JP3048646B2 - β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物Info
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、Pseudomonas aeruginosaを除いたグラム陰
性菌およびグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有す
るβ−メチルカルバペネム誘導体、その製造方法および
それを含む医薬組成物に関する。
性菌およびグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有す
るβ−メチルカルバペネム誘導体、その製造方法および
それを含む医薬組成物に関する。
発明の背景 広範囲な抗菌スペクトルを有するチエナマイシンが米
国特許第3,950,357号に発表された以降、より優れた抗
菌活性を有し、デヒドロペプチダーゼ−Ｉ酵素の攻撃に
安定な抗生剤を開発するための多くの研究が行われてき
た。
国特許第3,950,357号に発表された以降、より優れた抗
菌活性を有し、デヒドロペプチダーゼ−Ｉ酵素の攻撃に
安定な抗生剤を開発するための多くの研究が行われてき
た。
たとえば、注射用剤形に用いられるものとして、ヨー
ロッパ特許第126587号はメロペネムを、日本特許第4257
79号はバイアペネムを報告している。最近、ヨーロッパ
特許第416953号は、経口投与に適合なカルバペネム系抗
生剤であるトライバクタム系化合物を開示している。
ロッパ特許第126587号はメロペネムを、日本特許第4257
79号はバイアペネムを報告している。最近、ヨーロッパ
特許第416953号は、経口投与に適合なカルバペネム系抗
生剤であるトライバクタム系化合物を開示している。
しかし、前記カルバペネム系抗生剤は、目的とする異
性体の分離に12段階以上の工程が要求されるため複雑で
あるという問題がある。さらに、この化合物は、Strept
ococcus faciumとEnterobacter cloacaeに対する抗菌活
性が低く、Pseudomonas aeruginosaに対しては抗菌効果
がない。
性体の分離に12段階以上の工程が要求されるため複雑で
あるという問題がある。さらに、この化合物は、Strept
ococcus faciumとEnterobacter cloacaeに対する抗菌活
性が低く、Pseudomonas aeruginosaに対しては抗菌効果
がない。
したがって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
て高い抗菌活性を有する抗生剤を開発する必要がある。
て高い抗菌活性を有する抗生剤を開発する必要がある。
発明の要約 したがって、本発明の目的は、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して向上された抗菌活性を有するカルバ
ペネム誘導体を提供することである。
ラム陰性菌に対して向上された抗菌活性を有するカルバ
ペネム誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記カルバペネム誘導体の製造
方法を提供することである。
方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、前記カルバペネム誘導体を
有効成分として含有する医薬組成物を提供することであ
る。
有効成分として含有する医薬組成物を提供することであ
る。
本発明の一態様によって、本発明では下記一般式のβ
−メチルカルバペネム誘導体、その塩またはエステルが
提供される： 前記式で、 R1はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環アリール基である。
−メチルカルバペネム誘導体、その塩またはエステルが
提供される： 前記式で、 R1はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環アリール基である。
発明の詳細な説明 一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム化合物または
その誘導体は複数のキラル炭素を有するため、すべての
可能な立体異性体、たとえば、光学的に純粋な単一異性
体、ラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物を含
む。たとえば、一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム
化合物は一般式（Ia）または（Ib）の立体異性体、また
はこれらの混合物を含み得る： 本発明の一態様によって、R1はイソプロピル、シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはチアゾリル基が好まし
い。一般式（Ｉ）化合物の好ましい塩は、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、リシン、エタノールアミンまた
はN,N′−ジベンジルエチレンアミンであり、ナトリウ
ムとカリウムがさらに好ましく；一般式（Ｉ）化合物の
好ましいエステルはカルボキシル基を−CO2R4で置換し
て得られたエステルであって、R4は５−メチルジオキソ
レノンメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチルまたはイソプロピルオ
キシカルボニルオキシエチルである。
その誘導体は複数のキラル炭素を有するため、すべての
可能な立体異性体、たとえば、光学的に純粋な単一異性
体、ラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物を含
む。たとえば、一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム
化合物は一般式（Ia）または（Ib）の立体異性体、また
はこれらの混合物を含み得る： 本発明の一態様によって、R1はイソプロピル、シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはチアゾリル基が好まし
い。一般式（Ｉ）化合物の好ましい塩は、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、リシン、エタノールアミンまた
はN,N′−ジベンジルエチレンアミンであり、ナトリウ
ムとカリウムがさらに好ましく；一般式（Ｉ）化合物の
好ましいエステルはカルボキシル基を−CO2R4で置換し
て得られたエステルであって、R4は５−メチルジオキソ
レノンメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチルまたはイソプロピルオ
キシカルボニルオキシエチルである。
本発明による一般式（Ｉ）の最も好ましい化合物の例
は次の通りである： （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（シクロプロピル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（シクロペンチル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）
ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（1,3−チアゾリル）
ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−２−ヒドロキシ−３−
メチルブチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−２−ヒドロキシ−３−
メチルブチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−３−
ブテン−１−イル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−３−
ブテン−１−イル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（フェニル）ヒドロキ
シメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸；およ
び （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（フェニル）ヒドロキ
シメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸。
は次の通りである： （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（シクロプロピル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（シクロペンチル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）
ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（1,3−チアゾリル）
ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−２−ヒドロキシ−３−
メチルブチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−２−ヒドロキシ−３−
メチルブチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−３−
ブテン−１−イル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−３−
ブテン−１−イル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（フェニル）ヒドロキ
シメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸；およ
び （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（フェニル）ヒドロキ
シメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸。
本発明による一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム
化合物の最も好ましいエステルの例は次の通りである： （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチル；お
よび （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル。
化合物の最も好ましいエステルの例は次の通りである： （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチル；お
よび （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル。
本発明の一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネムは図
式１のように製造できる。
式１のように製造できる。
前記式で、 R1は前記で定義した通りであり、 R2はヒドロキシ保護基であり； R3はカルボキシ保護基であり； Ｍは金属原子である。
化合物（II）と（III）に使用され得る代表的なヒド
ロキシ保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはアリルオキシカル
ボニル基を含み、トリエチルシリルまたはｔ−ブチルジ
メチルシリルがさらに好ましい。
ロキシ保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはアリルオキシカル
ボニル基を含み、トリエチルシリルまたはｔ−ブチルジ
メチルシリルがさらに好ましい。
化合物（II）と（III）に使用され得る代表的なカル
ボキシ保護基は、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メ
トキシベンジルまたはｐ−ｔ−ブチルベンジルを含む。
ボキシ保護基は、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−メ
トキシベンジルまたはｐ−ｔ−ブチルベンジルを含む。
段階１での使用に適切な金属原子はマグネシウムまた
はリチウムを含む。
はリチウムを含む。
図式１の製造方法を次のように説明する。
段階１ 一般式（II）のホルミルカルバペネムをジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（THF）および、これらの混
合物のような適切な溶媒中でR1Mと反応させて一般式（I
II）の２次アルコールを得る。反応は−78℃ないし室温
で５分ないし２時間行い得る。
テル、テトラヒドロフラン（THF）および、これらの混
合物のような適切な溶媒中でR1Mと反応させて一般式（I
II）の２次アルコールを得る。反応は−78℃ないし室温
で５分ないし２時間行い得る。
一般式（III）の化合物は、新たに形成されたキラル
炭素原子によってＲおよびＳ異性体の混合物として得ら
れるため、段階２に一般式（III）の化合物を用いる前
にクロマトグラフィー分離などの方法に従って異性体を
分離することが必要である。
炭素原子によってＲおよびＳ異性体の混合物として得ら
れるため、段階２に一般式（III）の化合物を用いる前
にクロマトグラフィー分離などの方法に従って異性体を
分離することが必要である。
段階２ 段階２において、一般式（III）の化合物からヒドロ
キシ保護基とカルボキシル保護基、すなわち、R2とR3が
除かれる。保護基の除去はβ−ラクタム化学分野で公知
の方法に従って実施できる。
キシ保護基とカルボキシル保護基、すなわち、R2とR3が
除かれる。保護基の除去はβ−ラクタム化学分野で公知
の方法に従って実施できる。
たとえば、ヒドロキシ保護基R2がトリメチルシリル基
である場合には、1M HCl溶液を用いて除去でき、この反
応はTHFと水との混合溶媒中で０℃で１ないし２時間行
うことが好ましい。反応が完了すると、目的生成物を通
常の方法で回収して精製できる。次いで、生成物をカル
ボキシル保護基除去反応に使用する。
である場合には、1M HCl溶液を用いて除去でき、この反
応はTHFと水との混合溶媒中で０℃で１ないし２時間行
うことが好ましい。反応が完了すると、目的生成物を通
常の方法で回収して精製できる。次いで、生成物をカル
ボキシル保護基除去反応に使用する。
カルボキシ保護基R3がｐ−ニトロベンジルまたはｐ−
ｔ−ブチルベンジル基である場合には、Pd/C、PtOなど
の通常の触媒を用いる触媒還元反応によって保護基を除
いて一般式（Ｉ）の目的化合物を得る。R3がアリルであ
る場合には、THF、塩化メチレンなどの溶媒中でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ト
リフェニルホスフィンおよび２−ヘキサン酸エチルと反
応させて除去して一般式（Ｉ）の目的化合物が得られ
る。
ｔ−ブチルベンジル基である場合には、Pd/C、PtOなど
の通常の触媒を用いる触媒還元反応によって保護基を除
いて一般式（Ｉ）の目的化合物を得る。R3がアリルであ
る場合には、THF、塩化メチレンなどの溶媒中でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ト
リフェニルホスフィンおよび２−ヘキサン酸エチルと反
応させて除去して一般式（Ｉ）の目的化合物が得られ
る。
カルボキシル保護基除去反応は15ないし30℃の温度で
２ないし３時間実施することが好ましい。
２ないし３時間実施することが好ましい。
製造された一般式（Ｉ）の化合物をカラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の方法に従って各々一般式（Ia）と
（1b）の異性体に分離できる。次いで、二つの異性体の
構造をモーシャー法（Kakisawa,H.,J.Am.Chem.Soc.,11
3,4092（1991））に従って決定する。極性が大きい異性
体はＲ異性体、すなわち、一般式（Ib）の化合物として
確認され、極性が小さい化合物は一般式（Ia）のＳ異性
体である。
ラフィーなどの通常の方法に従って各々一般式（Ia）と
（1b）の異性体に分離できる。次いで、二つの異性体の
構造をモーシャー法（Kakisawa,H.,J.Am.Chem.Soc.,11
3,4092（1991））に従って決定する。極性が大きい異性
体はＲ異性体、すなわち、一般式（Ib）の化合物として
確認され、極性が小さい化合物は一般式（Ia）のＳ異性
体である。
一般式（Ia）または（Ib）の化合物はナトリウム、ま
たはカリウム塩などの薬剤学的に許容可能な塩に転換さ
れ得る。
たはカリウム塩などの薬剤学的に許容可能な塩に転換さ
れ得る。
一方、本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネムエステル
は図式２のように製造し得る。
は図式２のように製造し得る。
前記式で、R4はピバロイルオキシアルキル、アルコキシ
カルボニルオキシアルキルまたはアルキルジオキソレノ
ンアルキル基である;Xはハロゲンまたはスルホン酸エス
テル基である。
カルボニルオキシアルキルまたはアルキルジオキソレノ
ンアルキル基である;Xはハロゲンまたはスルホン酸エス
テル基である。
図式２において、一般式（Ia）または（Ib）のβ−メ
チルカルバペネム化合物をR4Xを用いてエステル化し、
ここで、Ｘは、Cl、Br、Ｉまたはメタンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニルなどのスルホニル基である。
チルカルバペネム化合物をR4Xを用いてエステル化し、
ここで、Ｘは、Cl、Br、Ｉまたはメタンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニルなどのスルホニル基である。
エステル化は、塩基の存在下、不活性溶媒中で０ない
し25℃の温度で0.5ないし３時間行い得る。エステル化
のための不活性溶媒の例としては、N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケ
トン、Ｎ−メチルピロリドンを含む。エステル化に用い
られる代表的な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムなど
の無機塩基、およびトリエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニ
リンおよび1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−ウンデセン
−７（DBU）などの有機塩基を含む。
し25℃の温度で0.5ないし３時間行い得る。エステル化
のための不活性溶媒の例としては、N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケ
トン、Ｎ−メチルピロリドンを含む。エステル化に用い
られる代表的な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムなど
の無機塩基、およびトリエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニ
リンおよび1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−ウンデセン
−７（DBU）などの有機塩基を含む。
本発明の一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム化合
物およびその誘導体は抗菌活性によってヒトを含む動物
において局所的または全身的感染を治療するに使用され
得る。したがって、本発明は、本発明の有効成分として
β−メチルカルバペネム誘導体と薬剤学的に許容可能な
担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明
の医薬組成物は経口または非経口投与し得る。
物およびその誘導体は抗菌活性によってヒトを含む動物
において局所的または全身的感染を治療するに使用され
得る。したがって、本発明は、本発明の有効成分として
β−メチルカルバペネム誘導体と薬剤学的に許容可能な
担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明
の医薬組成物は経口または非経口投与し得る。
本発明のβ−メチルカルバペネム誘導体の１日投与量
は2.5ないし100mg/kg体重、好ましくは、５ないし60mg/
kg体重であり、１回または分割投与し得る。しかし、投
与量は全ての関連要素、すなわち、患者の体重、年齢、
性別、健康状態および食餌；疾病の種類および深刻性；
剤形の類型；***率、他の薬物との混合；使用された化
合物；投与方法などによって調節され得る。
は2.5ないし100mg/kg体重、好ましくは、５ないし60mg/
kg体重であり、１回または分割投与し得る。しかし、投
与量は全ての関連要素、すなわち、患者の体重、年齢、
性別、健康状態および食餌；疾病の種類および深刻性；
剤形の類型；***率、他の薬物との混合；使用された化
合物；投与方法などによって調節され得る。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するための
ものであり、本発明の範囲を制限しない。
ものであり、本発明の範囲を制限しない。
さらに、下記に記述する固体中の固体、液体中の液
体、および液体中の固体に対する百分率は、特別な言及
のない限り、各々wt/wt、vol/volおよびwt/volに基づ
く。
体、および液体中の固体に対する百分率は、特別な言及
のない限り、各々wt/wt、vol/volおよびwt/volに基づ
く。
製造例１ （1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1R）−１−トリ
エチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 （方法Ａ） （1S,5R,6S）−２−ヒドロキシメチル−６−［（1R）
−１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−
２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル10gを室温で
無水ジクロロメタン200mlに溶かした後、二酸化マンガ
ン33gを加えた。この混合物を室温で30分間攪拌した
後、15時間還流した。この反応物をシリカゲルとセライ
トに通して濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させて標題
化合物8.2gを得た。
エチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 （方法Ａ） （1S,5R,6S）−２−ヒドロキシメチル−６−［（1R）
−１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−
２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル10gを室温で
無水ジクロロメタン200mlに溶かした後、二酸化マンガ
ン33gを加えた。この混合物を室温で30分間攪拌した
後、15時間還流した。この反応物をシリカゲルとセライ
トに通して濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させて標題
化合物8.2gを得た。
（方法Ｂ） ジメチルスルホキシド5.0mlと無水ジクロロメタン60m
lとの混合液にトリフルオロ酢酸無水物5.5mlを−78℃で
滴加した後、−73℃で30分間攪拌した。前記反応物に
（1S,5R,6S）−２−ヒドロキシメチル−６−［（1R）−
１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２
−カルバペネム−３−カルボン酸エステル5.0gを無水ジ
クロロメタン15mlに溶かした溶液を加えた後、トリエチ
ルアミン13.5mlを加えた。反応液を−78℃で１時間攪拌
し、水20mlで希釈した後、塩化メチレン60mlで抽出し
た。抽出物を1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウムで次々に
洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下で蒸留除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル
溶出液を用いてカラムクロマトグラフィーを行って標題
化合物3.1gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.59（q,8.0Hz,6H）,0.93（t,J＝8.0Hz,9H）,1.21（d,J
＝6.2Hz,3H）,1.25（d,7.2Hz,3H）,3.32−3.36（m,1
H）,3.45（dd,J＝7.2,10.2Hz,1H）,4.21−4.24（m,1
H）,4.23（dd,J＝3.5,10.2Hz,1H）,4.70−4.90（m,2
H）,5.29（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.44（dd,J＝1.4,1
7.2Hz,1H）,5.85−6.00（m,1H）,10.32（s,1H） 製造例２ （1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1R）−１−（ジ
エチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−１−メチ
ル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリルの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−ヒドロキシメチル
−６−［（1R）−１−ジエチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸アリル10gを用いたことを除いては、製造例１の
方法Ａの手順を繰返して標題化合物8.2gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.05（s,6H）,0.08（s,9H）,1.20（d,J＝6.9Hz,6H）,3.
30−3.40（m,1H）,3.45（dd,J＝7.2,10.2Hz,1H）,4.21
−4.24（m,1H）,4.23（dd,J＝3.5,10.2Hz,1H）,4.70−
4.90（m,2H）,5.29（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.44（dd,
J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.85（m,1H）,10.32（s,1H） 実施例１ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
カリウムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−トリエチルシリル
オキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリルの製造 前記実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−ホルミル
−６−［（1R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリ
ル0.14gを無水THF5mlに溶かした後、反応容器を−78℃
に冷却した。この混合物に2Mイソプロピルマグネシウム
クロリド0.18mlを加え、−78℃で15分間攪拌した。反応
液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を終結
し、酢酸エチル40mlで希釈した。有機層を水と塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を
カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.11g
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.57（q,J＝8.0Hz,6H）,0.82（d,J＝6.7Hz,3H）,0.92
（t,J＝8.0Hz,9H）,1.02（d,J＝6.7Hz,3H）,1.22（d,J
＝6.2Hz,3H）,1.24（d,J＝7.3Hz,3H）,1.80−2.06（m,1
H）,2.46（d,J＝5.0Hz,1H）,3.08−3.13（m,1H）,3.18
（dd,J＝2.8,6.5Hz,1H）,4.08（dd,J＝2.8,10.0Hz,1
H）,4.12−4.22（m,1H）,4.58−4.76（m,3H）,5.23（d
d,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,
5.83−6.03（m,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カ
ルボン酸アリルの製造 段階１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ト
リエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−カル
バペネム−３−カルボン酸アリル1.88gをTHF60mlとH2O6
0mlの混合液に溶かした。氷浴で冷却しながら、これに1
M HCl 12.3mlを加えた後、０℃で１時間攪拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチ
ルで抽出して有機層を得た。有機層を水と炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄した後乾燥した。残留物を
減圧濃縮して溶媒を除いた後、溶出液としてヘキサン／
酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し
て標題化合物870mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.85（d,J＝6.7Hz,3H）,1.09（d,J＝6.7Hz,3H）,1.27
（d,J＝6.2Hz,3H）,1.35（d,J＝7.3Hz,3H）,1.83−1.93
（m,1H）,2.32−2.44（m,1H）,3.16−3.24（m,1H）,3.2
5（dd,J＝2.8,6.5Hz,1H）,4.12（dd,J＝2.8,10.0Hz,1
H）,4.21−4.31（m,1H）,4.68−4.99（m,3H）,5.26（d
d,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,
5.90−6.03（m,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸カリウムの製造 （２−１）で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸アリル0.21gを乾燥ジクロロメタ
ン12mlに溶かし、反応フラスコをアルミニウムホイルで
包んだ。これに、トリフェニルホスフィン0.05g、２−
エチルヘキサン酸カリウム0.13g、２−ヘキサン酸エチ
ル0.12gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）0.60gを加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液に水2mlを加えた後、減圧下で蒸留して有機
溶媒を除去した。このようにして得られた濃縮水溶液を
エーテルで洗浄した後、水層を逆相中圧液体クロマトグ
ラフィー（Lobar RP−18カラム、移動相:3％アセトニト
リル水溶液）で精製した後凍結乾燥して標題化合物0.14
gを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 0.61（d,J＝6.7Hz,3H）,0.82（d,J＝6.7Hz,3H）,1.00
（d,J＝7.2Hz,3H）,1.11（d,J＝6.2Hz,3H）,1.62−1.77
（m,1H）,2.96−3.08（m,1H）,3.21（dd,J＝2.8,6.5Hz,
1H）,3.97（dd,J＝2.8,10.0Hz,1H）,4.01−4.11（m,1
H）,4.45（d,J＝8.9Hz,1H）,4.55（d,J＝10.0Hz,1H） 実施例２ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
カリウムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−トリエチルシリル
オキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリル（Ia）および（1S,5R,6S）−２−
［（Ｓ）−（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−６
−［（1R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−１
−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル
（Ib）の製造 リチウム断片0.48gを無水エーテル50mlに加え、これ
にシクロプロピルブロミド2.46mlを氷浴で冷却しながら
徐々に加えた後、室温で２時間反応させた。製造例１で
製造した（1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1R）−
１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２
−カルバペネム−３−カルボン酸アリル8.0gを無水エー
テル120mlに溶かした後、−78℃に冷却した。この溶液
に前記シクロプロピルリチウム溶液を滴加した後、同一
温度で30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和
溶液を加え、エーテルで抽出して有機層を得た。有機層
を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶出溶媒
としてヘキサン／酢酸エチル（3:1）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離して標題化合物（I
a）（Rf＝0.31）4.5gおよび標題化合物（1b）（Rf＝0.2
2）2.1gを得た。
lとの混合液にトリフルオロ酢酸無水物5.5mlを−78℃で
滴加した後、−73℃で30分間攪拌した。前記反応物に
（1S,5R,6S）−２−ヒドロキシメチル−６−［（1R）−
１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２
−カルバペネム−３−カルボン酸エステル5.0gを無水ジ
クロロメタン15mlに溶かした溶液を加えた後、トリエチ
ルアミン13.5mlを加えた。反応液を−78℃で１時間攪拌
し、水20mlで希釈した後、塩化メチレン60mlで抽出し
た。抽出物を1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウムで次々に
洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下で蒸留除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル
溶出液を用いてカラムクロマトグラフィーを行って標題
化合物3.1gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.59（q,8.0Hz,6H）,0.93（t,J＝8.0Hz,9H）,1.21（d,J
＝6.2Hz,3H）,1.25（d,7.2Hz,3H）,3.32−3.36（m,1
H）,3.45（dd,J＝7.2,10.2Hz,1H）,4.21−4.24（m,1
H）,4.23（dd,J＝3.5,10.2Hz,1H）,4.70−4.90（m,2
H）,5.29（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.44（dd,J＝1.4,1
7.2Hz,1H）,5.85−6.00（m,1H）,10.32（s,1H） 製造例２ （1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1R）−１−（ジ
エチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−１−メチ
ル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリルの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−ヒドロキシメチル
−６−［（1R）−１−ジエチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸アリル10gを用いたことを除いては、製造例１の
方法Ａの手順を繰返して標題化合物8.2gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.05（s,6H）,0.08（s,9H）,1.20（d,J＝6.9Hz,6H）,3.
30−3.40（m,1H）,3.45（dd,J＝7.2,10.2Hz,1H）,4.21
−4.24（m,1H）,4.23（dd,J＝3.5,10.2Hz,1H）,4.70−
4.90（m,2H）,5.29（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.44（dd,
J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.85（m,1H）,10.32（s,1H） 実施例１ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
カリウムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−トリエチルシリル
オキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリルの製造 前記実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−ホルミル
−６−［（1R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリ
ル0.14gを無水THF5mlに溶かした後、反応容器を−78℃
に冷却した。この混合物に2Mイソプロピルマグネシウム
クロリド0.18mlを加え、−78℃で15分間攪拌した。反応
液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を終結
し、酢酸エチル40mlで希釈した。有機層を水と塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を
カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.11g
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.57（q,J＝8.0Hz,6H）,0.82（d,J＝6.7Hz,3H）,0.92
（t,J＝8.0Hz,9H）,1.02（d,J＝6.7Hz,3H）,1.22（d,J
＝6.2Hz,3H）,1.24（d,J＝7.3Hz,3H）,1.80−2.06（m,1
H）,2.46（d,J＝5.0Hz,1H）,3.08−3.13（m,1H）,3.18
（dd,J＝2.8,6.5Hz,1H）,4.08（dd,J＝2.8,10.0Hz,1
H）,4.12−4.22（m,1H）,4.58−4.76（m,3H）,5.23（d
d,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,
5.83−6.03（m,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カ
ルボン酸アリルの製造 段階１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ト
リエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−カル
バペネム−３−カルボン酸アリル1.88gをTHF60mlとH2O6
0mlの混合液に溶かした。氷浴で冷却しながら、これに1
M HCl 12.3mlを加えた後、０℃で１時間攪拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチ
ルで抽出して有機層を得た。有機層を水と炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄した後乾燥した。残留物を
減圧濃縮して溶媒を除いた後、溶出液としてヘキサン／
酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し
て標題化合物870mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.85（d,J＝6.7Hz,3H）,1.09（d,J＝6.7Hz,3H）,1.27
（d,J＝6.2Hz,3H）,1.35（d,J＝7.3Hz,3H）,1.83−1.93
（m,1H）,2.32−2.44（m,1H）,3.16−3.24（m,1H）,3.2
5（dd,J＝2.8,6.5Hz,1H）,4.12（dd,J＝2.8,10.0Hz,1
H）,4.21−4.31（m,1H）,4.68−4.99（m,3H）,5.26（d
d,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,
5.90−6.03（m,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸カリウムの製造 （２−１）で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−
１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペ
ネム−３−カルボン酸アリル0.21gを乾燥ジクロロメタ
ン12mlに溶かし、反応フラスコをアルミニウムホイルで
包んだ。これに、トリフェニルホスフィン0.05g、２−
エチルヘキサン酸カリウム0.13g、２−ヘキサン酸エチ
ル0.12gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｏ）0.60gを加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液に水2mlを加えた後、減圧下で蒸留して有機
溶媒を除去した。このようにして得られた濃縮水溶液を
エーテルで洗浄した後、水層を逆相中圧液体クロマトグ
ラフィー（Lobar RP−18カラム、移動相:3％アセトニト
リル水溶液）で精製した後凍結乾燥して標題化合物0.14
gを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 0.61（d,J＝6.7Hz,3H）,0.82（d,J＝6.7Hz,3H）,1.00
（d,J＝7.2Hz,3H）,1.11（d,J＝6.2Hz,3H）,1.62−1.77
（m,1H）,2.96−3.08（m,1H）,3.21（dd,J＝2.8,6.5Hz,
1H）,3.97（dd,J＝2.8,10.0Hz,1H）,4.01−4.11（m,1
H）,4.45（d,J＝8.9Hz,1H）,4.55（d,J＝10.0Hz,1H） 実施例２ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
カリウムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−トリエチルシリル
オキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリル（Ia）および（1S,5R,6S）−２−
［（Ｓ）−（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−６
−［（1R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−１
−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル
（Ib）の製造 リチウム断片0.48gを無水エーテル50mlに加え、これ
にシクロプロピルブロミド2.46mlを氷浴で冷却しながら
徐々に加えた後、室温で２時間反応させた。製造例１で
製造した（1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1R）−
１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２
−カルバペネム−３−カルボン酸アリル8.0gを無水エー
テル120mlに溶かした後、−78℃に冷却した。この溶液
に前記シクロプロピルリチウム溶液を滴加した後、同一
温度で30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和
溶液を加え、エーテルで抽出して有機層を得た。有機層
を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶出溶媒
としてヘキサン／酢酸エチル（3:1）を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離して標題化合物（I
a）（Rf＝0.31）4.5gおよび標題化合物（1b）（Rf＝0.2
2）2.1gを得た。
化合物（Ia）1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.41−0.71（m,10H）,0.94（t,J＝8.0Hz,9H）,1.05−1.
30（m,7H）,3.05（d,J＝5.0Hz,1H）,3.19−3.39（m,2
H）,4.00（dd,J＝5.0,9.0Hz,1H）,4.11−4.28（m,2H）,
4.60−4.85（m,2H）,5.25（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.4
2（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.81−6.02（m,1H） 化合物（Ib）1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.35−0.67（m,10H）,0.94（t,J＝8.0Hz,9H）,1.01−1.
29（m,7H）,3.02−3.18（m,1H）,3.20（dd,J＝3.1,6.5H
z,1H）,3.67（t,8.6Hz,1H）,4.08−4.30（m,2H）,4.48
（d,J＝9.1Hz,1H）,4.62−4,86（m,2H）,5.25（dd,1.4,
10.3Hz,1H）,5.44（dd,1.4,17.2Hz,1H）,5.83−6.05
（m,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロ
ピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸アリルの製造 出発物質として（（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シ
クロプロピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１
−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−
カルバペネム−３−カルボン酸アリル0.31gを用いて２
時間反応させたことを除いては、実施例１の段階２の
（２−１）の手順を繰返して標題化合物0.19gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.41−0.92（m,4H）,1.04−1.39（m,7H）,1.62−1.73
（6s,1H）,3.01（d,J＝4.5Hz,1H）,3.26（dd,J＝2.8,6.
7Hz,1H）,3.36（dd,J＝7.7,9.3Hz,1H）,4.01−4.32（m,
3H）,4.61−4.99（m,2H）,5.26（dd,J＝1.4,10.3Hz,1
H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.81−6.03（m,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロ
ピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸カリウムの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シク
ロプロピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒド
ロキシ−エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３
−カルボン酸アリルを用いたことを除いては、実施例１
の段階２の（２−１）の手順を繰返して標題化合物0.14
gを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 0.02−0.59（m,4H）,0.95−1.22（m,1H）,1.24（dd,J＝
7.3,14.4Hz,6H）,3.27（dd,J＝2.5,6.3Hz,1H）,3.16−
3.34（m,1H）,3.95（d,J＝9.5Hz,1H）,4.03（dd,J＝2.
5,9.5Hz,1H）,4.07−4.14（m,1H） 実施例３ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸カリウ
ムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−トリメチルシリル
オキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリルの製造 シクロプロピルブロミドの代りに2Mシクロペンチルク
ロリド1.4mlを用いたことを除いては、実施例２の段階
１の手順を繰返して標題化合物0.802gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.60（q,J＝8.0Hz,6H）,0.93（t,J＝8.0Hz,9H）,1.22
（s,3H）,1.26（s,3H）,1.40−1.73（m,7H）,1.79−2.2
9（m,2H）,2.41（d,J＝4.1Hz,1H）,3.10−3.22（m,2
H）,4.09（dd,J＝2.9,9.6Hz,1H）,4.16−4.29（m,1H）,
4.60−4.86（m,2H）,5.24（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.2
8（s,1H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.89−6.23
（m,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペン
チル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸アリルの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シク
ロペンチル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−トリ
メチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸アリル0.516gを用いたことを除
いては実施例１の段階２（２−１）の手順を繰返して標
題化合物0.257gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 1.31（s,3H）,1.34（s,3H）,1.41−1.88（m,8H）,2.01
−2.40（m,1H）,2.23（d,J＝4.7Hz,1H）,3.07（d,J＝5.
0Hz,1H）,3.79（dd,J＝1.5,6.5H,1H）,4.14−4.23（m,1
H）,4.58−4.82（m,1H）,5.01（dd,J＝5.0,8.0Hz,1H）,
5.24（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.38（dd,J＝1.4,17.2H
z,1H）,5.56（d,J＝1.5Hz,1H）,5.82−6.25（m,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペン
チル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸カリウムの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シク
ロペンチル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリル0.257gを用いたことを除いては、実施
例１の段階２（２−２）の手順を繰返して標題化合物0.
151gを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 1.11（s,3H）,1.14（s,3H）,1.21−1.68（m,8H）,1.81
−2.20（m,1H）,2.03（d,J＝4.7Hz,1H）,2.87（d,J＝5.
0Hz,1H）,3.59（dd,J＝1.5,6.5Hz,1H）,3.94−4.03（m,
1H）,4.38−4.62（m,1H）,4.81（dd,J＝5.0,8.0Hz,1H） 実施例４ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
カリウムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−トリエチルシリ
ルオキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３
−カルボン酸アリルの製造 チアゾール0.6gを無水THF25mlに溶かし、−78℃に冷
却した。これに、ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶
液）4.4mlを滴加し、20分間攪拌した。同温度で製造例
１で製造した（1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1
R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチ
ル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル2.5gを含
む無水THF溶液20mlを徐々に滴加した。混合液を同温度
で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶
液を加え、減圧下でTHFを除去した。混合液を酢酸エチ
ル200mlで抽出して有機層を得た。この有機層を乾燥
し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物1.2gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.60（q,J＝8.0Hz,6H）,0.95（t,J＝8.0Hz,9H）,1.20
（d,J＝7.3Hz,3H）,1.40（d,J＝6.6Hz,3H）,1.60（6s,1
H）,1.75（d,J＝5.0Hz,1H）,3.10−3.23（m,2H）,4.13
−4.22（m,3H）,4.70−4.90（m,2H）,5.30（dd,J＝1.4,
10.3Hz,1H）,5.50（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.90−6.10
（m,1H）,6.32（d,J＝5.0Hz,1H）,7.32（d,J＝3.3Hz,1
H）,7.77（d,J＝3.3Hz,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チア
ゾリル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸アリルの製造 出発物質として段階１で製造した（1S,5R,6S）−２−
［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル
0.13gを用いたことを除いては、実施例１の段階２（２
−１）の手順を繰返して標題化合物55mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 1.11（d,J＝7.3Hz,3H）,1.32（d,J＝6.1Hz,3H）,1.74
（d,J＝5.0Hz,1H）,3.14−3.34（m,2H）,4.19−4.34
（m,3H）,4.71−4.94（m,2H）,5.31（dd,J＝1.4,10.3H
z,1H）,5.49（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.91−6.10（m,1
H）,6.32（d,J＝5.0Hz,1H）,7.38（d,J＝3.3Hz,1H）,7.
80（d,J＝3.3Hz,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チア
ゾリル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸カリウムの製造 出発物質として段階１で製造した（1S,5R,6S）−２−
［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
カルバペネム−３−カルボン酸アリル30mgを用いたこと
を除いては、実施例１の段階２（２−２）の手順を繰返
して標題化合物10.4mgを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 0.91（d,J＝7.3Hz,3H）,1.11（d,J＝6.1Hz,3H）,1.54
（d,J＝5.0Hz,1H）,3.04−3.24（m,2H）,3.99−4.14
（m,3H）,6.02（d,J＝5.0Hz,1H）,7.18（d,J＝3.3Hz,1
H）,7.80（d,J＝3.3Hz,1H） 実施例５ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチルの製造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム376mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド12.60mlに溶かし、温度を０℃に調節した。混
合液に４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソレン0.22mlを徐々に加えた。混合液を同温
度で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチル40mlで希釈し
た後有機層を少量の水で洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄し
た。残留物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶出液
としてヘキサン−酢酸エチル（1:1）を用いてカラムク
ロマトグラフィーで精製して標題化合物0.14gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.83（d,J＝7.0Hz,3H）,1.03（d,J＝6.5Hz,3H）,1.25
（d,J＝7.3Hz,3H）,1.32（d,J＝6.3Hz,3H）,1.78−1.91
（m,2H）,2.18（s,3H）,2.22（s,1H）,3.10−3.31（m,1
H）,3.23（dd,J＝2.6,6.6Hz,1H）,4.14（dd,J＝2.7,9.8
Hz,1H）,4.15−4.28（m,1H）,4.72（dd,J＝4.8,8.4Hz,1
H）,4.98（s,2H） 実施例６ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチルの製造 出発物質として実施例２で製造した（1S,5R,6S）−２
−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−カルバペネム−３−カルボン酸カリウム0.15gを用
いたことを除いては、実施例５の手順を繰返して標題化
合物0.85gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.13−0.27（m,1H）,0.42−0.72（m,3H）,0.84（d,J＝
3.0Hz,1H）,1.25（d,J＝7.2Hz,3H）,1.32（d,J＝6.4Hz,
3H）,1.75−1.85（m.1H）,2.17（s,3H）,2.71（6s,1
H）,3.26（dd,J＝2.9,6.4Hz,1H）,3.30−3.48（m,1H）,
4.10−4.32（m,3H）,4.98（d,J＝4.2Hz,2H） 実施例７ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチルの製造 出発物質として実施例３で製造した（1S,5R,6S）−２
−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−カルバペネム−３−カルボン酸カリウム100mgを用
いたことを除いては、実施例５の手順を繰返して標題化
合物75mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 1.18−1.38（m,6H）,1.45−1.73（m,9H）,1.83−1.95
（m,1H）,2.18（s,3H）,3.17−3.34（m,2H）,4.10−4.2
8（m.2H）,4.74（dd,J＝4.6,8.8Hz,1H）,5.00（s,2H） 実施例８ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルの
製造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム60mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド1.0mlに溶かし、温度を０℃に調節した。これ
に、同温度で１−ヨードエチル シクロヘキシル カー
ボネート200mgを徐々に滴加した。混合液を室温で２時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル10mlで希釈した後10％
次亜リン酸ナトリウム、水、飽和塩水溶液で次々に洗浄
した。残留物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、カ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物73mgを得
た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.83（d,J＝6.9Hz,3H）,1.03（d,J＝6.6Hz,3H）,1.20−
1.39（m,9H）,1.45−1.74（m,10H）,1.82−1.99（m,1
H）,3.11−3.29（m,2H）,4.14（dd,J＝2.8,9.8Hz,1H）,
4.13−4.29（m,1H）,4.55−4.75（m,2H）,6.80−6.95
（m,1H） 実施例９ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチルの製
造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム100mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド1.50mlに溶かし、温度を０℃に調節した。混合
液に、同温度で１−ヨードエチル イソプロピル カー
ボネート1.35mgを徐々に加え、同温度で30分間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル15mlで希釈した後有機層を水で
数回洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィー
で精製して標題化合物48mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.83（d,J＝6.7Hz,3H）,1.03（d,J＝6.6Hz,3H）,1.15−
1.37（m,9H）,1.49−1.70（m,7H）,1.75−1.93（m,1
H）,3.10−3.30（m.2H）,4.14（dd,J＝2.5,9.5Hz,1H）,
4.13−4.30（m,1H）,4.61−4.75（m,1H）,4.80−4.98
（m,1H）,6.80−6.93（m,1H） 実施例10 （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルの製造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム50mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド0.5mlに溶かし、温度を０℃に調節した。混合
物に炭酸カリウム39mgを徐々に加え、ヨードメチルピバ
レート48mgを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液を
酢酸エチル5mlで希釈した後、有機層を水で数回洗浄
し、飽和塩水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して
標題化合物46mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.81（d,J＝6.8Hz,3H）,1.03（d,J＝6.5Hz,3H）,1.20
（s,9H）,1.25（d,J＝7.2Hz,3H）,1.32（d,J＝6.4Hz,3
H）,1.64−1.95（m.2H）,2.07−2.15（m,1H）,3.11−3.
30（m,1H）,3.23（dd,J＝4.0,8.5Hz,1H）,4.15（dd,J＝
2.9,9.7Hz,1H）,4.05−4.30（m,1H）,4.65（dd,J＝4.5,
8.8Hz,1H）,5.83（d,J＝5.5Hz,1H）,5.95（d,J＝5.5Hz,
1H） 試験例1:抗菌活性試験 前記実施例によって製造した本発明のβ−メチルカル
バペネム化合物の抗菌活性を寒天培地希釈法（Hoechst
345）に従って決定した。特に、試験菌（Hoechst標準菌
株）約107CFU/mlを２倍数で希釈した試験化合物、すな
わち、実施例１ないし３で製造した化合物を含むミュラ
ー−ヒントン寒天培地に接種し、37℃で18時間培養し
た。カルバペネムに対する対照物質としては各々トライ
バクタム（EP 416953）とSUN−5555（Santory Co.,Japa
n）を用いた。培養が終了すると、各試験化合物の最小
成長抑制濃度を測定した。その結果は表１に示す。
30（m,7H）,3.05（d,J＝5.0Hz,1H）,3.19−3.39（m,2
H）,4.00（dd,J＝5.0,9.0Hz,1H）,4.11−4.28（m,2H）,
4.60−4.85（m,2H）,5.25（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.4
2（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.81−6.02（m,1H） 化合物（Ib）1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.35−0.67（m,10H）,0.94（t,J＝8.0Hz,9H）,1.01−1.
29（m,7H）,3.02−3.18（m,1H）,3.20（dd,J＝3.1,6.5H
z,1H）,3.67（t,8.6Hz,1H）,4.08−4.30（m,2H）,4.48
（d,J＝9.1Hz,1H）,4.62−4,86（m,2H）,5.25（dd,1.4,
10.3Hz,1H）,5.44（dd,1.4,17.2Hz,1H）,5.83−6.05
（m,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロ
ピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸アリルの製造 出発物質として（（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シ
クロプロピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１
−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−
カルバペネム−３−カルボン酸アリル0.31gを用いて２
時間反応させたことを除いては、実施例１の段階２の
（２−１）の手順を繰返して標題化合物0.19gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.41−0.92（m,4H）,1.04−1.39（m,7H）,1.62−1.73
（6s,1H）,3.01（d,J＝4.5Hz,1H）,3.26（dd,J＝2.8,6.
7Hz,1H）,3.36（dd,J＝7.7,9.3Hz,1H）,4.01−4.32（m,
3H）,4.61−4.99（m,2H）,5.26（dd,J＝1.4,10.3Hz,1
H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.81−6.03（m,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロ
ピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸カリウムの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シク
ロプロピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒド
ロキシ−エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３
−カルボン酸アリルを用いたことを除いては、実施例１
の段階２の（２−１）の手順を繰返して標題化合物0.14
gを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 0.02−0.59（m,4H）,0.95−1.22（m,1H）,1.24（dd,J＝
7.3,14.4Hz,6H）,3.27（dd,J＝2.5,6.3Hz,1H）,3.16−
3.34（m,1H）,3.95（d,J＝9.5Hz,1H）,4.03（dd,J＝2.
5,9.5Hz,1H）,4.07−4.14（m,1H） 実施例３ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸カリウ
ムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−トリメチルシリル
オキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリルの製造 シクロプロピルブロミドの代りに2Mシクロペンチルク
ロリド1.4mlを用いたことを除いては、実施例２の段階
１の手順を繰返して標題化合物0.802gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.60（q,J＝8.0Hz,6H）,0.93（t,J＝8.0Hz,9H）,1.22
（s,3H）,1.26（s,3H）,1.40−1.73（m,7H）,1.79−2.2
9（m,2H）,2.41（d,J＝4.1Hz,1H）,3.10−3.22（m,2
H）,4.09（dd,J＝2.9,9.6Hz,1H）,4.16−4.29（m,1H）,
4.60−4.86（m,2H）,5.24（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.2
8（s,1H）,5.43（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.89−6.23
（m,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペン
チル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸アリルの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シク
ロペンチル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−トリ
メチルシリルオキシエチル］−１−メチル−２−カルバ
ペネム−３−カルボン酸アリル0.516gを用いたことを除
いては実施例１の段階２（２−１）の手順を繰返して標
題化合物0.257gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 1.31（s,3H）,1.34（s,3H）,1.41−1.88（m,8H）,2.01
−2.40（m,1H）,2.23（d,J＝4.7Hz,1H）,3.07（d,J＝5.
0Hz,1H）,3.79（dd,J＝1.5,6.5H,1H）,4.14−4.23（m,1
H）,4.58−4.82（m,1H）,5.01（dd,J＝5.0,8.0Hz,1H）,
5.24（dd,J＝1.4,10.3Hz,1H）,5.38（dd,J＝1.4,17.2H
z,1H）,5.56（d,J＝1.5Hz,1H）,5.82−6.25（m,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペン
チル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボ
ン酸カリウムの製造 出発物質として（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シク
ロペンチル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸アリル0.257gを用いたことを除いては、実施
例１の段階２（２−２）の手順を繰返して標題化合物0.
151gを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 1.11（s,3H）,1.14（s,3H）,1.21−1.68（m,8H）,1.81
−2.20（m,1H）,2.03（d,J＝4.7Hz,1H）,2.87（d,J＝5.
0Hz,1H）,3.59（dd,J＝1.5,6.5Hz,1H）,3.94−4.03（m,
1H）,4.38−4.62（m,1H）,4.81（dd,J＝5.0,8.0Hz,1H） 実施例４ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
カリウムの製造 （段階１） （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−トリエチルシリ
ルオキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３
−カルボン酸アリルの製造 チアゾール0.6gを無水THF25mlに溶かし、−78℃に冷
却した。これに、ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶
液）4.4mlを滴加し、20分間攪拌した。同温度で製造例
１で製造した（1S,5R,6S）−２−ホルミル−６−［（1
R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチ
ル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル2.5gを含
む無水THF溶液20mlを徐々に滴加した。混合液を同温度
で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶
液を加え、減圧下でTHFを除去した。混合液を酢酸エチ
ル200mlで抽出して有機層を得た。この有機層を乾燥
し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物1.2gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.60（q,J＝8.0Hz,6H）,0.95（t,J＝8.0Hz,9H）,1.20
（d,J＝7.3Hz,3H）,1.40（d,J＝6.6Hz,3H）,1.60（6s,1
H）,1.75（d,J＝5.0Hz,1H）,3.10−3.23（m,2H）,4.13
−4.22（m,3H）,4.70−4.90（m,2H）,5.30（dd,J＝1.4,
10.3Hz,1H）,5.50（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.90−6.10
（m,1H）,6.32（d,J＝5.0Hz,1H）,7.32（d,J＝3.3Hz,1
H）,7.77（d,J＝3.3Hz,1H） （段階２） （２−１）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チア
ゾリル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸アリルの製造 出発物質として段階１で製造した（1S,5R,6S）−２−
［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸アリル
0.13gを用いたことを除いては、実施例１の段階２（２
−１）の手順を繰返して標題化合物55mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 1.11（d,J＝7.3Hz,3H）,1.32（d,J＝6.1Hz,3H）,1.74
（d,J＝5.0Hz,1H）,3.14−3.34（m,2H）,4.19−4.34
（m,3H）,4.71−4.94（m,2H）,5.31（dd,J＝1.4,10.3H
z,1H）,5.49（dd,J＝1.4,17.2Hz,1H）,5.91−6.10（m,1
H）,6.32（d,J＝5.0Hz,1H）,7.38（d,J＝3.3Hz,1H）,7.
80（d,J＝3.3Hz,1H） （２−２）（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チア
ゾリル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸カリウムの製造 出発物質として段階１で製造した（1S,5R,6S）−２−
［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
カルバペネム−３−カルボン酸アリル30mgを用いたこと
を除いては、実施例１の段階２（２−２）の手順を繰返
して標題化合物10.4mgを得た。1 H NMR（D2O）δ（ppm） 0.91（d,J＝7.3Hz,3H）,1.11（d,J＝6.1Hz,3H）,1.54
（d,J＝5.0Hz,1H）,3.04−3.24（m,2H）,3.99−4.14
（m,3H）,6.02（d,J＝5.0Hz,1H）,7.18（d,J＝3.3Hz,1
H）,7.80（d,J＝3.3Hz,1H） 実施例５ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチルの製造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム376mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド12.60mlに溶かし、温度を０℃に調節した。混
合液に４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソレン0.22mlを徐々に加えた。混合液を同温
度で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチル40mlで希釈し
た後有機層を少量の水で洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄し
た。残留物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶出液
としてヘキサン−酢酸エチル（1:1）を用いてカラムク
ロマトグラフィーで精製して標題化合物0.14gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.83（d,J＝7.0Hz,3H）,1.03（d,J＝6.5Hz,3H）,1.25
（d,J＝7.3Hz,3H）,1.32（d,J＝6.3Hz,3H）,1.78−1.91
（m,2H）,2.18（s,3H）,2.22（s,1H）,3.10−3.31（m,1
H）,3.23（dd,J＝2.6,6.6Hz,1H）,4.14（dd,J＝2.7,9.8
Hz,1H）,4.15−4.28（m,1H）,4.72（dd,J＝4.8,8.4Hz,1
H）,4.98（s,2H） 実施例６ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチルの製造 出発物質として実施例２で製造した（1S,5R,6S）−２
−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−カルバペネム−３−カルボン酸カリウム0.15gを用
いたことを除いては、実施例５の手順を繰返して標題化
合物0.85gを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.13−0.27（m,1H）,0.42−0.72（m,3H）,0.84（d,J＝
3.0Hz,1H）,1.25（d,J＝7.2Hz,3H）,1.32（d,J＝6.4Hz,
3H）,1.75−1.85（m.1H）,2.17（s,3H）,2.71（6s,1
H）,3.26（dd,J＝2.9,6.4Hz,1H）,3.30−3.48（m,1H）,
4.10−4.32（m,3H）,4.98（d,J＝4.2Hz,2H） 実施例７ （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチルの製造 出発物質として実施例３で製造した（1S,5R,6S）−２
−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒドロキシメチル］−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−カルバペネム−３−カルボン酸カリウム100mgを用
いたことを除いては、実施例５の手順を繰返して標題化
合物75mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 1.18−1.38（m,6H）,1.45−1.73（m,9H）,1.83−1.95
（m,1H）,2.18（s,3H）,3.17−3.34（m,2H）,4.10−4.2
8（m.2H）,4.74（dd,J＝4.6,8.8Hz,1H）,5.00（s,2H） 実施例８ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルの
製造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム60mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド1.0mlに溶かし、温度を０℃に調節した。これ
に、同温度で１−ヨードエチル シクロヘキシル カー
ボネート200mgを徐々に滴加した。混合液を室温で２時
間攪拌した。反応液を酢酸エチル10mlで希釈した後10％
次亜リン酸ナトリウム、水、飽和塩水溶液で次々に洗浄
した。残留物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、カ
ラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物73mgを得
た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.83（d,J＝6.9Hz,3H）,1.03（d,J＝6.6Hz,3H）,1.20−
1.39（m,9H）,1.45−1.74（m,10H）,1.82−1.99（m,1
H）,3.11−3.29（m,2H）,4.14（dd,J＝2.8,9.8Hz,1H）,
4.13−4.29（m,1H）,4.55−4.75（m,2H）,6.80−6.95
（m,1H） 実施例９ （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチルの製
造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム100mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド1.50mlに溶かし、温度を０℃に調節した。混合
液に、同温度で１−ヨードエチル イソプロピル カー
ボネート1.35mgを徐々に加え、同温度で30分間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル15mlで希釈した後有機層を水で
数回洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィー
で精製して標題化合物48mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.83（d,J＝6.7Hz,3H）,1.03（d,J＝6.6Hz,3H）,1.15−
1.37（m,9H）,1.49−1.70（m,7H）,1.75−1.93（m,1
H）,3.10−3.30（m.2H）,4.14（dd,J＝2.5,9.5Hz,1H）,
4.13−4.30（m,1H）,4.61−4.75（m,1H）,4.80−4.98
（m,1H）,6.80−6.93（m,1H） 実施例10 （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルの製造 実施例１で製造した（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネ
ム−３−カルボン酸カリウム50mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド0.5mlに溶かし、温度を０℃に調節した。混合
物に炭酸カリウム39mgを徐々に加え、ヨードメチルピバ
レート48mgを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液を
酢酸エチル5mlで希釈した後、有機層を水で数回洗浄
し、飽和塩水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して
標題化合物46mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.81（d,J＝6.8Hz,3H）,1.03（d,J＝6.5Hz,3H）,1.20
（s,9H）,1.25（d,J＝7.2Hz,3H）,1.32（d,J＝6.4Hz,3
H）,1.64−1.95（m.2H）,2.07−2.15（m,1H）,3.11−3.
30（m,1H）,3.23（dd,J＝4.0,8.5Hz,1H）,4.15（dd,J＝
2.9,9.7Hz,1H）,4.05−4.30（m,1H）,4.65（dd,J＝4.5,
8.8Hz,1H）,5.83（d,J＝5.5Hz,1H）,5.95（d,J＝5.5Hz,
1H） 試験例1:抗菌活性試験 前記実施例によって製造した本発明のβ−メチルカル
バペネム化合物の抗菌活性を寒天培地希釈法（Hoechst
345）に従って決定した。特に、試験菌（Hoechst標準菌
株）約107CFU/mlを２倍数で希釈した試験化合物、すな
わち、実施例１ないし３で製造した化合物を含むミュラ
ー−ヒントン寒天培地に接種し、37℃で18時間培養し
た。カルバペネムに対する対照物質としては各々トライ
バクタム（EP 416953）とSUN−5555（Santory Co.,Japa
n）を用いた。培養が終了すると、各試験化合物の最小
成長抑制濃度を測定した。その結果は表１に示す。
前記表から分かるように、本発明のβ−メチルカルバ
ペネム化合物はコントロールであるトライバクタムとSU
N−5555より優れた抗菌活性を示す。特に、Streptococc
us faecium、Klebsiella aerogenesおよびEnterobacter
cloacae菌に対して優れた抗菌活性を示す。
ペネム化合物はコントロールであるトライバクタムとSU
N−5555より優れた抗菌活性を示す。特に、Streptococc
us faecium、Klebsiella aerogenesおよびEnterobacter
cloacae菌に対して優れた抗菌活性を示す。
試験例2:生体内抗菌活性および薬理学的活性 本発明のβ−メチルカルバペネム化合物の生体内抗菌
活性および薬理学的活性度を次のように測定した。特
に、重さが22ないし25gであり、ストレプトコカス ピ
オゲネス77Aで感染された４ないし５週齢のI.C.R.マウ
スに10％DMSOに溶かした実施例５ないし９の化合物を40
mg/kg体重の量で経口投与した。Cmax、Tmax、t1/2、AUC
およびp.o./s.c.などの生体利用率指標を一区画経口モ
デル方法（Drug Metabolism Reviews,17,331−348（198
6）に従って決定した。一区画経口モデルはガウス−ニ
ュートの方法を用いてカーブ−フィッティング（curve
fitting）し、PKCALCコンピュータープログラムを用い
て計算した。その結果は図２に示す。
活性および薬理学的活性度を次のように測定した。特
に、重さが22ないし25gであり、ストレプトコカス ピ
オゲネス77Aで感染された４ないし５週齢のI.C.R.マウ
スに10％DMSOに溶かした実施例５ないし９の化合物を40
mg/kg体重の量で経口投与した。Cmax、Tmax、t1/2、AUC
およびp.o./s.c.などの生体利用率指標を一区画経口モ
デル方法（Drug Metabolism Reviews,17,331−348（198
6）に従って決定した。一区画経口モデルはガウス−ニ
ュートの方法を用いてカーブ−フィッティング（curve
fitting）し、PKCALCコンピュータープログラムを用い
て計算した。その結果は図２に示す。
表IIから分かるように、本発明の実施例５および９で
製造されたβ−メチルカルバペネム化合物はコントロー
ルであるトライネムとSUN−5555より優れた薬理学速度
論値と経口吸収率を示す。したがって、本発明のβ−メ
チルカルバペネム化合物は経口投与に効果的に使用され
得る。
製造されたβ−メチルカルバペネム化合物はコントロー
ルであるトライネムとSUN−5555より優れた薬理学速度
論値と経口吸収率を示す。したがって、本発明のβ−メ
チルカルバペネム化合物は経口投与に効果的に使用され
得る。
前記特定実施例によって本発明を説明したが、当業界
で熟練された者によって請求項に定義された発明の範囲
内で多様な変形と置換が本発明に加えられ得ると認識さ
れなければならない。
で熟練された者によって請求項に定義された発明の範囲
内で多様な変形と置換が本発明に加えられ得ると認識さ
れなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キム、キュン・ソーク 大韓民国、プサン 611―084、ヨンジェ ―グ、ヨンサン ４―ドン 1115―７ (72)発明者 キム、ジェ・ハク 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オン―ドン 99、ハンビット・ア パートメント 127―305 (72)発明者 キム、ヨン・ソーク 大韓民国、デジョン 305―345、ユソン ―グ、シンソン―ドン、ラッキー・ハ ナ・アパートメント 110―102 (72)発明者 ジュン、ユ・スン 大韓民国、チュンチョンブク―ド 370 ―850、ヨンドン―グン、シムチョン― ミュン、ヤクモク―リ 581―１ (72)発明者 リム、スン・ス 大韓民国、キョンギ―ド 462―123、ソ ンナム―シ、ジュンウォン―グ、サンデ ウォン ３―ドン 277 (72)発明者 ベ、ユン・ミ 大韓民国、デジョン 301―112、ジュン ―グ、ヨンドゥ ２―ドン 113―９ (72)発明者 キム、ボン・ジン 大韓民国、デジョン 305―345、ユソン ―グ、シンソン―ドン、ハヌル・アパー トメント 101―903 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/20 A61K 31/407 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム化
合物、その塩またはカルボキシル基が−CO2R4で置換さ
れたエステル： 前記式で、 R1はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、シクロアルキル、
アリールまたはヘテロ環アリール基であり； R4はピバロイルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルまたはアルキルジオキソレノンアルキル
基である。 - 【請求項２】R1がイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプ
ロピル、シクロペンチルまたはチアゾリル基である請求
項１に記載のβ−メチルカルバペネム化合物。 - 【請求項３】（1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（シクロプロピル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（1,3−チアゾリル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（1,3−チアゾリル）ヒ
ドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−2,2−
ジメチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−2,2−
ジメチルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−３−ブ
テン−１−イル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（1S）−１−ヒドロキシ−３−ブ
テン−１−イル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン
酸； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（フェニル）ヒドロキシ
メチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸；および （1S,5R,6S）−２−［（Ｓ）−（フェニル）ヒドロキシ
メチル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸からなる
群から選ばれた請求項１に記載のβ−メチルカルバペネ
ム化合物。 - 【請求項４】カルボキシル基が有機塩基または無機塩基
で中和された請求項１に記載のβ−メチルカルバペネム
化合物の塩。 - 【請求項５】R4が５−メチルジオキソレノンメチル、ピ
バロイルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシメチルまたはイソプロピルオキシカルボニルオ
キシメチルである請求項１に記載のエステル。 - 【請求項６】（1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロプ
ロピル）ヒドロキシメチル］−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−
カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル）メチル； （1S,5R,6S）−２−［（Ｒ）−（シクロペンチル）ヒド
ロキシメチル］−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（５−
メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）
メチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（５−
メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）
メチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル； （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチル；お
よび （1S,5R,6S）−２−［（1R）−１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル］−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルからなる群から選ばれた請求項
５に記載のエステル。 - 【請求項７】一般式（II）のカルバペネム化合物をR1M
と反応させて一般式（III）の二次アルコールを得、こ
れからヒドロキシ保護基およびカルボキシル保護基を除
去することを含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のβ
−メチルカルバペネム化合物の製造方法： ここで、 R1は前記で定義した通りであり、 R2はヒドロキシ保護基であり； R3はカルボキシ保護基であり； Ｍは金属原子である。 - 【請求項８】請求項１に記載の一般式（Ｉ）のβ−メチ
ルカルバペネム化合物を一般式R4X（ここで、R4は前記
定義した通りであり;Xはハロゲンまたはスルホニル基で
ある）の化合物を反応させることを含む、請求項１に記
載の一般式（Ｉ）のβ−メチルカルバペネム化合物のエ
ステルの製造方法。 - 【請求項９】請求項１のβ−メチルカルバペネム化合物
と薬剤学的に許容可能な担体または賦形剤を含む抗菌組
成物。
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|---|---|---|---|
| KR1019950046454A KR0183541B1 (ko) | 1995-12-04 | 1995-12-04 | 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 |
| KR1995/46454 | 1995-12-04 | ||
| PCT/KR1996/000232 WO1997020844A1 (en) | 1995-12-04 | 1996-12-04 | β-METHYLCARBAPENEM DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME |
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|---|---|
| JPH11500750A JPH11500750A (ja) | 1999-01-19 |
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP1019405A1 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012224973A (ja) * | 2011-04-05 | 2012-11-15 | Rumi Kondo | 下丹田用サポーター |
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|---|---|---|---|---|
| US7468364B2 (en) * | 2003-04-08 | 2008-12-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Carbapenem compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| US4429128A (en) * | 1981-02-09 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Carbapenams and carbapen-2-ems and process therefor |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| EP0292191A1 (en) * | 1987-05-21 | 1988-11-23 | Merck & Co. Inc. | 2-(Substituted methyl)-1-alkylcarbapenem derivatives |
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| EP0430037A3 (en) * | 1989-11-21 | 1992-05-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
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- 1995-12-04 KR KR1019950046454A patent/KR0183541B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-04 US US08/760,431 patent/US5869477A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 JP JP9521177A patent/JP3048646B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 WO PCT/KR1996/000232 patent/WO1997020844A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 EP EP96940727A patent/EP1019405A1/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012224973A (ja) * | 2011-04-05 | 2012-11-15 | Rumi Kondo | 下丹田用サポーター |
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|---|---|
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| WO1997020844A1 (en) | 1997-06-12 |
| US5869477A (en) | 1999-02-09 |
| EP1019405A1 (en) | 2000-07-19 |
| JPH11500750A (ja) | 1999-01-19 |
| KR970042558A (ko) | 1997-07-24 |
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