KR0128661B1 - 시클로부탄 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

시클로부탄 유도체 및 그 제조 방법

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KR0128661B1
KR0128661B1 KR1019890013065A KR890013065A KR0128661B1 KR 0128661 B1 KR0128661 B1 KR 0128661B1 KR 1019890013065 A KR1019890013065 A KR 1019890013065A KR 890013065 A KR890013065 A KR 890013065A KR 0128661 B1 KR0128661 B1 KR 0128661B1
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유끼히로 니시야마
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다께미쓰 나가하다
히로오 호시노
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고오이찌 나라사까
유우지로오 하야시
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사까노 쓰네가즈
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Abstract

내용없음.

Description

시클로부탄 유도체 및 그 제조 방법
본 발명은 항비루스제, 제암제 등의 의약으로서 유용한 시클로부탄 유도체와 이들의 유용한 제조 중간체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
다수의 핵산(核酸) 관련 화압물이 항비루스 또는 제암 작용을 보유하고 있는 것으로 알려져 있고, 그 가운데 일부는 의약으로서 탁월한 임상적 효과를 거두고 있다. 이들은 예컨대 항비루스제로서는 비다라빈(Vdarabine) [M. Prviat de Garilhe and J. de Rubber, C. R. Acad. Soc. D(Paris) 259, 2725(1964)참조], 아시클로비르(Aciclo Ⅵr) [G. B. Elion et al., proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 5716(1977) 참조] 및 아지도티미딘(Azidothymidine) [H. Mitsuya et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 7096(1985)참조] 등이 알려져 있고, 제암제로 5-플루오로우라실과 시토신 아라비노사이드가 알려져 있다.
그러나, 상기 항비루스제는 용해도, 경구 흡수도 및 대사에 미치는 영향 때문에 널리 이용되지 못하고 있고 투여 방법이 제한되어 있다. 또한, 이들은 골수 억제 등의 부작용으로 인한 장기(長期) 투여 곤란과 같은 여러 가지 문제가 따른다. 더욱이, 에이즈(AIDS), 성인의 T세포 백혈병(ATL)과 같은 악성의 비루스성 질환이 증가하고 있는 추세이므로 새로운 탁월한 항비루스체의 개발이 요망되고 있다.
한편, 위에 나온 제암제 역시 그 적용성과 부작용 등에 있어서 해결되지 아니한 많은 문제를 가지고 있다.
본 발명은 아래와 같은 일반식(Ⅳ) 의 시클로부탄 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위의 일반식에서, B는 핵산 염기이고, R4는 수소 원자 또는 보호기이다.
일반식(Ⅳ)에서 핵산 염기 B는 피리미딘 염기, 푸린 염기등을 들 수 있다. 피리미딘 염기는 예컨대 다음식
Figure kpo00002
푸린 염기는 예컨대 다음식
Figure kpo00003
위의 식에서, Y1은 수소 원자 또는 C1-4저급 알킬기이고, Y2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 아미노기이며, Y3은 수소 윈자 또는 아미노기이고, Y4는 수소 원자 또는 아미노기이다.
일반식(W)의 화합물 가운데, 치환기 B 및 이것과 인접한 히드록시메틸기가 트랜스 배열을 이루고 있는 화합물과, B에 인접한 히드록시메틸기와 기타 히드 록시메틸기가 트랜스 배열을 이루고 있는 화합물이 바람직하며, (1R,2R,3S) 의 입체 배열을 이루는 화합물이 더욱 바람직하다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 아래에 예시한다. 본 명세서에서 화합물의 상대적인 입체 배열은 아래와 같은 방법으로 나타낸다. 즉, 시클로부탄환을 평면으로 생각할 경우, 평면 아래쪽(한쪽)에 위치한 치환기를 기호 α로 표시 하고, 평면 위쪽(다른 쪽) 에 위치한 치환기를 기호 β로 표시한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명의 화합물에 있어, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 핵산 염기와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 수득한 화합물을 보호기가 있는 경우 임의로 적당한 보호기 제거제로 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
위의 일반식에서, R4는 수소 원자 또는 보호기이고, X는 이탈기이며, B1은 핵산 염기이다.
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)에서 보호기 R4는 통상의 보호기로서 아무 제한이 없다. 보호기 R4의 예로서는 에스테르형 보호기, 즉 아실기(예 : 아세틸, 벤조일 등), 카르바모일기(예 : 디메틸카르바모일, 디페닐카르바모일 등), 에테르형 보호기, 즉 실릴기(t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등),(C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬기(예 : 메톡시메틸 등), 테트라히드로피라닐기, 벤질기류(예 : 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리틸기) 등을 들 수 있다. 일반식(V)에서 이탈기 X는 예컨대 슬포닐옥시기(예 : 메탄술포닐옥시, p-톨루엔슬포닐옥시, 트리플루오로메탄 슬포닐옥시 등) 와 할로겐 원자(예 : 염소, 브롬, 요오드) 등이다.
핵산 염기의 예에 속하는 것으로는 피리미딘 염기(예 : 우라실, 티민, 시토신, 5-플루오로우라실 등), 푸린 염기(예 : 아데닌, 하이포크산틴, 구아닌, 2-아미노-6-클로로푸린, 2-아미노푸린, 2,6-다아미노푸린 등) 이다. 이들 화합물은 보호기를 가질 수 있다. 예컨대 다음 식(XII) 내지(XVIII) 의 화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00007
위의 식에서, R4는 앞서 정의한 바와 같고, R5는 C1-C5저급 알킬기(예 : 프로필, 부틸 등), 벤질, (C1-C4알콕시)-(C1-C5알킬기)(예 : 메톡시메틸 등) 또는 R4이며, R6은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 NHR4이고, R7은 수소 원자 또는 NHR4이고, Y1 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C5저급 알킬기이다.
일반식(V) 의 화합물과 핵산 염기 [예 : 일반식(XII) 내지(XVII) 의 화합물]의 반응에 있어서, 두 화합물의 비는 전자의 화합물 1당량에 대하여 후자의 화합물 약 0.5 내지 약 10당량, 바람직하기로는 약 1 내지 약 5당량이다. 반응은 염기성 촉매 존재하 또는 부재하에 실시할 수 있다. 염기성 촉매로는 탄산 칼륨, 수소화 리튬, 수소화 나트륨 등을 사용할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하기로는 실온 내지 약 170℃에서 용매 [예 : N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 1,3-디메틸-2-이미다 졸리논, 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA)] 중에서 실시한다. 일반식(XII) 내지(XVII) 의 화합물의 사용량에 따라 염기성 촉매의 사용량을 0 내지 2당량, 바람직하기로는 0.5 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하기로는 약 0.8 내지 1.2 당량으로 조절할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물로 부터 보호기(알킬기를 포함)의 제거는 보호기 종류에 따라 적절한 통상의 탈보호기제나 보호기 제거 방법에 의해 실시할 수 있다. 탈보호기제로는 알칼리(예 : 수산화 나트륨, 소디움 메틸레이트, 암모나아 등), 산(예 : 염산, 황산 등), 플루오르 화합물(예 : 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 등을 사용할 수 있다. 보호기 제거 방법은 예컨대 수소 첨가 분해(hydrogenolysis) 등에 의해 실시할 수 있다.
일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 본 발명의 화합물 가운데, B가 2,6-디아미노 푸린, 2-아미노푸린 또는 2-아미노-6-할로푸린인 화합물은 일반식(Ⅳa)의 화합물로 부터 제조할 수 있다.
반응식(1)
Figure kpo00008
Figure kpo00009
위에서, R4는 이미 정의한 바와 같고, X 는 이탈기이고, Y2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 아미노기이다.
반응식(I) 에 있는 바와 같이, 예컨대 일반식(Ⅳa) 의 구아닌 유도체의 히드록실기를 보호하여 일반식(XX)의 화합물을 제조한 후 할로겐화제(예 : 포스포러스 옥시클로라이드 등) 또는 술포닐화제(예 : 1,3,5-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드)와 반응시켜, 일반식(XXI)의 화합물을 제조한다. 수득한 일반식(XXI)의 화합물을 앰풀내에서 암모니아-메탄올과 함께 가열하여 Y2가 아미노기인 일반식(Ⅳb)의 화합물을 제조한다. 이 화합물을 팔라듐-탄소 촉매로 환원시킨 다음 보호기를 제거할 경우에는 Y2가 수소 원자인 일반식(Ⅳb)의 화합물을 얻게 된다. 한편, X가 할로겐 원자인 일반식(XXI)의 화합물로 부터 보호기를 제거함으로써 Y2가 할로겐 원자인 일반식(Ⅳb)의 화합물을 수득하게 된다.
B가 하이포크산틴인 일반식(Ⅳ)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅳc)의 화합물로 부터 제조할 수도 있다.
반응식(2)
Figure kpo00010
반응식(2)에 있어서, 일반식(Ⅳc)의 아데닌 유도체는 예컨대 아질산으로 처리하여 디아조화 반응시키고, 이어서 가수분해 하거나 가수분해 효소 [예 : 아데노신 탈아미노기 효소(adenosine deaminase)] 로 처리하여, 일반식(Ⅳd)의 화합물을 수득할 수 있다.
한편, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 다음 반응식(3)과 같은 과정으로 제조할 수 있다.
반응식(3)
Figure kpo00011
위의 반응식에서, R4는 수소 원자 또는 보호기이고, X는 이탈기이고, B는 핵산 염기이고, B2는 단일단계 또는 복수 단계에서 B로 전환할 수 있는 치환기이다. 일반식(V)의 화합물을 아지드 이온 화합물[예 : 소디움 아지드 등) 로 처리한 후 통상의 방법으로 환원시켜 일반식(XXII)의 아민 유도체를 생성시키고, 이 화합물(XXII)을 공지의 방법에 따라 일반식(XXIII)의 중간 화합물을 거쳐 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시킨다. [R. Ⅳnce et al., J. Med. Chem., 27, 1358(1984); R. Ⅳnce et al., J. Med. Chem., 30, 2026(1987); Y. F. Shealy and C. A. O'Dell, J. Heterocyclic Chem., 18, 383(1981) 참조」.
한편, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅴ) 의 화합물이나 일반식(Ⅳ)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물을 제조하는데 매우 유용한 것으로 확인되었다. 일반식(Ⅲ)의 화합물은 광학적 활성 형태의 화합물로 수득할 수 있기 때문에 일반식(Ⅳ)의 화합물도 광학적 활성 형태의 화합물로 제조할 수 있다. 즉, 아래 반응시(4)에서와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(Ⅱ)의 화합물을 축합 촉매 존재하에 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 시클로부탄 화합물을 고수율로 제조할 수 있으며, 생성 화합물은 촉매의 종류에 따라 라세미체 또는 광학적 활성 화합물로 수득된다.
반응식(4)
Figure kpo00012
(위의 반응식에서, R1은 각기 탄소 원자수 1 내지 5 의 알킬기 또는 아랄킬 이거나, 두 개의 R1은 함께 탄소 원자수 2 내지 3의 고리형 알킬렌기이고, R2는 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기, 보호된 히드록시알킬기 또는 보호된 카르복실기이고, R3은 수소 원자, 탄소 원자수 1 내기 5의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 5의 알콕시기 또는 아랄킬옥시기, A는 탄소 원자수 2 내지 5 의 직쇄상 또는 측쇄달린 알킬렌기이고, Y는 산소 원자 또는 황원자이고, Z는 치환 또는 비치환 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자이다.) 축합 촉매로는 루이스산과, 당량 또는 과잉량의 리간드와 루이스산과의 조합물을 사용할 수 있다. 루이산은 예컨대 티탄 화합물(예 : 4 염화 티타늄, 디클로디아소프로폭시티타늄 등), 주석 화합물(예 : 염화 제1주석, 염화 제2주석, 트리플루오로메탄술폰산 제1주석 등), 알루미늄 화합물(예 : 염화 디메틸알루미늄, 염화 디에틸알루미늄)등이다. 위의 리간드로서는 공간적으로 복잡한 디올이 바람직하다. 이 리간드의 예로서는 분자내에 5원환 이상의 환(5내지 8원환이 바람직함) 하나와, 황의 양쪽에 두 개의 히드록시 함유기를 가진 화합물을 들 수 있는데, 즉 구체적인 예로서는(2S,3S)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 A) ;(2R,3R)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 B) ;(2S,3S)-2,3-O-벤질리덴-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 C) ;(2R,3R)-2,3-O-벤질리덴-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 D) ;(2S,3S)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라키스(4-매톡시페닐)-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 E) ;(2R,3R)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라키스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 F) 및 상기 화합물들의 라세미체등이다. 일반식(I)의 화합물 및 일반식(Ⅱ)의 화합물의 양은 일반식(I)의 화합물 1당량에 대하여 일반식(Ⅱ)의 화합물 0.1 내지 5 당량, 바람직하기로는 3R)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 B) 로 된 조합 촉매 존재하에 실시하면(2R,3R)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오) -2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄을 수득할 수 있다. 또한, 이 반응을 라세미체인 2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄 테트라올을 사용하여 실시하면, (±)-(2α,3β)-3-매툭시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물에서, R1, R2및 R3으로 표시되는 탄소 원자수 1 내지 5 의 알킬기는 예컨대 메틸, 에틸, 부틸 등이고, 아랄킬기의 예로서는 방향족 환으로 치환된 알킬기(예 : 벤질기, 4-메톡시벤질기)가 있고, 보호된 히드록시 알킬기는 예컨대 벤질옥시메틸기, 아세틸옥시메틸기, t-부틸디페닐실릴옥시메틸기 등이고, 보호된 카르복실기는 예컨대 알콕시카르보닐기(예 : 메톡시카르 보닐기, 에톡시카르보닐기) 와 아랄킬옥시카르보닐기(예 : 벤질옥시카르보닐기) 이고, 탄소 원자수 1 내지 5 의 알콕시기는 예컨대 메톡시기, 알릴옥시기이고, 아랄킬은 예컨데 벤질옥시기, 4-메톡시벤질옥시기, t-부틸디페닐실릴옥시기이다.
본 발명에서 일반식(Ⅲ)의 화합물은, 예컨대 표 1에서 나타낸 R1, R2, R3, A, Y 및 Z의 정의를 가진 일반식(Ⅲ)의 화합물을 포함한다. 단, 일반식(Ⅲ)의 화합물에 있어서 두 캐의 R1은 동일 또는 상이하다
[표 1]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
반응식(5)
Figure kpo00015
일반식(V)의 화합물은 예컨대 아래 반응식(5)으로 나타내어지는 단계에 따라 일반식(Ⅲ)의 화합물(식중, R2는 보호된 카르복실기이고, R3은 수소 원자)로 부터 제조할 수 있다.
(위의 반응식에서, R1은 일반식(Ⅲ) 에서와 같고, R10및 R11은 각각 수소 원자, 탄소 윈자수 1 내지 5의 알킬기 또는 아랄킬기이고, R4는 수소 원자 또는 보호기이고, X 는 제거 가능한 기이다.)
제1단계에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물(식중, R2는 보호된 카르복실기이고, R3은 수소 원자)을 알코올 용매(예 : 메탄올, 에탄올) 중에서 상용한 금속 알콕시드(예 : 마그네슘 메톡시드, 소디움 에톡시드) 존재하에,-78℃ 내지 용매의 비점(바람직하기로는 실온 이하의 온도)에서 반응시키거나, 또는 알코올 용매(예 : 메탄올, 에탄올) 중에서, 산(예 : 염산, p-톨루엔술폰산) 또는 염기(예 : 트리에틸아민, 수산화나트륨) 존재하에 가용매 분해시켜, R10및 R11이 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기 또는 아랄킬기인 일반식(Ⅶ) 의 상응한 에스테르 화합물을 수득할 수 있다. 한편, 산(예 : 염산, p-톨루엔술폰산) 또는 염기(예 : 수산화 나트륨, 탄산 칼륨) 존재하에 가수분해 하여, R10및 R11이 수소 원자인 일반식(Ⅶ) 의 카르복시산을 수득할 수 있다. 수득한 일반식(Ⅶ)의 화합물을 금속 수소화물 [예 : 수소화리튬 알루미늄, 수소화 디(이소부틸)-알루미늄, 수소화 붕소 나트륨, 다보란 등] 로 환원시켜 일반식(Ⅷ)의 알코올을 수득할 수 있다.
다음에, 일반식(Ⅷ) 의 화합물의 히드록실기를 보호하여 일반식(IX) 의 화합물을 생성시키고, 이어서 디티오케탈 부위를 수성 용매중에서 할로겐화제(예 : 요오드, N-브로모숙신이미디, N-클로로숙신이미드, 염화술푸릴 등) 또는 중금속 화합물(예 : 질산은, 산화은, 과염소사은, 염화 수은, 염화 구리, 산화 구리 등) 또는 상기 화합물들의 조합물로 가수분해하여 일반식(X)의 케톤 화합물을 생성 시킨다.
일반식(X) 의 화합물을 금속-수소 착화합물 [예 : 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 리튬 트리(t-부톡시)-알루미늄, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 리튬 트리(s-부틸)-붕소, 수소화 붕소 리튬 등) 또는 금속 수소화물(예 : 수소화 디- 이소부틸-알루미늄, 디보란 등) 등의 환원제로 용매, 예컨대 탄화 수소 용매(예 : 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 등), 할로겐화 탄화 수소 용매(예 : 염화 메틸렌, 클로로포름 등), 에테르계 용매(예 : 에틸에티르, 테르라 히드로푸란 등), 알코올(예 : 메탄올, 에탄올), 물 또는 이들 용매의 혼합액 중에서, -100℃ 내지 50℃, 바람직하기로는 -80℃ 내지 30℃에서 환원시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조한다. 상기 환원 반응에서 환원제의 종류와 반응 조건을 선택함으로써 하나의 입체 이성체를 우선적으로 수득할 수 있다. 예컨대, 반응식(6) 에 있는 바와 같이 일반식(Xa) 의 2,3-트랜스 시클로부탄온을 입체 구조가 비교적 단순한 환원제로 환원시키면 일반식(XIb) 의 1,2-트랜스 알코올이 선택적으로 생성된다.
반응식(6)
Figure kpo00016
(위의 반응식에서, R4는 수소 원자 또는 보호기이다.) 그러나, 입체 장애가 큰 환윈제로 환원시키면 일반식 (XIa)의 1,2-시스 알코올이 선택적으로 생성된다. 예컨대,(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-시클로부탄온을 수소화 리튬 트리(t-부톡시)-알루미늄 또는 수소화 붕소 나트륨(이들 두 환원제는 입체 장애가 크지 않음) 로 환원시키면,(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)- 시클로부탄올이 선택적으로 생성된다.(분리 수율은 각각 88% 및 80%). 한편, 위와 동일한 출발 화합물을 수소화 리튬 트리(S-부틸)-붕소 또는 수소화 다(이소부틸)-알루미늄(이들 두 환원제는 입체 장애가 큼)으로 환원시키면,(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-시클로부탄올이 우선적으로 생성된다(분리 수율은 각각 75% 및 82%), 수득한 결과는 표 2에 나와 있다.
[표 2]
Figure kpo00017
위에서 수득한 입체 이성체, 즉 일반식(XIa)의 화합물 및 일반식(XIb)의 화합물은 분리후, 상호간에 쉽게 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(XIa)의 화합물 또는 일반식(XIb)의 화합물을 통상적인 산화제 또는 산화 방법 [예를 들자면, 금속 산화제(예 : 크롬산/아세트산, 크롬산/피리딘 등) 또는 디메틸슬폭시드(DMSO); 산화 방법(예 : DMSO-무수 아세트산/아세트산, DMSO- 염화 옥살릴-트리에틸아민/염화 메틸렌 등)]으로 산화시켜, 일반식(Xa)의 케톤을 생성시킨 후, 생성물(Xa)을 선택적으로 환원 반응시킨다. 한편, 일반식(XIa)의 화합물 또는 일반식(XIb)의 화합물에서 히드록실기가 결합된 1-탄소 원자의 입체 배열은 예컨대 미쓰노부 반응(Mitsunobu Reaction)을 이용하여 반전(invert) 시킬 수 있다. 미쓰노부 반응에 대하여 설명한다. 즉, 일반식(XIa) 또는(XIb)의 화합물을 3가의 인화합물(예 : 트리페닐포스핀, 트리메틸 포스파이트, 트리에틀 포스파이트 등), 카르복시산(예 : 아세트산, 벤조사 등) 및 아조디카르복시 에스테르(예 : 디에틸 아조디카르복실레이트)와, 용매, 즉 탄화 수소 용매(예 : 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 등), 할로겐화 탄화 수소 용매(예 : 염화 메틸렌, 클로로포름 등), 에테르(예 : 에틸 에테르, 레트라히드로푸란 등) 또는 이들 용매의 혼압액중에서, -100℃ 내지 50℃(바람직하기로는 -50℃ 내지 30℃에서 반응시켜 에스테르를 형성시킨다. 이어서, 에스테르를 알칼리(예 : 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 소디움, 메틸레이트, 암모니아 등)또는 산(예 : 염산, 황산, 질산 등) 으로 가수분해하거나, 금속-수소 착화합물(예 : 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 리튬 트리(s-부틸)-보론, 수소화 붕소 리튬 등) 또는 금속 수소화물(예 : 수소화 디-이소부틸-알루미늄, 디보란 등)으로 환원 처리한다. 위와 같이 처리하여 일반식(XIb)의 화합물 또는 일반식(XIa)의 화합물을 수득할 수있다. 예를 들자면,(1R,2S,3S)- 2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올을 트리페닐포스핀벤조산 디에틸 아조디카르복실레이트와 벤젠중에서 반응시켜,(1S,2S,3S)-1-벤조일-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄을 생성시킨 후, 이를 톨루엔중에서 디-이소 부틸알루미늄 수소화물로 환원시키고 벤조일기를 제거하여(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올을 수득한다. 수득한 일반식(XI) 의 화합물의 2급 히드록실기를 이탈기로 전한시켜, 일반식(V)의 화합물을 수득할 수 있다.
다음에 나오는 시험예로 부터 본 발명 화합물의 강하고 넓은 항비루스 작용 및 제암 작용을 확인할 수 있다.
시험예 1
DNA 비루스에 속하는 단순 헤르페스(simple Herpes) 타입 1비루스(HSV- I )와 단순 헤르페스 타입 2비루스(HSV-Ⅱ)에 대한 항비루스 작용을 다음 방법으로 확인하였다.
(방법 1)
베로세포(Vero cell 아프리카산 녹색 원숭이의 신장 세포 유래의 것)를 100 내지 150 PFU(plaque forming units : 플라크 형성 단위)의 비루스로 감염시켰다. 37℃에서 1시간 흡착시킨 후, 각기 다른 농도의 시료를 함유하는 한천 배지 [한천 1.5%를 함유하는 이이글 MEM 배지(Eagle MEM medium)]를 덮어 얹고,5%(v/v) CO2항온실내에서 37℃에서 48시간 배양하였다. 플라크 형성을 측정하여 50% 억제치(IC50)를 구하였다.
시험예 2
DNA 비루스에 속하는 사람의 시토메갈로비루스(Cytomegalovirus : HCMV)에 대한 항비루스 작용을 다음 방법으로 확인하였다.
(방법 2)
항-HCMV 작용을 다음과 같이 검사하였다. 즉, 단일층의 인간 태아 섬유아세포(fibroblast)를 함유하는 35mm 접시를 HCMV(AO169 균주) 100 PFU로 감염시켰다. 1시간 흡착후, 각기 다른 농도의 시료 화합물 함유 하는 배지(0.5% 아가로스, 2% 태아 송아지 혈청)의 한층을 덮어 얹고, 5%(v/v) CO2향온실내에서 37℃에서 10일간 배양한 다음 플라크 형성을 측정하여 50% 억제치(IC50)를 구하였다.
시험예 3
DNA 비루스에 속하는 B 형 간염 비루스(HBV)에 대한 항비루스 작용을 다음 방법으로 확인하였다.
(방법 3)
둘베코(Dulbecco)의 방법 [Proc. Natl. Acad. Scl. USA, 84, 444(1987) 참조]에 따라 활성의 B형 간염 비루스를 생성하여 방출하는 숙성 간세포(strain HB611)를 10% 태아 송아지 혈청, 200μ/㎖ 의 G418, 100μ/㎖ 의 페니실린 및 100μ/㎖ 의 스트렙토마이신 존제하에 5% CO2농도하에서 37℃에서 수정 이이글 배지(GIBCO) 중에서 배양하있다. 배양액을 5×104세포/웰(well)의 비율로 6-웰 플레이트(well plate) 상에 접종하였다. 1일 또는 2일후, 50% 융합에 도달했을 때 일정량의 시료 화합물을 첨가하고 배양을 계속하였다. 이후, 15일간 계속하면서 3일 간격으로 화합물의 동일 농도를 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 이어서, 배지를 제거하고 세포체를 0.5㎖ 의 라이시스 완충액(Lysis buffer : 10mM Tris HCl, pH 7.8/5 mM Na2EDTA, 1% SDS/0.1 ㎎/㎖ Pronase K)으로 37℃에서 1시간 처리하여 용해 시켰다. 이와 같이 수득한 DNA를 RNase 처리, 페놀콜로로포름 처리 및 에탄올 침전 처리로 정제하였다.
이어서, 5의μg DNA Hind Ⅲ 처리하고,32P로 표지된 B형 간염 비루스 DNA를 프로우브로 사용하는 Southern 법에 따라 DNA 패턴을 분석 하였다.
시험예 4
DNA 비루스에 속하는 사람의 면역 결핍성 비루스(Hiv)에 대한 항비루스 작용을 다음 방법으로 확인하였다.
(방법 4)
MT-4 세포(약 50,000 세포/ml)를 24-웰 트래이(24-well tray)에 넣고 일정량의 시료 화합물을 함유하는 용액 100%을 가하였다. 5%(v/v) CO2항온실내에서 37℃에서 2시간 배양한 다음 103내지104감염 단위의 사람의 면역 결핍성 비루스(Hiv)를 가하고 4일간 배양한 후, 배양액 일부를 슬라이드 유리 위에 도포하여 아세톤으로 고정시키고, 비루스 항원의 발현을 형광 항체법(fluorescent antibody method) 으로 검사하였다.
형광 항체법의 1차 항체로는 에이즈(AIDS) 환자의 혈청을 사용하고, 2차 항체로는 FITC-표지된 사람의 IgG 를 사용하였다.
시험예 5
사람의 경부암 HeLa S3세포, 마우스 백형병 L1210 세포 및 사람의 백혈병 P388 세포에 대한 제암 작용을 다음 방법으로 확인하였다.
(방법 5)
HeLa S3세포를 현탄액(7.5×103세포/㎖)으로 만든 다음, 이 현탄액을 0.2㎖/웰 비율로 96-웰 평플레이트(96-well flat plate)에 확포하있다. 5% CO2항온실내에서 37℃에서 24시간 배양한 후, 10μg의 시료를 가하고 72시간 배양하였다. 이어서, 각 웰로부터 배양액을 취하여 메탄올로 고정 시킨 후, 0.1 ㎖/웰의 0.05% 메틸렌 블루우/10 mM-Tris-HCl(pH 8.5) 용액을 가하고 실온에서 30분간 염색 처리하였다. 각 웰중의 염색된 액체를 아스피 레이터로 빼내어 증류수로 3회 세척하였다. 이어서, 3%HCl을 0.2㎖/웰의 비율로 가하고 수득한 혼압액을 밀봉하여 실온에서 24시간 방치하여 세포로부터 색소를 추출하있다. 660nm에서의 각 웰의 흡광도를 다이네틱 마이크로 플레이트 리더(Dynatic Microplate Reader) 로 측정하고, 이로부터 각 농도에서의 성장 억제율(%)을 하기식으로 계산하였다. 결과를 로그 확률 모눈증이(logarithmic probability paper) 위에 플로트하여, 이로부터 50% 억제 농도(IC50,μg/㎖)를 측정하있다.
성장 억제율(%)=(1-A1/A0) ×100
A1 : 처리군의 흡광도
A2 : 대조군의 흡광도
(방법 6)
세포 P388 및 L1210을 24-웰 플레이트에 확포하고, 여기에 시료를 가한 후, 5% CO2항온실내에서 37℃에서 48시간 배양한 다음 세포수를 코올타르 계수기(coaltar counter)로 계수하였다. 대조군의 성장 억제율에 대한 처리군의 성장 억제율을 다음식에 따라 계산하고, 이로부터 50% 억제 농도(CI50,μg/㎖)를 구하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
성장 억제율(%)=[1-(NT-NO)/NC-NO]×100
위의 식에서, NT=처리군의 세포수
NO=배양 개시때의 세포수
NC=대조군의 세포수
[표 3]
Figure kpo00018
시험예 6
단순 포진 비루스(herpes simplex virus) 타입 2(HVS-2) 감염에 대한 시료(화합물 No. 11) 의 작용을 마우스에 대하여 시험하였다. Bal1/c 마우스(6. 주령, 수컷) 에 대하여 각각 4.8 × 105PFU/0.2ml의 양으로 HSV-2 균주 186을 복강(i.p.) 접종하였다. 시료를 염수로 조제하여 경구(p.o.) 또는 복강내(i.p.) 로 비루스 감염 6시간 후부터 사망율 을 검사하여 시료의 효능을 새존 기간 연장 및 생존수로 나타내었다. 아시클로비르 [Aciclovir(ACV): A 시판품인 항비루스제]를 비교 시료로 사용하였다. 수득한 결과는 표 4에 나와 있다.
[표 4]
Figure kpo00019
화합물 No.11의 생체내 효능을 평가하기 위하여 아시클로비르(ACV)와 비교하였다. 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이 화합물 No.11은 투여 경로에 관계 없이 단순 포진 비루스 타입 2(HSV-2) 에 감염된 마우스의 사망률을 감소시키는데 있어서 극히 교화가 있었다. 대조군의 마우스에 있어 편균 생존 기간은 7.7 일인데 반하여 화합물 No.11을 매일 1.25 내지 20 mg/kg의 넓은 투여량 범위에서 투여하여 20일간 관찰한 결과 다수의 마우스가 생존함을 관찰할 수 있었다. 한편, ACV로 처리하여 생존수를 관찰하였다. 그러나, 그 유효 투여량의 범위와 생존수는 ACV 보다 화합물 No.11 이 훨씬 크다.
시험예 7 : 단일 정맥 투여에 의한 급성독성 시험,
가. 시험 화합물 용액 제조
(1) 아래에 나오는 실시예 20 에서의 화합물 8을 생리 식염수에 용해아여 제조한 용액(이하 화합물No.8 이라 함)으로 하여 사용하였다.
(2) 아래에 는가오는 실시예 21 에서의 화합물 11을 1N 수산화 나트륨에 용해한 다음 여기에 4배 체적의 생리 식염수를 가하여 혼합하여 제조한 용액(이하 화합물 No.11 이라 함)으로 하여 사용하였다.
나. 시험 동물 및 시험 화합물의 투여
Charles River Japan 사로부터 구입한 Sprague-Dawley 래트 수컷을 2마리당 1군으로 하여 화합물 No.8 및 No.11을 125, 250, 500 및 1,000 mg/kg의 투여량으로 하여 각 군에 대하여 정맥 투여하였다.
다. 결과
화합물 No.8 및 No.11의 각 투여량에 따른 1회 정맥 투여후의 수컷 래트의 사망률과 LD50값은 표 5에 나와 있다.
(1) 사망률
표 5로부터 알 수 있는 바와 같이 화합물 No.8 의 l,000mg/kg 투여군의 래트는 모두 투여도중에 죽었다.
화합물 No.8 의 500mg/kg 투여군의 래트 1 마리는 투여후 17일째 되는 날 죽었고, 또 다른 1 마리는 투여후 18일째 되는 날 빈사상태에 있었다. 그리고 화합물 No.8의 125 및 250mg/kg 투여군에서는 사망예가 전혀 없었다.
한편, 화합물 No.11 의 1,000mg/kg 투여군의 래트는 모두 투여 당일과 그 다음날에 죽었고, 500mg/kg 투여군의 래트는 모두 투여후 3일째와 4일째 되는 날 죽었다. 그리고 화합물 No.11의 125 및 250mg/k9 투여군에서는 사망예가 전혀 없었다.
이상의 결과로부터 화합물 No.8 및 No.11 의 LD50값은 250∼500mg/kg의 범위인 것으로 추정되었다.
(2) 관찰
화합물 No.8의 125 및 250mg/kg 투여군에서는 투여직후의 복와위(腹臥位 pron position) 및 진정(鏶靜) 효과가 관찰되었고, 투여후의 체중의 증가 또는 감소의 억제효과 이외에 화합물 No.8 과 관련된 전신효과는 임상적으로 전혀 관찰 되지 않았다.
한편, 화합물 No.11 의 125 및 250 mg/kg 투여군에서는 투여후의 체중의 증가 또는 감소의 일시적인 억제효과 이외에는 화합물 No.11과 관련된 전신효과는 관찰 되지 않았다.
[표 5]
Figure kpo00020
본 발명의 일반식(Ⅳ)의 화합물은 항비루스 작용이 강하기 때문에 여러 가지 비루스성 질환, 즉 구순(口脣) 포진(hepes labialis), 성기의 포진, 대상(帶狀) 포진(herpes zoster), 헤르페스 비루스 1 및 2(HSV- I, Ⅱ )의 단순 감염, 대상 수두(水痘) 비루스(Varicella zoster virus : VZV), 시토메갈로비루스(Ctromeglovirus : CMV) 및 엡스타인-바르 비루스(Epstein-Barr Virus : EBV), 비루스성 간염, 비루스성 호흡기 질환, 소화기관의 비루스성 질환, ATL, 에이즈 등의 비루스성 질환의 치료 효과가 클 것으로 기대할 수 있다. 또, 이들은 제암 작용을 보유하므로 제암제로도 사용할 수 있을 것이다.
상기 방법으로 수득한 본 발명의 화합물을 항비루스제 또는 제암제로 사용함에 있어서 이들은 온형 동물에 경구 투여, 정맥 투여 또는 피하 투여할 수 있다. 투여량은 온혈 동물의 나이, 증상 및 투여 방법에 따라 다르나, 통상 0.1 내지 500mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물은 적당한 부형제와 혼합한 조성물 제제로 하여 투여한다. 조성물 제제로서는 예컨대 정제, 과립제, 산제, 캡술제, 주사제, 크림제, 좌제등의 형태로 조제한다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.
실시예 1
(-)-(2S,3S)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시크로부탄의 제조
실시예 1-1
아르곤 가스 분위기하에 80ml의 1,3,5-트리메틸벤젠(TMB)를 905mg(3.8mmol) 의 디클로로이소프로폭시티타늄 및 2.22g(4.2mmol) 의(2S,3S)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 A)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 생성 용액에 3.2g의 분말상 분자체 4A(Molecular Sieves 4A)를 가하고 잠시 교반한 후, 3.98g(20mmol) 의 3-[(E)-3-(메톡시카르보닐)-프로페노일]-옥사졸리딘-2-온을 가하고 생성 현탄액을 -15℃로 냉각하였다. 이어서, 3.61g(30mmol)의 1,1-비스(메틸디오)에틸렌을 20㎖의 1,3,5-트리메틸벤젠에 용해한 용액을 서서히 가하고 전체 혼합물을 교반하면서 3시간에 걸쳐 0℃ 로 가온하였다. 반응 혼합물에 탄산 수소나트륨 포화 수용액을 가하고 무기 물질을 셀라이트(Celite) 를 통해 여과 분리하고, 유기 물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조처리하고 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 2, v/v)로 정제하여, 3.94g의(-)-(2S,3S)-3- 메톡시카르브닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄을 수득하였다(62%).
이 화합뭍의 광학적 순도(optical purity)는 86% ee이다(참조 : 실시예 8).
NMR (500 MHzFT, CDCL3) δ:
2.01(3H, s),
2.10(3H, s),
2.54(1H, dd, J=9.9, 12.3Hz),
2.70(1H, dd, J=7.9, 12.3Hz),
3.86(1H, dt, Jd = 9.9Hz, Jt =7.9Hz),
3.71(3H, s),
4.02(1H, ddd, J=6.4, 8.9, 11.0Hz),
4.12(1H, ddd, J=7.6, 9.3, 11.0Hz),
4.39-4.47(2H, m),
5.01(1H, d, J=7.9Hz).
IR(neat) cm-1: 1780, 1730, 1690.
실시예 1-2
실시예 1-1 의 방법에 따라, 3.98g(20mmol) 의 3[(E)-3-(메톡시카르보닐)-프로페노일]-옥사졸리딘-2-온, 3.61g(20mmol)의 1,1-비스(메틸디오)에틸렌, 474mg(2.0mmol)의 디클로로디이소프로폭시티타늄, 1.16g(20mmol)의 (2S,3S)-2,3-O-(10피넬에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 A) 및 4g의 분말상 분자체 4A를 160ml의 톨루엔과 120ml의 헥산으로 된 혼합 용매중에서 0℃에서 40분간 반응시켜, 6.13g의 (-)-(2S,3S)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐 시콜로부탄올 수득하였다(96%).
[α]D=-10.4
Figure kpo00021
(c 1.34, CH2Cl2)
이 생성물을 염화 메틸렌-이소프로필 에테르 혼합액으로 재결정하여 5.30g의 목적 화합물을 수득하였다(83 % ).
[α]D=-11.1
Figure kpo00022
(c 1.15, CH2Cl2)
광학적 순도 : 98% ee 이상(실시예 8 의 방법으로 측정)
실시예 1-3
실시예 1-1의 방법에 따라, 19.9g(100 mmol)의 3-[(E)-3-(메톡시카르보닐)-프로페노일]-옥사졸리딘-2-온, 15.03g(125 mmol) 1,1-비스(메틸디오)에틸렌, 11.8g(5.0 mmol)의 디클로로디이소프로폭시티타늄, 2.91g(5.5 mmol)의 (2S,3S)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2,3,4-부탄테트라올(화합물 A) 및 20g의 분말상 분자체 4A를 800㎖ 의 톨루엔과 600㎖의 헥산으로 혼합용매중에서 0℃에서 5시간 반응시켜 26.69g의 (-)-(2S,3S)-3-메톡시 카르보닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)카르보닐시클로부탄을 수득하였다(84%).
[α]D=-10.5
Figure kpo00023
(c 1.00, CH2Cl2)
실시예 2
(+)-(2R,3R)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온 -3-일)-카르보닐시클로부탄의 제조
아르곤 가스 분위기하에 125㎎(0.53 mmol)의 디클로로이소프로폭시티타늄, 305㎎(0.58mmol)의 (2R,3S)-2,3-O-(1-페닐에틸리덴)-1,1,4,4-테트라페닐-1,2, 3,4-부탄테트라올(화합물 B) 및 5㎎ 의 톨루엔을 혼합하여 실온에서 1시간 교반하였다. 수득한 용액의 일부(0.5㎖,00.053 mmol)를 취하여 100㎎의 분말상 분자체 A에 가하고 여기에 1.5㎖의 톨루엔을 가하였다. 수득한 현탁액에 107㎎(0.534mmol)의 3-[(E)-3-(메톡시카르보닐)-프로페노일]-옥사졸리딘-2-온 및 2㎖의 석유 에테르(비점 : 약 80℃)를 가한 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 현탁액에 115mg(0.956mmol)의 1.1-비스(메틸티오)-에틸렌 및 1.5㎖의 석유 에테르의 용액을 서서히 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하있다. 이어서, 이 반응 혼합물에 0.2M 인산염 완충액(pH 7)을 가하고 무기 물질을 셀라이트로 여과분리한 후, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 후, 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라핌(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 1, v/v)로 정제하여 162mg 의 (+)-(2R,3R)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)-2-9옥사 줄리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄을 수득하였다(95%).
광학적 순도 98% ee(참조 : 실시예 9)
이 생성물의 NMR 및 IR 은 실시예 1의 화합물과 동일하였다.
실시예 3
(+)-(2R,3R)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시크로부탄의 제조
아래의 표는 본 발명의 화합물(실시예 2 포함)의 제조에 있어서 조건에 관한 연구 결과를 나타내고 있다. 그밖의 조건 및 처리 방법은 실시예 1 또는 2의 경우와 같다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
실시예 4
(+)-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄의 제조
3-[(E)-3-(메톡시카르보닐)-프로페노일-옥사졸리딘-2-온 대신에 3-프로페노일- 옥사졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 2의 반응을 반복하여(+)-1,1-비스(메틸디오) -2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄을 수득하였다.(수율 : 82%). 광학적 순도 : 88% ee(참조 : 실시예 l0)
NMR (500 MHzFT, CDCl3) δ:
2.00(3H, s),
2.12(3H, s),
2.26-2.33(1H, m),
2.34-2.33(1H, m),
2.39-2.48(1H, m),
2.52-2.61(1H, m),
4.00-4.13(1H, m),
4.41(2H, t, J=8, 0Hz),
4.63(2H, m).
설시예 5
(-)-(2S,3S)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-1,1-비스(메틸디오)-시클로부탄의 제조
실시예 5-1
아르곤 가스 분위기하에 25ml(25mmol)의 1M-디메톡시마그네슘/메탄올을 3.94g(12.3 mmol)의 (1)-(2S,3S)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사 졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄(실시예 1-1 수득한 것)의 메탄올 용액(25㎖)에 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 농축액에 염화 암모늄 포화 수용액을 가하여 에테르로 추출 하였다. 에테르 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 핵산=l : 9, v/v) 로 정제하여 2.17g의 (-)-(2S,3S)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다(67%).
광학적 순도 86%ee(참조 : 실시예 8).
NMR (500 MHzFT, CDCL3) δ:
2.01(3H, s),
2.12(3H, s),
2.47(1H, dd, J=9.0, 12.2Hz),
2.50(1H, dd, J=9.4, 12.2Hz),
3.63-3.75(2H, m),
3.69(3H, s),
3.72(3H, s).
IR(neat) cm-1: 1730.
실시예 5-2
아르곤 가스 분위기하에 26.0g(81.4mmol)의 (-)-(2S,3S)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸디오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)-카르보닐시클로부탄을 400㎖(400 mmol)의 1M-디메톡시마그네슘/메탄올에 0℃에서 가하여 혼합하고 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 가하고 에테르로 추출하였다. 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 그로마토그라피(에틸 아세테이트 : 핵산=1 : 9, v/v)로 정제하여 20.73g의 (-)-(2S,3S)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다(96%).
실시예 6
(+)-(2R,3R)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-1,1-비스(메틸티오)-시클로부탄의 제조
실시예 2에서 제조한(+)-(2R,3R)-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)카르보닐시클로부탄을 출발 화합물로 사용하여 실시예 5-2의 방법을 반복하여(+)-(2R,3R)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-1,1-비스(메틸티오)-시클로부탄을 수득하였다(수율 : 95%).
광학적 순도 : 98% ee(참조 : 실시예 9)
이 화합물의 NMR 및 IR 은 실시예 5의 화합물과 동일하였다.
실시예 7
(+)-2-메톡시카르보닐-1,1-비스(매틸티오)시클로부탄의 제조
실시예 4에서 제조한 (+)-2-3-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)-2-(옥사졸리딘-2-온-3-일)카르보닐시클로부탄을 출발 화합물로 사용하여 실시예 6의 방법을 반복하여(+)-2-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다(83%).광학지 순도 : 88% ee(참조 : 실시예 10).
NMR (500 MHzFT, CDCl3) δ:
1.97(3H, s),
2.07(3H, s),
2.18-2.30(3H, m),
2.49(1H, m),
3.37(1H, m),
3.67(3H, s).
실시예 8
(-)-(2S,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄의 제조
아르곤 가스 분위기하에 1.96g(7.4mmol)의 (-)-(2S,3S)-2,3-비스(메톡시 카르보닐)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄 (실시예 5-1 에서 수득한 것)의 에테르 용액 (10㎖)을 562㎎(14.8mmol)의 수소화 리튬 알루미늄의 에테르 현탁액에 0℃에서 서서히 가한 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 황산 나트륨 포화 수용액을 가하여 과잉량의 환원제를 분해시키고, 무수 황상 나트륨을 가하여 잠시 교반하였다. 이어서, 무기 물질을 여과 분리하고 뜨거운 이소프로필 알코올로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 : 메탄올=15 : 20 : 1, v/v/v)로 정제하여 1.48g의 (-)-(2S,3S)- 2,3-비스(히드록시메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다.(96%),
NMR (270 MHzFT, CDCl3) δ:
2.02(1H, dd, J=9.1, 12.1Hz),
2.05(3H, s),
2.06(3H, s),
2.28(1H, dd, J=8.1, 12.1Hz),
2.47- 2.68(2H, m),
3.26(2H, brs),
3.54(1H, dd, J=8.8, 10.3Hz),
3.67-3.77(2H, m),
3.83(1H, dd, J=5.0, 10.4Hz),
IR(neat) cm-11: 3350.
이 화합물 일부를 취하여(R)-α-메톡시-α트리풀루오로메틸-페닐아세틸 클로 라이드 [(R)-MTPACl, 디메틸아미노피리딘(DMAP)/피리딘(pyr)을 사용하여 통상의 방법에 따라 비스(R)-TMPA 에스테르로 전환시켰다.
500MHz의 NMR에서 라세미체 혼합물로 부터 기인하는 메밀기의 4개 시그날이 1,852, 1,856, 1,912 및 1,970ppm에 나타났다. 이 가운데서 1,852 및 1,912ppm의 메틸기 시그날이 다른 것에 비해 크며, 이로 부터 측정된 광학적 순도는 86%ee 이었다.
표제 화합물(-)-(2S,3S)-2,3-비스-(히드록시멜틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로 부탄을 에틸 아세테이트-헥산 혼합액으로 재결정하여 광학적 순도가 100% 인 결정으로 전환시킬 수 있다.
[α]D=-32.0
Figure kpo00026
(c 1.03, CH2Cl2)
실시예 9
(+)-(2R,3R)-2,3-비스(히드록시메틸)-1,1-비스(메틸티오)-시클로부탄의 제조
실시예 8의 방법과 유사하게(+)-(2R,3R)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-1,1-비스(메틸디오)시클로부탄(실시예 6에서 수득한 것)으로 부터(+)-(2R,3R)-2,3-비스(히드록시메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다.(70%).
이 화합물의 NMR 및 IR은 실시예 8의 화합물과 동일하였다.
이 화합물 일부를 취하여 통상의 방법 [(R)-MTPACl, DMAP/pyr] 에 따라(R)-TMPA 에스테르로 전환시켰다.
생성물의 NMR을 실시예 8에 준하여 확인하였다. 즉, 1,856 및 1,970 ppm의 시그날이 다른 것에 비해 컸고, 광학적 순도가 98%ee 이었다.
한편, 표제 화합물의 일부를 에틸 아세테이트-헥산 혼합액으로 재결정하여 무색 결정을 수득하였다. 단결정의 X-선 분석에 의하여, 그 절대 입력 배열이 표제 화합물에서와 같이(2R,3R)임을 확인하였다.
실시예 10
(+)-2-히드록시메틸-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄의 제조
(+)-2-메톡시카르보닐-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄(실시예 7에서 수득한 것)을 사용하여 실시예8의 방법에 따라(+)-2-히드록시메틸-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다(54%).
NMR (500 MHzFT, CDCl3) δ:
1.92(1H, m),
2.05(3H, s),
2.07(3H, m),
2.12-2.32(4H, m),
2.68(1H, m),
3.73(1H, dd, J=4.8, 11.8Hz),
3.84(1H, dd, J=7.5, 11,8Hz)
이 화합물 일부를 취하여 통상의 방법 [(R)-MTPACl, DMAP/pyr] 에 따라(R)-MTPA 에스테르로 전환시켰다.
500MHz의 NMR에서 라세미체 혼합물에 기인하는 이 화합물의 4개 메틸기 시그날이 1,696, 1,927, 1,930 및 1,995ppm에서 나타났다. 이들 가운데서 1,927 및 1,955ppm의 시그날이 다른 것 보다 컸고, 이로부터 측정한 광학적 순도는 88% ee 이었다.
실시예 11
(+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1,1-비스(메틸티오) 시클로부탄의 제조
25㎖의 염화 메틸렌에 1.37g(6.58mmol)의 (-)-(2S,3S)-2,3-비스(히드록시 메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄, 2.8㎖(20mmol)의 트리에틸아민, 촉매량의 4-디메틸아미노메틸피리딘 및 1㎖의 DMF를 용해한 다음 4.52g(25mmol)의 t-부틸디페닐실릴 클로라이드를 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 농축액을 에테르로 녹여 이를 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하였다. 에테르 용액으로 부터 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에테르 헥산=1 : 20, v/v)로 정제하여 4.50g의 (+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐 실릴옥시메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다(100%).
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
0.99(9H, s),
1.02(9H, s),
2.06(6H, s),
2.09-2.25(2H, m),
2.85(1H, m),
3.52-3.73(3H, m),
3.90(1H, dd, J=9.0, 10.8Hz),
7.26-7.47(12H, m),
7.55-7.74(8H, m),
실시예 12
(-)-(2R,3R)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1,1-비스(메틸티오) 시클로부탄의 제조
292㎎(1.06mmol)의 t-부틸디페닐실릴 콜로라이드를 82㎎(0.39mmol)의 (+)-(2R,3R)-2,3-비스(히드록시메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄, 106㎎(1.55mmol)의 이미다졸 및 촉매량의 4-디메틸아미노메틸피리딘이 4㎖의 DMF을 용해된 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2M-인산염 완충액(pH 7.0)을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 추출액을 물로 세척한 다음 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10, v/v) 로 정제하여 266㎎의 (-)-(2R,3R)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)- 1,1-비스(메틸티오)시클로부탄을 수득하였다(100%).
이 화합물 NMR 및 IR은 실시예 11의 화합물과 동일하였다.
실시예 13
(+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-시클로부탄온의 제조
1.60g(12mmol)의 N-클로로숙신이미드 및 2.29g(13.5mmol)의 질산은을 45㎖의 아세토나트릴 수용액(80%)에 용해하고, 여기에 2.06g(3mmol)의 (+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1,1-비스(메틸티오)시클로부탄이 6㎖의 아세토나트릴 및 1㎖의 염화 메틸렌으로 된 혼합물에 용해된 용액을 25℃에서 신속히 가하였다. 수득한 혼합액을 10분간 교반하고 3㎖의 아황산 나트륨 포화 수용액을 가하고 1분간 교반한 다음 3㎖의 탄산 수소 나트륨 포화 수용액을 가하고 1분간 교반한 다음 3㎖의 염화 나트륨 포화 수용액을 가하여 1분간 교반하있다. 이어서, 염화 메틸렌 및 헥산(1 : 1, v/v)의 혼합액 60㎖을 위의 용액에 가하고 불용성 물질을 하이플로(Hyflo
Figure kpo00027
Johns-Manville 사 세품)를 사용하여 여과 분리하였다. 여액을 무수 황산 나트륨으로 건저 처리한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에테르 : 헥산=1 : 10, v/v)로 정제하여 1.49g 의(+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-시클로부탄온을 수득하였다(82%).
NMR (270 MHzFT, CDCl3) δ:
1.02(9H, s),
1.04(9H, s),
2.74-3.05(2H, m),
3.29(1H, m),
3.69(1H, dd, J= 3.7, 10.6Hz),
3.82(1H, dd, J = 4.8, 10.3Hz),
3.88(1H, dd, J=4.8, 10.3Hz),
3.97(1H, dd, J=4.0, 10.6Hz),
7.32-7.44(12H, m),
7.62-7.68(8H, m),
IR(neat)cm-1: 1785.
실시예 14
(-)-(2R,3R)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-시클로부탄온의 제조
(-)-(2R,3R)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1,1-비스(메틸티오)-시클로부탄온을 사용하고 실시예13의 방법을 반복하여(-)-(2R,3R)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-시클로부탄온을 수득하였다(수율 : 99%).
이 화합물의 NMR 및 IR은 실시예 13의 화합물과 동일하였다.
실시예 15
2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄온의 제조
실시예 15-1
아르곤 가스 분위기하에 1.27g(5.0mmol)의 리튬 트리(t-부톡시)-알루미늄 수소화물을 10ml의 테트라히드로푸란(THF)에 가하고 -78℃로 냉각하였다. 이 현탁액에 1.21g(2.0mmol)의 (+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시 메틸)-1-시클로부탄온이 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 가하고 교반하면서 수시간에 걸쳐 서서히 가열하여 실온이 되게 하였다. 이 반응 혼합물에 0.2M 인산염 완충액을 가하여 과잉량의 환원제를 분해한 후 염화 메틸렌을 가하고 무기 물질을 여과 분리하였다. 여액을 염화 메틸렌으로 추출하고 염화 메틸렌층을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 후 용매를 중류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 9 내지 1 : 4, v/v)로 정제하여 0.104g의(+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄온을 수득하였다(9%).
NMR (200 MHzFT, CDC13) δ:
1.00(9H, s),
1.07(9H, s),
1.97-2.25(2H, m),
2.32(1H, m),
2.48(1H, m),
3.17(1H, d, J=7.3Hz),
3.56(2H, d, J= 5.8Hz),
3.88(1H, dd, J=5.6, 11.4Hz),
3.98( 1H, dd, J=4.0, 11.4Hz),
4.46(1H, m),
7.26-7.48(12H, m),
7.54-7.72(8H, m),
위의 화합물과 함께 1,068g의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시 메틸)시클로부탄올을 수득하였다(88%).
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
1.03(9H, s),
1.04(9H, s),
1.60-1.73(2H, m),
1.92(1H, m),
2.10-2.37(2H, m),
3.52-3.70(3H, m),
3.77(1H, dd, J=4.5, 10.4Hz),
4.03(1H, m),
7.27-7.46(12H, m),
7.56-7.69(8H, m).
실시예 15-2
아르곤 가스 분위기하에 8.2ml(8.2mmol)의 1M-디이소부틸알루미늄 수소 화물/톨루엔을 4.12g(6.68mmol)의 (+)-(2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-시클로부탄온이 70ml의 톨루엔에 용해된 용액에 -78℃에서 서서히 가하고 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 0.2M 인산염 완충액(pH 7)을 가하여 잠시 교반하고, 과잉량의 염화 메틸렌을 가하여 무기 물질을 여과 분리하였다. 여액을 염화 메틸렌으로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 다음 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 9 내지 1 : 4, v/v)로 정제하여 3.38g의 (+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올을 수득 하고(82%), 또한 0.69g의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸) 시클로부탄올을 수득(17%) 하였다.
실시예 15-3
(+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올로 부터(+)- (1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올로의 전환
1단계
아르곤 가스 분위기하에 217μg(1.38mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 700㎎(1.15mmol)의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸) 시클로부탄올, 167㎎(1.37 mmol)의 벤조산 및 362㎎(1.38mmol)의 트리 페닐포스핀이 10㎖의 벤젠에 용해된 용액에 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물중의 휘발성 물질을 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그라피(에테르 : 헥산=1 : 10, v/v) 로 정제하여 791mg의 (+)-(1S,2S,3S)-1- 벤조일-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올을 수득하였다(97%).
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
0.97(9H, s),
1.06(9H, s),
2.23-2.40(2H, m),
2.45(1H, m),
2.85(1H, m),
3.71(2H, d, J=5.4Hz),
3.83(1H, dd, J=6.1, 10.5Hz),
3.99(1H, dd, J=7.3, 10.5Hz),
5.48(1H, apparent q, J=6.5Hz),
7.21-7.45(14H, m),
7.49-7.72(9H, m),
7.98(2H, d, J=7.1Hz).
2단계
아르곤 가스 분위기하에 2.6㎖(2.6mmol)의 1M-디이소부틸알루미늄 수소화물/ 톨루엔 790㎎(1.1mmol)의 (+)-(1S,2S,3S)-1-벤조일-2,3-비스(t-부틸디 페닐실릴옥시메틸)시클로부탄이 10㎖의 톨루엔에 용해된 용액에 -78℃에서 서서히 가하고 같은 온도에서 30분간 교반한 다음, 이 반응 혼합물에 0.2M 인산염 완충액(pH7)을 가하고 잠시 교반한 후 과잉량의 염화 페틸렌을 가하고 무기 무질을 여과 분리하였다. 여액을 염화 메틸렌으로 추출하고 염화 메틸렌 층을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리한 후 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 분리하고 실리칼 겔 칼럼 크로마토그라피(에테르 : 헥산=1 : 5, v/v)로 정제 하여 644㎎의 (+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올을 수득하였다(95%).
실시예 16
(+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시 시클로부탄의 제조
0.17㎖(2.2mmol)의 염화 메탄술포닐을, 911㎎(1.5 mmol)의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올 및 0.6㎖(4.3 mmol)의 트리에틸아민이 염화 메틸렌에 용해된 용액에 0℃에서 가하고 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 0.2M 인산염 완충액을 가하여 에테르로 추출하고, 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하여 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 6, v/v)로 정제하여 1.034g 의(+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시시클로부탄을 수득하였다(100%)
NMR (20O MHzFT, CDCl3) δ:
1.04(9H, m),
1.05(9H, m),
2.07-2.23(2H, m),
2.43(1H, m),
2.64(2H, m),
2.91(3H, m),
3.52-3.65(3H, m),
3.76(1H, dd, J=4.0. 11.0Hz),
4.97(1H, m),
7.24-7.48(12H, m),
7.56-7.70(8H, m),
실시예 17
(-)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물 2)의 제조
1단계 : (+)-9-(1S,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌의 제조
177㎎(1.3mmol)의 아데닌이 6.5㎖의 DMF에 현탁된 현탁액에 52㎎(1.3mmol)의 60% 수소화 나트륨 가하고, 이 혼합물을 1시간 교반한 후 450㎎(0.65㎖)의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄 술포닐옥시시클로부탄이 1.5㎖의 DMF에 용해된 용액을 가하여 145℃에서 6시간 교반하였다. 냉각후, 0.2M 인산염 완충액을 가하여 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 분리하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(염화 메틸렌 : 메탄올=50 : 1 내지 30 : 1, v/v)로 정제하여 100㎎의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시시클로부탄(22%) 및 230㎎의 (+)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(43%)을 수득하였다.
NMR (400 MHzFT, CD3OD) δ:
0.75(9H, s),
1.03(9H, s),
2.42-2.54(2H, m),
2.92-3.08(2H, m),
3.53(1H, dd, J=4.0, 11.0Hz),
3.76(1H, dd, J=4.0, 11.0Hz),
3.73-3.85(2H, m),
5.23(1H, m),
7.20-7.46(16H, m),
7.60-7.72(4H, m),
8.18(1H, s),
2단계 : (-)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물 2)의 제조
1단계 수득한 203㎎(0.28mnol)의 (+)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌의 메탄을 용액(1㎖)에 0.15㎖(0.6mmol)의 4N 염산/디옥산을 가하여 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 용매를 감압하에 증류 제거하고 물을 가하였다. 에테르 가용성 물질을 제거하여 0.1N NaOH 용액으로 중화시킨 후 용매를 제거하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(메탄올 : 몰=1 : 1, v/v)로 정제하여 26㎎ 의(-)-9-(1S,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물 2)을 수득하였다(37%).
NMR (400 MHzFT, CD3OD) δ:
2.43-2.57(2H,m),
2.78(1H, m),
3.03(1H, m),
3.41(1H, dd, J=6.2, 11.4Hz),
3.46(1H, dd, J=7.3, 11.4Hz),
3.74(2H, d, J=6.2Hz),
5.25(1H, apparent q, J=8.1Hz),
8.20(1H, s),
8.37(1H, S).
UV λmax(H20) nm:
pH l,258; pH 7,260; pH 13,260.
실시예 18
(-)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물 5)의 제조
1단계: (-)-2-아미노-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-6-(2-메톡시에톡시)-푸린의 제조
10mg(1.3mmo1)의 수소화 리튬을 274mg(1.3mmol)의 2-아미노-6-(2- 메톡시에톡시)-푸린이 6.5ml의 DMF에 현탁된 현탁액에 가하고 1시간 교반하였다. 이어서, 450㎎(0.65 mmol)의 (+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸 디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시시클로부탄이 1.5㎖의 DMF에 용해된 용액을 가하고 145℃에서 6시간 교반하였다. 냉각후, 0.2M 인산염 완충액과 에틸 아세테이트를 가하고 불용성 물질을 여과 분리한 후 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트 : 헥산=5 : 1 내지 3 : 1, v/v)로 정제하여 157㎎의 미반응(+)-(1R,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시시콜로부탄(35% 회수) 및 160㎎의(-)-2-아미노-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐 실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-6-(2-메톡시에톡시)-푸린(31%)을 수득하였다.
NMR (400 MHzFT,CD3OD) δ:
0.79(9H, s),
1.03(9H, s),
2.38-2.40(2H, m),
2.92(1H, m),
2.98(1H, m),
3.54(1H, dd, J=4.0, 11.0Hz),
3.68(1H, dd, J = 8.8, 11.0Hz),
3.72-3.85(4H, m),
4.56-4.67(2H, m),
5.18(1H, apparent q, J=8.0Hz),
7.50-7.60(4H,m),
8.07(1H, s),
2단계 : (-)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물 5)의 제조
1ml의 2N HCl을 140㎎(0.17mmol)의 (-)-2-아미노-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-6-(2-메톡시에톡시)-푸린(1단계에서 수득한 것)에 가하고 혼류하에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합액으로 부터 용매를 감압하에 증류 제거하고 물을 가하여 에테르 가용성 물질을 제거한 다음, 0.1N 수산화 나트륨 용액으로 중화하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(물 : 메탄올=1 : 0 내지 1 : 3, v/v) 로 정제하고 아세톤으로 세척하여 15㎎의(-)-9-[(1S,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물 5)를 수득하였다(32% ).
NMR (400 MHzFT, CD3OD) δ:
2.36-2.55(2H, m),
2.72(1H, m),
2.90(1H, m),
3.45(2H, d, J=7.0Hz),
3.70(2H, d, J=6.2Hz),
5.05(1H, apparent q, J=8.1Hz),
7.94(1H, s),
7.50-7.60(4H, m),
8.07(1H, s),
UV λmax(H20) nm:
pH 1,253,279(sh); pH 7,252,272(sh);pH 13,257(sh),267.
실시예 19
(+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시 시클로부탄의 제조
(+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄올을 사용하고 실시예 16의 방법을 반복하여(+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-메탄술포닐옥시시클로부탄을 정량적인 수율로 수득하였다.
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
1.04(9H, s),
1.06(9H, s),
2.25-2.53(3H, m),
2.78(1H, m),
2.87(3H, s),
3.65(2H, d, J=4.0Hz),
3.85(1H, dd, J=6.2, 10.5Hz),
3.93(1H, dd, J=6.5, 10.5Hz),
5.25(1H, m),
7.32-7.50(12H, m),
7.60-7.75(8H, m).
생성 화합물을 에테르-헥산 혼합액으로 재결정하여 결정질 생성물을 수득하엿다. 광학적 순도 : 100%
[α]D=＋12.0
Figure kpo00028
(c 1.01, CH2Cl2)
실시예 20
(-)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물 8)의 제조
1단계 (+)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌의 제조
100㎎(0.74mmol)의 아데닌이 4㎖의 DMF에 현탁된 현탁액에 30㎎(0.75mmol)의 60% 수소화 나트륨 가하고 혼합액을 1시간 교반한 후 254㎎(0.37mmol)의 (+)-(1S,2S,3S)-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄 술포닐옥시시클로부탄이 1.5㎖의 DMF에 용해된 용액을 가하여 145℃에서 6시간 교반하였다. 냉각후, 0.2M 인산염 완층액을 가하여 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 분리하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(염화 메틸렌 : 페탄올=30 : 1, v/v)로 정제하여 126㎎의 (+)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌을 수득하였다(47%).
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
0.98(9H, s),
1.06(9H, s),
2.30-2.65(3H, m),
3.07(1H, m),
3.62-3,84(4H, m),
4.81(1H, m),
5.61(2H, brs),
7.20-7.52(12H, m),
7.52-7.75(8H, m),
7.85(1H, s),
8.83(1H, s).
2단계 : (-)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물8)의 제조
118㎎(0.16mmol)의 (+)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸) 시클로부탄-1-일]-아데닌 메탄올 용액(4㎖)에 0.17㎖(0.65mmol)의 4N 염산/디옥산을 가하고 이 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물로 부터 용매를 감압하에 증류 제거하고 물을 가하여 에테르 가용성 물질을 제거하였다. 이어서, 0.1N NaOH 수용액으로 중화시켜 용매를 증류 제거 하였다. 수득한 조생성물(crude product)을 세파덱스(Sephadex) HP-20 칼럼 크로마토그라피(물 : 메탄올=1 : 0 내지 1 : 1, v/v)로 처리하고, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(염화 메틸렌 : 에탄올=5 : 1, v/v)로 정제한 후 다시 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그라피(메탄올)로 정제하여 37㎎의 (-)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물 8)을 수득하였다(91%).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.24(1H, m),
237(1H, apparent q, J=9.5Hz),
2.62(1H, m),
2.88 (1H, m),
3.65-3.74(4H, m),
4.71(1H, apparent q, J=8.5Hz),
8.20(1H, s),
8.26(1H, s),
UV λmax(H20) nm:
pH 1,259; pH 7,259; pH 13,259.
HRMS(FAB)
[C11H15N5O2+H]+의 계산치 ; 250,1304
실측치 : 250, 1305
이 화합물을 에테르-메탄올 혼합액으로 재결정하여 결정질 생성물을 수득하였다. 광학적 순도 : 98% 이상
[α]D=-44.7
Figure kpo00029
(c 0.98, 피라딘)
상응하는 염기를 사용하여 본 실시예의 과정을 반복함으로써 화합물 No. 26, 29, 32 및 35를 수득하였다. 화합물 No.26 과 32 의 물리화학적 성질은 다음과 같다.
화합물 No.26
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.30-2.46(2H, m),
2.38(1H, m),
2.57(1H, m).
3.51-3.71(4H, m),
4.54(1H, m),
5.69(1H, d, J=8.0Hz),
7.80(1H, d, J=8.0Hz),
UV λmax(H20) nm:
pHl,268; pH7,268; pH13,267.
화합물 No. 32
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
1.78-2.14(2H, m),
2.20-2.54(2H, m),
3.50-3.76(4H, m),
4.50(1H, m),
5.91(1H, d, J = 7.4Hz),
7.78(1H, d, J=7.4Hz),
UV λmax(H20) mn:
pH1,284; pH7,273; pH13,274.
실시예 21
(+)-9-[(R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물 11)의 제조
1단 계 : (+)-2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-6-(2-메톡시에톡시)-푸린의 제조
155㎎(0.74mmol)의 2-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-푸린이 4㎖의 DMF에 현탁된 현탁액에 6㎎(0.75mmol)의 수소화 리튬을 가하고 1시간 교반한 다음 이 반응 혼합물에 450㎎(0.65mmol)의 (+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐 실릴옥시메틸)-1-메탄술포닐옥시시클로부탄이 1.5ml의 DMF에 용해된 용액을 가하고 145℃에서 6시간 교반하였다. 냉각후, 0.2M 인산염 완충액과 에틸 아세테이트를 가하여 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 셀리카 겔 칼럼 크로마토그라피(염화 메틸렌 : 에틸아세이트=10 : 1, v/v)로 정제하여 88mg의 (+)-2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄-1-일]-6-(2-메톡시에톡시)-푸린을 수득하였다(30%).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
1.01(9H, s),
1.05(9H, s),
2.25-2.60(3H, m),
2.92(1H, m),
3.44(3H, s),
3.60-3.94(6H, m),
4.50-4.90(5H, m),
7.15-7.55(12H, m),
7.55-7.80(8H, m),
7.67(1H, s).
DMSO 및 HMPA를 반응 용매로 사용하여 75℃ 및 100℃에서 각각 반응시켜 DMF를 사용하는 경우와 비슷한 결과를 얻었다.
2단계 : (+)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물 11)의 제조
79mg(0.10mmol)의 (+)-아미노-9-(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시 메틸)시클로부탄-1-일]-6-(2-메톡시에톡시)-푸린(1단게에서 수득한 것)의 메탄올 용액(4ml)에 0.1ml(0.4mmol)의 4N염산/디옥산을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이어서, 물을 가하여 에테르 가용성 물질을 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 2ml의 2N염산을 가하여 환류하에 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화하고, 세파텍스 HP-20 칼럼 크로마토그라피(물 : 메탄올=1 : 0 내지 1 : 1, v/v)로 정제하여 23mg의 (+)-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물11)을 수득하였다(88%).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.18(1H, m),
2.32(1H, apparent q, J=10.0Hz),
2.50(1H, m),
2.79(1H, m),
3.62-3.74(4H, m),
4.54(1H, apprent q. J=8.8Hz),
7.89(1H, s),
UV λmax(H20) nm:
pH 1,253,277(sh); pH 7,253,268(sh); pH 13,267(sh), 267.
HRMS(FAB)
[C11H15N5O3+H]+의 계산친; 266, 1253
실측치 : 266, 1251
이 화합물을 물에서 재결정하여 결정질 생성물을 수득하였다.
광학적 순도 : 98% 이상
[α]D=＋26.5
Figure kpo00030
(c 0.99, 0.1N-NaOH)
상응하는 염기를 사용하여 본 실시예의 과정을 반복함으로써 화합물 No. 14,17,20 및 23를 수득하였다.
실시예 22
(1R,2R,3S)-1-아미노-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄의 제조
1단계 : (1R,2R,3S)-1-아지드-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸) 시클로부탄의 제조
아르곤 가스 분위기하에 975mg(15mmol)의 나트륨 아지드를 1.03㎎(15mmol)의(+)-(1S,2S,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-1-메탄 슬포닐옥시시클로부탄이 6ml의 DMF에 용해된 용액에 가하고 120℃에서 2시간 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합액을 물로 희석하여 에테르로 추출 하였다. 에테르 추출액을 물로 두번 세척하고, 이어서 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 에테르 용액을 무수 향산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(염화 메틸렌 : 헥산=1 : 4, v/v)로 정제하여 992mg의(1R,2R,3S)-1-아지도-2,3- 비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄을 수득하였다(정량적 수율).
IR=(neat)cm-1: 2100
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
1.03(9H, s),
1.05(9H, s),
1.91(1H, m),
2.02-2,29(2H, m),
2.44(1H, m),
3.51-3.65(4H, m),
3.71(1H, dd, J=4 0, 10.8Hz),
7.31-7.44(12H, m),
7.57-7.67(8H, m)
2단계 : (1R,2R,3S)-1-아미노-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄의 제조
992㎎(1R,2R,3S)-1-아지도-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄(1단계에서 수득한 것)을 2ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 여기에 100mg의 10% 팔라듐-탄소를 가하고 용액을 실온에서 수소 분위기하에 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(헥산 : 에틸 아세테이트 : 트리에틸아민=20 : 10 : 1, v/v/v)로 정제하여 642mg의(1R,2R,3S)-1-아미노-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄을 수득하였다(67%).
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
1.03(9H, s),
1.05(9H, s),
1.42(1H, m),
1.54(2H, brs, D2O 로 치환 가능
1.86-2.05(2H, m),
2.24(1H, m),
3.13(1H, m),
3.54-3.65(3H, m),
3.75(1H, dd, H= 4.1, 10.6Hz),
7.27-7.46(12H, m),
7.58-7.69(8H, m).
실시예 23
1-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미디논(화합물 29)의 제조
1단계 : N-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부틸]아미노카르보닐]-3-메톡시-2-메틸아크릴아미드의 제조
아르곤 가스 분위기하에 673mg(5mmol)의 3-에톡시-2-메틸아크릴산 염화물 및 1.03g(10mmol)의 시안산은(silver cyanate)가 10ml의 무수 벤젠에 현탁된 현탁액을 환류하에 1시간 가열한 다음 실온으로 방치하였다. 이 혼합물의 상청액(2.6ml)을 취하여 이것을 603㎎(0.99mmol)의(1R,2R,3S)-1-아미노-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부탄이 4ml의 무수 벤젠에 용해된 용액에 0℃에서 가하고 혼합액을 하룻밤 교반하였다. 이어서, 감압하에 혼합액으로 부터 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(벤젠 : 에테르=1 : 1, v/v)로 정제하여 592mg의 조 생성물인 N-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부틸]아미노 가르보닐]-3-메톡시-2-메틸아크릴아미드를 수득하였다.
2단계 : 1-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온(화합물 29)의 제조
24mg(2.4mmol)의 1M-테트라부틸암모니움 풀루오라이드/THF를 590㎎ 의 N-[(1R,2R.3S)-2,3-비스(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)시클로부틸]아미노카르보닐]-3-메톡시-2-메탈아크릴아미드(1단계에서 수득한 것)가 8㎖의 메탄올에 용해된 용액에 가하고 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액으로 부터 용매를 증류 제거한 후 물과 에테르를 가하고 물로 6회 추출하였다. 물 추출액을 감압하에 농축하여 10ml의 1M 황산을 가하고 혼합액을 환류하에 30분간 가열하였다. 이 반응 혼합액을 NaOH 용액으로 중화하고 세파덱스 HP-20으로 정제(물-30% 수성 메탄올)로 정제하여 127mg의 1-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리 미딘디온(화합물 29)을 수득하였다(67%).
NMR (20O MHzFT, CD3OD) δ:
1.90(3H, d, J = 1.1Hz ),
1.97-2.18(2H, m),
2.36(1H, m),
2.58(1H, m),
3.57-3.70(4H,m),
4.55(1H,m),
7.63(1H, d, J= 1.1Hz),
UV λnax(H20) nm:
pH l,273; pH 7,273; pH 13,271.
실시예 24
2-아미노-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-6-클로로푸린 화합물(17)의 제조
1단계 : 2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-6-클로로푸린의 제조
265mg(1.0mmol)의 9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌(화합물 11)이 1.5ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁된 현탁액에 0.5ml의 피리딘과 1ml의 무수 아세트산을 가하고 혼합액을 75℃에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류 용매를 톨루엔과 함께 6회 공비증류(azotropic distilation)하여 제거하고, 생성원 잔류물을 건조시켜 350mg의 조생성물인9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌을 수득하였다.
350mg의 조생성물인 9-[1R,2R,3S)]-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-구아닌을 331mg(2.0 mmol)의 테트라에틸암모늄 클로라이드와 함께 2ml의 무수 아세토니트릴에 녹이고, 여기에 130㎕(1.0 mmol)의 N,N-디메틸아닐린과 0.57ml(6.0 mmol)의 옥시염화인을 가한 다음, 이 혼합액을 100℃에서 환류하에 10분간 가열하였다. 혼합액으로부터 휘발성 물질을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물 얼음 조각과 염화 메틸렌을 가하여 O℃에서 잠시 교반한 다음, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 중화하여 O℃에서 잠시 교반한 후 염화 메틸렌으로 추출하였다. 염화 메틸렌 추출액을 무수 황산 나트륨으로 건조 처리하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(염화 메틸렌 : 에틸 아세테이트=1 : 1, v/v)로 정제하여 335mg의 2-아미노-9-[(1R.2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-6-클로로푸린을 수득하였다(91%).
NMR (200 MHzFT, CDCl3) δ:
2.02(3H, s),
2.11(3H, s),
2.18-2.73(3H, m),
3.09(1H, m),
4.25(4H, d, J=5.5Hz),
4.59(1H, apparent q, J=8.4Hz),
4.65(2H,br),
7.88(1H, s).
2단계 : 2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-6-클로로푸린(화합물 17)의 제조
98mg(0.27mmol)의 2-아미노-9[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸-시클로부탄-1-일]-6-클로로푸린을 2ml의 메탄올에 용해하고 90mg(0.65mmol)의 탄산 칼륨과 혼합한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 1N 염산으로 중화한 다음, 세파덱스 HP-20로 (물 -60% 수성 메탄올) 정제하여 65mg의 2-아미노-9[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-6- 클로로푸린(화합물 17)을 수득하였다(86%).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.20(1H, m),
2.37(1H, m ),
2.57(1H, m ),
2.89(1H, m),
3.69(4H, d, J=5.5Hz),
4.64(1H, apparent q, J=8.8Hz),
8.19(1H, s),
UV λnax(H20) nm:
pH 1,244(sh), 313; pH 7,248(sh), 3.6; pH 13,248(sh), 305.
실시예 25
2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린(화합물 14)의 제조
1단계 : 2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린의 제조
87mg(0.24mmol)의 2-아미노-9[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)-시클로부탄-1-일]-6-클로로푸린을 2ml의 메탄올에 용해하고 13mg의 10% 팔라듐-탄소를 가한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액에 탄소 수소 나트륨 포화 수용액을 소량 가한 후 촉매를 여과 분리 하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그라피(염화 메틸렌 : 메탄올=20 : 1, v/v)로 정제하여 56mg의 2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린을 수득하였다(71%).
NMR (200 MHzFT, CDCL3)δ:
2.01(3H, s),
2.12(3H, s),
2.28-2.71(3H, m),
3.31(1H, m),
4.17-4 34(4H, m),
4.60(1H, apparent q, J=8.6Hz),
5.11(2H, brs),
7.80(1H, s),
8.70(1H, s),
2단계 : 2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린(화합물 14)의 제조
40mg(0.12mmol)의 2-아미노-9[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로부탄-1-일]-클로로푸린을 2ml의 메탄올에 녹여, 40mg(0.29mmol)의 탄산 칼륨과 혼합하고 0℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 0.1N 염산으로 중화하고, 세파덱스 HP-20로 정제(물-50% 수성 메탄올)하여 27mg의 2-아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린(화합물 14)을 수득하였다(90 % ).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.10-2.66(3H, m),
2.90(1H, m),
3.70(4H, d, J=5.6Hz),
4.65(1H, apparent q, J=8.7Hz),
8.20(1H, s),
8.54(1H, s),
UV λmax(H20) nm:
pH 1,252(sh), 312; pH 7,244(sh), 304; pH 13,244(sh), 304.
실시예 26
2,6-디아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린(화합물 20)의 제조
87mg(0.24mnol)의 2-아미노-9[(1R,2R,3S)-2,3-비스(아세톡시메틸)시클로 부탄-1-일]-클로로푸린을 2ml의 메탄올에 녹여 -78℃로 냉각하였다. 위의 용액을 암모니아액으로 포화시켜 앰플에 넣어 봉합하고 100℃에서 12시간 가열하였다. 이 반응 혼합액으로부터 휘발성 물질을 감압하에 증류 제거하고 물에 녹여 0.1N NaOH 용액으로 중화한 다음, 세파덱스 HP-20로 정제(물-40% 수성 메탄올)하여 41mg의 2,6-디아미노-9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-푸린을 수득하였다(82%).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.19(1H, m),
2.31(1H, m),
2.54(1H, m),
2.75(1H,m),
3.61-3.74(4H, m),
4.49(1H, apparent q, J=8.6Hz),
7.90(1H, s),
UV λmax(H20) nm:
pH 1,253,291; pH 7,255,280; pH 13,255,280.
실시예 27
9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-하이포크산틴(화합물 23)의 제조
25mg(0.10mmol)의 9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일]-아데닌(화합물 8)을 2.5㎖의 물에 녹여 138mg(2.0mmol)의 질산 나트륨과 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 0.13ml의 아세트산을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 반응 혼합액을 1N NaOH 용액으로 중화한 후 세파덱스 HP-20로 정제(물 -40% 수성 메탄올)하여 23mg의 9-[(1R,2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)시클로부탄-1-일]-하이포크산틴(화합물 23)을 수득하였다(90%).
NMR (200 MHzFT, CD3OD) δ:
2.25(1H, m),
2.38(1H, m),
2.58(1H, m),
2.90(1H, m),
3.66-3.74(4H, m),
4.76(1H, apparent q, J=8.5Hz),
8.04(1H, s),
8.20(1H, s),
UV λnax(H20) nm:
pH 1,250; pH 7,250; pH 13,254.

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅳ)의 시클로부탄 유도체.
    Figure kpo00031
    위의 일반식에서, B는 핵산 염기이고, R4는 수소 원자 또는 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 핵산 염기가 피리미딘 염기 또는 푸린 염기인 시클로부탄 유도체.
  3. 제2항에 있어서, 피리미디 염기가
    Figure kpo00032
    이고, 푸린 염기가
    Figure kpo00033
    시클로부탄 유도체. 위의 식에서, Y1온 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, Y2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 아미노기이고, Y3는 수소 원자 또는 아미노기이고, Y4는 수소 원자, 또는 아미노기이다.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 치환기 B와 그 인전한 히드록시메틸기는 트랜스 관계의 입체 배열을 이루고, B에 인접한 히드록시메틸기와 다른 히드록시메틸기는 트랜스 관계의 입체 배열을 이루고 시클로부탄 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 치환기의 입체 배열이(1R,2R,3S)인 시클로 부탄 유도체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아데닌 또는 구아닌인 시클로부탄 유도체.
  7. 제1항에 있어서, R4의 보호기와 에스테르형 보호기 또는 에테르형 보호기인 시클로부탄 유도체.
  8. 제5항에 있어서, R4의 보호기가 아세틸기인 시클로부탄 유도체.
  9. 일반식(Ⅲ)의 시클로부탄 유도체.
    Figure kpo00034
    위의 일반식에서, R1은 각각 탄소 원자수 1내지 5의 알킬기 도는 아릴킬기이거나, 두 개의 R1이 함께 탄소 원자수 2내지 3의 고리형 알킬렌기를 나타내고, R1는 수소 원자, 탄소 윈자수 1내지 5의 알킬기, 보호된 히드록시알킬기 또는 보호된 카르복실기이고, R3는 수소 원자, 탄소 원자수 1내지 5의 알킬기, 탄소 원자수 1내지 5의 알콕시기 또는 아랄킬옥시기이고, A는 탄소 원자수 2내지 5의 직쇄상 또는 측쇄달린 알킬렌기이고, Y는 산소원자 또는 황 원자이고, Z는 치환 또는 비치환의 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자이다.
  10. 아래의 일반식(Ⅳ)의 시클로부탄 유도체를 유효 성분으로 함유하는 항비루스제,
    Figure kpo00035
    위의 일반식에서, B는 핵산 염기이고, R4는 수소 원자 또는 보호기이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 비루스가 단순 포진 비루스(Herpes Simplex Virus), 시토메갈로비루스(Cytomegalovirus), B형 간염 비루스(B Hepatitis Virus) 또는 면역 결핍성 비루스(Immunodeficiency Virus)인 항비루스제.
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