KR100286381B1 - C-2에서 락탐이 히드록시메틸에 연결된 1-베타메틸카르바페넴카르복실산 에스테르유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
C-2에서 락탐이 히드록시메틸에 연결된 1-베타메틸카르바페넴카르복실산 에스테르유도체 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타내는, 하기 화학식 1로 표시되는 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체 화합물, 구체적으로는 C-2에서 락탐이 히드록시메틸에 연결된 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
식 중, R1은 수소 원자이거나, 또는 C1∼C4의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 할로 알킬기이고, R2는 피발로일옥시알킬, C1∼C6의 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 또는 알킬디옥솔렌온알킬이며, n은 1 내지 3이다.
Description
본 발명은 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타내는, 하기 화학식 1로 표시되는 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체 화합물, 구체적으로는 C-2에서 락탐이 히드록시메틸에 연결된 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
〈화학식 1〉
식 중, R1은 수소 원자이거나, 또는 C1∼C4의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 할로 알킬기이고, R2는 피발로일옥시알킬, C1∼C6의 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 또는 알킬디옥솔렌온알킬이며, n은 1 내지 3이다.
최초로 발견된 카르바페넴 항생물질인 티에나마이신 (미국 특허 제3,950,357호)의 광범위한 항균 활성이 보고된 이래, 이와 같은 카르바페넴에 대해 많은 연구가 진행되어 왔으며, 현재 이미페넴 (Imipenem)과 메로페넴 (Meropenem)이 주사용 카르바페넴 항생제로서 시판중이며 카르바페넴계 항생제는 세계 의약 시장에서 거대 품목으로 자리잡고 있다. 그러나, 경구용 카르바페넴 항생제의 경우, 최근에 글락소 (Glaxo)사에 의해 개발중인 산페트라이넴 실렉세틸 (Sanfetrinem cilexetil) (유럽 특허 제416953호)과 산교 (Sankyo)사에 의해 개발중인 R-83201 (일본 특허 제94-01361호)이 임상 시험중으로 주목받고 있기는 하지만 아직까지 상품화된 것은 없다.
본 발명자들은 본 발명자들에 의해 1997년 11월 19일자로 특허 출원된 대한민국 특허 출원 제97-60990호에서 녹농균을 제외한 그람음성균 및 그람양성균 모두에 대하여 뛰어난 항균 작용을 가지는 하기 화학식 2의 (1S,5R,6S)-2-치환된 히드록시메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 유도체를 개시한 바 있다.
식 중, R1및 n은 상기 정의한 바와 같고, R은 수소 원자이거나, 또는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타낸다.
따라서, 본 발명자들은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 뛰어난 항균 작용을 갖는 상기 화학식 2의 1-베타메틸 카르바페넴 유도체의 경구 흡수도를 높여 생체내에서의 항균 활성을 향상시키기 위하여 연구를 거듭한 결과, 상기 화합물에 생체내에서 쉽게 분해될 수 있는 에스테르 잔기를 도입함으로써 우수한 항균 작용을 갖는 새로운 경구용의 카르바페넴 유도체 화합물을 개발하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 광범위 항균 작용을 가지며 경구 투여가 가능한 새로운 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체에 관한 것이다.
〈화학식 1〉
식 중, R1은 수소 원자이거나, 또는 C1∼C4의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 할로 알킬기이고, R2는 피발로일옥시알킬, C1∼C6의 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 또는 알킬디옥솔렌온알킬이며, n은 1 내지 3이다.
화학식 1에서 R1로는 수소 원자, 메틸 또는 에틸기가 바람직하고, 에스테르 잔기 R2로는 생물학적으로 가수분해되는 에스테르 (소위 프로드럭을 제공할 수 있는 에스테르)를 용이하게 형성할 수 있는 기로서 특히 피발로일옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 또는 5-메틸디옥솔렌온메틸이 바람직하며, n은 2가 바람직하다.
또한, 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 1-베타메틸 카르바페넴 화합물을 하기 화학식 3의 할라이드 또는 술포네이트 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
〈화학식 2〉
식 중, R1및 n은 상기 정의한 바와 같고, R은 수소 원자이거나, 또는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타낸다.
식 중, X는 Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자이거나, 또는 메탄술포네이트 및 파라톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트기이고, R2는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 상술한 바와 같이, 화학식 2의 1-베타메틸 카르바페넴 화합물과 화학식 3의 할라이드 또는 술포네이트 화합물을 에스테르화 반응시켜 합성할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 상기 대한민국 특허 출원 제97-60990호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 하기 화학식 4의 포르밀 카르바페넴 화합물을 하기 화학식 5의 금속 이놀레이트 화합물과 반응시켜 2차 알콜 화합물을 얻고, 이로부터 히드록시 보호기 및 카르복시 보호기를 제거함으로써 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, R3은 카르복시 보호기이고, R4는 히드록시 보호기이다.
식 중, R1은 상기 정의한 바와 같고, M은 금속 원자이며, n은 1 내지 3이다.
본 발명에 따른 상기 에스테르화 반응에 사용될 수 있는 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸이소프로필케톤과 같은 불활성 용매를 들 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 염기 존재하에서 수행되는데, 사용가능한 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기 등이 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 구조를 갖는 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(1S,5R,6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트;
(1S,5R,6S)-3-[시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트;
(1S,5R,6S)-3-[이소프로필옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트;
(1S,5R,6S)-3-[(1-메틸)에톡시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트; 및
(1S,5R,6S)-3-(피발로일옥시메틸)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트.
본 발명의 화합물은 병원성 박테리아에 의해 발생되는 국소적 또는 전신적 세균 감염에 따른 여러가지 질병을 치료하기 위하여, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 경구 또는 비경구적으로 사람을 포함한 동물에 사용될 수 있으며, 2.5 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg(체중)의 양을 1일 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
〈실시예〉
〈제조예 1〉
소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
질소 존재하에서 디이소프로필아민 393㎕를 테트라히드로푸란 7㎖에 녹인 후 -10℃까지 냉각하였다. 이 용액에 2.5몰 부틸리튬 용액 1㎖와 헥사메틸포스포아미드 430㎕를 차례로 첨가하고 -78℃까지 냉각한 후, 2-에틸피롤리디논 285㎕를 테트라히드로푸란 5㎖에 녹인 용액을 서서히 적가한 다음, 온도를 그대로 유지하면서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 알릴(1S,5R,6S)-2-포르밀-6-[(1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 1.0g을 테트라히드로푸란 20㎖에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응 완결 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 디에틸에테르로 추출하여 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (박막 크로마토그래피: 헥산/초산에틸=1/2)로 분리 정제하여 목적 화합물인 극성이 작은 물질 (Rf= 0.6) 460㎎을 얻었다.
얻은 생성물 460㎎을 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 초산 0.57㎖와 1몰 테트라부틸암모늄플루오라이드 1㎖를 첨가하고 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 온도를 올려 초산에틸로 희석하고 10% 탄산수소나트륨 용액으로 중화시킨 다음 유기층을 분리하였다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피하여 목적 화합물 299㎎을 얻었다.
얻은 생성물 299㎎을 테트라히드로푸란 13㎖에 녹인 후, 트리페닐포스핀 81㎎, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 81㎎ 및 소듐 2-에틸헥사논산 137㎎을 차례로 넣은 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응액에 물 8㎖를 가한 후 15 ℃ 이하에서 감압 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 8㎖ 및 에틸에테르 8㎖로 세척한 다음 감압농축하였다. 얻어진 용액을 미디움 프레셔 액체 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 3% 아세토니트릴 수용액)로 분리 정제하고 냉동건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 154㎎을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, D2O) δ(ppm): 0.93 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.05 (d, 3H, J=7.2Hz), 1.17 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.66 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.14∼3.31 (m, 6H), 4.00 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.9Hz), 4.11 (5중선, 1H, J=6.4Hz), 5.10 (d, 1H, J=6.6Hz).
〈제조예 2〉
소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 1에서 2-에틸피롤리디논 대신에 (디메틸테트라부틸실릴)-2-피롤리디논 502㎎을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 82㎎을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, D2O) δ(ppm): 1.01 (d, 3H, J=7.2Hz), 1.11 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.68 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.95 (dd, 1H, J=1.9Hz, 10.5Hz), 4.05 (m, 1H), 5.08 (d, 1H, J=6.6Hz).
〈실시예 1〉
(1S,5R,6S)-3-[시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 1에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해시키고, 1-클로로에틸시클로헥실카르보네이트 32㎎과 트리에틸벤질암모늄클로라이드 45㎎을 가한 후, 60℃로 가열하여 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 디에틸에테르로 희석하여 물과 소금물로 세척하고 감압 농축시켜 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 22㎎을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.11 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.22∼1.31 (m, 16H), 1.57 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.90∼2.08 (m, 2H), 2.62 (q, 1H, J=9.3Hz), 3.17∼3.45 (m, 6H), 4.11 (dd, 1H, J=9.3Hz, 2.6Hz), 4.21 (quin, 1H, J=6.3Hz), 4.59 (m, 1H), 5.09 (d, 1H, J=9.1Hz), 5.41 (dd, 1H, J=12.7, 9.3Hz), 6.82 (quin, 1H, J=5.4Hz).
〈실시예 2〉
(1S,5R,6S)-3-[시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 2에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 21㎎을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, Acetone-d6) δ(ppm): 1.18∼1.95 (m, 16H), 1.53 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.23 (ddd, 1H, J=12.9, 6.8, 2.7Hz), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.34 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.12 (br, 1H).
〈실시예 3〉
(1S,5R,6S)-3-[이소프로필옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 1에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해시키고 1-클로로에틸이소프로필카르보네이트 27㎎과 트리에틸벤질암모늄클로라이드 45㎎을 가한 후, 60℃로 가열하여 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 디에틸에테르로 희석하여 물과 소금물로 세척하고 감압 농축시켜 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 21㎎을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.10 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.27 (m, 12H), 1.54 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.43 (br, 1H), 2.65 (q, 1H, J=9.3Hz), 3.21 ∼3.40 (m,6H), 4.13 (dd,1H, J=9.3Hz, 2.3Hz), 4.20 (quin, 1H, J=6.2Hz), 4.84 (m, 1H), 5.10 (br, 1H), 5.39 (dd, 1H, J=12.7Hz, 9.3Hz), 6.81 (quin, 1H, J=5.4Hz).
〈실시예 4〉
(1S,5R,6S)-3-[이소프로필옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 2에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 17㎎을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, Acetone-d6) δ(ppm): 1.52 (m, 15H), 1.78 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.23 (ddd, 1H, J=13.4Hz, 6.6Hz, 2.8Hz), 3.29 (m, 2H), 3.38 (m,1H), 4.10 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H, J=5.3Hz, 2.2Hz), 4.19 (m, 1H), 4.83 (sept, 1H, J=6.0Hz), 5.35 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.11 (br, 1H).
〈실시예 5〉
(1S,5R,6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
제조예 1에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 디시클로헥실아민 31㎕를 적가한 다음, 동일 온도에서 4-브로모메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌 36㎎을 천천히 첨가하고 동일 온도에서 30분간 교반시켰다. 초산에틸로 반응 용액을 희석한 후 소량의 물로 유기층을 여러번 세척하고 포화 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물 15㎎을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.12 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.21∼1.31 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (q, 1H, J=9.3Hz), 3.18∼3.44 (m, 4H), 4.08 (dd, 1H, J=2.3, 9.3Hz), 4.21 (quin, 1H, J=6.3Hz), 4.62 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.13 (br, 1H), 5.42 (dd, 1H, J=9.3Hz, 12.8Hz).
〈실시예 6〉
(1S,5R,6S)-3-[(1-메틸)에톡시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 디시클로헥실아민 31㎕를 적가한 다음, 동일 온도에서 1-요오도에틸이소프로필 카르보네이트 49㎎을 천천히 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반시켰다. 초산에틸로 반응 용액을 희석한 후 소량의 물로 유기층을 여러번 세척하고 포화 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 칼럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 2:1)로 정제하여 목적 화합물 18㎎을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.08 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.19∼1.33 (m, 12H), 1.67 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.15∼3.42 (m, 4H), 4.13 (dd, 1H, J=2.4Hz, 9.3Hz), 4.22 (quin, 1H, J=6.2Hz), 4.52 (m, 1H), 5.09 (br, 1H), 5.44 (dd, 1H, J=9.3Hz, 12.6Hz), 6.83 (m, 1H).
〈실시예 7〉
(1S,5R,6S)-3-(피발로일옥시메틸)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 소듐(1S,5R,6S)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 50㎎을 N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 탄산칼륨 21㎎과 1-요오도메틸피발레이트 43㎎을 천천히 첨가하고 동일 온도에서 30분간 교반시켰다. 초산에틸로 반응 용액을 희석시킨 후 소량의 물로 여러번 유기층을 세척하고 포화 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 칼럼 크로마토그래피 (초산에틸:헥산 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 25㎎을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.12 (t, 1H, J=7.2Hz), 1.20∼1.34 (m, 15H), 1.68 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.60 (q, 1H, J=9.2Hz), 3.16∼3.43 (m, 4H), 4.11 (dd, 1H. J=9.2Hz, 12.9Hz), 4.72 (m, 1H), 5.16 (br, 1H), 5.40 (dd, 1H, J=9.2Hz, 12.9Hz), 5.81 (d, 1H, J=5.4Hz), 5.92 (d, 1H, J=5.4Hz).
〈항균 작용 시험〉
본 발명의 화합물의 생체내 항균 활성 및 약물학적 활성도를 측정하기 위하여, 실시예 1에서 제조한 화합물을 10% 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시키고, 기본 균주로서 스트렙토코쿠스 피오게네스 77A (Streptococcus pyogenes 77A)를 사용하여 시험하였다. 시험 동물로는 I.C.R.을 사용하였고, 시험량은 40 ㎎/kg (마우스 체중)로 하였으며, 경구 투여하여 하기 표 1에 나타낸 결과를 얻었다.
| 화합물생물학적 이용율 | 실시예 1 | 산페트라이넴 실렉세틸 (Sanfetrinem cilexetil) | SUN5555*1 |
| Cmax *2(㎎/㎖) | 5.54 | 7.60 | 2.64 |
| Tmax *3(hr) | 1.00 | 0.17 | 0.42 |
| t1/2 | 0.45 | 0.35 | 0.38 |
| AUC*4(㎍/㎖) | 5.00 | 5.28 | 2.49 |
| P.O./S.C.*5 | 24.30 | 19.28 | 22.71 |
| *1 : 파로페넴 (Farofenem)의 개발번호*2 : 최고혈중약물농도 (Maximum Serum Or Blood Concentration)*3 : 최고혈중약물농도 도달시간 (Time To Maximal Concentration)*4 : 혈중농도곡선하면적(Area Under Serum Or Blood Concentration-Versus-Time Curve)*5 : 경구 투여/피하 주사 |
상기 실험 결과, 본 발명의 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 화합물은 경구용으로 개발중인 트라이박탐의 에스테르 화합물인 산페트라이넴 실렉세틸 (Sanfetrinem cilexetil) 및 SUN5555와 약동력학적인 수치와 경구 흡수도가 대등한 것으로 나타났으므로 경구용 제품으로 개발이 가능하다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체는 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타낼 뿐만 아니라 경구 흡수도가 향상되어 생체내에서의 항균 활성이 우수하므로, 이를 이용하여 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균으로 인한 감염 질환의 치료 및 예방에 매우 유용한 경구용 항균제를 제조할 수 있다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체 화합물.〈화학식 1〉식 중, R1은 수소 원자이거나, 또는 C1∼C4의 시클릭 또는 비시클릭 저급 알킬기 또는 할로 알킬기이고, R2는 피발로일옥시알킬, C1∼C6의 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 또는 알킬디옥솔렌온알킬이며, n은 1 내지 3이다.
- 제1항에 있어서,(1S,5R,6S)-3-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트;(1S,5R,6S)-3-[시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트;(1S,5R,6S)-3-[이소프로필옥시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트;(1S,5R,6S)-3-[(1-메틸)에톡시카르보닐옥시-1-에틸]-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트; 및(1S,5R,6S)-3-(피발로일옥시메틸)-2-[(1R)-1-[(3S)-1-에틸피롤리딘-2-온-3-일]히드록시메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
- 하기 화학식 2의 1-베타메틸 카르바페넴 유도체 화합물을 하기 화학식 3의 할라이드 또는 술포네이트 화합물과 반응시켜 제1항에 기재된 화학식 1의 1-베타메틸 카르바페넴 카르복실산 에스테르 유도체 화합물을 제조하는 방법.〈화학식 2〉〈화학식 3〉X - R2식 중, R1, R2및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 수소 원자이거나, 또는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온이며, X는 할로겐 원자 또는 술포네이트기이다.
- 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 항균 조성물.
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