ra állítjuk. Szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 72 óra hosszáig, majd a sárgás csapadékként, ikerionos formában kivált cím szerinti vegyületet szűrőre visszük, leszívatjuk, néhány ml jeges vízzel mossuk, végül vákuumban, foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk. Ilyen módon 80 mg (67%), 203 ’C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket kapunk, amely nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 97,0%-os tisztaságú.
Infravörös színkép (KBr): 1740 cm'1. ’H-NMR-spektrum (DMSO-d^ és trifluor-ecetsav, δ ppm): 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,17 (kvintett, 2H);
3,21 (t, 2H); 4,04 (kvintett, 1H, J = 7 Hz, J” = 6
Hz); 4,28 (t, 2H); 5,08 (dd, 1H, J’ = 6 Hz); 6,97 (s,
1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H).
18. példa {2R-[2a,3ct(Z)]}-3-[4-{[{]-(2-Amino-tiazol-4-il)2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2oxo-etilidén }-amino ]-oxi}-butil ]-6,7-dihidroxi-2kinoxalinkarbonsav
A) (E)-7-(4-Acetoxi-]-butenil)-2,2-dimetil-l,3-dioxoloí4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 4,2 ml (30,0 mmól) diizopropil-amint, majd keverés közben, -5 ’C-on beadagolunk 12 ml (30 mmól) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük -30 ’C-ra, és előbb a
15. példa A) pontjában leírt módon kapott foszfonát oldatát, azután -30 ’C-on folytatott további 30 percnyi kevertetést követően, 3,48 g (30,0 mmól), az irodalomban közöltek szerint [Hofstraat R. G., Lángé, J., Scheeren H. W. és Nivard R. J. F.: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2315 (1988)] előállított 3-acetoxi-propionaldehid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, lassú ütemben. A reakcióelegyet az adagolást követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és még 2 óra hosszáig keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlókészüléken elpárologtatjuk. A párlási maradékot etil-acetát és víz keveréll
HU 211 402 B kében felvesszük, az elegy pH-ját 2 M sósavval 3-ra állítjuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 15,9 g olajos nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6,5 g (52,6%) cím szerinti vegyület sztereoizomer, azaz a Z- és E-izomer keveréke.
A fenti izomerelegyet petroléterrel kevertetve, a tiszta E-izomer kristályosodik ki, amelynek a tömege 4,02 g (34%), az olvadáspontja 90,7-91,2 °C.
Infravörös színkép (KBr): 1735, 1722 cm'1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,60 (s, 9H);
1,78 (s, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,62 (q, 2H, Γ = 6 Hz); , 4,19 (t, 1H, J = 6 Hz); 6,82 (d, 1H, J” = 16 Hz);
7,03 (dd, 1H, J’ = 6 Hz, J” = 16 Hz); 7,30 (s, 1H);
7,38 (s, 1H).
B) 7-(4-Acetoxi-butil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5· g ]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil)-észter
3,60 g (8,7 mmól), a 18. példa A) pontja szerinti E-izomert feloldunk 70 ml vízmentes metanolban, és 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 4 percig hidrogénezzük, vékonyréteg-kromatográfiás analízissel követve a reakció előrehaladását. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként kapjuk a kívánt acetátot. A nyerstermék, amelynek tömege 3,58 g (99%), nyomokban tartalmazza a melléktermékként keletkező megfelelő butilvegyületet, mindazonáltal minden további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépéshez.
C) 7-(4-Hidmxi-butil)-2,2-dimetil-],3-dioxolo[4,5g ]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil)-észter
3,54 g (8,5 mmól), a 18. példa A) pontja szerint kapott vegyületet feloldunk 95 ml metanolban, majd keverés közben hozzáadjuk 0,52 g (9,35 mmól) kálium-hidroxid 6,5 ml vízzel készített oldatát, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten még 15 percig. Ezután az oldószert rotációs bepárlókészüléken elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük etil-acetát és víz keverékében majd az elegy pH-ját 3-ra állítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, petroléter és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A nyomokban jelen lévő butilvegyület jön le az oszlopról elsőként, majd ezt követően eluáljuk a kívánt alkoholt, amelynek tömege 2,94 g, a kitermelés 92,5%.
Az alábbiakban, a D), E) és F) pontok alatt eljárásváltozatokat mutatunk be a 18. példa C) pontja szerinti vegyület előállítására.
D) 7-Formil-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter
2,14 g (11,0 mmól) ezüst-[letrafluoro-borát] 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához argongáz alatt 3,95 g (10,0 mmól), a 3. példában leírtak szerint előállított brómvegyületet adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni. Ezután 2,6 ml (15,0 mmól) N,N-diizopropil-etilamint adunk a reakcióelegyhez és további 24 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. Kétszer egymást követően etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradék 3,5 g, amelyből sárgás tűk válnak ki, ha etil-acetát és toluol 1:3 arányú elegyének néhány ml-ét adjuk hozzá. Az így kapott termék 193 ’C-on zsugorodik, és 194-195 ’C-on bomlás közben olvad, a tömege 1,30 g, a kitermelés 39%.
Az anyalúgból kromatográfiás tisztítással, etil-acetát és toluol 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, további 0,65 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk a megfelelő alkohol mellett. Ily módon az összes izolált aldehid mennyisége 1,95 g, az összesített kitermelés 59%.
Infravörös színkép (KBr): 1735, 1705 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,61 (s, 9H); 1,84 (s, 6H); 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H);
10,15 (s, 1H).
£) 7-[4-(Benzil-oxi)-l-butenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxolol4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter
10,3 g (21,0 mól), az irodalomban közölt eljárással [F. E. Ziegle, I. K. Scott, K. P. Uttam és W. Tein-Fu: J. Amer. Chem. Soc. 107, 2730 (1985)] előállított [3(benzil-oxi)-propil]-trifenil-foszfónium-bromid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 0 ’C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben, mintegy 30 perc alatt beadagolunk 8 ml (20,0 mmól) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. Ezt követően 0 ’C-on, cseppenként, mintegy 45 perc alatt 6,9 g (21,0 mmól), a 18. példa D) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 230 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, mad szobahőmérsékletenfolytatjuk a kevertetést még 3 óra hosszáig. Ezután reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz, valamint etil-acetát elegyében felvesszük. Az elegy pH-ját 2 M sósavval 3-ra állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül rotációs bepárlókészüléken az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és toluol 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett telítetlen vegyületet sztereoizomerek, vagyis a megfelelő Z- és E-izomer keverékeként kapjuk. A termék egyébként olaj, amelynek tömege 6,28 g, a kitermelés 68%.
F) 7-(4-Hidroxi-butil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5g ]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil)-észter 3,01 g (6,5 mmól) fenti, E) pont szerinti izomerelegy olefint feloldunk 40 ml vízmentes metanolban, és
HU 211 402 B az oldatot 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 15 percig hidrogénezzük, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Ezután kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet bepároljuk és az így kapott 2,6 g (87%) olajat, amely a címben megnevezett vegyület benzil-csoporttal védett származéka, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
2,53 g (5,4 mmól) fenti, nyers benzilvegyületet 30 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva, 0,4 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük 4 percig. A szokásos feldolgozás után kapott párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, koncentrációgrádiens mellett, petroléter és etil-acetát elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott két frakció egyike a visszanyert benzilvegyület. A benzilszármazékot ismételten hidrogénezve, majd a terméket kromatográfiás eljárással tisztítva, a várt alkoholt 81%-os összesített kitermeléssel kapjuk. Dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva a termék olvadáspontja 80,5-81,5 ‘C.
Infravörös színkép (KBr): 3350 (OH), 1727 (CO) cm1.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,3-1,9 (m,
4H); vele fedésben: 1,58 (s, 9H); 1,76 (s, 6H); 2,98 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,40 (q, 2H, Γ = 7 Hz); 4,40 (t,
1H, J” = 7 Hz); 7,32 (s, 1H); 7,38 (s, 1H).
G) 7-{4-[{Biszl(terc-butoxi)-karbonilJ-amino}oxi]-butil}-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil)-észter Bemérünk 3,85 g (10,3 mmól), a 18. példa C) vagy F) pontja szerint előállítót vegyületet, 2,70 g (10,3 mmól) trifenil-foszfint, 2,19 g (9,4 mmól), a 6. példa címben megnevezett vegyületet és 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagoljuk 1,62 g (10,3 mmól) dietil(azo-dikarboxilát), 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20 és 30% közötti koncentrációgrádiens mellett, petroléter és etil-acetát elegyével elulva az oszlopot. Az így kapott 4,32 g (71%) viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület.
Infravörös színkép (film): 1792, 1751, 1720 cm'1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 1,43 (s, 18H);
1,50-1,95 (m, 4H); vele fedésben: 1,49 (s, 9H) és
1,76 (s, 6H); 3,01 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 7,31 (s, 1H);
7,39 (s, 1H).
//) 3-[4-(Amino-oxi)-butil]-6,7-dihidroxi-kinoxalin-karbonsav-hidroklorid
Egy közönséges, vákuumdesztillációhoz használatos készülékbe beérünk 2,68 g (4,54 mmól) fenti, a G) pontban megadottak szerint előállított vegyületet, valamint 100 ml tömény sósavat, az elegyet felmelgítjük
85-90 °C-ra, és 700 mbar nyomáson keletkező acetont kidesztilláljuk a rendszerből. Két óra elteltével az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó sárga, szilárd anyagot feloldjuk néhány ml vízben, majd liofilizáljuk. Az így kapott 1,78 g termék nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 88,2%-os tisztaságú, és ismételt hidrolízise 70 ml tömény sósavban a fentivel azonos körülmények között nem eredményez tisztább anyagot. Végül is a kapott tennék tömege 1,58 g, ez megfelel a számítottnak, és nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján a címben megnevezett vegyületre vonatkoztatva 76,7%os. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Infravörös színkép (KBr): 1750 cm'1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d^, és trifluor-ecetsav 1:1 arányú elegye, δ ppm): 1,7 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,56 (s, 1H).
/) {2R-[2a, 3a(Z)]}-3-[4-([{ 1 [2-(Formil-amino)tiazol-4-il]-2-[ (2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3il)-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi}-butil]-6,7dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-bisz(tetrabutil-ammónium)-só
1,21 g (2,0 mmól), a 7. példában megadottak szerint előállított (2R)-cisz-3-{[2-(formil-amino)-4-tiazolglioxaloilj-amino} -2-metil-4-oxo-1 -azetidinszulfonsavtetrabutil-ammónium-sót feloldunk 40 ml vízben, az oldatot megszűrjük, majd a pH-ját 0,17 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát hozzáadásával 2,0-re állítjuk. Ezután kis részletekben beadagolunk 0,82 g (hozzávetőlegesen 2,0 mmól), a 18, példa H) pontjában megadottak szerint előállított, nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján 77%-os tisztaságú hidrokloridsót, miközben a reakcióelegy pH-ját folyamatosan mérjük, és 20%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldat hozzáadádsával állandóan 2,0-es értéken tartjuk. Az adagolás végeztével a 2,0-es pH-jú reakcióelegyet további tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 5,8-ra állítjuk, és az így keletkezett oldatot liofilizáljuk. A visszamaradó 4,66 g nazancsszínű nyersterméket közepes nyomáson, XAD-2 gyantán kromatografáljuk, a víz és acetonitril 15%-os elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat liofilizálva, kapunk egy nagynyomású-folyadékkromatográfiásan 7786%-os tisztaságú terméket, amelynek a tömege 0,43 g (19%), valamint egy 95,4-97,4%-os tisztaságú terméket, amely 0,51 g (22,8%). így az összesített kitermelés hozzávetőlegesen 37%: az anyag 97 ‘C-on zsugorodik, és 100 ’C felett bomlás közben olvad.
Infravörös színkép (KBr): 1762 cm'1. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6, δ pmm):
0,90 (t, 24H); 1,10-1,40 (m, 16H); ezzel fedésben:
1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40-1,85 (m, 20H); 2,88 (t,
2H, J” = 7 Hz); 3,25 (m, 16H); 3,97 (kvintett, 1H,
J = 7 Hz, J’ = 6 Hz); 4,27 (t, 2H, J” = 7 Hz); 5,06 (dd, 2H, Γ = 6 Hz, J’” = 9 Hz); 7,01 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,46 (d, 1H, J’” =
Hz);
HU 211 402 B
J) {2R-j2a3a(Z)]}-3-l4-{[{l-(2-Amino-tiazol-4il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidénj-amino]-oxi/-butil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav
336 mg (0,3 mmól) fenti I) pont szerinti, nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 97,4%-os tisztaságú tetrabutil-ammónium-sót feloldunk 75 ml víz és 25 ml tetrahidrofurán elegyében, majd 16 ml 2 M sósavval az oldat pH-ját 0,6-ra állítjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 70 órán át, majd a sárgás csapadékként, ikerionos formában kivált cím szerinti vegyületet szívatással kiszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, vákuumban és foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk. Az így kapott termék elementáranalízis alapján 2,6 mól vizet köt meg, nagynyomású-folyadékkromatográfiásan 98,8 %-os tisztaságú, 2U7 °C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad, tömege 160 mg, a kitermelés 87,4%.
Infravörös színkép (KBr): 1745 cm'1. ’H-NMR-spektrum (DMSO-dg és triíluor-ecetsav, δ pmm): 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,80 (m,4H); 3,30 (t,
2H); 4,05 (kvintett, 1H, J” = 7 Hz, J = 6 Hz); 4,20 (s, 2H); 5,07 (d, 1H, J’ = 6 Hz); 6,89 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
19. példa
Eljárásváltozat f2R-l2a,3ct(Z)]]-3-[4-([{l-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin3-il)-aminoJ-2-oxo-etilidénj-amino]-oxi}-butilJ6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására 0,50 g (1,5 mmól), a 17. példa B) pontjában megadottak szerint előállított (2S)-cisz-3-[(2-amino-4-tiazol-glioxaloil)-amino]-2-metil-4-oxo- 1-azetidinszulfonsavat felszuszpendálunk 30 ml vízben, majd 20%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldattal a pH-ját 5,5 és 6,0 közötti értékre állítjuk, aminek következtében tiszta, éles oldat keletkezik. Az oldat pH-ját ezután 0,14 g tetrabutilammónium-hidrogén-szulfát hozzáadásával 2,0-re csökentjük, majd kis részletekben beadagolunk 0,62 g (hozzávetőlegesen 1,5 mmól), a 18. példa H) pontja szerinti
3-[4-(amino-oxi)-butil]-6,7-dihidroxi-kinoxalin-karbonsav-monohidrokloridot, amelynek tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 77%-nak találtuk. Az adagolás közben folyamatosan mérjük az oldat pH-ját, és azt 20%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 2,0-es értéken tartjuk. Az adagolás végeztével a 2,0-es pH-jú elegyet még 3 óra hosszáig keverjük, azután tetrabutil-ammónium-hidroxid hozzáadásával 5,8-ra állítjuk a pH-ját, és az így kapott oldatot liofilizáljuk. A visszamaradó 3,12 g narancsszínű nyersterméket közepes nyomású kromatográfiás eljárással XAD2 gyantán tisztítjuk, 12%-os víz-acetonitril eleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciók liofilizálása 0,11 g (6,7%) bisz(tetrabutil-ammónium)-sót eredményez, amelyből a címben megnevezett vegyületet úgy kapjuk meg, hogy a sót 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot 2 M sósavval megsavanyítva a savat kicsapjuk. Az így kapott termék, amelynek a tömege 30 mg (4%), 198 °C-on bomlás közben olvad.
20. példa
Eljárásváltozat {2R-[2a, 3a(Z)]}-3-[{[{l-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin3-il)-amino]-2-oxo-etilidénj-amino]-oxi}-metilj6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására
A) 6,6-Dimetil-1,3-dioxolo[4,5-f][2,1,3 jbenzoxadiazol-l-oxid
1200 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 133 g 2,2dimetil-5,6-dinitro-1,3-benzo-dioxolt, 39,9 g nátriumazidot adunk az oldathoz, majd az elegyet 85-90 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig. A lehűlés után kapott sötét oldatot 3 liter jeges vízbe öntjük, aminek következtében azonnal kiválik a címben megnevezett vegyület. A csapadékot kiszűtjük, jeges vízzel mossuk, majd feloldjuk 5 1 etilacetátban, azután az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ilyen módon sárga, 185187 ’C olvadáspontú tűk formájában kapott 115,7 g termék a címben megnevezett vegyület.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,71 (s, 6H);
6,79 (s, 1H);7,O4 (s, 1H).
B) 2,2,7-Trimetil-l,3-dioxolol4,5-g]kinoxalin-6karbonsav-(terc-butil)-észter-5,8-dioxid Bemérünk 32 g fenti, A) pont szerinti vegyületet,
4,75 g terc-butil-acetoacetátot és 750 ml etanolt, majd lassú ütemben beadagolunk 155 ml 1 M etanolos nátrium-hidroxid-oldatot, amelyet szilárd nátrium-hidroxidból etanollal készítünk. Adagolás közben az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletről mintegy 40 °C-ra emelkedik. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet felmelegítjük 50-60 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk még 45 percig, miközben sárga csapadék képződik. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk, végül foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk, aminek eredményeképpen sárga tűk formájában 43,6 g tisza, cím szerinti vegyületet kapunk. Toluolból átkristályosítva a termék olvadáspontja 205-207 °C’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,55 (s, 9H);
1,76 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,73 (s, 1H).
Infravörös színkép (KBr): 1740 cm'1 (COO+).
C) 2,2-Dimetil-7-l(trifluor-acetoxi)-metil]-l,3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter-5-oxid g fenti, B) pont szerinti vegyület 60 ml metiléndikloriddal készült szuszpenziójához -20 °C-on 100 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 40 ml metilén-diklorid elegyét adjuk. Az elegyet kevertetjük, miközben 30 perc után narancsszínű oldatot kapunk. Ezután még egy óra hosszat 0 ’C-on keverjük az elegyet, amelynek színe ezalatt sötétzöldre változik, majd az oldószert, a trifluor-ecetsavanhidrit feleslegét, valamint a keletkezett trifluor-ecetsavat vákuumban, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A bepárlás végén olajszivattyúval szívatjuk még egy órán át a maradékot, aminek eredményeképpen homokszínű hab marad vissza. Ezt a habot 150 ml dietil-éterrel elkeverjük, lehűtjük -20 ’C-ra, amikor is sötétvörös szuszpenzió keletkezik, majd a szuszpenziót szűrjük, és a szűrőn maradó
HU 211 402 B anyagot dietil-éterrel, valamint hexánnal mossuk. Az így kapott 20,4 g homokszinű tennék a címben megnevezett vegyület, amely bomlékony, nem stabil, ezért azonnal fel kell használni a következő reakciólépéshez.
D) 7-(Bmm-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5g]kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter-5-oxid Bemérünk 16 g fenti, nyers 2,2-dimetil-7-[(trifluoracetoxi)-metil]-l,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter-5-oxidot, 7 g lítium-bromidot és 750 ml acetont, majd az elegyet 3 óra hosszat 50 ‘C-on, azután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot toluol és etil-acetát 6:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, majd szűrjük és a szűrletet átengedjük egy 500 g szilikagéllel töltött oszlopon. Az oszlopon toluol és etil-acetát 6:1 arányú elegyével eluáljuk, majd a megfelelő frakciókat bepároljuk. A címben megnevezett vegyületet a tisztítás után 14,7 g fehér, kristályos termékként kapjuk, amelynek az olvadáspontja 196-198 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1735 cm'1 (COO+).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,62 (s, 9H);
1,77 (s, 6H); 4,60 (s, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,77 (s, 1H).
E) 7-{[{ BiszK terc-butoxi)-karbonil j-aminoj-oxi ]metilj-2,2-dimetil-],3-dioxolo[4,5-g]-kinoxalin-6karbonsav-(terc-butil)-észter-5-oxid Bemérünk 2,05 g fenti, D) pont szerinti vegyületet, 1,4 g a 6. példában megadottak szerint előállított vegyületet, 7,1 g porított kálium-karbonátot és 100 ml acetont, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot víz és etil-acetát keverékével felvesszük, a szerves fázist mossuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A címben nevezett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 2,60 g, 122-124 °C-on olvadó, sárgás, szilárd terméket kapunk.
’H-NMR-spektrum (DMSO-c^, δ pmm): 1,29 (s, 18H); 1,50 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,93 (s, 2H); 7,40 (s, 1H).
F) 7-[(Amino-oxi)-metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxolol4,5-g]-kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter-hidrobromid
0,563 g, a 2O.példa E) pontjának címében megnevezett vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes metilén-dikloridban és -70 °C-on 2 ml bór-tribromidot adunk hozzá. Két óra hosszáig -70 ’C-on, ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután vákuumban bepároljuk, és a barna mézszerű maradékot -80 °C-on feloldjuk etil-acetát-metanol elegyében, majd 10 percnyi keverés utén újból bepároljuk. A párlási maradékot meleg hexánnal elkeverjük, és az így kapott sárga, szilárd terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. Akitermelés 0,32 g.
G) 3-[(Amino-oxi)-metil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav-hidroklorid
Bemérünk 0,3 g fenti, F) pont szerinti vegyületet és 3 ml tömény sósavat, az elegyet 65-70 ‘C-on 1 óra hosszat keverjük, majd a képződött sárga csapadékot, amely a címben megnevezett vegyület, kiszűijük és foszfor(V)-oxid felett, vákuumban 8 órán át szárítjuk. Az így kapott termék tömege 0,25 g.
H) Eljárásváltozat a II. példa címében megnevezett vegyület, azaz a {2R-[2a,3a(Z)]}-3-[{[{]-[2(formil-amino)-tiazol-4-il)-2-l( 2-metil-4-oxo-J szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidén}-amino]-oxi/-metil]-6,7-dihidmxi-2-kinoxalinkarbonsav-bisz( tetrabutil-ammmóniumj-só előállítására 2,1 g a 7. példában megadottak szerint előállított (2R)-cisz-3-[2-(formil-amino)-4-tizaol-glioxaloil]-2-me til-4-οχο-1 -azeidinszulfonsav-tetrabutil-ammóniumsót 80 ml vízzel kevertetünk teljes oldódásig, hozzávetőlegesen egy órán át, majd 0,55 g tetrabutil-ammónium-hidroxid-szulfátot adunk az oldathoz, és pH-ját 1 M sósavval 2,0-re állítjuk. Ezután 6 részletben 1,2 g a
9. példa szerinti vegyületet adunk a reakcióelegyhez oly módon, hogy húszpercenként lassan beadagolunk egy részt, majd minden egyes adag után tetrabutil-ammónium-hidroxiddal az elegy pH-ját 2,0-e értékre állítjuk vissza. Az adagolás végeztével, az utolsó adag hozzáadása után az elegyet még két óra hosszat keverjük, miközben minden 20 percben ellenőrizzük a pHját, és ha szükséges ismét visszaállítjuk az optimális 2,0-es értékre. A kétórányi utóreagáltatást követően a reakciót leállítjuk, ami úgy történik, hogy tetrabutilammónium-hidroxid beadagolásával 6,5-re állítjuk az elegy pH-ját, és az így kapott oldatot liofilizáljuk. 1213 g szilárd, a címben megnevezett nyerstermék marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk.
/) l2R-[2a,3ajZ)]}-3-[{l{l-(2-Amino-tiazol-4-ilj2-[(2-metil-4-oxo-I-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2oxo-etilidén }-amino j-oxi }-metil ]-6,7-dihidroxi-2kinoxalinka rbonsav
8,7 g fenti, H) pont szerinti, tisztított és liofilizált vegyületet 400 ml etil-acetáttal 1 óra hosszat kevertetünk, miáltal egyenletesen kristályosodott terméket kapunk. Ezt az anyagot azután 1 liter víz és 470 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk, vagyis az elegyet addig keverjük, amíg a szilárd anyag teljesen oldatba megy, majd a pH-ját tömény sósavval 0,5-re állítjuk, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten, 3 napon át. Mintegy 8 óra elteltével a címben megnevezett vegyület kritályos formában kezd kiválni az oldatból. A harmadik napon a kristályokat kiszűrjük, 1:10 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel, amely néhány csepp 1 M sósavat is tartalmaz, mossuk, majd vákuumban, foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk. Az így nyert szilárd anyagot ezután 100 ml, három csepp vizet tartalmazó tetrahidrofuránnal hagyjuk keveredni 1 óra hosszáig, majd az elegyet szüljük, aminek eredményeképpen 4,2 g sárgás tűk formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. 6 órán át szilikagél felett szárítva a termék 208 ’C felett bomlás közben olvad, nagynyo15
HU 211 402 B mású-folyadékkromatográfiás meghatározás alapján 99,5%-os tisztaságú.
21. példa
Eljárásváltozat 2,2,7-trimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil)-észter előállítására 38 g, a 2O.példa B) pontjában leírtak szerint előállított terméket feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és cseppenként beadagolunk 75 g foszfor-trikloridot. Az adagolás közben, mintegy 40 perc alatt az elegy hőmérséklete hozzávetőlegesen 40 ”C-ra emelkedik. Éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet keveredni, majd másnap a keletkezett foszfor-triklorid-oxidot, az oldószert, valamint a foszfor-triklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 250 ml etil-acetátban, 30 ml jeges vizet adunk az oldathoz, majd keverés közben a pH-ját nátrium-hidrosén-karbonáttal 6 és 7 közötti értékre állítjuk. Elválasztjuk a szerves fázist, mossuk, vízzel, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen fehér kristályok formájában 33 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
22. példa
Eljárásváltozat 2,2,7-trimetil-l ,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil )-észter-5,8-dioxid előállítására
1,26 g (4,0 mmól) 2,2,7-trimetil-l,3-dioxolo[4,5g]kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter 20 ml kloroformmal készült.oldatához 2,53 g (8,8 mmól) 3-klórperbenzoesavat adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, elválasztjuk a két réteget, majd a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mossuk, végül megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után a címben megnevezett vegyület és 2,2,7-trimetil-1,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-(tercbutil)-észter-8-oxid keveréke marad vissza. A keveréket, amelynek a tömege az elméletileg számított 1.41 g, kromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk szét, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,41 g (30,8%) mono-N-oxidot, valamint 0,82 g (58,9%), 181,9 °C olvadáspontú bisz(N-oxid)-ot kapunk.
Infravörös színkép (KBr): 1735 cm'1 (CO). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,59 (s, 9H);
1,80 (s, 6H); 2,40 (s, 3H); 7,68 (s, 1H); 7,73 (s,l H).
A fenti eljárást követve, azonban 4 ekvivalens 3klór-perbenzoesavval végezve az oxidációt, a bisz(Noxid)-ot 70%-os kitermeléssel kapjuk.
23. példa
7-(Bróm-metil)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-(terc-butil)-észter-5,8-dioxid 3,48 g (10,0 mmól), a 22. példa címében megnevezett vegyületet feloldunk 20 ml szén-tetrakloridban,
1,78 g (10,0 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk az oldathoz, majd visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A következő 8 órában, összesen 10 alkalommal katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril)-t adunk a reakcióelegyhez, majd éjszakán át forraljuk, másnap lehűtjük és a kivált csapadékot szívatással szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a párlási maradékot, melynek tömege 3,7 g (87%), szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,87 g, 150,9 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 43,6%.
Infravörös színkép (KBr): 1740 cm1 (CO). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,60 (s, 9H);
1,81 (s, 6H); 4,62 (s, 2H); 7,73 (s, 1H); 7,79 (s, 1H).
24. példa
7-{l{Biszí(terc-butoxi)-karbonil]-amino}-oxi]-metil}-2,2-dimetil-l,3-dioxolo[4,5-g]kinoxalin-6-karbonsav-( terc-butil )-észter-5,8-dioxid
1,81 g (4,25 mmól), a 23. példa címében megnevezett vegyület 30 ml acetonnal készült oldatához 2,35 g (17,0 mmól) kálium-karbonátot, 0,97 g (4,16 mmól), a
6. példában megadottak szerint előállított vegyületet és katalitikus mennyiségű nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 60 óra hoszszat, majd a keletkezett szilárd anyagot szívatással kiszűrjük, acetonnal mossuk és etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, híg citromsavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 10 ml dietil-éterben, azonos menyiségű petroléterrel elkeverjük, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a kivált csapadékot szűrjük, majd szárítjuk, aminek eredményeképpen 2,1 g (85,1%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja 75,5 °C.
Infravörös színkép (KBr): 1740, 1790 cm'1 (CO). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6. δ pmm): 1,29 (s,
18H); 1,55 (s, 9H); 1,81 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,80 (s, 1H).
25. példa
5.6- Bisz(benzil-oxi)-benzo-forazán-l-oxid ml dimetil-szulfoxiban feloldunk 1,9 g (5,0 mmól) 4,5-bisz(benzil-oxi)-l,2-dinitro-benzolt, 1,16 g (17,8 mmól) nátrium-azidot adunk az oldathoz, majd 4 óra hosszáig 85 °C-on keverjük az elegyet, azután vízre öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 1,49 g (85,5%) cím szerinti termék 206-208 °C-on bomlás közben olvad.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 5,28 (s, 4H);
7,2-7,6 (m, 12H).
26. példa
6.7- Bisz( benzil-oxi)-3-metil-2-kinoxalinkarbonsavetil-észter-1,4-dioxid
1,04 g (3,0 mmól), a 25. példában leírtak szerint előállított vegyület 20 ml etanollal készült szuszpenziójához 60 °C-on 0,78 g (6,0 mmól) etil-acetoacetátot valamint 4 ml etanolban oldva 0,12 g (3,0 mmól) nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 8 óra hosszáig 60 C-on, majd további 10 órán át szobahő16
HU 211 402 B mérsékleten keverjük, a keletkezett csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A nyersterméket, amelynek tömege 0,62 g, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyne módon 0,38 g (27,5%), a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 175— 177 °C, bomlás közben.
Infravörös színkép (KBr): 1740 cm'1 (CO). Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,34 (s, 3H);
2,40 (s, 3H); 4,48 (q, 2H); 5,42 (s, 4H); 7,3-7,6 (m,
10H); 7,82 (s, 1H); 7,91 (s, 1H).
27. példa
6,7-Bisz(benzil-oxi)-3-metil-2-kinoxalinkarbonsav
A) 6,7-Bisz(benzil-oxi)-2-kinoxalinkarbonsav-benzil-észter
6,3 g (20,0 mmól), a 2. példában leírtak szerint előállított vegyületet 170 ml tömény sósavval reagáltatunk 75 °C-on 90 percig. A szuszpenziót lehűtjük, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, jól leszívatjuk, végül vákuumban foszfor(V)-oxid felett megszárítjuk. 4,0 g, acetonitrillel, dietil-éterrel és pentánnal megmosott, 201-202 °Con olvadó nyers hidrokloridsót 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd lassan, számítva a fejlődő szén-dioxidra, beadagolunk előbb 12.4 g (0,09 mól) kálium-karbonátot, azután 15,4 g (0,09 mól) benzil-bromidot. Ajeakcióelegyet 4 órán át 75 °C-on keverjük, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kevés dietil-éterrel öszszemossuk, majd etil-acetát és víz keverékében felveszszük, és híg sósavval az elegy pH-ját 2-re állítjuk. Elválasztjuk a szerves fázist, mossuk vízzel és sóoldattal, azután nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó anyag etilacetát és petroléter elegyében kristályosodik. Az így kapott termék tömege 3,8 g (39%), az olvadáspontja 137— 139 °C.
Infravörös színkép (KBr): 1715, 1703 cm'1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6. δ pmm): 2,78 (s. 3H);
3,33 (s, 2H); 5,37 (q, 2H); 5,43 (s, 2H); 7,25-7,65 (m, 17H).
B) 6,7-Bisz(benzil-oxi)-3-metil-2-kinoxalinkarbonsav
4,9 g (10,0 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyületet
2,2 g (40,0 mmól) kálium-hidroxid 80 ml etanol és 16 ml víz elegyével készített oldatához adunk. 20 órán át 80 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd lehűtjük 5 °C-ra, a kivált csapadékot szűrőre gyűjtük, leszívatjuk, és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott 4,3 g szilárd anyagot 100 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját 2 M sósavval 2-es értékre állítjuk, és még 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni. Az elegyből a címben megnevezett vegyület kristályosodik ki, amelyet leszívatunk, majd vízzel megmosva foszfor(V)-oxid felett, vákuumban megszárítjuk. A termék tömege 3,4 g (85%), az olvadáspontja 198-200 °C; elementáranalízis alapján 0,1 mól kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 1752, 1717 cm'1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 2,78 (s, 3H);
4,39 (s, 4H); 7,25-7,70 (m, 12H); a COOH protonja túl széles jelet ad, ezért nem adjuk meg.
28. példa
4,5-Bisz(bezil-oxi)-],2-fenilén-diamin-mono (trifluor-acetát)
A) 4,5-Bisz(benzil-oxi)-2-nitro-karbanilidsav-(tercbutil)-észter
1,89 g (5,0 mmól) 4,5-Bisz(benzil-oxi)-2-nitro-benzoesav 30 ml terc-butil-alkohollal készült szuszpenziójához 1,65 g (6,0 mmól) difenil-foszforil-azidot, valamint 0,61 g (6,0 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot szüljük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott cím szerinti termék tömege 1,74 g (84%), az olvadáspontja 145-149 °C.
Infravörös színkép (KBr): 1715 cm'1 (CO). Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,47 (s, 9H);
5,19 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,40 (m, 10H); 7,70 (s,
1H); 7,73 (s, 1H); 9,65 (s, 1H).
B) 2-Amino-4,5-bisz(benziloxi)-karbanilidsav(terc-butil)-észter
15,77 g (35,0 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított vegyületet nitrogéngáz alatt feloldunk 350 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz 500 mg platina/! V/-oxidot adunk, majd felmelegítjük 60 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten hidrogénezzük mindaddig, amig a redukció végbemegy, ez hozzávetőlegesen 1-5 nap. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A hidrogénezés végeztével a hidrogéngázt nitrogéngázra cseréljük, kiszűrjük a katalizátort, majd a szűrletet bepároljuk. Mindezen műveleteket nitrogéngáz alatt végezzük, mert különben a termék sötétkékre elszíneződik. A párlási maradékot kiforralt vízzel eldörzsöljük, ily módon távolítva el az N,N-dimetil-formamid maradékát. A szárítás után kapott 14,1 g (96%) cím szerinti vegyület olvadáspontja 115 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1680 cm'1 (CO). Ή-NMR-spektrum (DMS0-d6, δ pmm): 1,45 (s, 1H);
4,60 (széles s, 2H); 4,91 (s, 2H); 5,00 (m, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,40 (m, 10H); 8,20 (s, 1H).
C) 4,5-Bisz< benzil-oxi)-],2-fenilén-diamin-mono< trifluor-acetát)
1,0 g (2,38 mmól) fenti, a B) pontban megadottak szerint előállított vegyület és 20 ml trifluor-ecetsav elegyét 0 ’C-on keverjük 1 óra hosszáig, majd a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket kiszűrve, vízzel mosva és vákuumban megszárítva 0,78 g (74%), a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 122,5 ’C.
Infravörös színkép (KBr): 1675 cm'1 (CO). Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, Ö pmm): 5,03 (s, 4H);
6.79 (s, 2H); 7,41 (m, 10H).
HU 211 402 B
29. példa
6,7-Bisz(benzil-oxi)-3-metil-2-kinoxalikarbonsav(terc-butil)-észter ml 2:1 víz-tetrahidrofurán elegyben feloldunk 5,48 g (12,62 mmól) 4,5-bisz(benzil-oxi)-l,2-feniléndiamin-mono(trifluor-acetát)-ot. Az oldat pH-ját 2 M nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, hozzáadunk 3,44 g (20,0 mmól) terc-butil-(2,3-dioxo-butirát)-ot, majd 80 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ezt követően a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a maradékot éti 1-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk vízzel, szárítjuk, majd aktív szénnel elkeverjük, szűrjük, végül bepároljuk. A párlási maradék gyanta, amely kristályosodik, és amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot petroléterrel eldörzsöljük. Az így kapott 3,33 g (58%) cím szerinti vegyület olvadáspontja 111 °C.
Infravörös színkép (KBr): 1725 cm'1 (CO). ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ pmm): 1,45 (s, 9H);
2,67 (s, 3H); 5,32 (s. 4H); 7,2-7,6 (m, 12H).

Claims (17)

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám, és
M jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóképző kation előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és M a fenti jelentésűek és R5 hidrogénatomot vagy aminocsoportot védő csoportot jelent - egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben M és X a fenti jelentésű és HY jelentése nem nukleofil sav, amely stabil hidroxil-amin sót képez, m értéke 0, I vagy 2, illetve 1 vagy 2 törtrésze - reagáltatunk, majd az adott jelenlévő R5 védőcsoportot lehasítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható kationnal képezett sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 hidrogénatomot, R2 pedig metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyieteket reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 metilcsoportot, R2 pedig hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyieteket reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és n értéke egy, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és n értéke kettő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és n értéke három, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános kép^tű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és n értéke négy, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében M jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében M jelentése hidrogén-, tetraalkil-ammónium-, nátrium- vagy káliumion, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X (CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és n értéke 1 tői 4-ig terjedő egész számok valamelyike; továbbá az R1 és R2 szimbólumok egyike metilcsoportot, a másik pedig hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2R[2α,3α(Ζ)]}-3-[{[{ l-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2-metil4-oxo-1-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidién )amino]-oxi}-metil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás {2S[2a,3a(Z)j} -3-[ {[ {1 -(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2-metil4-oxo-1-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidién}amino]-oxi) -metil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2R[2α,3α(Ζ)]}-3-[2-{[{ l-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2-metil-4-οχο-1 -szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-eülidién) -amino]-oxi} -etil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2R[2a,3a(Z)]}-3-[3-{[{l-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-[(2-metil-4-οχο-1-szulfo-azé tidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidién}-amino]-oxi}-propil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
HU 211 402 B
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás {2R[2α,3α(Ζ)]}-3-[4-{[{ l-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(2-metil-4-oxo-l-szulfo-azetidin-3-il)-amino]-2-oxo-etilidién}-amino]-oxi}-butil]-6,7-dihidroxi-2-kinoxalinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
17. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, X és M az 1. igénypontban meghatározottak - gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással
5 előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU913462A 1990-11-05 1991-11-04 Process for producing heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions containing them same HU211402B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60894590A 1990-11-05 1990-11-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913462D0 HU913462D0 (en) 1992-01-28
HUT59921A HUT59921A (en) 1992-07-28
HU211402B true HU211402B (en) 1995-11-28

Family

ID=24438745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913462A HU211402B (en) 1990-11-05 1991-11-04 Process for producing heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions containing them same

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5290929A (hu)
EP (1) EP0484881B1 (hu)
JP (2) JP3157565B2 (hu)
KR (4) KR100210631B1 (hu)
CN (3) CN1031825C (hu)
AT (1) ATE178604T1 (hu)
AU (2) AU648835B2 (hu)
CA (1) CA2053359C (hu)
CZ (1) CZ289671B6 (hu)
DE (1) DE69131090T2 (hu)
DK (1) DK0484881T3 (hu)
ES (1) ES2129397T3 (hu)
FI (1) FI915194A (hu)
GR (1) GR3030572T3 (hu)
HU (1) HU211402B (hu)
IE (1) IE913565A1 (hu)
IL (3) IL99829A (hu)
MX (1) MX9101767A (hu)
MY (2) MY113385A (hu)
NO (1) NO914320L (hu)
NZ (5) NZ240382A (hu)
PL (1) PL167312B1 (hu)
PT (1) PT99427A (hu)
SK (1) SK282124B6 (hu)
UY (1) UY23318A1 (hu)
YU (1) YU175791A (hu)
ZA (1) ZA918014B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
ES2343124T3 (es) * 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
US20030133925A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-17 Shawar Ribhi M. Monobactam compositions and methods of use thereof
ES2428824T3 (es) * 2005-12-07 2013-11-11 Basilea Pharmaceutica Ag Combinaciones útiles de antibióticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
KR101583937B1 (ko) * 2014-06-09 2016-01-08 현대자동차주식회사 자동차용 연료센더 장치
CN105017167B (zh) * 2015-07-20 2017-10-20 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物的制备方法
KR20190092566A (ko) 2016-12-21 2019-08-07 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법
CN111511737B (zh) 2018-01-29 2022-10-18 南京明德新药研发有限公司 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物
WO2021121387A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 南京明德新药研发有限公司 化合物在制药中的应用
IL312841A (en) * 2021-11-18 2024-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc CHROMANE AMIDINE MONOBACTAM ANTIBIOTICS

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) * 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
GR72941B (hu) * 1978-10-20 1984-01-16 Lilly Co Eli
US4224336A (en) * 1979-04-17 1980-09-23 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587047A (en) * 1981-04-09 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4670553A (en) * 1982-01-04 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
US4566876A (en) * 1983-03-10 1986-01-28 Clairol Incorporated Meta-phenylenediamine coupler compounds and oxidative hair dye compositions and methods using same
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4743685A (en) * 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4772693A (en) * 1987-07-01 1988-09-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-((Substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5037983A (en) * 1988-05-16 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6,7-dihydroxyquinoxalines as intermediates to beta-lactam antibiotics
US4959470A (en) * 1988-08-17 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
IL118368A (en) 1997-09-30
KR100221505B1 (ko) 2000-03-15
IL99829A0 (en) 1992-08-18
MY113385A (en) 2002-02-28
SK282124B6 (sk) 2001-11-06
EP0484881B1 (en) 1999-04-07
CN1061414A (zh) 1992-05-27
US5420277A (en) 1995-05-30
KR100210631B1 (ko) 1999-07-15
IE913565A1 (en) 1992-05-22
EP0484881A3 (en) 1992-10-14
IL118368A0 (en) 1996-09-12
MX9101767A (es) 1992-07-08
CN1031825C (zh) 1996-05-22
HU913462D0 (en) 1992-01-28
CA2053359A1 (en) 1992-05-06
CZ289671B6 (cs) 2002-03-13
EP0484881A2 (en) 1992-05-13
PT99427A (pt) 1992-09-30
PL167312B1 (pl) 1995-08-31
KR100228469B1 (ko) 2000-03-15
HUT59921A (en) 1992-07-28
KR100248590B1 (en) 2000-03-15
CS334591A3 (en) 1992-05-13
CA2053359C (en) 2004-01-13
JP3299734B2 (ja) 2002-07-08
ES2129397T3 (es) 1999-06-16
US5705645A (en) 1998-01-06
NZ240382A (en) 1997-01-29
AU648835B2 (en) 1994-05-05
JP2000239246A (ja) 2000-09-05
IL99829A (en) 1997-01-10
NZ260513A (en) 1997-01-29
FI915194A (fi) 1992-05-06
AU6889294A (en) 1994-10-06
NZ280077A (en) 1997-01-29
JP3157565B2 (ja) 2001-04-16
YU175791A (sh) 1994-01-20
DK0484881T3 (da) 1999-10-18
CN1159303C (zh) 2004-07-28
NZ272438A (en) 1997-01-29
NZ272437A (en) 1997-01-29
JPH04283579A (ja) 1992-10-08
CN1067053C (zh) 2001-06-13
KR920009827A (ko) 1992-06-25
MY107454A (en) 1995-12-30
FI915194A0 (fi) 1991-11-04
PL292287A1 (en) 1992-06-01
IL118367A0 (en) 1996-09-12
CN1251836A (zh) 2000-05-03
ZA918014B (en) 1992-07-29
ATE178604T1 (de) 1999-04-15
DE69131090D1 (de) 1999-05-12
US5290929A (en) 1994-03-01
AU659780B2 (en) 1995-05-25
CN1113228A (zh) 1995-12-13
NO914320L (no) 1992-05-06
UY23318A1 (es) 1992-04-24
AU8694191A (en) 1992-05-07
DE69131090T2 (de) 1999-09-23
NO914320D0 (no) 1991-11-04
GR3030572T3 (en) 1999-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211402B (en) Process for producing heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions containing them same
US4816582A (en) Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
HU205121B (en) Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2496106A1 (fr) Derives d&#39;acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation
JP2002538117A (ja) 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
US4616081A (en) Cephalosporin compounds
FR2583417A1 (fr) Acides 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfoniques a action therapeutique.
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
US4576938A (en) Cephalosporin compound and process for preparing the same
JPH03120276A (ja) モノ環式β―ラクタム抗生物質の複素環式ヒドラジド誘導体
EP0327364A1 (en) Crystalline beta-lactam solvate
IE881280L (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
SE467782B (sv) Dierytromycin- och dikolinsalterna av /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-1-(sulfoxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/oxi/-aettiksyra anvaendbara vid behandling av bakterieinfektioner i daeggdjur samt foerfarande foer framstaellning daerav
US5240948A (en) 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
US4808579A (en) Novel monocycle β-lactam antibacterials
SU988815A1 (ru) Способ получени производных @ -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3
EP0072756A1 (fr) Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation
EP0400805A1 (en) Cephalosporin compounds and their use
BE891491A (fr) Derives d&#39;acide 7-acylaminocephalosporanique et procede pour leur preparation
JPH0278684A (ja) ２−オキサ−イソセフェム誘導体
JPH0789968A (ja) 新規セフェム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee