KR0183541B1 - 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 β-메틸 카르바페넴 카르복시에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항균제 조성물에 관한 것으로, 하기 일반식(2)의 β-메틸카르바페넴 화합물을 하기 일반식(3)의 할라이드 또는 술포네이트 화합물과 반응시켜 제조되는 일반식(1)의 화합물은 녹농균을 제외한 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내며 경구 투여시 높은 흡수율을 나타낸다.

Description

β-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 우수한 항균력을 가지는 β-메틸 카르바페넴 유도체의 경구 흡수도를 높이고 생체내에서의 항균 활성도를 향상시키기 위한 새로운 β-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
티에나마이신(미국특허 3,950,357)이 광범위 항균 스펙트럼을 가지고 있음이 발표된 이래, 보다 뛰어난 항균력을 가지며 데히드로펩티다제-1 효소에 안정한 카르바페넴계 항생제의 개발에 많은 연구가 진행되어 메로페넴(유럽특허 126587), 바이어페넴(일본특허 425779) 등과 같은 주사용 화합물들이 발표되었으며, 최근에는 경구용 카르바페넴계 항생제로서 트라이박탐(유럽특허 416953)계 화합물이 개발되었다. 그러나 이러한 카르바페넴계 항셍제는 12단계 이상이 요구되는 다단계 생산 공정에서 이성체의 분리가 용이하지 않으며, 연쇄상구균(Streptococcus facium)과 엔테로박터 클로아크(Enterobacter cloacae)에 대한 항균 활성이 낮고 특히 녹농균에 대해서는 항균 효과가 없다는 단점이 나타났다.
본 발명자는 대한민국 특허 출원 제95-39974호에서 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대하여 뛰어난 항균 작용을 가지는 하기 일반식(2)의 새로운 β-메틸 카르바페넴 유도체를 개시한 바 있다 :
상기 식에서 R1은 C1-C6의 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R은 수소 원자이거나 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타낸다.
본 발명자는 상기 일반식(2)의 β-메틸 카르바페넴 유도체의 경구 흡수도를 높이고 생체내에서의 항균 활성도를 향상시키기 위하여 계속 연구를 행한 결과, 상기 화합물에 생체내에서 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 잔기를 도입함으로써 이러한 효과를 얻을 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 가지며 경구 흡수율이 높은 새로운 β-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 일반식(1)의 β-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체를 제공한다 :
상기 식에서, R1은 C1-C6의 저급 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내며, R2는 피발로일옥시알킬, 저급알콕시카르보닐옥시알킬 또는 알킬디옥솔렌온알킬이다.
또한 본 발명에서는 상기 일반식(2)의 β-메틸 카르바페넴 화합물을 하기 일반식(3)의 할라이드 또는 술포네이트 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 상기 일반식(1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다 :
여기에서 R2는 앞에서 정의한 것과 같고, X는 할로겐 원자 또는 술포네이트기이다.
더 나아가 본 발명에서는 일반식(1)의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
일반식(1)에서 R1은 C1-C6의 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴기로서, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이 바람직하다. 일반식(1)에서 에스테르 잔기 R2는 생물학적으로 가수분해되는 에스테르(소위 프로드럭을 제공할 수 있는 에스테르)를 용이하게 형성되는 기로서, 피발로일옥시알킬, 저급 알콕시 카르보닐옥시알킬 또는 알킬디옥솔렌온알킬이다. 특히 5-메틸디옥솔렌온메틸, 피발로일옥시메틸 또는 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 대표적인 화합물은 다음과 같다 :
(1S, 5R, 6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1'R)-1'-시클로프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트; (1S, 5R, 6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸]-2-[(1'R)-1'-시클로펜틸히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트; (1S, 5R, 6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트; (1S, 5R, 6S)-3-(시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트; (1S, 5R, 6S)-3-[(1-메틸)에톡시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 및 (1S, 5R, 6S)-3-(피발로일옥시메틸)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트.
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물은 경구 흡수된 후, 체내에서 가수분해되어 광범위한 항균력을 지닌 일반식(2)의 모체 화합물로 작용하게 된다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 β-메틸카르바페넴 화합물과 일반식(3)의 할라이드 또는 술포네이트 화합물을 에스테르화 반응시켜 합성할 수 있다. 일반식(2)의 화합물은 특허 출원 제95-39974호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 포밀카르바페넴 화합물을 R1M(R1은 일반식(1)에서 정의한 것과 같고, M은 금속 원자이다)과 반응시켜 2차 알코올 화합물을 얻고, 이로부터 히드록시 보호기 및 카르복시 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 일반식(3)의 화합물에서 X는 Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자이거나, 메탄술포네이트, 파라-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트 기이다. 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, N-메틸피롤리돈과 같은 불활성 용매를 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 염기 존재하에서 바람직하게 수행되는데, 사용가능한 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 및 탄산세슘과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등이 있다. 반응 온도는 0 내지 25℃가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 병원성 박테리아에 의해 발생되는 국소적 또는 전신적 세균 감염에 따른 여러가지 질병을 치료하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 경구 또는 비경구적으로 사람을 포함한 동물에 사용될 수 있으며, 1일 2.5 내지 100㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60㎎/㎏(체중)의 양을 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
아릴 (1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-1-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.14g을 무수 THF 5㎖에 용해시킨 후 반응 용기를 -78℃로 냉각시켰다. 질소 대기하에서 이 반응물에 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 0.18㎖를 천천히 가하고 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 아세트산에틸 40㎖로 희석하였다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물 1.88g을 THF 60㎖와 H2O 60㎖에 용해시키고 빙냉하에서 1M HCl 12.3㎖를 가한 후 동온도에서 1시간동안 교반시켰다. 반응액을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화하고 아세트산에틸로 유기층을 추출한 다음 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하였다. 얻은 생성물 0.21g을 무수 디클로로메탄 12㎖에 용해시키고 알루미늄 호일로 반응 플라스크를 싼 다음 트리페닐포스핀 0.05g, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 0.13g, 2-에틸헥산온산 0.12g 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 0.60g을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 2㎖를 가한 다음 감압하에서 유기 용매를 증류제거하였다. 농축 수용액을 에테르로 세척한 다음 수층을 MPLC로 분리, 정제 후 동결 건조하여 표제 화합물 0.14g을 얻었다.
[제조예 2]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-시클로프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
이소프로필마그네슘 클로라이드 대신 잘게 자른 리튬 0.48g과 시클로프로필브로마이드 2.46㎖를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.86g을 얻었다.
[제조예 3]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-시클로펜틸히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
시클로프로필브로마이드 대신 2M 시클로펜틸클로라이드 1.4㎖를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 2와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.23g을 얻었다.
[실시예 1]
[(1S, 5R, 6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
상기 제조예 1에서 제조한 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 376㎎을 N,N-디메틸포름아미드 12.60㎖에 용해시키고 반응 온도를 0℃로 낮춘 후 디시클로헥실아민 0.33㎖를 적가한 다음, 동온도에서 4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌 0.22㎖를 천천히 첨가하고 동온도에서 30분간 교반시켰다. 에틸아세테이트로 반응 용액을 희석한 후 소량의 물로 유기층을 여러 번 세척하고 포화 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 표제 화합물 0.14g을 얻었다.
[실시예 2]
[(1S, 5R, 6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1'R)-1'-시클로프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
상기 제조예 2에서 제조한 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-시클로프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 0.15g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.85g을 얻었다.
[실시예 3]
[(1S, 5R, 6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1'R)-1'-시클로펜틸히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
상기 제조예 3에서 제조한 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-시클로펜틸히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 100㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 75㎎을 얻었다.
[실시예 4]
[(1S, 5R, 6S)-3-(시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-메틸)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
상기 제조예 1에서 제조한 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 60㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1.0㎖에 용해시키고 반응온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 탄산칼륨 46㎎을 적가한 다음, 동온도에서 1-요오드에틸 시클로헥실 카보네이트 200㎎을 천천히 첨가하고 반응온도를 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 반응 용액을 희석시킨 후 10% 나트륨차아설페이트, 물, 포화 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 표제 화합물 73㎎을 얻었다.
[실시예 5]
[(1S, 5R, 6S)-3-[(1-메틸)에톡시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
상기 제조예 1에서 제조한 (1S, 5R, 6S)-3-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 100㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1.50㎖에 용해시키고 반응 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 디시클로헥실아민 86㎕를 천천히 첨가하고 동온도에서 1-요오드에틸 이소프로필 카보네이트 135㎎을 천천히 첨가하고 동온도에서 30분간 교반시켰다. 에틸아세테이트로 반응 용액을 희석한 후 소량의 물로 여러번 유기층을 세척하고 포화 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 컬럼크로마토그래피로 분리, 정제하여 표제 화합물 48㎎을 얻었다.
[실시예 6]
[(1S, 5R, 6S)-3-(피발로일옥시메틸)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
상기 제조예 1에서 제조한 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-1'-이소프로필히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 50㎎을 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시키고 반응온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 탄산칼륨 39㎎을 천천히 첨가하고 동온도에서 30분간 교반시켰다. 에틸아세테이트로 반응 용액을 희석시킨 후 소량의 물로 여러번 유기층을 세척하고 포화소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 표제 화합물 46㎎을 얻었다.
본 발명의 화합물의 생체내 항균 활성 및 약물학적 활성도를 측정하기 위하여, 실시예 1에서 제조한 화합물을 10% DMSO에 용해시켜 기본 균주로 스트렙토코커스 피오게네스 77 A(Streptococcus pyogenes 77A)를 사용하여 시험하였다. 시험 동물로는 마우스 I.C.R. 을 사용하였고, 시험 약품의 양은 40㎎/㎏(마우스)로 하여 p.o. 및 s.c. 로 투입하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
상기 실험 결과, 합성한 본 발명의 β-메틸카르바페넴 카르복시에스테르 화합물(실시예 1)의 자체의 항균 활성은 대조물질(SUN-5555)보다 낮지만 경구투여시 활성은 2배 이상으로 경구투여에 유용함을 알 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(1)의 β-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 화합물 :
    상기 식에서 R1은 C1-C6의 저급 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내며, R2는 피발로일옥시알킬, 저급 알콕시 카르보닐옥시알킬, 알킬디옥솔렌온알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 5-메틸디옥솔렌온메틸, 피발로일옥시메틸 또는 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 :
KR1019950046454A 1995-12-04 1995-12-04 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 KR0183541B1 (ko)

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