JPS59184185A - 新規なペネム化合物、それらを含む医薬組成物およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に５１ふ、６Ｓ、８Ｒ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
ネム−６−カルボン叡またはその薬学的に許容される塩
もしくは代謝可能なエステルに関するＯ 本明細書で使用する場合に、“薬学的に許容され／８塩
″は好１しくにアルカリ金属塩（例えはナトリウム塩お
よびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えはカルシ
ウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩）；各棟
の適当な１−磯アミン類すなわち脂肪族、脂環式、（脂
環式）脂肪族またはアリール脂肪族第一、第二または第
三モノ−、ジーまたはポリアミン、２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ジー（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ
ー（α−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミノ安息香
葭−２−ジエチルアミノエテルエステル、１−エチルピ
ペリジン、ビシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、キノリン
、プロ力イン、ジベンジルアミン、１−エフエナミン（
β−メチルアミノ−α−フェニル−ベンゼン　エタノー
ル）　おｘ□−Ｎ−アルキルピペリジンから訪導される
塩）會意味する。

“薬学的に許容される代謝可能なエステル＃は生理的に
開裂し得るエステル、すなわちペニシリン、セファロス
ポリンおよびベネムの技術分野において生体内で容易に
開裂してもとの酸になることが知られているエステルを
意味する。そのようなエステルの例はインダニル基、フ
タリジル基、メトキシメチル基、グリシルオキシメチル
基、フェニルグリシルオキシメチル基、チェニルグリシ
ルオキシメチル基、アセトキシメチル基およびピバロイ
ルオキシメチル基である。

類似化合物は特開昭５６−１４２７３９号公報に開示さ
れている。我々は本発明化合物が今までに知られたベネ
ム化合物に比較してダラム陽性劇およびダラム陰性閑に
対して予期せぬ優れた活性をもつこと？見い出した。さ
らに本発明化合物は低い蛋白質結合を示し、またそれら
の代謝物は不快なにおいがｆヨとんとないかあるいは全
くない。

標準的な微生物検定法で試験した場合に、本発明化合ｖ
ｉａ表皮ブドウＲ劇（Ｓｔａ　ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ＄
）や枯草菌（Ｂａ、ｃｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ
）等のダラム陽性劇および大腸菌やサルモネラ菌等のダ
ラム陰性艷に対して０．６〜２．０■／　ｍｌの試験量
で活性である。さらに、それらはβ−ラクタマ−七（例
えはペニシリナーゼおよびセファロスポリナーゼ）全産
生する園に対して活性であり、これらの酵素に抵抗性を
示す。例えば、そのナトリウム塩は大腸＠７４ｏｓ　１
５０１　＜β−ラクタマーゼ産生餉）に対して０．１’
　２５０　’ＲＶ　／　ｍｅノ試験量で活性である。

本発明化合物は通常抗菌剤として経口的、非経口的、局
所的および経皮的使用のために、好ましくは非経口的使
用のために、処方される。それ数本発明はその範囲内に
本発明化合物金薬学的に許容される担体または賦形剤と
混合してなる医薬組成物を包含する。

前述の組成物において、本発明化合物は唯一の活性抗菌
剤として、または他の抗菌剤、酵素阻害剤および／また
は吸収促進剤と組み合わせて使用することができる。

非経口投与に通した組成物のために、本発明化合物は溶
液剤または懸濁剤として処方される。一般的な局所処方
物はローション剤、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤お
よび機械的分配装置（例えば経皮的装置）等である。経
口投与のために、本発明化合物は一般に錠剤、カプセル
剤およびエリキシル剤等の剤形に処方される。

薬学的に許容される担体のほかに、医薬組成物において
通常使用されるその他の無毒性適合性の充填剤、結合剤
、崩壊剤および滑沢剤も含まれる医薬組成物はまた防腐
剤、増粘剤、懸濁化剤、分散助剤、乳化剤、湿潤剤、安
定化剤および緩衝剤を含むことができる。

本発明化合物の投与量は主治医の判断に従ってなされ、
かつ治療を受ける患者の年齢および体重、投与方法、細
菌感染の型およびその度合等の種々の要因に依存するだ
ろう。一般に、−日あたりの投与量は分割した用斂で約
２５〜１６１］ｖ／に９、好ましくは約５０〜１００■
／ｋｇの範囲であるだろう。その円蓋は適蛍、例えば０
．２５０　、０．５００゜１またｎ２ｔの活性成分を薬
学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む
投与単位の形体で投与されるだろう。

本発明の他の見地によれは、本発明化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくはエステルの製造方法が提供
され、その方法は以下により特徴づけ牡、［／）。

Ａ）一般式■の化合物 （式中、Ｐｇは　ヒドロキシ保護基であ、９、Ｐｒはカ
ルボキシ保護基である） をトリフルオロ酢酸またハトリクロロ酢酸の存在下にシ
アン酸アルカリ金属塩と反応させる；（式中、ＲＵカル
バモイルオキシエチル基と異なる有機基でろり、官能基
はどれも必要また所望により保護される） 全一般式■の化合物 またはその反応性誘導体と反応させる；Ｃ）一般式ＩＶ
ａおよびＩｖｂの化合物ＩＶ　ａ　　　　　　　　　　
　ＩＶ　ｂ（式中、官能基はどれも必要また所望により
保護される） ？一般式Ｖの化合物と反応させる； Ｌ−ＣＨ２Ｃ１（２０−Ｃ−ＮＩ（２ｖ（式中、Ｌは離
脱基である） ０＝Ｃ−ＯＨ （式中、官能基はどれも必要また７’Ｊｆ望により保護
されるン を６価の有機リン化合物と反応させる：続いて方法Ａ、
Ｂ、ＣまｆｃはＤは必要また所望により次の操作の１つ
またはそれ以上を行う；（１）１つまたはそれ以上の保
禮基を除去する：（１１）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）　
　立体異性体を分離する；（１１Ｄ　　遊離酸を薬学的
に許容される塩または代謝可能なエステルへ転化する； （ＩＶ）　　塩またはエステル全遊離酸へ転化する；・
（ｖ）エステルをエステル交換するか、あるいはエステ
ルを薬学的に許容される塩に転化する： （ｖｌ）　　塩を他の塩まｆｃハエステルに転化する。

方法Ａ 方法ＡＵ一般に０〜６５℃好ましくは約２５℃（例えば
室′＠）の温度において有機隘媒（例えはベンゼンまた
は塩化メチレン）中で実施される。

好適な溶媒は塩化メチレンである。好適なシアン酸アル
カリ金属塩はシアン敵カリウムおよびナトリウムである
。好適な酸はトリフルオロ酢酸である。

方法Ｂ スルホキシド置換を含む方法Ｂは通常不活性溶媒（例え
ばジクロ四メタンまたはテトラヒドロフラン）中で実施
される。反応は−７０〜１０℃好ましくは０〜５℃に冷
却して行われる。　。

チオール化合物それ自体を使用する場合、この反応は一
般に塩基の存在下、例えばジイングロビルエチルアミン
やトリエチルアミン等の有機塩基、または水酸化カリウ
ムやナトリウムメトキシド等の無機塩基の存在下に実施
される。これとは別に、チオールの反応性誘導体（例え
ばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩またにカリ
ウム塩）を使用することもできる。

方法Ｃ 方法Ｃに一般に水全含みうる有機溶媒（例えばアセトニ
トリルと水）、または無水の有機溶媒（例えばテトラヒ
ドロフラン、エチルエーテルまたはジオキサン）中で実
施される。反応はトリエチルアミンのような有機塩基、
またより一般的には炭酸水素ナトリウムのような無機塩
基の存在下に行われるだろう。反応温度に一般に約−１
０〜４５℃（例えば１０〜４５℃）であり、室温（約２
５℃）が適当である。

好適な離脱基りはハロゲン（例えばヨード）、トリーフ
ルオロアセテート基およびトリフエ子ルホスホニウムー
オキシ基である。

方法り 式■の化合物の環化全台む方法りは、一般に欧州特許出
願公開第５８３１７号明細書に記載の方法に類似して実
施される。こうしてこの反応は不活性ｇｉ、例えはトル
エンおよびベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー
テルおよびジプロピルエーテル等の脂肪族エーテル、ジ
オキサンおよびテトラヒドロフラン等の環状エーテル、
ならびニ塩化メチレンおよびクロロホルム等のノ・ロゲ
ン化炭化水素、中で行われる、 一般に環化反応は２０〜８０℃通常は４０〜６０℃の範
囲の温度で６〜２４時間実施される。

適当な６価の有機リン化合物は環式および／または非環
式の亜リン酸トリアルキル、亜リン酸トリアリールおよ
び亜リン酸混合アリールアルキルまたはリンアミドであ
る。好適な６価の有機リン化合物は亜リン酸トリアルキ
ルであり、亜リン酸トリエチルが最適である。

一般に本発明方法では、方法Ａの出発ペネムと同様に化
合物（ＩＶａ、ＩＶｂ）、■および■のカルボキシル基
がそれぞれの方法において保護されるだろう。例えば、
方法Ｃのアルキル化反応は本発明化合物のカルボキシ保
護線導体を与え、これは引き続きその保護基が除去され
るだろう。上記化合物のアゼチジノン環の６位に結合し
たヒドロキシエチル基のヒドロキシ基もまた有利に保護
されてもよい。

本発明方法で使用するのに適したヒドロキシ保護基Ｐｇ
はβ−ラクタムの技術分野においてこのような目的のた
めに通常便用される基であり、かつ元素状亜鉛または他
の慣用法を用いて容易に除去できる基である。好適なヒ
ドロキシ保護基はトリクロロエチルオキシカルボニル基
、ジメチルトリブチルシリル基、トリメチルシリルオキ
シカルボニル基およびトリメチルシリル基である。この
うチテトリメチルシリル基は特に好ましい保護基であっ
て、酢酸水溶液のような温オロな酸水溶液で処理するこ
とにより除去することができる。

適当なカルボキシ保護基はペネムの技術分野で通常使用
される基であジ、かつペネム分子に存在する他の官能基
と反応することなく慣用の条件下に除去することができ
る基である。例えばそのような保護基はアリル基、ｐ−
ニトロベンジル基およびトリクロロエチル基であり、ア
リル基が好適である。

保護カルボキシル基からの保護基の除去は保護基の特性
に応じて選択される慣用法により実施される。好適な保
護基であるアリル基の除去は一般に塩基の存在下に触媒
条件で行われ、好ましくは我々の欧州特許出願公開第０
０１３６６３号明細書に記載の方法を用いて行われる。

こうして、アリル基はテトラヒドロ７ラン、ジエチルエ
ーテルま７’ＣＵ塩化メチレン等の適当な中性溶媒中、
アルキルカルボン酸のアルカリ金属塩、好ましくは２−
エチルヘキサン酸カリウム葦たはナトリウム（ペネムの
アルカリ金属塩、好ましくはペネムのナトリウムまたは
カリウム塩が直接得られる）またはカルボン酸、好ｔＬ
＜ｕ２−エチルヘキサン酸（ペネムの遊離酸が得られる
）および触媒としてパラジウム化合物とトリンエニルホ
スフインとの混合物を用いて除去される。

前述の塩およびエステルの製造はペニシリン、セファロ
スポリンおよびペネムのようｌβ−ラクタムの塩を形成
するための慣用法に従って実施はれる。塩は上記のよう
にアリル基の除去の際に形成されるか、あるいは例えは
遊離酸を適当なカルボン酸のアルカリ金属塩等の金属化
合物と、またはアンモニアや適当な有機アミンと処理す
ることにより形成され、この場合に塩形成剤は化学量論
量またはこれよｐわずかに過剰量が使用される。

その化合物の酸付加塩は常法で、例えば本発明化合物を
酸または適当な陰イオン交換試薬と処理することにより
得られる。エステルはペニシリンおよびセファロスポリ
ンの対応するエステルを製造する方法に類似した方法で
製造される。

塩は常法で遊離カルボキシ化合物に（例えば酒石酸で処
理する）、その他の塩に、または薬学的に許容される代
謝可能なエステルに転化される。

本発明化合物はその反応方法に光学活性出発物質音用い
ることにより光学的に活性な形で製造することができる
。

本発明化合物はまたそれらの立体異性体の混合物（例え
ばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）として
製造することもできる。例えば、出発化合物がラセミ混
合物である場合に、５Ｒ。

６Ｓ、８Ｒ異性体はその対掌体（鏡像）の５８　、６Ｒ
。

８Ｓ化合物と等量ずつ製造される　所望ならば、その立
体異性体混合物は標準的操作法で分離することができる
。例えば、２つの対掌体は光学活性化合物、例えば（−
）−プルシンまｆｃは（→−お工び（→−エフエドリン
、の分別結晶により分離される。

方法Ａで使用する化合物Ｉは欧州特許出願公開第１３６
６２号明細書に記載の方法を用いて、化合物Ｘを環化す
ることによジ谷易に製造することができる。

（式中、ＲｉＪ：場合によシ保護されたヒドロキシユテ
ル基であり、ＰｒおよびＰｇは先に定義した通りであり
、Ｙはウイツチヒ反応において通例のホスホノ基、特に
トリアリール、例えばトリフェニルである） この反応は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）
下ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の有機溶媒中で
６０〜６０℃の温度好ましくは還流温度において行われ
る。反応時間は例えば１２〜４８時間である。

Ｒが保護ヒドロキシエチル基である場合に、それは本発
明方法で使用する前にその保護基が除去されるだろう。

保護基金適当に選択することにより、それは５−ヒドロ
キシ基を保護する位置に基Ｐｇｔ−残したまま選択的に
その保鋏基が除去される。

方法Ｂで使用するスルフィニル化合物は、一般式■の化
合物 （式中、Ｒ２はカルバモイルオキシエチル基と異なる有
機基である） を温オロな酸化剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸）と、
不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中−６０〜２０℃
（例えば０〜５℃）の温度において処理することにより
容易に製造することができる。所望ならば６−カルボキ
シ基および８−ヒドロキシ基に保護された形のものであ
ってよい。弐Ｍの化合物はベネムの文献において知られ
た方法、例えば欧州特許出願公開第１３６／）２号およ
び同第５８３１７号の各明細書に記載の方法により製造
することができる。

式ＩＶａおよびｔｖｂの互変異性化合物は欧州特許出願
第８３１１１６１５．７号明細書に記載の方法によシ製
造される１、この方法の好ましい態様は以下の工程から
成っている。

ａ）式ＸＸのアゼチジノン （式中、Ｒはイオウ保護基、例えばトリフェニルメチル
基である）を式ＸＸＩのα−置換酢酸アリルＷＣＨＣ−
０ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ＸＸＩ（式中、Ｗに離脱基、例え
はヨードまたはブロモであ／）） と反応させて式Ｘ姉の化合物ケ生成する；この反応は醒
受谷体の存仕下に１５〜６０℃で実施される。有利には
ば受答体として炭酸セシウムまたは水岐化テトラアルキ
ルアンモニウムヲ使用してアセトニトリル中で行われる
： ｂ）式ＸＸＵの化合物全化字欺論過剰量の塩酸中元素状
亜鉛と、テトラヒドロンランのような適当な有磯隘媒中
１５〜２５℃で処理して式ＸＸＩＩＩの化合物ケ生成す
る； Ｃ）式ＸＸＩＩＩの化合物をビス−トリメチルシリルア
セトアミドと反応させて、５位のヒドロキ、ン基？トリ
メチルシリル基で保護する：この反応はジメチルホルム
アミドのようす溶媒中Ｏ〜６０℃で有利に実施される： ｄ）得られた保護化合物金式ｘｘｔｖのチオカルボニル
化合物 Ｓ　＝　Ｃ（Ｙ）２ＸＸＩＶ （式中、ＩＸナフチルオキシ基またはイミダゾリル基の
ような離脱基である） と、一般に前工程の＃媒と同じ溶媒２使用しかつ１０〜
４５℃の範囲の温度で反応させて化合物ＸＸｖを生成す
る： （式中、Ｐ’ｇ　ｎ　ｌ−！ｊメチルシリル基でアリ、
Ｙｉ先に定義した通りである） ｅ）化合物ｘｘｖ　　ｖ等モル量の強塩基（例えばリチ
ウムジイソプロピルアミド）と処理して化合物ＩＶａお
よびｌＶｂを製造する；この反応は一般に無水の不活性
有機溶媒（例えはテトラヒドロ７ラン）中で行われ、こ
の溶媒中の化合物ＸＸｖの浴液に塩基が添加される：反
応温度は一５０〜＝１００℃であり、反応に５分から２
４時間以内に完了するだろう。

カルボキシ保赦基としてアリル基のほかに、例えばｐ−
ニトロベンジル基のようなペネムの技術分野で知られた
他のカルボキシ保誰基を使用することもできる。

方法りの出発化合物■Ｉハ弐知の化合物（Ｐｒは先に定
義した通ジである） の反応往訪導体（例えは塩化物）と反応させることによ
り有利に製造することができる。この反応は普通のアシ
ル化条件下に行われ、すなわち不活性溶媒（例えば塩化
メチレン）中塩基（例えはジインプロピルエチルアミン
のような有機塩基および炭酸カルシウムのような無機塩
基）の存在下に行われる。

このような方法は欧州特許出願公開第５８３１７号明細
ｉにより詳細に記載されている。

製造例Ａ ボン酸アリル 酢酸エチル２００ｒｎｌおよびジクロロメタン１０〇−
に溶解した（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−エチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−６−カルボン酸ア
リル３１．５　ｆの浴液全０〜５℃で撹拌し、酢酸エテ
ル１２０−に溶解したｍ−クロロ過安息香酸（８０〜８
５％）２２ｔの浴ｇ、を６０分間にわたり添加した。さ
らＶＣ３０分経過後、その溶液全酢酸エチル１５０ｆｎ
１．、水１２５−および炭酸水素ナトリウム１５１の攪
拌混合物に添加して、１５分間激しく攪拌した。有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマ
トグラフにかけてヘキサン／酢酸エチル１：１の混合溶
媒次いで純粋な酢酸エチルで溶離した。生成物分画を蒸
発させ、残留物を高真空に付して濃い黄色の油として表
題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１．２−１．６　（ｍ　、
　６Ｈ）、６．０−１．３５（ｍ　、２Ｈ）、３．３８
（巾広Ｓ、ＩＨ。

δ２０で交＊）、３．８３　（ｍ　、　ＩＨ）、４．１
８（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、４．７５（巾広ｄ　、　Ｊ＝６
．５Ｈｚ　）、５．２−５．６　（ｍ　、　２Ｈ）、５
．７３および５．８９（両方ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、合計
ＩＨ）および５，８−６．２（ｍ、ＩＨ）。

製造例Ｂ ラム エタノールｖｃ溶解したメルカプトエタノール力ルバメ
ー）　０．３９および二硫化炭素０．５６９の浴液に、
窒素下０〜５℃で攪拌しながらエタノール５−に溶解し
た水酸化カリウム０．１３２９の浴液音訓えた。６０分
間撹拌後その反応溶液にエーテル全加え、表題化合物全
黄色粉末として得、これを乾燥した。収量０．５２ｆ。

二硫化炭素０，５−およびトリエチルアミン０．８−七
含む９０％エタノール２０−に工程Ａからのカルバモイ
ルオキシエチルトリチオ炭酸カリウム１ｆ’ｉｚ溶解し
た。この溶液ｋＯ〜５℃に冷却して窒素下に撹拌した。

その反応混合物に塩化メチレン１２−中の３−（１−（
２，２，２−）ジクロロエトキシカルボニルオキシ）エ
チルクー４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン１．２
　ｆ　ｋ加えた。

１０分間その反応混合物ｆｆ：ｍ拌し、次いで酢酸エチ
ルで希釈した。この俗液ハクエン酸水浴液次に水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥抽出物全蒸発さ
せ、得られた粗生成ｖｌｌクシリカゲルクロマトグラフ
にかけ、酢酸エチル／ヘキサン１：１の混合溶媒で溶離
して表題化合物を黄色の油として１．　Ｄ　２　を得た
。

炭酸カルシウム０．４ｔｆ言むアリルオキサリルクロラ
イド０．１４−および塩化メチレン６−に溶解した工程
Ｂの表題化合！０．４５Ｆの溶液を０℃に冷却し、塩化
メチレン１−に浴解したジ−イソプロピルエチルアミン
０．１９−の溶液を滴下しなから璧素下に攪拌した。１
０分経過後、その反応溶液に激しく攪拌しながら氷水５
７を加えて、その混合物を１過した。Ｐ液を分離し、有
機層は硫酸マグネシウムで乾燥してエタノール不含クロ
ロホルムで希釈した。こうして得られた表題化合物の溶
液は以下に述べるようなその表題化合物の分子内環化の
ために直接使用した。

実施例１ Ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　　−２−（２−カルバモイ
ルオキシエチルチオ）−６−［１−（１−リクロロエト
キシカルボニルオキシ）エテル〕ベネムー６−カルボン
酸アリル ＣＨ２Ｃｌ□５ｉ中の（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　　−６−
（１−（ト！Ｊクロロエトキシカルボニルオキシ）エチ
ル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）ベネム−６−
カルボンｆｆフリル１．１ｆおよびシアン酸カリウム粉
末０．８０１’の混合物を０〜５℃で攪拌しこれにトリ
フルオロ酢酸１．１９　’に滴下した。この混合物を０
〜５℃で６０分間、次いで２５℃で６時間撹拌した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／水性ＮａＨＣＯａで処理し次いで有機相ゲ
乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフにかけ
、エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して黄色の油の表題化
合物を得た。

ＩＲスペクトル（ｃＨ２Ｃ１２＠液）　ｖ　ｍａｘ　３
５００゜１７９５．１７５０お工び１７００ｔｙｎ　。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３＞　：　　σ１．５３（ｄ、３．
Ｊ＝７）、３．２２　（ｍ　、　２　）、６．９０　（
ｄｄ、１．Ｊ＝１．５および８．５）、４．３２（ｄ　
、２．Ｊ＝７）、４．７９（ｓ、２）、４．５−５．０
　（ｍ　、　４　）、５．０５−５．５５（ｍ、２）、
５．６６（ｄ、１　、Ｊ＝１．５）および５．７−６．
２　（ｍ　、　１　）。

Ｂ、）　（５に、６８．８Ｒ）−２−（２−カルバモイ
ルオキシエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−６−カルボン殴アリル 工程Ａの生成物０．４７　ｆ　、亜鉛末０．４５ｔ、酢
酸０．６　ｍｔ、　、水０．６−およびテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）６−の混合物音２５℃で２時間攪拌した
。酢酸エチル／水で処理し、有機相を乾燥し、蒸発させ
、次いでそれｔ薄層クロマトグラフィー（２５答蓋チの
エーテル金倉むエーテルとジクロロメタンの混合浴課全
便用）に付して淡黄色気泡体の表題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２　）　’　ｒｎａｘ　３
４００　。

１７９０．１７１０および１６９０ｃｒｎ−’；ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　（５１，１３（ｄ　、　２　
、　Ｊ　＝　７　）、３．２０（ｍ、２）、３．８５（
ｍ、２）、４．１４（ｔ　、２　、Ｊ＝７）、５．６４
（ｍ、２）、５．１−５．５（ｍ、２）、５．７１　（
ｄ　、　１　、Ｊ＝１．５）、５．７−６．２　（ｍ　
、　１　）および６．５５（巾広Ｓ。

２、Ｄ２０で父換）。

Ｃ）　工程Ｂの生成物１．２ｆ、２−エチルへキサン峻
ナトリウム０．５５１、）リフェニルホスフイｙ０．１
２ｆおよび乾燥テトラヒドロフラン４０−の混合物全室
累下に２５℃で攪拌した。テトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム０．１２ｔを添加して２時間攪
拌し、エーテル１００ｍ／（ｉ７加えて遠心分離し、酢
酸エチルで洗浄した。得られた塩は水に浴解し、逆相Ｃ
−１８シリカ１０Ｆでクロマトグラフにかけて水で溶離
した。純粋な分画を合わせて凍結乾燥し、淡黄色粉末の
表題化合物を得た。

Ｉ　Ｒ（ヌジョールマン）νｍａｘ　３５００．１７７
５．１７００および１６５０　１６００ｍ　　。

実施例２ Ａ　）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（２−カルバモイル
オキシエチルチオ）−６”−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−６−カルボン酸アリル ２−（カルバモイルオキシ）−エタンチオール１、６　
ｔ　、製造例Ａの生成物４．４２およびジクロロメタン
８０−の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン１．６
ｍ／に添加しなから０〜５℃で１時間攪拌した。この混
合物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、５〜１５％
の製置勾配のアゼトン／ＣＨ２Ｃｌ２混合溶媒で溶離し
た。純粋な分画を蒸発させて淡黄色固体の表題化合物を
得、これは実施例１、工程Ｂの生成物に一致した。

Ｂ）実施例１、工程Ｃの方法により、工程Ａの生成物か
ら保賎基を除去して表題化合物を得た。

実施例６ Ａ　）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−チオン−ペネム−６−カルボン酸アリルお
よび（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−ｆオール−ペネム−６−カルボン酸アリ
ルの平衡混合物０．５Ｆ、ヨウ化２−カルバモイルオキ
シエチル０．４！Ｍ、アセトニトリル１０ｆｎｌ、水５
Ｔｎｌおよび炭酸氷菓ナトリウム０．２を全フラスコに
入れた。この混合＃？ｌ：Ｊヲ室温で２時間攪拌して（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペネム−６
−カルボン酸アリル０．５５ｒを得た。酢酸エチル／Ｈ
２０で処理し、有機相を乾燥し蒸発させて、それ全薄Ｉ
脅クロマトクラフィー（２５芥量−のエーテルを含むエ
ーテルとジクワロメタンの混合溶媒全使用）に付した。

Ｂ）実施例１、工程Ｃに記載したようにして工程Ａの生
成物から保賎基を除去し、表題化合物を得た。

実施例４ Ａ）製造例Ｂで得られた浴液を攪拌下に還流し、その間
クロロホルム５ｍｌに浴解した亜り／酸トリエチル０．
４　ＷＬｌの溶液？２時間にわた！ｌｌ添加した。

その後浴媒金減圧下に蒸発させた。残留油ｔシリカゲル
のクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／へ・キサン１：
４の混合溶媒で溶離して（５Ｒ，６８゜８Ｒ）−３−［
１−（２，２，２−）リクロロエトキシカルボニルオキ
シ）エチル］　−２−（２−カルバモイルオキシエチル
チオ）ペネム−６−カルボン酸アリル０．２４ｔを得た
。

ＩＲ：５．６２μ ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１ａ）１−５（ｄ、Ｊ＝７ｃｐｓ）
３．１８（ｄｔ、Ｊ＝Ｊ＝６，３ｃｐｓ）３．９０　（
ａｄ、Ｊ＝Ｊ＝７．５．１．５ｃｐｓ）４．２５（ｒ、
Ｊ＝６ｃｐｓ） ４．８５（ｓ） ５．６５　（ｄ　、Ｊ＝１．５ｃ　ｐ　ｓ　）Ｂ）水Ｃ
１，８ｒｎｌおよび酢酸２−を含むテトラヒドロフラン
５−に溶解した工程Ａのベネム生成？ｌ０Ａ５２の溶液
全堕素下に０℃に耐却し、その浴液に攪拌しながら亜鉛
末１２ケ少量ずつ添加した。１．５時間撹拌後その溶液
奮ｔ５過し、ｆ液を減圧下に蒸発させ、残留物を酪酸エ
チルに浴解した。その溶液を水、炭酸水素ナトリウム水
浴液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して蒸発乾固させた。残留物は酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化させて（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−（２−カルバモイルオキシエ
チルチオ）ペネム−６−カルボン酸アリル０．２７３ｔ
’＞得た。

Ｃ）実施例１、工程Ｃの方法に従って工程Ｂからのペネ
ム生成物全処理し、表題化合物を得た。

次の実施例における活性成分は５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−カルバモイルオ
キシエチルチオ）ペネム−６−カルボン酸ナトリウムで
ある。

実施例５ 活性成分の滅菌粉末　　０．５　　　１．０　　　２．
０用時調製のために注射用の滅菌水または静菌水を加え
る。

実施例６ 注射用浴液剤 活性成分　　　　　　　　　　１００　　５００メチル
パラベン　　　　　　　　　１．８　　　１．８プロピ
ルパラベン　　　　　　　　　０．２　　　０．２重亜
硫酸ナトリウム　　　　　　　３．２　　　３．２エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム　　　　　０．１　　
　　　０．１硫酸ナトリウム　　　　　　　　　２．６
　　　２．６注射用蒸留水　　　　　　　　全量１．０
ｍｌ’１．０７！製造方法 １、６５〜７０℃においてパラベン類ヲ注射用蒸留水の
一部（最終容量の８５％）に溶解した。

２、　これを２５〜３５℃に冷却し、東亜硫酸ナトリウ
ム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムおよび硫酸ナ
トリウムを加えて溶解した。

６、活性成分を加えて溶解した。

４、　この浴液に注射用蒸留水を加えて最終容量とした
。

５、　この１ｈｆｆｌｆｆｉＯ，２２ミクロンの膜に通
して１過し、適当な容器に光填した。

６、最後にその単位全オートクレーブで滅菌した。

実施例７ 活性成分　　　　　　　　１．０　　　　２−０クエン
酸ナトリウム　　　０．０５　　　０．１０用時調製の
ために注射用の滅菌水筒たは靜菌水音訓える。

？ 特許出願人　　シエリング・コーポレーション（外４名
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１５Ｒ，，６８，８Ｒ−６−（１−ヒドロキシエチ
   ル）−２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペネ
   ム−６−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩も
   しくは代謝可能なエステル。 （２）　　アルカリ余端塩である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 （３）ナトリウム塩である特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 （４）特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化
   合物全薬学的に許容される担体またに賦形剤と共に含有
   してなる医薬組成物。 （５）細凶感染の治療または予防への上記化合物の使用
   、 １６１　５Ｒ，６８，８Ｒ−６−（１−ヒドロキシエチ
   ル）−２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ベネ
   ム−６−カルボンａｔ−ｉｕその薬学的に許容される塩
   もしくは代謝可能なエステルの製造方法であって、 （式中、Ｐｇはヒドロキシ保護基であり、Ｐｒ　Ｉｔｓ
   カルボキシ保映基である） の化合物ヲトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸の存
   在下にシアン酸アルカリ省属塩と反応させる； Ｂ）一般式■： （式中、ＲＢカルバモイルオキシエチル基と異なる有機
   基であり、官能基にどれも必要また所望により保護され
   る） の化合物ケ一般式■１： Ｈ８、ＣＨ２ＣＨ２０−さ−ＮＨ２１Ｈの化合物または
   その反応性誘導体と反応させる；（式中、官能基にどれ
   も必要筐た所望により保護される） の化合物を一般式■： Ｌ−ＣＨ２Ｃ１−１□０．−Ｃ−ＮＨ２Ｖ（式中、Ｌは
   離脱基でめる） の化合物と反応させる； （式中、官能基セどれも必要ｐｆｃＰ）１望により保護
   される） の化合物’ｔ　３１１ｉｔｌの有機リン化合物と反応さ
   せる；ことを特徴とし、続いて方法Ａ、Ｂ　、ＣまたＨ
   Ｄは必要また所望により次の操作： （１）　　ｉ′）ｔたはそれ以上の保羨基の除去：（ｊ
   Ｄ　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）立体異性体の分離；（１１
   Ｄ　　遊離酸の薬学的に許容される塩または代謝可能な
   エステルへの転化； （１■）塩またはエステルの遊離酸への転化；（Ｖ）　
   　エステルのエステル又換、ｔ＊はエステルの薬学的に
   許容される塩への転化； （■１）塩のそれと別の塩またはエステルへの転化；の
   １つまたはそれ以上を行うことからなる方法。