KR0183542B1 - 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 베타메틸 카르바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 하기 일반식(2)의 포밀 카르바페넴 화합물을 R2M과 반응시켜 일반식(3)의 2차 알코올을 얻고, 이 화합물로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 일반식(1)의 화합물은 녹농균을 제외한 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내며 경구 투여시 높은 흡수율을 나타낸다.

Description

베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 녹농균을 제외한 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 우수한 항균력을 가지며 높은 경구 흡수율을 나타내는 새로운 베타메틸 카르바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
티에나마이신(미국특허 3,950,357)이 광범위 항균 스펙트럼을 가지고 있음이 발표된 이래, 보다 뛰어난 항균력을 가지며 데히드로펩티다제-1 효소에 안정한 카르바페넴계 항생제의 개발에 많은 연구가 진행되어 메로페넴(유럽특허 126587), 바이어페넴(일본특허 425779) 등과 같은 주사용 화합물들이 발표되었으며, 최근에는 경구용 카르바페넴계 항생제로서 트라이박탐(유럽특허 416953)계 화합물이 개발되었다. 그러나 12단계 이상이 요구되는 다단계 생산 공정에서 이성체의 분리가 용이하지 않으며 연쇄상구균(Streptococcus facium)과 엔테로박터 클로아크(Enterobacter cloacae)에 항균 활성이 낮고 특히 녹농균에는 항균 효과가 없는 단점이 나타났다.
본 발명자는 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대하여 뛰어난 항균 작용을 가지고 체네 흡수도가 향상된 항균제를 개발하기 위하여 연구를 행한 결과, 우수한 경구 흡수도를 갖는 새로운 카르베페넴 유도체를 개발하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 그람 양성균은 물론 녹농균을 제외한 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 가지며 높은 경구 흡수율을 나타내는 새로운 카르바페넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 일반식(1)의 베타메틸 카르바페넴 유도체를 제공한다 :
상기 식에서
R는 C1-C6의 저급 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로 아릴기를 나타내며, R1은 수소원자이거나 칼륨 또는 나트륨이다.
또한 본 발명에서는 하기 일반식(2)의 포밀 카르바페넴을 RM과 반응시켜 하기 일반식(3)의 2차 알코올 화합물을 얻고, 이 화합물로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 일반식(1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다 :
여기에서 R2은 히드록시 보호기를 나타내며, R3는 카르복실 보호기를 나타내고, M은 금속 원자를 나타내고, R는 일반식(1)에서 정의한 것과 같다.
더 나아가 본 발명에서는 일반식(1)의 화합물과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(1a)와 (1b)의 2개 이상의 입체 이성질체 및 그 혼합물을 포함할 수 있다 :
상기 식에서 쐐기 모양 결합은 결합이 종이 평면위에 있는 것을 나타내고, 파선형 결합은 결합이 종이 평면 아래에 있는 것을 나타낸다. 일반식(1a)에서 1'-위치의 탄소원자에 대하여 나타낸 배위는 이하에 β-배위(R이성질체)로 표시되고 일반식(1b)에서 1'-위치의 탄소 원자 배위는 α-배위(S이성질체)로 표시된다.
일반식(1)에서 R는 C1-C6의 저급 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴기로서, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이 바람직하다. R1은 수소원자이거나 무기 또는 유기 염료로부터 유도된 양이온으로서, 약제학적으로 허용되는 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 라이신, 에탄올아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반식(1)의 양이온염으로는 나트륨 또는 칼륨염이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(1a) 또는 (1b)의 구조를 가지는 대표적인 화합물은 다음과 같다 :
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물은 녹농균을 제외한 대부분의 박테리아에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내고 신장 데히드로펩티다제-I 에 대하여 매우 안정하며 모든 베타락타마제에 대하여 높은 내성을 가지고 있다.
일반식(1)의 화합물은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응도에서 R2은 히드록시 보호기로서 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 알릴옥시 카르보닐을 나타내며, t-부틸디메틸실릴 또는 트리에틸실릴이 바람직하다. R3는 카르복실 보호기로서 알릴, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 또는 p-t-부틸벤질이 바람직하고, M은 금속 원자를 나타내며, 마그네슘 또는 리튬 원자가 바람직하다.
본 발명의 제조 방법을 단계별로 설명하면 다음과 같다.
(1) 제1단계
출발물질인 일반식(2)의 포밀 카르바페넴을 디에틸에테르(이하 에테르라 함), 테트라히드로푸란(이하 THF라 함) 또는 이들의 혼합물 중에서 RM과 반응시켜 일반식(3)의 2차 알코올 화합물을 얻는다. 일반식(2)의 포밀 카르바페넴은 본 발명자의 대한민국 특허출원 제93-26675호(1993. 12. 7.)에 기재된 화합물이다. 반응은 -78℃ 내지 실온에서 5분 내지 2시간동안 반응시키면 충분하다. 얻어진 일반식(3)의 화합물은 1'-위치에 새로운 키랄 중심이 생성되어 R 및 S 이성질체의 혼합물로 얻어지므로 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 제2단계 반응에 사용하는 것이 효과적이다.
(2) 제2단계
제1단계에서 얻은 일반식(3)의 2차 알코올로부터 히드록시 보호기 R2와 카르복실 보호기 R3를 제거하는 단계인 제2단계는, 베타락탐 화학분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 바와 같이 제거할 보호기의 성질에 좌우된다. 예를 들면 일반식(3)의 R2이 트리에틸실릴옥시기인 경우에는 1M HCl 용액을 사용하여 제거할 수 있다. 히드록시 보호기 제거 반응은 THF와 물의 혼합 용매를 사용하여 빙냉하에서 실시하는 것이 바람직하며, 반응에 소요되는 시간은 1 내지 2시간이다. 반응이 완결되면 목적 생성물을 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수하여 정제한 다음 카르복실 보호기를 제거한다.
일반식(3)의 R3가 p-니트로벤질 또는 p-t-부틸벤질인 경우에는 탄소상 팔라듐, 산화 백금 등의 공지의 촉매를 사용하여 촉매 환원 반응으로 보호기를 제거하여 일반식 (1a) 또는 (1b)의 목적 화합물을 수득한다. 또한 R3가 알릴인 경우에는, THF, 염화메틸렌 등의 용매중에서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0), 트리페닐 포스핀 및 2-에틸헥산온산과 반응시켜 보호기를 제거하여 일반식(1a) 및 (1b)의 목적화합물을 제조할 수 있다. 카르복실 보호기 제거 반응은 15 내지 30℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며 소요시간은 2 내지 3 이다. 상기 방법으로 제조한 일반식(1a) 및 (1b)의 혼합물은 통상적인 기술에 따라서 분리 및 정제할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 나트륨 또는 칼륨염등으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물은 병원성 박테리아에 의해 발생되는 국소적 세균 감염에 따른 여러가지 질병을 치료하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 경구 또는 비경구적으로 사람을 포함한 동물에 사용될 수 있으며, 2.5 내지 100㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60㎎/㎏(체중)의 양을 1일 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다.
단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
[방법 A]
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 10g을 상온에서 무수 디클로로메탄 200㎖에 용해시킨 후 이산화망간 33g을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후 15시간 가열, 환류시켰다. 이 반응물을 소량의 실리카겔과 셀라이트로 여과한 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 제거함으로써 표제 화합물 8.2g을 얻었다.
[방법 B]
디에틸술폭시드 5.0㎖를 무수 디클로로메탄 60㎖에 용해시킨후 -78℃에서 트리플루오로무수아세트산 5.5㎖를 적가한 다음 동온도에서 30분동안 교반하였다. 상기 반응물에 알릴(1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 5.0g을 무수 디클로로메탄 15㎖에 용해시킨 용액을 천천히 가한 후 트리에틸아민 13.5㎖을 적가하였다. 반응액을 동온도에서 1시간동안 교반시킨후 물로 희석시키고 아세트산에틸로 추출하여 분리한 후 유기층을 1N 염산과 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 3.1g을 얻었다.
[제조예 2]
[알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-(디에틸-t-부틸실릴옥시)에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
알릴(1S, 5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-1'-디에틸-t-부틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 10g을 상온에서 무수 디클로로메탄 200㎖에 용해시킨 후 이산화망간 33g을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후 15시간 동안 가열, 환류시켰다. 참고예 1의 방법 A에서와 같은 과정으로 반응을 종결, 정제하여 표제 화합물 8.2g을 얻었다.
[실시예 1]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
[단계 1]
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
제조예 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.14g을 무수 THF 5㎖에 용해시킨 후 반응용기를 -78℃로 냉각시켰다. 질소 대기하에서 이 반응물에 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 0.18㎖를 천천히 가하고 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 아세트산에틸 40㎖로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.11g을 얻었다.
[단계 2]
1) 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 알릴 ((1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 1.88g을 THF 60㎖와 H2O 60㎖에 용해시키고 빙냉하에서 1M HCl 12.3㎖를 가한 후 동온도에서 1시간동안 교반시켰다. 반응액을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화하고 아세트산에틸로 유기층을 추출한 다음 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축 제거한후 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제화합물 870㎎을 얻었다.
2) 칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.21g을 무수 디클로로메탄 12㎖에 용해시키고 알루미늄 호일로 반응 플라스크를 싼 다음 트리페닐포스핀 0.05g, 칼륨 2-에틸헥산온산 0.13g, 2-에틸헥산온산 0.12g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.60g을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 2㎖를 가한 다음 감압하에서 유기용매를 증류제거하였다. 농축수용액을 에테르로 세척한 다음 수층을 MPLC로 분리, 정제후 동결건조하여 표제 화합물 0.14g을 얻었다.
[실시예 2]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
[단계 1]
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트(1a) 및 알릴(1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트(1b)의 제조
잘게 자른 리튬 0.48g을 무수 에테르 50㎖에 첨가하고 시클로프로필브롬 2.46㎖을 빙냉하에서 천천히 가한 다음 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 제조예 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 8.0g을 무수에테르에 용해시킨 후 -78℃로 냉각시키고 상기 시클로프로필 리튬 용액을 적가한 다음 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화 용액을 가하고 에테르로 추출하여 유기층을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 하여 분리, 정제함으로써 4.5g의 표제화합물 (1a)(TLC Rf=0.31, 용출액 : 헥산/아세트산에틸=3/1)와 2.1g의 표제화합물 (1b)(TLC Rf=0.22, 용출액 : 헥산/아세트산에틸=3/1)를 얻었다. 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트(1a)
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트(1b)
[단계 2]
1) 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.31g을 사용하고 2시간동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 0.19g을 얻었다.
2) 칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.21g을 무수 디클로로메탄 12㎖에 용해시키고 알루미늄 호일로 반응 플라스크를 싼 다음 트리페닐포스핀 0.05g, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 0.13g, 2-에틸헥산온산 0.12g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.60g을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액에 물 2㎖를 가한 다음 감압하에서 유기용매를 증류제거하였다. 농축수용액을 에테르로 세척한 다음 수층을 MPLC로 분리, 정제후 동결건조하여 표제 화합물 0.14g을 얻었다.
[실시예 3]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
[단계 1]
알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-트리메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
2M 시클로펜틸클로라이드 1.4㎖을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.802g을 얻었다.
[단계 2]
1) 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-트리메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.516g을 사용하고 1시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.257g을 얻었다.
2) (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.257g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 0.151g을 얻었다.
[실시예 4]
[칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(1,3-티아졸릴 히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조]
[단계 1]
[알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(1,3-티아졸릴)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조]
티아졸 0.6g을 무수 THF 25㎖에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 후 N-부탈리튬(1.6M 헥산용액) 4.4㎖를 천천히 적가하였다. 20분간 교반한 다음 동온도에서 무수 THF 20㎖에 용해시킨 제조예 1의 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 2.5g을 서서히 적가한 뒤 동온도에서 1시간 교반시켰다. 반응액에 염화암모늄 포화용액을 가하고 감압하에서 THF를 제거한 후 아세트산에틸 200㎖로 추출하여 유기층을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 1.2g을 얻었다.
[단계 2]
1) 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(1,3-티아졸릴)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(1,3-티아졸릴)히드록시메틸]-6-[(1'R)-1'-트리에틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 0.13g을 사용하고 1시간동안 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 55㎎을 얻었다.
2) 칼륨 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(1,3-티아졸릴)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴 (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(1,3-티아졸릴)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실레이트 30㎎을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 10.4㎎을 얻었다.
상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 베타메틸카르바페넴계 유도체들의 항균 작용은 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)을 사용하여 2배수 한천 희석에 의한 한천 배지 희석법(Hoechst 345)에 의거하여 최소 성장 저해 농도(MIC)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이 때 균의 접종은 약 107균체 형성 단위/㎖를 포함하며 균의 성장은 트라이박탐, SUN-5555를 대조물질로 사용하여 37℃에서 약 18시간 경과된 후 관찰하였다. 시험균주는 훽스트(Hoechst) 표준 균주를 사용하였다.
상기한 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 베타메틸 카르바페넴 유도체는 대조 물질인 경구용 페넴 화합물(SUN-5555)과 트라이박탐에 비해 대체로 항균 활성이 우수함을 알 수 있으며, 특히 연쇄상 구균(Streptococcus faecium), 클레브시엘라 아에로게니스(Klebsiella aerogenes) 및 엔테로박터 클로아크(Enterobacter cloacae)균에서는 대조물질에 비해 월등한 항균력을 나타내었다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(1)의 베타메틸 카르바페넴 유도체 화합물 :
    상기 식에서 R은 C1-C6의 저급 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로 아릴기를 나타내며, R1은 수소원자이거나 칼륨 또는 나트륨을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 : (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-(1'R)-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-(1'R)-히드록시에틸-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; (1S, 5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-(1'R)-히드록시에틸-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산; 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 일반식(2)의 포밀 카르바페넴 화합물을 RM과 반응시켜 하기 일반식(3)의 2차 알코올 화합물을 얻고, 이 화합물로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(1)의 화합물의 제조 방법;
    상기 식에서, R은 제1항에서 정의한 것과 같고, R2는 히드록시 보호기를 나타내고, R3는 카르복실 보호기를 나타내고, M은 금속 원자를 나타낸다.
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