KR0133855B1 - 4-메틸피라졸류의 제조방법 - Google Patents
4-메틸피라졸류의 제조방법Info
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Abstract
없음
Description
본 발명은 의약품 및 농업용 화학약품등의 중간체로서 유용한 4-메틸피라졸류의 제조방법에 관한 것이다.
종래 기술에서는, 피라졸을 제조하는 다양한 방법이 다음과 같이 알려져 있다.
(1) Chemish Berichte, 59권, p610에는 1,4-디메틸-5-피라졸 카르복실산의 카르복시이탈반응에 의한 1,4-디메틸피라졸의 제조방법이 기재되어 있다.
그러나, 이 공정은 1,4-디메틸-5-피라졸 카르복실산의 합성이 복잡하고, 더우기 합성단계가 길기때문에 공업적 생산방법이라고 말할 수 없다.
(2) 일본 특허 공개공보 제106620/1982호는 디브로모-2-메틸프로판알과 히드라진의 반응에 의해 4-메틸피라졸을 22%의 수율로 얻을 수 있음을 개시하였다.
이 방법은 값비싼 2,3-디브로모-2-메틸프로판알을 사용하여 수율도 낮다.
(3) 독일 특허 공개공보 제3122261호는 대개 강알칼리 조건하에서 2,3-디클로로프로판알과·히드라진을 등량 또는 그 이상의 수산화나트륨 존재하에 반응시켜 예컨대 피라졸을 75%수율, 1-메틸피라졸을 49%수율 및 1-페닐피라졸을 54%수율로 얻음을 개시하고 있다.
그러나, 이 방법은 4-위치에 치환체가 없는 피라졸의 제조방법에 관한 것이고, 이 방법을 4-메틸피라졸류 생산에 적용할 경우 양호한 결과를 얻을 수 없다(후술되는 비교실시예 1 참고).
2,3-디클로로프로판알은 고온에서나 혹은 염기존재하에서, 급속한 탈염화수소반응에 의해 2-클로로아크롤레인으로 된다는 것이 알려져 있다[Chemical Abstract, 52권, 1208i, 83권, 42773y]. 본 발명자의 연구조사에 다르면, 상술한 반응은 강알칼리 조건하에서 물의 존재하에 유사하게 일어나는 것으로 밝혀졌다(반응식 I).
생성된 2-클로로아크롤레인을 히드라진과 반응시켜 피라졸을 생산시킬 수 있다.
다른 한편, 본 발명의 출발물질인 2,3-디클로로-2-메틸프로판알의 경우, 강알칼리 조건하에서 물이 존재하면 쉽게 산화되어 3-클로로-2-메틸프로펜알이 생성될 수 없다(본 발명자의 연구에 의해 밝혀졌음).
일반적으로, 알려진 바와 같이 α-위치에 수소원자를 갖지 않는 알데히드에 있어서, 강알칼리 수용액 중에서는 카니짜로(Cannizzaro)반응이 우선적으로 일어난다. 본 발명의 2,3-디클로로-2-메틸프로판알의 경우에, 동일한 반응이 일어나리라고 쉽사리 예측할 수 있다.
상술한 바와 같이, α-위치에 수소원자를 갖지않는 알데히드인 2,3-디클로로-2-메틸프로판알의 반응성과 안정성이 α-위치에 수소원자를 갖는 알데히드인 2,3-디클로로프로판알과 매우 상이하기 때문에 4-메틸피라졸의 제조에 상술한 (3)에 기재된 반응조건을 히드라진과 반응에 그대로 적용할 수 없을것이다.
본 발명자의 발명자들은 2,3-디클로로-2-메틸프로판알과 히드라진과의 반응시 반응계의 pH를 조절함으로써, 2,3-디클로로-2-메틸프로판알의 분해가 감소될 수 있음을 발견하였으며, 나아가 반응조건에 대해 집중적으로 연구한 결과 4-메틸피라졸류를 공업적으로 유리하게 제조하는 방법, 즉 본 발명을 완성하게 되었다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 다음식(II)
(상기식중 R은 수소원자, 탄소원자를 1-4개 갖는 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜기를 나타낸다)로 표시되는 4-메틸피라졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서 2,3-디클로로-2-메틸프로판알을 다음식(I)
RNHNH2(Ⅰ)
(상기식 중 R은 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 히드라진과 반응시키는 것으로 된다.
상기식(I)에서, 탄소원자를 1-4개 갖는 알킬기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기등을 포함한다.
치환되거나 치환되지 않은 페닐기의 예로는 페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-n-프로필페닐기, 2-i-프로필페닐기, 3-n-프로필페닐기, 3-i-프로필페닐기, 4-n-프로필페닐기, 4-i-프로필페닐기, 2-t-부틸페닐기, 4-n-부틸페닐기, 4-i-부틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 2,4-디에틸페닐기, 2,6-디에틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 2-n-프로폭시페닐기, 2-i-프로폭시페닐기, 3-n-프로폭시페닐기, 4-n-프로폭시페닐기, 4-i-프로폭시페닐기, 2-n-부톡시페닐기, 4-n-부톡시페닐기, 4-i-부톡시페닐기, 4-t-부톡시페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-디플루오로-메톡시페닐기, 3-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기등을 들 수 있다. 치환되거나 치환되지 않은 피리딜기의 예로는 2-피리딜기, 3-메틸-2-피리딜기, 4-메틸-2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기, 3-클로로-2-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 6-클로로-2-피리딜기, 3,5-디클로로-2-피리딜기, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜기, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜기, 3-피리딜기, 2-메틸-3-피리딜기, 4-메틸-3-피리딜기, 5-메틸-3-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기, 2-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-메틸-4-피리딜기, 3-메틸-4-피리딜기, 2-클로로-4-피리딜기, 3-클로로-4-피리딜기 등을 들 수 있다. 상술한 가운데, n은 노말, i는 이소 그리고 t는 터셔리를 각각 나타낸다.
일반식(II)의 4-메틸피라졸의 특별한 예로는 4-메틸피라졸, 1,4-디메틸피라졸, 1-에틸-4-메틸피라졸, 1-n-프로필-4-메틸피라졸, 1-i-프로필-4-메틸피라졸, 1-n-부틸-4-메틸피라졸, 1-i-부틸-4-메틸피라졸, 1-t-부틸-4-메틸피라졸, 1-페닐-4-메틸피라졸, 1-(2-피리딜)-4-메틸피라졸, 1-(3-피리딜)-4-메틸피라졸, 1-(4-피리딜)-4-메틸피라졸 등을 들 수 있다. 상술한 것중 n은 노말, i는 이소 그리고 t는 터셔리를 각각 나타낸다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알은 메타크롤레인과 염소사이의 공지반응에 의해 수득할 수 있다.[Journal of Organic Chemistry, 26권, p.36(1961) ; Chemical Abstract, 83권, 42773y].
일반식(I)의 히드라진의 특정예로는 히드라진, 메틸히드라진, 에틸히드라진, n-프로필히드라진, i-프로필히드라진, n-부틸히드라진, i-부틸히드라진, t-부틸히드라진, 페닐히드라진, 2-메틸페닐히드라진, 3-메틸페닐히드라진, 4-메틸페닐히드라진, 2,6-디메틸페닐히드라진, 2-에틸페닐히드라진, 2-메톡시페닐히드라진, 3-메톡시페닐히드라진, 4-메톡시페닐히드라진, 2-클로로페닐히드라진, 3-클로로페닐히드라진, 4-클로로페닐히드라진, 4-플루오로페닐히드라진, 2,4-디클로로페닐히드라진, 2-니트로페닐히드라진, 3-니트로페닐히드라진, 4-니트로페닐히드라진, 2-피리딜히드라진, 3-메틸-2-피리딜히드라진, 6-메틸-2-피리딜히드라진, 3-클로로-2-피리딜히드라진, 6-클로로-2-피리딜히드라진, 3-피리딜히드라진, 4-피리딜히드라진등을 들 수 있다. 상술한 가운데, n은 노말, i는 이소 그리고 t는 터셔리를 각각 나타낸다.
상기 히드라진류는 염산염, 황산염, 질산염, 초산염등과 같이 염으로서 형성될 수도 있다.
일반식(I)의 히드라진은 고순도일 필요는 없으며, 상업적으로 구득가능한 수용액 상태에서도 사용될 수 있다.
일반식(I)의 히드라진의 사용량은 일반적으로 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 1몰에 기초하여 0.7~3.0몰, 바람직하게는 1.0~2.0몰 범위로 사용된다.
반응온도는 일반적으로 -10~160℃ 범위가 된다.
특히, R이 수소원자이면 20~150℃ 범위가 바람직하고, R이 탄소원자를 1~4개 갖는 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜기이면 0~90℃ 범위가 바람직하다.
본 발명은 용매없이도 실시가능하지만 용매를 사용할 수도 있다.
용매로는 헥산, 헵탄등과 같은 지방족 탄화수소, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌드등의 방향족 탄화수소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 할로-치환 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 디에틸에테르, 테트라히드로휴란, 디옥산등의 에테르, 초산, 프로피온산, 부티르산등의 저급 지방산, 염산, 황산 등의 수성용매 및 물을 들 수 있다.
염산수용액의 농도는 일반적으로 0.01~50중량%, 황산수용액의 농도는 일반적으로 0.01~80중량%범위가 된다.
상기 용매들은 2종이상의 혼합물로도 사용될 수 있다.
용매로서는 물, 염산수용액, 디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소, 디에틸에테르 등의 에테르 용매, 0-디클로로벤젠등의 할로치환방향족 탄화수소, 메탄올등의 알코올, 부티르산등의 저급 지방산등중에서 선택된 한가지 또는 두가지 이상의 용매가 특히 바람직하다.
사용되는 용매의 양은 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 1중량부에 기초하여 0.1~10중량부, 바람직하게는 0.3~5중량부 범위이다.
본 발명의 반응은 탈염산제가 없어도 가능하지만, 필요에 따라 탈염산제를 첨가하여도 좋다.
탈염산제로서는, 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기 염기가 이용될 수 있다. 예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리부틸아민, 트리-n-옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸시클로헥실아민 등과 같은 지방족 아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 방향족 아민, 피리딘, 피콜린, 에틸메틸피리딘 등의 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨 등의 무기염류 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 출발물질인 히드라진을 탈염산제로서 과량으로 사용할 수도 있다. 탈염산제는 2가지 이상으로 배합사용될 수 있다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알, 히드라진 및 탈염산제의 비율은 일반적으로 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 1몰에 기초하여 히드라진 0.7~3몰과 탈염산제 0~3몰로하여 사용한다. 필요하면, 히드라진 1~2몰과 탈염산제 1~2몰로 사용할 수 있다.
본 발명의 반응은 수화물 계에서 수행되는 경우 pH 11미만의 산성 또는 알칼리성 조건하에서 일어나며 반응계의 pH를 4~9로 조정하면 수율을 더욱 증대시킬 수 있다.
그러나 물의 존재하에 강알칼리성 조건인 경우에는, 상술한 바와 같이 출발물질인 2,3-디클로로-2-메틸프로판알의 분해가 일어나서, 일반식(II)로 표시되는 본 발명의 화합물의 수율이 현저히 저하된다(다음의 비교 실시예 1 참고).
본 발명의 반응은 균일계나 또는 2층계(two layer system)로 가능하지만, 유기염기를 촉매량 사용하고 동시에 반응계의 pH를 11미만, 바람직하게는 무기염기 첨가에 의해 pH4-9로 조정하면 수율이 더욱 증가된다. 촉매로서의 유기염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리부틸아민, 트리-n-옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸 시클로헥실아민 등의 지방족 아민, N,N-디메틸아닐린N,N-디메틸아닐린 등의 방향족 아민, 피리딘, 피콜린, 에틸메틸피리딘 등의 피리딘류 등을 들 수 있다. 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
한편, 2층계의 경우에, 상간이동 촉매를 사용함과 동시에, 반응계의 pH를 11미만, 바람직하게는 무기 염기 첨가에 의해 pH4~9로 조정함으로써도 수율을 증대시킬 수 있다. 상간이동 촉매로는 브롬화테트라부틸암모늄, 염화 트리에틸벤질암모늄, 황산수소 테트라부틸암모늄, 염화 테트라옥틸암모늄, 브롬화 세틸트리메틸암모늄, 염화 테트라부틸포스포늄, 염화 테트라페닐포스포늄, 18-크라운-6, PEG-1000등을 들 수 있다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알과 일반식(I)의 히드라진 사이의 반응법으로는 (1) 히드라진에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알을 적가함으로써 반응을 수행하는 방법, (2) 히드라진과 탈염산제의 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알을 적가하는 방법, (3) 2,3-디클로로-2-메틸프로판알과 탈염산제를 히드라진에 동시적가하는 방법, (4) 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 히드라진을 적가하는 방법, (5) 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 히드라진에 탈염산제를 동시적가하는 방법, 또는 (6) 용매에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알과 히드라진을 동시적가하는 방법등을 들 수 있다.
상기 방법들 중, 2,3-디클로로-2-메틸프로판알과 히드라진은 각각 희석되지 않은 상태 또는 반응을 수행하기 위한 용액 또는 분산액 상태로도 있을 수 있다.
반응 완결후 후처리 공정으로서, 대개 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리를 반응액에 첨가하여 반응액을 중화하고, 필요한 경우, 반응 생성물을 유기용매로 추출한 다음 증류등을 행하여 일반식(II)의 4-메틸피라졸류를 얻을 수 있다.
R이 알킬기인 일반식(II)의 4-메틸피라졸류는 공지방법에 따라 R이 수소원자인 4-메틸피라졸류를 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 따라, 일반식(III)의 4-메틸피라졸류는 염가의 2,3-디클로로-2-메틸프로판알과 일반식(I)의 히드라진으로부터 고수율로 용이하게 얻을 수 있다.
특히, 본 발명의 옥수수 분야에서 제초제의 중간체로 유용한 1,4-디메틸피라졸을 제조하는 방법으로서 효과적이다(일본 특허 공개공보 제208977/1985호).
본 발명을 다음 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하나, 본 발명을 이 실시예들로 한정시키고자 함은 아니다.
참고 실시예 1
빛이 차단된 조건하에서, 93% 메타크롤레인 75.3g(1몰) 과 1,2-디클로로에탄 75.3g의 혼합용액에 염소가스 71g을 3시간동안 교반시키면서 불어넣고, 이 기간동안 반응온도는 10℃ 이하로 유지하였다.
반응이 완결된 후, 0~5℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 반응 혼합물중에 용해된 염소가스를 제거하기 위해 질소가스를 10분간 추가로 불어넣어 2,3-디클로로-2-메틸프로판알이 61.5중량% 함유된 반응액 217.7g을 얻었다. 수율 : 85%.
실시예 1
35중량%의 수성 메틸히드라진 34.5g(0.263몰)과 1,2-디클로로에탄 35g의 혼합물에 참고 실시예 1에서 얻은 2,3-디클로로-2-메틸프로판알을 함유하는 반응액 54.4g 및 1,2-디클로로에탄 35g이 함유된 혼합용액을 2시간동안 교반하면서 적가하고 이동안 반응온도는 40~48℃로 유지하였다.
적가후, 혼합물을 45~48℃에서 3시간, 50℃에서 2시간 동안 추가 교반시킨 다음 실온으로 복귀시켰다.
반응종결후, 반응액에 25.7%의 탄산칼륨 수용액 148.1g을 첨가하였다.
유기층을 분리시킨 후, 1,2-디클로로에탄 20g으로 수성층을 2회 추출하였다. 추출물과 상기 유기층을 결합시킨 다음 물 10g으로 세척하고 건조시켜 추출물을 얻었다.
가스 크로마토그래피로 추출물을 분석하자 1,4-디메틸피라졸이 17.5g 함유된 것으로 밝혀졌다.
메타크롤레인에 기초한 수율은 73%였다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 76.8%였다.
추출물로부터 용매를 증발시킨 후, 증류시켜 146.5~149℃ 범위의 비점에서 98.3% 수율의 1,4-디메틸피라졸 17.0g을 얻었다.
실시예 2
참고 실시예 1에서 수득한 2,3-디클로로-2-메틸프로판알이 함유된 반응액 21.8g으로부터 1,2-디클로로에탄을 증발시킨 후, 35중량%의 염산수용액 40g을 첨가하였다.
이 혼합물에 반응온도를 실온으로 유지하면서 35중량%의 수성 메틸히드라진 13.8g(0.105몰)을 2시간동안 교반하면서 적가하였다.
적가 후, 80~82℃에서 4.5시간동안 추가로 교반을 계속한 다음 실온으로 복귀시켰다.
반응종결후, 실시예 1과 같은 방식으로 처리를 수행한 다음, 가스 크로마토그래피 분석을 행하였다. 그 결과 1,4-디메틸피라졸 6.3g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 메타크롤레인에 기초한 수율은 65.6%였다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 69.0%였다.
실시예 3
98중량%의 메틸히다르진 9.4g(0.2몰)과 디에틸에테르 10g의 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 14.1g(순도 92.9%, 0.093몰)을 2시간동안 교반하면서 첨가하였고, 이동안 반응온도는 실온으로 유지하였다.
적가를 완료한 후, 혼합물을 40℃에서 2시간동안 추가 교반하 다음 실온으로 복귀시켰다.
반응을 완료한 후, 수성층의 추출용매로서 디에틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 처리한 다음, 가스크로마토그래피 분석을 하였다. 그 결과, 1,4-디메틸피라졸 7.4g이 함유된 것으로 나타났다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 기준의 수율은 83%였다.
실시예 4
이소프로필히드라진 38.9g(0.525몰), 1,2-디클로로에탄 70g 및 물 60g 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 65.8%를 함유하는 1,2-디클로로에탄용액 107.1g(0.5몰)과 1,2-디클로로에탄 70g의 혼합용액을 3시간동안 교반하면서 적가하고, 반응온도는 40~45℃로 유지하였다.
적가 완료후, 50~55℃에서 4시간, 70~80℃에서 1시간동안 혼합물을 추가교반하고 실온으로 복귀시켰다.
반응 완료후, 실시예 1과 동일한 방식으로 처리하고 추출물로부터 용매를 증발시키고 증류시켜 60~65℃/18mmHg의 비점에서 1-이소프로필-4-메틸피라졸 32.8g을 얻었다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 53%였다.
실시예 5
히드라진 일수화물 10.5g(0.21몰)에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 28.6g(순도 98.7%, 0.2몰)을 4시간동안 교반하면서 첨가하고 이동한 온도는 78~80℃로 유지시켰다.
적가를 완료한 후, 혼합물을 78~80℃에서 2시간동안 추가 교반하고, 120~125℃에서 환류시킨다음 실온으로 복귀시켰다.
반응 완료후, 추출용매로서 클로로포믈 20g을 이용하여 수성층을 3회 추출한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 방식으로 처리한 다음, 가스 크로마토그래피 분석을 하였다. 그 결과, 4-디메틸피라졸 11.7g이 함유된 것으로 밝혀졌다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 71.3%였다.
실시예 6
히드라진 일수화물 3.0g(0.06몰)에 o-디클로로벤젠 20g의 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 4.4g(순도 96.1%, 0.03몰)을 1.5시간동안 교반하에 적가하고, 반응온도는 100℃로 유지시켰다.
적가 완료후, 혼합물을 100℃에서 1.5시간동안 추가 교반하고, 143~160℃에서 4.5시간 환류시킨 다음 실온으로 복귀시켰다.
반응 완료후, 추출용매로서 클로로포믈 20g을 이용하여 수성층을 3회 추출한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 방식으로 처리한 다음, 액체 크로마토그래피 분석을 하였다. 그 결과, 4-디메틸피라졸 1.7g이 함유된 것으로 밝혀졌다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 69%였다.
실시예 7
2,3-디클로로-2-메틸프로판알 4.4g(순도 96.1%, 0.03몰)과 초산 15g의 혼합물에 히드라진 일수화물 2.25g(0.045몰)을 10분간 교반하에 적가하고, 이동한 반응온도는 30℃ 이하로 유지시켰다.
적가 완료후, 30℃에서 5시간동안 추가 교반하고, 118~120℃에서 2.5시간 환류시킨 다음 실온으로 복귀시켰다.
반응 완료후, 추출용매로서 클로로포름 20g을 이용하여 수성층을 3회 추출한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 처리한 후 액체 크로마토그래피 분석을 하였다. 그 결과 4-디메틸피라졸 1.2g이 함유된 것으로 밝혀졌다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 49%였다.
실시예 8
페닐히드라진 22.9g(0.212몰), 1,2-디클로로에탄 28g 및 물 18g의 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 30g(순도 94.7%, 0.202몰)과 1,2-디클로로에탄 43g의 혼합용액을 2시간동안 교반하에 적가하고, 이 동안 반응온도는 40~48℃로 유지하였다.
적가 완료후, 혼합물을 45~48℃에서 1.5시간, 50℃에서 1시간 동안 추가 교반시킨 다음 실온으로 복귀시켰다.
반응 완료후, 25.7%의 탄산칼륨 수용액 118.6g을 반응액에 첨가하엿다.
유기층을 분리한 후, 1,2-디클로로에탄 20g으로 수성층을 2회 추출하였다. 추출물과 상기 유기층을 결합시킨 다음 건조시켜 추출물을 얻었다.
추출물을 기체 크로마토그래피로 분석하자 1-페닐-4-메틸피라졸 16.6g이 함유된 것으로 밝혀졌다.
2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 52%였다.
실시예 9
35중량%의 메틸히다라진 34.5g(0.263몰)과 1,2-디클로로에탄 100g의 혼합물에 91.3중량%의 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 38.6g을 1시간동안 교반하면서 적가하고, 이동안 온도는 50~55℃로 유지하였다. 동시에, 수산화나트륨 40$ 수용액을 적가함으로써 혼합물의 pH를 7-8로 조정하였다. 적가 완료후, 50-55℃ 및 pH7-8에서 7.5시간동안, 60℃ 및 pH7-8에서 8시간동안 혼합물을 추가 교반한 후 실온으로 복귀시켰다. 침전된 염화나트륨을 여과시켜 제거하고, 유기층을 분리하여, 수성층을 1,2-디클로로에탄 10g으로 2회 추출하였다. 추출물과 상기 유기층을 결합시키고 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과 1,4-디메틸피라졸 18.3g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 76%였다.
실시예 10
98중량%의 메틸히다라진 12.32g(0.26몰), 트리에틸아민 55.55g(0.55몰) 및 1,2-디클로로에탄 120g의 혼합물에 91.3중량%의 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 38.61g(0.25몰)을 1시간동안 교반하면서 적가하고, 이동안 온도는 40℃로 유지하였다. 적가도중, 발산되는 열(발열)을 관찰하고 반응액의 온도를 최대 87℃까지 상승시켰다. 적가 완료후, 40℃ 에서 2시간, 50℃ 에서 3시간동안 혼합물을 추가 교반한 다음 실온으로 복귀시켰다. 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과시켜 제거하고 가스 크로마토그래피로 여과물을 분석하자 1,4-디메틸피라졸이 21.1g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 88%였다.
실시예 11
35중량%의 메틸히다라진 34.5g(0.263몰)과 트리에틸아민 2.53g(0.025몰)및 1,2-디클로로에탄 75g의 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 56.6g가 함유된 1,2-디클로로에탄 62.28g(0.25몰)을 3시간동안 교반하면서 적가하고, 이동안 반응온도는 50~55℃로 유지하였다. 동시에, 40% 수산화나트륨 수용액을 적가하여 혼합물의 pH를 7-8로 조정하였다.
적가 완료후, 혼합물을 50℃ 및 pH7-8에서 3시간동안 추가교반시켰다. 이어서 반응액을 35%염산을 pH4-5에서 산성화시키고 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 마지막으로 NaOH용액을 이용하여 반응액의 pH를 8-9로 조절한 후 50℃에서 3시간 교반한 다음 실온으로 복귀시켰다. 반응혼합물에 물 30g과 1,2-디클로로에탄 15g을 첨가하고 유기층을 분리한 후, 수성층을 1,2-디클로로에탄 10g으로 2회 세척하였다. 추출물과 상기 유기층을 결합시키고 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과 1,4-디메틸피라졸 20.4g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 85%였다.
실시예 12
98중량%의 메틸히드라진 2.5g(0.053몰), 트리에틸아민 10g(0.099몰) 및 메탄올 50g의 혼합물에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 7g(0.05몰)을 1시간 동안 교반하에 적가하고, 이동안 반응온도는 20℃로 유지하였다. 적가 완료후, 혼합물을 40℃에서 2시간동안 추가교반후 실온으로 복귀시켰다. 하룻밤 방치시킨후, 아세토니트릴을 첨가한 다음 액체 트로마토그래피로 혼합물을 분석하자 그 결과 1,4-디메틸피라졸 4.5g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 94%였다.
실시예 13
35중량%의 메틸히드라진 수용액 34.5g(0.263몰)과, 5-에틸-2-메틸피리딘 3.03g(0.025몰) 및 1,2-디클로로에탄 75g의 혼합물에 92.0중량%의 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 38.3g(0.25몰)을 3시간 동안 교반하에 적가하고, 이동안 반응온도는 50~55℃로 유지하였다. 동시에, 40% 수산화나트륨 수용액을 적가함으로써 혼합물의 pH를 7-8로 조정하였다. 적가 완료후, 혼합물을 50℃ 및 pH7-8에서 3시간동안 추가교반시켰다. 이어서, 35%염산을 이용하여 반응액을 pH4-5에서 산성화시키고 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 마지막으로, NaOH용액을 이용하여 반응액의 pH를 8-9로 조절하고 50℃에서 2시간 교반한 다음 실온으로 복귀시켰다. 반응액에 물 30g과 1,2-디클로로에탄 50g을 첨가하고 실시예 10에서와 동일한 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피로 분석하자 1,4-디메틸피라졸 19.7g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 82%였다.
실시예 14
35중량%의 메틸히드라진 수용액 34.5g(0.263몰)과, 브로머화테트라부틸암모늄 4.0g(0.013몰) 및 1,2-디클로로에탄 100g의 혼합물에 48.6중량%의 2,3-디클로로-2-메틸프로판알을 함유하는 1,2-디클로로에탄 용액 72.5g(0.25몰)을 2시간 동안 교반하에 적가하고, 이동안 반응온도는 50~55℃로 유지하였다. 동시에, 40% 수산화나트륨 수용액을 적가함으로써 혼합물의 pH를 7-8로 조정하였다. 적가 완료후, 혼합물을 50℃ 및 pH7-8에서 3시간동안 추가교반시켰다. 이어서, 35%염산을 이용하여 반응액을 pH4-5에서 산성화시키고 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 마지막으로, NaOH용액을 이용하여 반응액의 pH를 8-9로 조절한 후 50℃에서 6시간 교반한 다음 실온으로 복귀시켰다. 반응액에 물 30g과 1,2-디클로로에탄 50g을 첨가하고 실시예 10에서와 같은 방식으로 처리하였다. 반응액을 가스 크로마토그래피로 분석하자 1,4-디메틸피라졸 19.8g이 함유된 것으로 밝혀졌다. 2,3-디클로로-2-메틸프로판알에 기초한 수율은 82%였다.
비교 실시예 1
35중량%의 메틸히드라진 수용액 34.5g(0.263몰)에 2,3-디클로로-2-메틸프로판알 35.7g과 45중량%의 수산화타트륨 수용액 44.4g을 1시간 교반하에 동시 적가하고, 이동안 반응온도는 27~32℃로 유지하였다.
적가 완료후, 혼합물을 27~32℃에서 2시간, 65~70℃ 에서 1시간 동안 추가 교반한 다음 실온으로 복귀시켰다.
고체를 여과한 후, 여과물을 1,2-디클로로에탄 100ml로 1회 추출하고 동물질 20ml로 2회 추출하였다.
추출물을 물 10g으로 세정한 다음 건조시켜 추출물을 얻었다.
추출물의 분석결과 1,4-디메틸피라졸이 0.6g 함유된 것으로 밝혀졌다. 메타크롤레인에 기초한 수율은 2.5%였다.
Claims (19)
- 2,3-디클로로-2-메틸프로판알을 다음 일반식 (I)의 히드라진류RNHNH2(Ⅰ)(상기식 중 R은 수소원자, 탄소원자 1-4개 갖는 알킬기, 페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-n-프로필페닐기, 2-i-프로필페닐기, 3-n-프로필페닐기, 3-i-프로필페닐기, 4-n-프로필페닐기, 4-i-프로필페닐기, 2-t-부틸페닐기, 4-n-부틸페닐기, 4-i-부틸페닐기, 4-t-부틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 2,4-디에틸페닐기, 2,6-디에틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 2-n-프로폭시페닐기, 2-i-프로폭시페닐기, 3-n-프로폭시페닐기, 4-n-프로폭시페닐기, 4-i-프로폭시페닐기, 2-n-부톡시페닐기, 4-n-부톡시페닐기, 4-i-부톡시페닐기, 4-t-부톡시페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-디플루오로-메톡시페닐기, 3-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 2-피리딜기, 3-메틸-2-피리딜기, 4-메틸-2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기, 3-클로로-2-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 6-클로로-2-피리딜기, 3,5-디클로로-2-피리딜기, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜기, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜기, 3-피리딜기, 2-메틸-3-피리딜기, 4-메틸-3-피리딜기, 5-메틸-3-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기, 2-클로로-3-피리딜기, 5-클로로-3-피리딜기, 6-클로로-3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-메틸-4-피리딜기, 3-메틸-4-피리딜기, 2-클로로-4-피리딜기, 또는 3-클로로-4-피리딜기 중에서 선택된 치환된 피리딜기를 나타냄)와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(II)를 갖는 4-메틸피라졸류의 제조방법
(상기식중 R은 상기 정의한 바와 같음) - 제1항에 있어서, R이 메틸기인 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제1항에 있어서, R이 수소원자인 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응온도가 -10 내지 160℃인 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 무기 또는 유기 탈염산제를 사용하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 용매를 사용하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 용매를 헥산, 헵탄, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 초산, 프로피온산, 부티르산, 물 염산수용액 및 황산수용액의 1종 이상중에서 선택하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 용매를 물, 염산수용액, 초산, 디클로로에탄, o-디클로로벤젠 및 디에틸 에테르중의 1종 이상중에서 선택하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 반응을 물 또는 물을 함유하는 용매중에서 수행하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 물 및 물에 불용성인 유기용매를 이용함으로써 2층계로 반응을 수행하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제9항에 있어서, 반응액의 pH를 11이하로 조절함으로써 반응을 수행하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 반응액의 pH를 11이하로 조절함으로써 반응을 수행하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제11항에 있어서, 반응액의 pH를 4-9로 조절함으로써 반응을 수행하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 반응액의 pH를 4-9로 조절함으로써 반응을 수행하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제11항에 있어서, 촉매로서 유기염기를 첨가하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 촉매로서 유기염기를 첨가하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제15항에 있어서, 촉매가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리부틸아민, 트리-n-옥틸아민, 디이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, 디에틸시클로헥실아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 피리딘, 피콜린 및 에틸메틸피리딘중에서 선택된 1종 이상인 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상간이동 촉매를 첨가하는 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
- 제18항에 있어서 상간이동 촉매가 브롬화 테트라부틸암모늄, 염화 트리에틸벤질암모늄, 황산수소 테트라부틸암모늄, 염화 테트라옥틸메틸암모늄, 브롬화 세틸트리메틸암모늄, 염화 테트라부틸포스포늄, 염화테트라페닐포스포늄, 18-크라운-6 및 PEG-1000중에서 선택된 1종 이상인 것이 특징인 4-메틸피라졸류의 제조방법.
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