JPH11500750A - β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH11500750A
JPH11500750A JP9521177A JP52117797A JPH11500750A JP H11500750 A JPH11500750 A JP H11500750A JP 9521177 A JP9521177 A JP 9521177A JP 52117797 A JP52117797 A JP 52117797A JP H11500750 A JPH11500750 A JP H11500750A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
hydroxyethyl
carbapenem
hydroxy
hydroxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9521177A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3048646B2 (ja
Inventor
リー、チョル・ヘ
リー、ドン・ハ
キム、キュン・ソーク
キム、ジェ・ハク
キム、ヨン・ソーク
ジュン、ユ・スン
リム、スン・ス
ベ、ユン・ミ
キム、ボン・ジン
Original Assignee
コリア・リサーチ・インスティチュート・オブ・ケミカル・テクノロジー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コリア・リサーチ・インスティチュート・オブ・ケミカル・テクノロジー filed Critical コリア・リサーチ・インスティチュート・オブ・ケミカル・テクノロジー
Publication of JPH11500750A publication Critical patent/JPH11500750A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3048646B2 publication Critical patent/JP3048646B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物、その塩またはエステル、その製造方法およびそれを含む医薬組成物: 前記式で、R1はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘロ環アリール基である。

Description

【発明の詳細な説明】 β−メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物発明の分野 本発明は、Pseudomonas aeruginosaを除いたグラム陰性菌およびグラム陽性 菌に対して優れた抗菌活性を有するβ−メチルカルバペネム誘導体、その製造方 法およびそれを含む医薬組成物に関する。発明の背景 広範囲な抗菌スペクトルを有するチエナマイシンが米国特許第3,950,357号に 発表された以降、より優れた抗菌活性を有し、デヒドロペプチダーゼ−I酵素の 攻撃に安定な抗生剤を開発するための多くの研究が行われてきた。 たとえば、注射用剤形に用いられるものとして、ヨーロッパ特許第126587号は メロペネムを、日本特許第425779号はバイアペネムを報告している。最近、ヨー ロッパ特許第416953号は、経口投与に適合なカルバペネム系抗生剤であるトライ バクタム系化合物を開示している。 しかし、前記カルバペネム系抗生剤は、目的とする異性体の分離に12段階以上 の工程が要求されるため複雑であるという問題がある。さらに、この化合物は、 Streptococcus faciumとEnterobacter cloacaeに対する抗菌活性が低く、Pse udomonas aeruginosaに対しては抗菌効果がない。 したがって、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を有する 抗生剤を開発する必要がある。発明の要約 したがって、本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して向上 された抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を提供することである。 本発明の他の目的は、前記カルバペネム誘導体の製造方法を提供することであ る。 本発明のまた他の目的は、前記カルバペネム誘導体を有効成分として含有する 医薬組成物を提供することである。 本発明の一態様によって、本発明では下記一般式のβ−メチルカルバペネム誘 導体、その塩またはエステルが提供される: 前記式で、 R1はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘ テロ環アリール基である。発明の詳細な説明 一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物またはその誘導体は複数のキラ ル炭素を有するため、すべての可能な立体異性体、たとえば、光学的に純粋な単 一異性体、ラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物を含む。たとえば、一 般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物は一般式(Ia)または(Ib)の立 体異性体、またはこれらの混合物を含み得る: 本発明の一態様によって、R1はイソプロピル、シクロプロピル、シクロペン チルまたはチアゾリル基が好ましい。一般式(I)化合物の好ましい塩は、ナト リウム、カリウム、カルシウム、リシン、エタノールアミンまたはN,N’−ジ ベンジルエチレンアミンであり、ナトリウムとカリウムがさらに好ましく;一般 式(I)化合物の好ましいエステルはカルボキシル基を−CO24で置換して得 られたエステルであって、R4は5−メチルジオキソレノンメチル、ピバロイル オキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルまたはイソプロピ ルオキシカルボニルオキシエチルである。 本発明による一般式(I)の最も好ましい化合物の例は次の通りである: (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] 6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3− カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(S)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(S)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(1,3−チアゾリル)ヒドロキシメ チル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(S)−(1,3−チアゾリル)ヒドロキシメ チル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル プロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル プロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−3−ブテン−1− イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−3−ブテン−1− イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(フェニル)ヒドロキシメチル]−6− [(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カル ボン酸;および (1S,5R,6S)−2−[(S)−(フェニル)ヒドロキシメチル]−6− [(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カル ボン酸。 本発明による一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物の最も好ましいエ ステルの例は次の通りである: (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ チル; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カ ルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル ; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]− 6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3− カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチ ル; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−1−エチル; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸イソプロピルオキシカルボニルオキシ−1−エチル;および (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸ピバロイルオキシメチル。 本発明の一般式(I)のβ−メチルカルバペネムは図式1のように製造できる 。図式1 段階1: 段階2: 前記式で、 R1は前記で定義した通りであり、 R2はヒドロキシ保護基であり; R3はカルボキシ保護基であり; Mは金属原子である。 化合物(II)と(III)に使用され得る代表的なヒドロキシ保護基は、トリメ チルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリルまたはアリルオキシ カルボニル基を含み、トリエチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルがさら に好ましい。 化合物(II)と(III)に使用され得る代表的なカルボキシ保護基は、アリル 、p−ニトロフェニル、p−メトキシベンジルまたはp−t−ブチルベンジルを 含む。 段階1での使用に適切な金属原子はマグネシウムまたはリチウムを含む。 図式1の製造方法を次のように説明する。 段階1 一般式(II)のホルミルカルバペネムをジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ン(THF)および、これらの混合物のような適切な溶媒中でR1Mと反応させ て一般式(III)の2次アルコールを得る。反応は−78℃ないし室温で5分ない し2時間行い得る。 一般式(III)の化合物は、新たに形成されたキラル炭素原子によってRおよ びS異性体の混合物として得られるため、段階2に一般式(III)の化合物を用 いる 前にクロマトグラフィー分離などの方法に従って異性体を分離することが必要で ある。 段階2 段階2において、一般式(III)の化合物からヒドロキシ保護基とカルボキシ ル保護基、すなわち、R2とR3が除かれる。保護基の除去はβ−ラクタム化学分 野で公知の方法に従って実施できる。 たとえば、ヒドロキシ保護基R2がトリメチルシリル基である場合には、1M HCl溶液を用いて除去でき、この反応はTHFと水との混合溶媒中で0℃で1 ないし2時間行うことが好ましい。反応が完了すると、目的生成物を通常の方法 で回収して精製できる。次いで、生成物をカルボキシル保護基除去反応に使用す る。 カルボキシ保護基R3がp−ニトロベンジルまたはp−t−ブチルベンジル基 である場合には、Pd/C、PtOなどの通常の触媒を用いる触媒還元反応によっ て保護基を除いて一般式(I)の目的化合物を得る。R3がアリルである場合に は、THF、塩化メチレンなどの溶媒中でテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)、トリフェニルホスフィンおよび2−ヘキサン酸エチルと反応 させて除去して一般式(I)の目的化合物が得られる。 カルボキシル保護基除去反応は15ないし30℃の温度で2ないし3時間実施する ことが好ましい。 製造された一般式(I)の化合物をカラムクロマトグラフィーなどの通常の方 法に従って各々一般式(Ia)と(1b)の異性体に分離できる。次いで、二つの 異性体の構造をモーシャー法(Kakisawa,H.,J.Am.Chem.Soc.,113,40 92(1991))に従って決定する。極性が大きい異性体はR異性体、すなわち、一般 式(Ib)の化合物として確認され、極性が小さい化合物は一般式(Ia)のS異 性体である。 一般式(Ia)または(Ib)の化合物はナトリウム、またはカリウム塩などの 薬剤学的に許容可能な塩に転換され得る。 一方、本発明の一般式(I)のカルバペネムエステルは図式2のように製造し 得る。 図式2 前記式で、R4はピバロイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアル キルまたはアルキルジオキソレノンアルキル基である;Xはハロゲンまたはスル ホン酸エステル基である。 図式2において、一般式(Ia)または(Ib)のβ−メチルカルバペネム化合 物をR4Xを用いてエステル化し、ここで、Xは、Cl、Br、Iまたはメタンス ルホニル、p−トルエンスルホニルなどのスルホニル基である。 エステル化は、塩基の存在下、不活性溶媒中で0ないし25℃の温度で0.5ない し3時間行い得る。エステル化のための不活性溶媒の例としては、N,N−ジメ チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア セトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、N−メチルピロリドンを含む。 エステル化に用いられる代表的な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ ウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムなどの無機塩基、およびトリエチル アミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルア ニリンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデセン−7(DBU)など の有機塩基を含む。 本発明の一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物およびその誘導体は抗 菌活性によってヒトを含む動物において局所的または全身的感染を治療するに使 用され得る。したがって、本発明は、本発明の有効成分としてβ−メチルカルバ ペネム誘導体と薬剤学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供 する。本発明の医薬組成物は経口または非経口投与し得る。 本発明のβ−メチルカルバペネム誘導体の1日投与量は2.5ないし100mg/kg体 重、好ましくは、5ないし60mg/kg体重であり、1回または分割投与し得る。し かし、投与量は全ての関連要素、すなわち、患者の体重、年齢、性別、健 康状態および食餌;疾病の種類および深刻性;剤形の類型;***率、他の薬物と の混合;使用された化合物;投与方法などによって調節され得る。 以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範 囲を制限しない。 さらに、下記に記述する固体中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に 対する百分率は、特別な言及のない限り、各々wt/wt、vol/volおよびwt/vol に基づく。 製造例1 (1S,5R,6S)−2−ホルミル−6−[(1R)−1−トリエチルシリ ルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリルの製 造 (方法A) (1S,5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−6−[(1R)−1−トリエ チルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸ア リル10gを室温で無水ジクロロメタン200mlに溶かした後、二酸化マンガン33gを 加えた。この混合物を室温で30分間攪拌した後、15時間還流した。この反応物を シリカゲルとセライトに通して濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させて標題化合 物8.2gを得た。 (方法B) ジメチルスルホキシド5.0mlと無水ジクロロメタン60mlとの混合液にトリフル オロ酢酸無水物5.5mlを−78℃で滴加した後、−73℃で30分間攪拌した。前記反 応物に(1S,5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−6−[(1R)−1−ト リエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カル ボン酸エステル5.0gを無水ジクロロメタン15mlに溶かした溶液を加えた後、トリ エチルアミン13.5mlを加えた。反応液を−78℃で1時間攪拌し、水20mlで希釈し た後、塩化メチレン60mlで抽出した。抽出物を1N 塩酸と飽和炭酸水素ナトリ ウムで次々に洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で 蒸留除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル溶出液を用いてカラムクロマトグラ フィーを行って標題化合物3.1gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.59(q,8.0Hz,6H),0.93(t,J=8.0Hz,9H),1.21(d,J=6.2Hz,3H) ,1.25(d,7.2Hz,3H),3.32−3.36(m,1H),3.45(dd,J=7.2,10.2Hz,1 H),4.21−4.24(m,1H),4.23(dd,J=3.5,10.2Hz,1H),4.70−4.90(m, 2H),5.29(dd,J=1.4,10.3Hz,1H),5.44(dd,J=1.4,17.2Hz,1H), 5.85−6.00(m,1H),10.32(s,1H) 製造例2 (1S,5R,6S)−2−ホルミル−6−[(1R)−1−(ジエチル−t −ブチルシリルオキシ)エチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボ ン酸アリルの製造 出発物質として(1S,5R,6S)−2−ヒドロキシメチル−6−[(1R )−1−ジエチル−t−ブチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸アリル10gを用いたことを除いては、製造例1の方法A の手順を繰返して標題化合物8.2gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.05(s,6H),0.08(s,9H),1.20(d,J=6.9Hz,6H),3.30−3.40(m,1H) ,3.45(dd,J=7.2,10.2Hz,1H),4.21−4.24(m,1H),4.23(dd,J=3.5 ,10.2Hz,1H),4.70−4.90(m,2H),5.29(dd,J=1.4, 10.3Hz,1H),5.44(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.85(m,1H),10.32(s,1 H) 実施例1 (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸カリウムの製造 (段階1) (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−トリエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2− カルバペネム−3−カルボン酸アリルの製造 前記実施例1で製造した(1S,5R,6S)−2−ホルミル−6−[(1R) −1−トリエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3− カルボン酸アリル0.14gを無水THF5mlに溶かした後、反応容器を−78℃に冷却 した。この混合物に2Mイソプロピルマグネシウムクロリド0.18mlを加え、−78 ℃で15分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を終 結し、酢酸エチル40mlで希釈した。有機層を水と塩化ナトリウム飽和水溶液で順 次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて除去し、 残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.11gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.57(q,J=8.0Hz,6H),0.82(d,J=6.7Hz,3H),0.92(t,J=8.0Hz, 9H),1.02(d,J=6.7Hz,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),1.24(d,J=7. 3Hz,3H),1.80−2.06(m,1H),2.46(d,J=5.0Hz,1H),3. 08-3.13(m,1H),3.18(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),4.08(dd,J=2.8,10.0 Hz,1H),4.12−4.22(m,1H),4.58−4.76(m,3H),5.23(dd,J=1.4,10. 3Hz,1H),5.43(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.83−6.03(m,1H) (段階2) (2−1)(1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチ ルプロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カル バペネム−3−カルボン酸アリルの製造 段階1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(1R)−ヒドロキシ−2− メチルプロピル]−6−[(1R)−1−トリエチルシリルオキシエチル]−1− メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル1.88gをTHF60mlとH2O60 mlの混合液に溶かした。氷浴で冷却しながら、これに1M HCl 12.3mlを加 えた後、0℃で1時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和 し、酢酸エチルで抽出して有機層を得た。有機層を水と炭酸水素ナトリウム飽和 水溶液で順次洗浄した後乾燥した。残留物を減圧濃縮して溶媒を除いた後、溶出 液としてヘキサン/酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して標 題化合物870mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.85(d,J=6.7Hz,3H),1.09(d,J=6.7Hz,3H),1.27(d,J=6.2Hz, 3H),1.35(d,J=7.3Hz,3H),1.83−1.93(m,1H),2.32−2.44(m,1H),3 .16−3.24(m,1H),3.25(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),4.12(dd,J=2.8,10. 0Hz,1H),4.21−4.31(m,1H),4.68−4.99(m,3H),5.26(dd,J=1.4,10 .3Hz,1H),5.43(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.90−6.03(m,1H) (2−2)(1S,5R,6S)−2−[(1R)−ヒドロキシ−2−メチルプ ロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペ ネム−3−カルボン酸カリウムの製造 (2−1)で製造した(1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキ シ−2−メチルプロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチ ル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル0.21gを乾燥ジクロロメタン12 mlに溶かし、反応フラスコをアルミニウムホイルで包んだ。これに、トリフェ ニルホスフィン0.05g、2−エチルヘキサン酸カリウム0.13g、2−ヘキサン酸エ チル0.12gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.60g を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水2mlを加えた後、減圧下で蒸留して 有機溶媒を除去した。このようにして得られた濃縮水溶液をエーテルで洗浄した 後、水層を逆相中圧液体クロマトグラフィー(Lobar RP−18カラム、移動相 :3%アセトニトリル水溶液)で精製した後凍結乾燥して標題化合物0.14gを得 た。1 H NMR(D2O)δ(ppm) 0.61(d,J=6.7Hz,3H),0.82(d,J=6.7Hz,3H),1.00(d,J=7.2Hz, 3H),1.11(d,J=6.2Hz,3H),1.62−1.77(m,1H),2.96−3.08(m,1H), 3.21(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),3.97(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),4.01−4 .11(m,1H),4.45(d,J=8.9Hz,1H),4.55(d,J=10.0Hz,1H) 実施例2 (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸カリウムの製造 (段階1) (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−トリエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カル バペネム−3−カルボン酸アリル(Ia)および(1S,5R,6S)−2−[(S) −(シクロプロピル)ヒドロキシメチル]−6−[(1R)−1−トリエチルシリ ルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル(Ib )の製造 リチウム断片0.48gを無水エーテル50mlに加え、これにシクロプロピルブロミ ド2.46mlを氷浴で冷却しながら徐々に加えた後、室温で2時間反応させた。製造 例1で製造した(1S,5R,6S)−2−ホルミル−6−[(1R)−1−ト リエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン 酸アリル8.0gを無水エーテル120mlに溶かした後、−78℃に冷却した。この溶液 に前記シクロプロピルリチウム溶液を滴加した後、同一温度で30分間攪拌した。 反応液に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテルで抽出して有機層を得た。 有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶出溶媒としてヘキサン/ 酢酸エチル(3:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して 標題化合物(Ia)(Rf=0.31)4.5gおよび標題化合物(1b)(Rf=0.22)2.1gを得た 。 化合物(Ia)1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.41−0.71(m,10H),0.94(t,J=8.0Hz,9H),1.05−1.30(m,7H),3.05( d,J=5.0Hz,1H),3.19−3.39(m,2H),4.00(dd,J=5.0,9.0Hz,1H) ,4.11−4.28(m,2H),4.60−4.85(m,2H),5.25(dd,J=1.4,10.3Hz,1H ),5.42(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.81−6.02(m,1H) 化合物(Ib)1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.35−0.67(m,10H),0.94(t,J=8.0Hz,9H),1.01−1.29(m,7H),3.02 −3.18(m,1H),3.20(dd,J=3.1,6.5Hz,1H),3.67(t,8.6Hz,1H),4. 08−4.30(m,2H),4.48(d,J=9.1Hz,1H),4.62−4,86(m,2H),5.25(dd ,1.4,10.3Hz,1H),5.44(dd,1.4,17.2Hz,1H),5.83−6.05(m,1H) (段階2) (2−1)(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキ シメチル]−6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸アリルの製造 出発物質として(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒ ドロキシメチル]−6−[(1R)−1−トリエチルシリルオキシエチル]−1− メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル0.31gを用いて2時間反応さ せたことを除いては、実施例1の段階2の(2−1)の手順を繰返して標題化合 物0.19gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.41−0.92(m,4H),1.04−1.39(m,7H),1.62−1.73(6s,1H),3.01(d,J =4.5Hz,1H),3.26(dd,J=2.8,6.7Hz,1H),3.36(dd,J=7.7,9.3Hz ,1H),4.01−4.32(m,3H),4.61−4.99(m,2H),5.26(dd,J=1.4,10.3H z,1H),5.43(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.81−6.03(m,1H) (2−2)(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキ シメチル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸カリウムの製造 出発物質として(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒ ドロキシメチル]−6−[(1R)−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−2−カ ルバペネム−3−カルボン酸アリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2 の(2−1)の手順を繰返して標題化合物0.14gを得た。1 H NMR(D2O)δ(ppm) 0.02−0.59(m,4H),0.95−1.22(m,1H),1.24(dd,J=7.3,14.4Hz,6H) ,3.27(dd,J=2.5,6.3Hz,1H),3.16−3.34(m,1H),3.95(d,J=9.5Hz ,1H),4.03(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),4.07−4.14(m,1H) 実施例3 (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カ ルボン酸カリウムの製造 (段階1) (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−トリメチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カル バペネム−3−カルボン酸アリルの製造 シクロプロピルブロミドの代りに2M シクロペンチルクロリド1.4mlを用い たことを除いては、実施例2の段階1の手順を繰返して標題化合物0.802gを得 た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.60(q,J=8.0Hz,6H),0.93(t,J=8.0Hz,9H),1.22(s,3H),1.26(s ,3H),1.40−1.73(m,7H),1.79−2.29(m,2H),2.41(d,J=4.1Hz,1H) ,3.10−3.22(m,2H),4.09(dd,J=2.9,9.6Hz,1H),4.16−4.29(m,1H) ,4.60−4.86(m,2H),5.24(dd,J=1.4,10.3Hz,1H),5.28(s,1H),5.4 3(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.89-6.23(m,1H) (段階2) (2−1)(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキ シメチル]−6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸アリルの製造 出発物質として(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒ ドロキシメチル]−6−[(1R)−トリメチルシリルオキシエチル]−1−メチ ル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル0.516gを用いたことを除いては実 施例1の段階2(2−1)の手順を繰返して標題化合物0.257gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.31(s,3H),1,34(s,3H),1.41−1.88(m,8H),2.01−2.40(m,1H),2.23 (d,J=4.7Hz,1H),3.07(d,J=5.0Hz,1H),3.79(dd,J=1.5,6.5H ,1H),4.14−4.23(m,1H),4.58−4.82(m,1H),5.01(dd,J=5.0,8.0Hz ,1H),5.24(dd,J=1.4,10.3Hz,1H),5.38(dd,J=1.4,17.2Hz,1H) ,5.56(d,J=1.5Hz,1H),5.82−6.25(m,1H) (2−2)(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキ シメチル]−6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸カリウムの製造 出発物質として(1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒ ドロキシメチル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2− カルバペネム−3−カルボン酸アリル0.257gを用いたことを除いては、実施例1 の段階2(2−2)の手順を繰返して標題化合物0.151gを得た。1 H NMR(D2O)δ(ppm) 1.11(s,3H),1.14(s,3H),1.21−1.68(m,8H),1.81−2.20(m,1H),2.03 (d,J=4.7Hz,1H),2.87(d,J=5.0Hz,1H),3.59(dd,J=1.5,6.5Hz ,1H),3.94−4.03(m,1H),4.38−4.62(m,1H),4.81(dd,J=5.0,8.0Hz ,1H) 実施例4 (1S,5R,6S)−2−[(R)−(1,3−チアゾリル)ヒドロキシメ チル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸カリウムの製造 (段階1) (1S,5R,6S)−2−[(R)−(1,3−チアゾリル)ヒドロキシメ チル]−6−[(1R)−1−トリエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2 −カルバペネム−3−カルボン酸アリルの製造 チアゾール0.6gを無水THF25mlに溶かし、−78℃に冷却した。これに、n− ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液)4.4mlを滴加し、20分間攪拌した。 同温度で製造例1で製造した(1S,5R,6S)−2−ホルミル−6−[(1 R)−1−トリエチルシリルオキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム− 3−カルボン酸アリル2.5gを含む無水THF溶液20mlを徐々に滴加した。混合液 を同温度で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、減圧 下でTHFを除去した。混合液を酢酸エチル200mlで抽出して有機層を得た。こ の有機層を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ ィーで精製して標題化合物1.2gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.60(q,J=8.0Hz,6H),0.95(t,J=8.0Hz,9H),1.20(d,J=7.3Hz, 3H),1.40(d,J=6.6Hz,3H),1.60(6s,1H),1.75(d,J=5.0Hz,1H) ,3.10−3.23(m,2H),4.13−4.22(m,3H),4.70−4.90(m,2H),5.30(dd, J=1.4,10.3Hz,1H),5.50(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.90−6.10(m,1 H),6.32(d,J=5.0Hz,1H),7.32(d,J=3.3Hz,1H),7.77(d,J=3.3 Hz,1H) (段階2) (2−1)(1S,5R,6S)−2−[(R)−(1,3−チアゾリル)ヒド ロキシメチル]−6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸アリルの製造 出発物質として段階1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(R)−(1 ,3−チアゾリル)ヒドロキシメチル]−6−[(1R)−1−トリエチルシリル オキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル0.13gを 用いたことを除いては、実施例1の段階2(2−1)の手順を繰返して標題化合 物55mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.11(d,J=7.3Hz,3H),1,32(d,J=6.1Hz,3H),1.74(d,J=5.0Hz, 1H),3.14−3.34(m,2H),4.19−4.34(m,3H),4.71−4.94(m,2H),5.31(d d,J=1.4,10.3Hz,1H),5.49(dd,J=1.4,17.2Hz,1H),5.91−6.10(m ,1H),6.32(d,J=5.0Hz,1H),7.38(d,J=3.3Hz,1H),7.80(d,J= 3.3Hz,1H) (2−2)(1S,5R,6S)−2−[(R)−(1,3−チアゾリル)ヒド ロキシメチル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カ ルバペネム−3−カルボン酸カリウムの製造 出発物質として段階1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(R)−(1 ,3−チアゾリル)ヒドロキシメチル]−6−[(1R)−ヒドロキシエチル]− 1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸アリル30mgを用いたことを除い ては、実施例1の段階2(2−2)の手順を繰返して標題化合物10.4mgを得た。1 H NMR(D2O)δ(ppm) 0.91(d,J=7.3Hz,3H),1.11(d,J=6.1Hz,3H),1.54(d,J=5.0Hz, 1H),3.04−3.24(m,2H),3.99−4.14(m,3H),6.02(d,J=5.0Hz,1H), 7.18(d,J=3.3Hz,1H),7.80(d,J=3.3Hz,1H) 実施例5 (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル )メチルの製造 実施例1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ −2−メチルプロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル −2−カルバペネム−3−カルボン酸カリウム376mgをN,N−ジメチルホルム アミド12.60mlに溶かし、温度を0℃に調節した。混合液に4−ブロモメチル− 5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン0.22mlを徐々に加えた。混合液 を同温度で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチル40mlで希釈した後有機層を少量 の水で洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄した。残留物を無水硫酸マグネシウム上で乾 燥し、溶出液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を用いてカラムクロマトグ ラフィーで精製して標題化合物0.14gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.83(d,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),1.25(d,J=7.3Hz, 3H),1.32(d,J=6.3Hz,3H),1.78−1.91(m,2H),2.18(s,3H),2.22(s ,1H),3.10−3.31(m,1H),3.23(dd,J=2.6,6.6Hz,1H),4.14(dd,J =2.7,9.8Hz,1H),4.15−4.28(m,1H),4.72(dd,J=4.8,8.4Hz,1H) ,4.98(s,2H) 実施例6 (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ チルの製造 出発物質として実施例2で製造した(1S,5R,6S)−2−[(R)−( シクロプロピル)ヒドロキシメチル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル] −1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸カリウム0.15gを用いたこと を除いては、実施例5の手順を繰返して標題化合物0.85gを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.13−0.27(m,1H),0.42−0.72(m,3H),0.84(d,J=3.0Hz,1H), 1.25(d,J=7.2Hz,3H),1.32(d,J=6.4Hz,3H),1.75−1.85(m,1H), 2.17(s,3H),2.71(6s,1H),3.26(dd,J=2.9,6.4Hz,1H),3.30−3.48( m,1H),4.10−4.32(m,3H),4.98(d,J=4.2Hz,2H) 実施例7 (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ チルの製造 出発物質として実施例3で製造した(1S,5R,6S)−2−[(R)−( シクロペンチル)ヒドロキシメチル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル] −1−メチル−2−カルバペネム−3−カルボン酸カリウム100mgを用いたこと を除いては、実施例5の手順を繰返して標題化合物75mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.18−1.38(m,6H),1.45−1.73(m,9H),1.83−1.95(m,1H),2.18(s,3H) ,3.17−3.34(m,2H),4.10−4.28(m,2H),4.74(dd,J=4.6,8.8Hz,1H) ,5.00(s,2H) 実施例8 (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−1−エチルの製造 実施例1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ −2−メチルプロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル −2−カルバペネム−3−カルボン酸カリウム60mgをN,N−ジメチルホルムア ミド1.0mlに溶かし、温度を0℃に調節した。これに、同温度で1−ヨードエチ ル シクロヘキシル カーボネート200mgを徐々に滴加した。混合液を室温で2 時間攪拌した。反応液を酢酸エチル10mlで希釈した後10%次亜リン酸ナトリウム 、水、飽和塩水溶液で次々に洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し た後、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物73mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.83(d,J=6.9Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.20−1.39(m,9H), 1.45−1.74(m,10H),1.82−1.99(m,1H),3.11−3.29(m,2H),4.14(dd,J =2.8,9.8Hz,1H),4.13−4.29(m,1H),4.55−4.75(m,2H),6.80−6.95( m,1H) 実施例9 (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸イソプロピルオキシカルボニルオキシ−1−エチルの製造 実施例1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ −2−メチルプロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル −2−カルバペネム−3−カルボン酸カリウム100mgをN,N−ジメチルホルム アミド1.50mlに溶かし、温度を0℃に調節した。混合液に、同温度で1−ヨード エチル イソプロピル カーボネート1.35mgを徐々に加え、同温度で30分間攪拌 した。反応液を酢酸エチル15mlで希釈した後有機層を水で数回洗浄し、飽和塩水 溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグ ラフィーで精製して標題化合物48mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.83(d,J=6.7Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.15−1.37(m,9H),1 .49−1.70(m,7H),1.75−1.93(m,1H),3.10−3.30(m,2H),4.14(dd,J= 2.5,9.5Hz,1H),4.13−4.30(m,1H),4.61−4.75(m,1H),4.80−4.98(m ,1H),6.80−6.93(m,1H) 実施例10 (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸ピバロイルオキシメチルの製造 実施例1で製造した(1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ −2−メチルプロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル −2−カルバペネム−3−カルボン酸カリウム50mgをN,N−ジメチルホルムア ミド0.5mlに溶かし、温度を0℃に調節した。混合物に炭酸カリウム39mgを徐々 に加え、ヨードメチルピバレート48mgを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液 を酢酸エチル5mlで希釈した後、有機層を水で数回洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄 した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精 製して標題化合物46mgを得た。1 H NMR(CDCl3)δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H),1.20(s,9H),1.25(d ,J=7.2Hz,3H),1.32(d,J=6.4Hz,3H),1.64−1.95(m,2H),2.07− 2.15(m,1H),3.11−3.30(m,1H),3.23(dd,J=4.0,8.5Hz,1H),4.15(d d,J=2.9,9.7Hz,1H),4.05−4.30(m,1H),4.65(dd,J=4.5,8.8Hz, 1H),5.83(d,J=5.5Hz,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H) 試験例1:抗菌活性試験 前記実施例によって製造した本発明のβ−メチルカルバペネム化合物の抗菌活 性を寒天培地希釈法(Hoechst 345)に従って決定した。特に、試験菌(Hoech st標準菌株)約107CFU/mlを2倍数で希釈した試験化合物、すなわち、実施 例1ないし3で製造した化合物を含むミュラー−ヒントン寒天培地に接種し、37 ℃で18時間培養した。カルバペネムに対する対照物質としては各々トライバクタ ム(EP 416953)とSUN−5555(Santory Co.,Japan)を用いた。培養が終 了すると、各試験化合物の最小成長抑制濃度を測定した。その結果は表1に示す 。 【表I】 前記表から分かるように、本発明のβ−メチルカルバペネム化合物はコントロ ールであるトライバクタムとSUN−5555より優れた抗菌活性を示す。特に、S treptococcus faecium、Klebsiella aerogenes および Enterobacter cloacae 菌に対して優れた抗菌活性を示す。 試験例2:生体内抗菌活性および薬理学的活性 本発明のβ−メチルカルバペネム化合物の生体内抗菌活性および薬理学的活性 度を次のように測定した。特に、重さが22ないし25gであり、ストレプトコカス ピオゲネス77Aで感染された4ないし5週齢のI.C.R.マウスに10%DMS Oに溶かした実施例5ないし9の化合物を40mg/kg体重の量で経口投与した。Cmax 、Tmax、t1/2、AUCおよびp.o./s.c.などの生体利用率指標を一区画経口 モデル方法(Drug Metabolism Reviews,17,331−348(1986)に従って決定 した。一区画経口モデルはガウス−ニュートの方法を用いてカーブ−フィッティ ング(curve fitting)し、PKCALCコンピュータープログラムを用いて計 算した。その結果は図2に示す。 【表II】 表IIから分かるように、本発明の実施例5および9で製造されたβ−メチルカ ルバペネム化合物はコントロールであるトライネムとSUN−5555より優れた薬理 学速度論値と経口吸収率を示す。したがって、本発明のβ−メチルカルバペネム 化合物は経口投与に効果的に使用され得る。 前記特定実施例によって本発明を説明したが、当業界で熟練された者によって 請求項に定義された発明の範囲内で多様な変形と置換が本発明に加えられ得ると 認識されなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キム、キュン・ソーク 大韓民国、プサン 611―084、ヨンジェ― グ、ヨンサン 4―ドン 1115―7 (72)発明者 キム、ジェ・ハク 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン― グ、オン―ドン 99、ハンビット・アパー トメント 127―305 (72)発明者 キム、ヨン・ソーク 大韓民国、デジョン 305―345、ユソン― グ、シンソン―ドン、ラッキー・ハナ・ア パートメント 110―102 (72)発明者 ジュン、ユ・スン 大韓民国、チュンチョンブク―ド 370― 850、ヨンドン―グン、シムチョン―ミュ ン、ヤクモク―リ 581―1 (72)発明者 リム、スン・ス 大韓民国、キョンギ―ド 462―123、ソン ナム―シ、ジュンウォン―グ、サンデウォ ン 3―ドン 277 (72)発明者 ベ、ユン・ミ 大韓民国、デジョン 301―112、ジュン― グ、ヨンドゥ 2―ドン 113―9 (72)発明者 キム、ボン・ジン 大韓民国、デジョン 305―345、ユソン― グ、シンソン―ドン、ハヌル・アパートメ ント 101―903

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物、その塩またはエステル: 前記式で、 R1はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、シクロアルキル、アリールまた はヘテロ環アリール基である。 2.R1がイソプロピル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたは チアゾリル基である請求項1に記載のβ−メチルカルバペネム化合物。 3. (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(S)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(S)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(1,3−チアゾリル)ヒドロキシメ チル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(S)−(1,3−チアゾリル)ヒドロキシメ チル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル プロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル プロピル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバ ペネム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−3−ブテン−1− イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ 3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(1S)−1−ヒドロキシ−3−ブテン−1− イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネ ム−3−カルボン酸; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(フェニル)ヒドロキシメチル]−6− [(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カル ボン酸;および (1S,5R,6S)−2−[(S)−(フェニル)ヒドロキシメチル]−6− [(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カル ボン酸からなる群から選ばれた請求項1に記載のβ−メチルカルバペネム化合物 。 4.カルボキシル基が有機塩基または無機塩基で中和された請求項1に記載のβ −メチルカルバペネム化合物の塩。 5.カルボキシル基がCO24で置換され、R4がピバロイルオキシアルキル、 アルコキシカルボニルオキシアルキルおよびアルキルジオキソレノンアルキル基 からなる群から選ばれた請求項1に記載のβ−メチルカルバペネム化合物のエス テル。 6.R4が5−メチルジオキソレノンメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロ ヘキシルオキシカルボニルオキシメチルまたはイソプロピルオキシカルボニルオ キシメチルである請求項5に記載のエステル。 7. (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロプロピル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3 −カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ チル; (1S,5R,6S)−2−[(R)−(シクロペンチル)ヒドロキシメチル] −6−[(1R)−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3−カ ルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル ; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]− 6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム−3− カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチ ル; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−1−エチル; (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸イソプロピルオキシカルボニルオキシ−1−エチル;および (1S,5R,6S)−2−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピ ル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−2−カルバペネム −3−カルボン酸ピバロイルオキシメチルからなる群から選ばれた請求項5に記 載のエステル。 8.一般式(II)のカルバペネム化合物をR1Mと反応させて一般式(III)の二 次アルコールを得、これからヒドロキシ保護基およびカルボキシル保護基を除去 することを含む、一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物の製造方法: ここで、 R1は前記で定義した通りであり、 R2はヒドロキシ保護基であり; R3はカルボキシ保護基であり; Mは金属原子である。 9.一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合物を一般式R4X(ここで、R4 は前記定義した通りであり;Xはハロゲンまたはスルホニル基である) の化合物を反応させることを含む、一般式(I)のβ−メチルカルバペネム化合 物のエステルの製造方法。 10.請求項1のβ−メチルカルバペネム化合物と薬剤学的に許容可能な担体また は賦形剤を含む抗菌組成物。
JP9521177A 1995-12-04 1996-12-04 β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JP3048646B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019950046454A KR0183541B1 (ko) 1995-12-04 1995-12-04 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법
KR1995/46454 1995-12-04
PCT/KR1996/000232 WO1997020844A1 (en) 1995-12-04 1996-12-04 β-METHYLCARBAPENEM DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11500750A true JPH11500750A (ja) 1999-01-19
JP3048646B2 JP3048646B2 (ja) 2000-06-05

Family

ID=19437613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9521177A Expired - Fee Related JP3048646B2 (ja) 1995-12-04 1996-12-04 β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5869477A (ja)
EP (1) EP1019405A1 (ja)
JP (1) JP3048646B2 (ja)
KR (1) KR0183541B1 (ja)
WO (1) WO1997020844A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7468364B2 (en) * 2003-04-08 2008-12-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carbapenem compounds
JP2012224973A (ja) * 2011-04-05 2012-11-15 Rumi Kondo 下丹田用サポーター

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4429128A (en) * 1981-02-09 1984-01-31 Pfizer Inc. Carbapenams and carbapen-2-ems and process therefor
US4479947A (en) * 1981-07-13 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group
EP0292191A1 (en) * 1987-05-21 1988-11-23 Merck & Co. Inc. 2-(Substituted methyl)-1-alkylcarbapenem derivatives
JPH03120280A (ja) * 1989-10-03 1991-05-22 Shionogi & Co Ltd ハロメチルカルバペネム化合物の製法
EP0430037A3 (en) * 1989-11-21 1992-05-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR0183541B1 (ko) 1999-05-01
WO1997020844A1 (en) 1997-06-12
US5869477A (en) 1999-02-09
EP1019405A1 (en) 2000-07-19
JP3048646B2 (ja) 2000-06-05
KR970042558A (ko) 1997-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200131240A (ko) 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자의 조절제로서의 매크로사이클, 그의 약제학적 조성물, 낭포성 섬유증의 치료에서의 그의 용도, 및 그의 제조 방법
US5215983A (en) Carbapenem compounds
EP0013617B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds
US5587374A (en) 10(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo/7.2.0.0.3.8/ undec-2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof
JP3048646B2 (ja) β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
FR2499081A1 (fr) Derives de 7-oxo-1-azabicyclo (3-2-0) hept-2-ene, leur preparation et leur application en tant que medicaments
BE848545A (fr) Derives n-methylene substitues de thienamycine,
JPS6222786A (ja) 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物
GB2105329A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents
EP0502465A1 (en) Esters of antibacterial condensed carbapenemederivatives
KR920002132B1 (ko) 항균성 2-카르바페넴 유도체
RU2043354C1 (ru) Эфиры 10(1- гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло [7,2,0,03,8]ундец-2-ен-2-карбоновой кислоты и способ их получения
KR100231497B1 (ko) (1s, 5r, 6s)-2-치환된 히드록시메틸-6-[(1r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법
JP2008502675A (ja) 1β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法
JPS60178888A (ja) ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法
FR2483925A1 (fr) Procede de preparation de derives de l'acide peneme-3-carboxylique
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
US5492903A (en) Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he
KR100283590B1 (ko) 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법
KR0183542B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
KR100283591B1 (ko) 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법
KR0180583B1 (ko) 페넴 유도체 및 이의 제조 방법
JPH04235188A (ja) ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤
JPH08134075A (ja) 新規なカルバペネム誘導体
KR100246950B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees