EA016386B1 - Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы - Google Patents

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Download PDF

Info

Publication number
EA016386B1
EA016386B1 EA200901599A EA200901599A EA016386B1 EA 016386 B1 EA016386 B1 EA 016386B1 EA 200901599 A EA200901599 A EA 200901599A EA 200901599 A EA200901599 A EA 200901599A EA 016386 B1 EA016386 B1 EA 016386B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bromo
ylmethyl
pyrimidin
dioxo
chlorobenzonitrile
Prior art date
Application number
EA200901599A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901599A1 (ru
Inventor
Джошуа Кеннеди-Смит
Захари Кевин Суини
Джеффри Ву
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39712538&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016386(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200901599A1 publication Critical patent/EA200901599A1/ru
Publication of EA016386B1 publication Critical patent/EA016386B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, в которых R, X, Xи А являются такими, как определено в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим обратную транскриптазу ВИЧ-1, и способу предупреждения и лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 и лечения СПИД и/или ПСП. Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы I, применимые для предупреждения и лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 и лечения СПИД и/или ПСП.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям формулы I, в которых Κ1, X1, X2 и А являются такими, как определено в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим обратную транскриптазу ВИЧ-1, и способу предупреждения и лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 и лечения СПИД и/или ПСП. Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим соединения формулы I, применимые для предупреждения и лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 и лечения СПИД и/или ПСП.
Настоящее изобретение относится к области противовирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, предназначенным для лечения заболеваний, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение относится к новым 1Н-пиримидин-2,4-дионам, дигидропиримидин-2,4-дионам имидазолидин-2,4-дионам формулы I, предназначенным для лечения или профилактики заболеваний, опосредуемых ВИЧ, СПИД или ПСП, с использованием указанных соединений при монотерапии или комбинированной терапии.
Настоящее изобретение относится к области противовирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ и применимы для лечения заболеваний, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы I, предназначенным для лечения или профилактики заболеваний, опосредуемых ВИЧ, СПИД или ПСП, с использованием указанных соединений при монотерапии или комбинированной терапии.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), т.е. заболевания, характеризующегося поражением иммунной системы, в частности СЭ4+ Т-клеток, при сопутствующей восприимчивости к инфекциям, вызываемым условно-патогенными организмами. Инфекция ВИЧ также связана с предшественником, СПИД-ассоциированным комплексом (ПСП), т.е. синдромом, характеризующимся такими симптомами, как хроническая генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря массы.
Как и другие ретровирусы, геном ВИЧ кодирует белки-предшественники, известные под обозначениями дад и дад-ροΐ, которые подвергаются процессингу вирусной протеазой с образованием протеазы, обратной транскриптазы (ОТ), эндонуклеазы/интегразы и зрелых структурных белков ядра вируса. Прерывание этого процессинга предотвращает продуцирование обычного инфекционного вируса. Были предприняты значительные усилия для борьбы с ВИЧ путем ингибирования кодируемых вирусом ферментов.
Для химиотерапии ВИЧ-1 были тщательно исследованы два фермента: протеаза ВИЧ и обратная транскриптаза ВИЧ (1.8.0. Мопйапег ей а1., Апййгейтоуйга1 ййетару, ’йПс кйайе οί йНе агй', Вюшеб & РНагтасойНег. 1999, 53:63-72; Р.\У. 8НаГег апб Ό.Α. Ушййоп, НйдН1у асййуе тейгоуйга1 йНегару (НААКТ) ίοτ йНе йгеайтепй оГ йпГесбоп теййй Нитап йттипобейсйепсу уйтик йуре, Вютеб. & Рйагтасоййег. 1999, 53:73-86; Е. Эе С1егсс.|. Иете Оеуе1ортепйк ш Апйй-ШУСйетоййегар. Сшт. Меб. СНет. 2001, 8:1543-1572). Выявлены два общих класса ингибиторов ОТ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В настоящее время корецептор ССК5 стал потенциальной мишенью для химиотерапии ВИЧ (Ό. СНапйгу, Ехрегй Орйп. Етегд. Эгидк. 2004, 9(1):1-7; С.О. ВатЬет, Сигг. Орйп. 1пуекй. Итидк. 2004, 5(8):851-861; Ό. 8сНо1к, Сигг. Торйск Меб. СНет. 2004, 4(9):883-893; КА. Меаптее11 апб ЕЕ. Каботе, Сигг. Орйп. Эгид Ийксоу. Эсу. 2003, 6(4):451-461). На рынок поступили лекарственные средства, воздействующие на новые ферменты-мишени, включая ингибиторы интегразы, примерами которых являются ралтегравир (Мегск), утвержденные к применению ЕЭА (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и элвитегравир (Ойеаб 8сйепсек и 1арап ТоЬассо), находящийся в фазе II клинических исследований. Антагонист ССК5 маравирок (8ΕΕΖΕΝΤΒΥ™, РПхег) также утвержден РИА к применению в качестве средства лечения ВИЧ-1.
НИОТ обычно представляют собой аналоги 2',3'-дидезоксинуклеозида (ббК, которые до взаимодействия с вирусной ОТ должны быть фосфорилированы. Соответствующие трифосфаты выступают в качестве конкурентных ингибиторов или альтернативных субстратов для вирусной ОТ. После включения в нуклеиновые кислоты нуклеозидные аналоги обрывают процесс удлинения цепи. Обратная транскриптаза ВИЧ обладает способностью менять последовательность ДНК, что позволяет резистентным штаммам преодолевать блокаду путем расщепления нуклеозидного аналога и продолжения процесса удлинения цепи. Применяющиеся в настоящее время в клинической практике НИОТ включают зидовудин ^ΖΕ), диданозин (бб^, залцитабин (ббС), ставудин (б4Т), ламивудин (3ТС) и тенофовир (РМРА).
ННИОТ впервые были открыты в 1989 г. ННИОТ являются аллостерическими ингибиторами, которые обратимо связываются с несубстратным центром связывания обратной транскриптазы ВИЧ и тем самым меняют форму активного центра или активность блокирующей полимеразы (К.XV. Вискйейй, 1т., №п-пис1еок1бе теуетке йгапксгйрйаке шНйЬййотк: регкресййуек Гог поуе1 ййетареиййс сотроипбк апб кйтайедйек Гог йгеайтепй оГ ШУ шГесйюп, Ехрегй Орйп. ШуекЕд. Итидк. 2001, 10(8): 1423-1442; Е. Эе С1егсц, ТНе го1е оГ поп-пис1еокйбе теуетке йгапксгйрйаке шНйЬййотк (ΝΝΒΤΊκ) йп йНе йНегару оГ ШУ шГесйюп, Апййуйта1 Кек. 1998, 38:153-179; Е. Эе С1егсц, №те Оеуе1ортепйк йп Апйй-ШУСйетоййегару, Сиггепй Меб. СНет. 2001, 8(13): 1543-1572; О. Моу1е, ТНе Етегдйпд Ко1ек оГ Шп-МШеоЧбе Кеуегке Тгапксгйрйаке IпН^Ь^йο^κ йп Апййуйта1 ТНегару, Итидк. 2001, 61(1):19-26). Хотя в лаборатории идентифицированы более 30 структурных классов ННИОТ, для лечения ВИЧ утверждены к применению только 3 соединения: эфавиренц, невирапин и делавирдин.
- 1 016386
Хотя ННИОТ сначала рассматривались как перспективный класс соединений, проведенные ίη νίίτο и ίη νίνο исследования быстро показали, что ННИОТ создают низкий барьер для появления резистентных по отношению к лекарственным препаратам штаммов ВИЧ и обладают низкой классоспецифической токсичностью. Резистентность по отношению к лекарственным препаратам часто развивается уже после одной точечной мутации в ОТ. Хотя комбинированная терапия с применением различных НИОТ, ИП (ингибитор протеазы) и ННИОТ во многих случаях чрезвычайно значительно снижала вирусную нагрузку и замедляла прогрессирование заболевания, сохранились значительные терапевтические проблемы (КМ. Сибек, Еиг. 8ос. С1т. МютоЬю1. апб Ιηί. Όίδ. 2003, 9(3):186-193). Смеси не являлись эффективными для всех пациентов, часто проявлялись потенциально тяжелые побочные эффекты и было показано, что быстро размножающийся вирус ВИЧ легко образует резистентные по отношению к лекарственным препаратам мутантные варианты протеазы и обратной транскриптазы дикого типа. Сохраняется необходимость в более безопасных лекарственных препаратах, обладающих активностью по отношению к штаммам дикого типа и широко распространенным резистентным штаммам ВИЧ.
Пиридазиноновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы описали ЕР. Эипп еί а1. в патенте И8 № 7189718, выданном 13 марта 2007 г., и 1.Р. Эипп еί а1. в публикации патента И8 № 2005021554, поданного 22 марта 2005 г. 5-Арилалкил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он, 5-арилалкил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он и 5-арилалкил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-он, как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, раскрыли 1.Р. Эипп еί а1. в патенте И8 № 7208059, выданном 24 ареля 2007 г., в публикации патента И8 № 20060225874, опубликованной 5 октября 2006 г., и в публикации патента и8 № 20060025462, поданного 27 июня 2005 г. Родственные соединения раскрыли Υ.Ό. 8або еί а1. в публикации патента И8 № 20070078128, опубликованной 5 апреля 2007 г. Фенилацетамидные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы раскрыли 1.Р. Эипп еί а1. в патенте И8 № 7166738, выданном 23 января 2007 г., и способы борьбы с ретровирусными инфекциями с помощью фенилацетамидов раскрыли 1.Р. Эипп еί а1. в публикации патента И8 № 20050239880, опубликованной 27 октября 2005 г.; Т. Мб/абедап апб Т. 8бта в публикации патента И8 № 20070088053, опубликованной 19 апреля 2007 г., и Ζ.Κ. 8\тсспсу апб Т. 8ί1νη в публикации патента И8 № 20070088015, опубликованной 19 апреля 2007 г. Эти заявки во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
В XVО 2006/067587, опубликованной 26 июня 2006 г., Ь.Н. 1опек еί а1. раскрыли производные феноксиацетамида и содержащие их композиции, которые связывают обратную транскриптазу ВИЧ-1 и являются модуляторами, в частности ингибиторами. Κ.Κ Коттек еί а1. (1. Меб. СНет. 2006, 49(2):727739) и Р. Воппеаи еί а1. (в публикации патента И8 № 20060069261, опубликованной 30 марта 2006 г.) описали феноксиацетамиды, которые ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1. В публикации патента И8 № 2007/0021442, опубликованной 25 января 2007 г., 8.А. 8аддаг еί а1. раскрыли дифениловые эфиры, как ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
I 11 в которой А обозначает:
(a) СНК3=СНК2;
(b) СН2К3СН2К2 или (c) СНК2; или (ί) К1 обозначает II и
К2 обозначает водород, С1-С3-алкил, С1-С3-галогеналкил, С2-С6-алкенил или СН2ОКс;
и в дополнение, если А обозначает (а) или (Ь), то
К2 также может обозначать галоген, ЛКаКЬ, СЛ или ОКс; или (ίί) К1 обозначает С1-С6-алкил и
К2 обозначает II;
X1 обозначает О или 8;
X2 обозначает О или, если А обозначает (а), то
X2 обозначает О или ЛК1;
К3 обозначает водород или С1-С3-алкил;
К4 обозначает галоген, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу;
Ка и КЬ независимо обозначают водород, С1-С3-алкил или С1-С6-ацил;
Кс и Кб независимо обозначают водород или С1-С3-алкил;
Аг обозначает фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и С3-С6-циклоалкил;
п является целым числом, равным от 1 до 3;
или к его фармацевтически приемлемым солям.
- 2 016386
Соединения формулы I ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 и приводят к способу предупреждения и лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 и лечения СПИД и/или ПСП. Генетический код ВИЧ-1 легко мутирует, что приводит к штаммам, обладающим пониженной восприимчивостью к лечению современными терапевтическими средствами. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединения формулы I, применимым для предупреждения и лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 и лечения СПИД и/или ПСП. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I, которые применимы для монотерапии или комбинированной терапии другими противовирусными средствами.
При использовании в настоящем изобретении объект в форме единственного числа относится к одному или большему количеству объектов; например, соединение означает одно или большее количество соединений или не менее одного соединения. Форма единственного числа и выражения один или большее количество и не менее чем один в настоящем изобретении можно использовать, как взаимозаменяемые.
Выражение определенная выше в настоящем изобретении относится к самому широкому определению каждой группы, приведенному в кратком изложении сущности изобретения. Для всех остальных вариантов осуществления, приведенных ниже, заместители, которые могут использоваться в каждом варианте осуществления и которые не определены явно, соответствуют самому широкому определению, приведенному в кратком изложении сущности изобретения.
Если не приведено другое определение, то все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно подразумевает специалист в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В настоящем изобретении приведены ссылки на различные методологии, известные специалистам в данной области техники. Стандартные справочники, в которых изложены общие положения фармакологии, включают публикацию Сообщай аиб Сбтап'5 ТНе Рйагтаео1од1са1 Ваак οί Тйегареийск, 104Ь Еб., МсСгате Н111 Сотрашек 1пс., №\ν Уогк (2001). При осуществлении настоящего изобретения можно использовать любые подходящие материалы и/или методики, известные специалистам в данной области техники. Однако описаны предпочтительные материалы и методики. Материалы, реагенты и т.п., на которые приведены ссылки в последующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.
При использовании в настоящем описании, в промежуточной фразе или в содержании пункта формулы изобретения термины включает и включающий следует интерпретировать, как допускающее изменения значения. Таким образом, термины следует интерпретировать, как синонимичные с выражениями содержащий не менее или включающий не менее. При использовании в контексте способа термин включающий означает, что способ включает, по меньшей мере, указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин включающий означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, указанные характеристики или компоненты, но также может включать дополнительные характеристики или компоненты.
Термин примерно при использовании в настоящем изобретении означает приблизительно, в области, ориентировочно или около. Если термин примерно используется в связи с числовым диапазоном, то он изменяет этот диапазон путем расширения границ за пределы верхней и нижней границы указанного числового диапазона. Обычно термин примерно при использовании в настоящем изобретении изменяет числовое значение выше и ниже указанного значения с отклонением на 20%.
Термин необязательно или необязательный при использовании в настоящем изобретении означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, необязательно замещенный означает, что необязательно замещенный фрагмент может включать водород или заместитель.
Выражение необязательная связь означает, что связь может содержаться или может не содержаться и что описание включает ординарные, двойные или тройные связи. Если заместитель обозначен, как связь или как отсутствующий, то атомы, связанные с заместителями, непосредственно соединены друг с другом.
Если любая переменная (например, К1, К4а, Аг, X1 или Не!) содержится более одного раза в любом фрагменте или формуле, изображающей и описывающей соединения, использованные или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие соединения приводят к стабильным соединениям.
Стабильное соединение является соединением, которое можно получить и выделить и структура и свойства которого остаются в основном неизменными в течение периода времени, достаточного для того, чтобы обеспечить применение соединения для задач, описанных в настоящем изобретении (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).
Если явно не указано иное, то все диапазоны, указанные в настоящем изобретении, включают границы. Например, описание гетероциклического кольца, как содержащего от 1 до 4 гетероатомов, означает, что кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Также следует понимать, что любой диапа
- 3 016386 зон, указанный в настоящем изобретении, включает все поддиапазоны, входящие в этот диапазон. Так, например, арил или гетероарил, описанный как необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, включает в качестве вариантов любой арил, необязательно содержащий от 1 до 4 заместителей, от 1 до 3 заместителей, от 1 до 2 заместителей, от 2 до 5 заместителей, от 2 до 4 заместителей, от 2 до 3 заместителей, от 3 до 5 заместителей, от 3 до 4 заместителей, от 4 до 5 заместителей, 1, 2, 3, 4 и 5 заместителей.
Значки * в конце связи или -----проведенный через связь, означают положение присоединения функциональной группы или другого химического фрагмента к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например:
МсС(=О)ОК4, где К4 = ИЛИ -м => МеС(=О)О—
Подразумевается, что термины, определенные в настоящем изобретении, можно объединять с образованием химически возможных комбинаций, например гетероалкиларил, галогеналкилгетероарил, арилалкилгетероциклил, алкилкарбонил, алкоксиалкил и т.п. Если термин ''алкил используется в качестве суффикса после другого термина, как в терминах фенилалкил или гидроксиалкил, это означает, что алкильная группа, определенная выше, замещена одним или двумя заместителями, выбранными из числа других конкретных названных групп. Так, например, фенилалкил означает алкильную группу, содержащую 1 или 2 фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. Алкиламиноалкил означает алкильную группу, содержащую 1 или 2 алкиламиновых заместителя. Гидроксиалкил включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил,
2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.п. Соответственно, при использовании в настоящем изобретении термин гидроксиалкил используют для определения подмножества гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(арил)алкил означает незамещенный алкил или арилалкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил означает арильную или гетероарильную группу.
Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает обладающий разветвленной или неразветвленной цепью насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин низш. алкил означает обладающий разветвленной или неразветвленной цепью углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. С6-С10-Алкил при использовании в настоящем изобретении означает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил или октил.
Термин алкилен при использовании в настоящем изобретении означает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН2)П), или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН2СН(1-Рг)СН2-), если не указано иное. Свободные валентности алкиленовой группы не выходят из одного и того же атома. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются только ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.
Термин алкенил при использовании в настоящем изобретении означает незамещенный углеводородный цепочечный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий двойные связи. С2-С10-Алкенил при использовании в настоящем изобретении означает алкенил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примерами являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) или 2-бутенил (кротил).
Термин циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Сз-С7-Циклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкил, содержащий в карбоциклическом кольце от 3 до 7 атомов углерода.
Термин алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает группу -О-алкил, в которой алкил является таким, как определено выше, такую как метокси-, этокси, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси, трет-бутилокси-, пентилокси-, гексилоксигруппу, включая их изомеры. Низш. алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает алкоксигруппу, содержащую низш. алкильную группу, определенную выше. С6-С10-Алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает -О-алкил, в котором алкил представляет собой С1-С10.
Термин галогеналкил при использовании в настоящем изобретении обозначает обладающую разветвленной или неразветвленной цепью алкильную группу, определенную выше, в которой 1, 2, 3 или большее количество атомов водорода замещены на галоген. Примерами являются 1-фторметил,
1- хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил,
2- йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или йод.
- 4 016386
Термин ацил при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы -С(=О)№ в которой К обозначает водород или низш. алкил, определенный в настоящем изобретении. Термин алкилкарбонил при использовании в настоящем изобретении означает группу формулы С(=О)К, в которой К обозначает алкил, определенный в настоящем изобретении. Термин С1-С6-ацил означает группу -С(=О)К, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Термины урацил или 1Н-пиримидин-2,4-дион, дигидропиримидин-2,4-дион и имидазолидин-2,4дион или гидантоин означают фрагмент формулы (ί), (ίί) и (ίίί) соответственно
Соединения формулы I обладают таутомерией. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры образуются вследствие переноса ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно находятся в виде равновесной смеси, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к смеси, химические и физические характеристики которой соответствуют характеристиками смеси соединений. Положение равновесия зависит от химического строения молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычно прототропные таутомеры включают таутомеры кетон/енол (-С(=О)-СН- θ -С(-ОН)=СН-), амид/имидиновая кислота (-С(=О)-ЛН- θ -С(-ОН)=Ы-) и амидины (-Ο(=ΝΒ.)-ΝΗ- θ -ί’(-ΝΗΚ.)=Ν-). Два последних являются особенно распространенными для гетероарильных и гетероциклических колец, и в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений. Таким образом, производное цитозина эквивалентно можно представить как енаминовый (ί) или иминовый (ίί) таутомер
(0 («Э
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А, X1, X2, К1, К2, К3, К4, Ка, КЬ, Кс, К4, Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Во всех вариантах осуществления настоящего изобретения, если А обозначает этенилен (а) или этилен (Ь), то атом углерода, к которому присоединен К3, связан с атомом азота и атом углерода, к которому присоединен К2, связан с карбонилом или его эквивалентом.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и η равно 1.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; η равно 1; К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; η равно 1; К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 обозначает δ; X2 обозначает О; η равно 1; К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 обозначает О; X2 обозначает ΝΗΡ4; К4 обозначает Н и η равно 1.
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 обозначает О; X2 обозначает ΝΗΡ4; К4 обозначает Н; η равно 1; К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
- 5 016386
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); В1 обозначает (II); X1 обозначает О; X2 обозначает ΝΗΚ'1: В'' обозначает Н; η равно 1; В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; В3 обозначает водород; В4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5дифторметилфенил.
В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (Ь); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и η равно 1.
В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (Ь); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; η равно 1; В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; В3 обозначает водород; В4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (Ь); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; η равно 1; В2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; В3 обозначает водород; В4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (с); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и η равно 1.
В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (с); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; η равно 1; В4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (с); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; η равно 1; В4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); В2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; В3 обозначает водород.
В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); В1 обозначает водород или метил; В2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; В3 обозначает водород; В4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1 -С6-галогеналкил.
В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (а); В1 обозначает водород или метил; В2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; В3 обозначает водород; В4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
В восемнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (с); В2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О.
В девятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (с); В1 обозначает водород или метил; В2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; В4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил 1.
В двадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой А обозначает (с); В1 обозначает водород или метил; В2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О; В4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5дифторметилфенил.
В двадцать первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из числа соединений I-1-I-32, приведенных в табл. 1.
В двадцать втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 или предупреждения инфицирования посредством ВИЧ-1 или лечения СПИД или ПСП, включающему введение нуждающемуся в нем реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой А, X1, X2, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В', Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
В двадцать третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 или предупреждения инфицирования посредством ВИЧ-1 или лечения СПИД или ПСП, включающему совместное введение нуждающемуся в нем реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой А, X1, X2, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В', Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей ингибиторы ВИЧ-протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы, антагонисты ССВ5 и ингибиторы слияния вирусов.
- 6 016386
В двадцать четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 или предупреждения инфицирования посредством ВИЧ-1 или лечения СПИД или ПСП, включающему совместное введение нуждающемуся в нем реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой А, X1, X2, К1, В2, В3, В4, В3, ВЬ, Вс, В4, Аг и η являются такими, как определено в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей зидовудин, ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, рескриптор, сустива, вирамун, эфавиренц, невирапин или делавирдин, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир, лопинавир, ралтегравир калия, энфувиртид и маравирок.
В двадцать пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 у реципиента, инфицированного посредством ВИЧ-1, включающему введение нуждающемуся в нем реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой А, X1, X2, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В4, Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
В двадцать шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 у реципиента, инфицированного посредством ВИЧ-1, экспрессирующего обратную транскриптазу, содержащего по меньшей мере одну мутацию по сравнению с ВИЧ-1 дикого типа, включающему введение нуждающемуся в нем реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой А, X1, X2, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В4, Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
В двадцать седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 у реципиента, инфицированного посредством ВИЧ-1, экспрессирующего обратную транскриптазу, обладающего сниженной восприимчивостью к эфавиренцу, невирапину или делавирдину, включающему введение нуждающемуся в нем реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в которой А, X1, X2, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В4, Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
В двадцать восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, в которой А, X1, X2, В1, В2, В3, В4, Ва, ВЬ, Вс, В4, Аг и η являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, и по меньшей мере один носитель, инертный наполнитель или разбавитель.
А-М. Уаг14аттс с1 а1. (ΛηΙίνίΓαΙ Сйеш181гу & СйешоШегару, 1998, 9:187-203) раскрыли современные средства клинического лечения ВАРВТ инфицирования посредством ВИЧ-1 у человека, включающие по меньшей мере тройные комбинации лекарственных средств. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВАРВТ) традиционно включает комбинированную терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторами протеазы (ИП). Эти соединения подавляют биохимические процессы, необходимые для репликации вирусов. Хотя ВАРВТ привела к резкому изменению прогноза для лиц, инфицированных посредством ВИЧ, в современной терапии сохранились многие недостатки, включая очень сложные режимы дозировки и побочные эффекты, которые могут быть весьма тяжелыми (А. Сагг аи4 И.А. Соорег, Ьаисе!. 2000, 356(9239):1423-1430). Кроме того, эти многолекарственные режимы лечения не уничтожают ВИЧ1 и длительное лечение обычно приводит к множественной лекарственной устойчивости и тем самым ограничивает их применимость при длительном лечении. Остается приоритетной разработка новых терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с НИОТ, ННИОТ, ИП и ингибиторами слияния вирусов с получением лучших средств лечения инфицирования посредством ВИЧ-1.
Типичные подходящие НИОТ включают зидовудин (А2Т; РЕТРОВИР®); диданозин (441; ВИДЕКС®); залцитабин (44С; ГИВИД®); ставудин (44Т; ЗЕРИТ®); ламивудин (3ТС; ЭПИВИР®); абакавир (ЗИАГЕН®); адефовир дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА; ПРЕВОН®]; лобукавир (ВМ8-180194), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, раскрытый в ЕР-0358154 и ЕР-0736533; ВСН-10652, ингибитор обратной транскриптазы (в виде рацемической смеси ВСН-10618 и ВСН-10619), разрабатывающийся фирмой Вюсйеш Рйагша; эмитрицитабин [(-)-ЕТС], разрабатывающийся фирмой Тпапд1с РйагшасеийсаИ; β-Ε-ΕΌ4 (также обозначаемый как в-Ь-04С и обладающий названием в-Е-2',3'-дидезокси-5-фторцитидин), лицензированный Уюп РйагшасеийсаИ; ИАРИ, пуриновый нуклеозид, (-)-в-О-2,6-диаминопуриндиоксолан, раскрытый в ЕР-0656778, лицензия на который выдана фирме Тиа^к РйагшасеийсаИ; и лоденосин (Е44А), 9-(2,3-дидезокси-2-фтор-Ь-О-треопентофуранозил)аденин, стабильный по отношению к воздействию кислот ингибитор обратной транскриптазы, разрабатывающийся фирмой и.8. Вю5с1ег1се Шс.
В США к применению утверждены четыре ННИОТ:
невирапин (ВКВ6-587; ВИРАМУН®), выпускающийся фирмой Воейгшдег ЬдеШет (ВЦ; делавирадин (ВНАР, И-90152; РЕСКРИПТОР®), выпускающийся фирмой РПхег;
эфавиренц (ИМР-266, СУСТИВА®) бензоксазин-2-он, выпускающийся фирмой ВМ8; и этравирин (ТМС-125, ИНТЕЛЕНЦ®), выпускающийся фирмой Т1Ьо1ес.
- 7 016386
Другие исследующиеся в настоящее время ННИОТ включают ИК-453061 (Ь.Н. 1опс5 е! а1., №0 2005085860), АК806 (Е-Ь. Сиагбе! е! а1., №0 2006026356), ΙΌΧ899 (К. 8!огег е! а1. (И8 2006074054), ТМС-278 (1.Е.С. СиШетоп! е! а1., №0 03/16306), ΡΝυ-142721, фуропиридинтиопиримид, разрабатывающийся фирмой РПхег; каправирин (8-1153 или АС-1549; 5-(3,5-дихлорфенил)-тио-4-изопропил-1-(4пиридил)метил-1Н-имидазол-2-илметилкарбонат), выпускающийся фирмами 81иопощ и ΡΓί/ег: эмивирин [МКС-442; (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион)], выпускающийся фирмами МйкиЬщЫ Сйетюа1 Со. и Тпапд1е Рйаттасеибсак; (+)-каланолид А (Ν8ί’-675451) и В, производные кумарина, раскрытые в выданном Национальному институту здравоохранения патенте и8 № 5489697, лицензия на который выдана 8ага^ак/Абтаисеб Ь1Ге 8с1епсек; ΌΑΡΥ (ТМС120; 4-{4-[4((Е)-2-циановинил)-2,6-диметилфениламино]пиримидин-2-иламино}бензонитрил), выпускающийся фирмами Т1Ьо!ес-У1тсо и 1ойп5оп & 1ойп5оп; В1ЬК-355 В8 (12-этил-8-[2-(1-гидроксихинолин-4илокси)этил]-5-метил-11,12-дигидро-5Н-1,5,10,12-тетраазадибензо[а,е]циклооктен-6-он), выпускающийся фирмой ВоеНппдег-Ι пд1е11еип, и ΡΗΙ-236 (7-бром-3-[2-(2,5-димегоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Нпиридо [1,2-а][1,3,5]триазин-2 -тион).
Типичные подходящие ИП включают саквинавир (Ко 31-8959; ИНВИРАЗА®; ФОРТОВАЗА®); ритонавир (АВТ-538; НОРВИР®); индинавир (МК-639; КРИКСИВАН®); нелфнавир (АС-1343; ВИРАЦЕПТ®); ампренавир (141№94; АГЕНЕРАЗА®); ТМС114 (дарунавир, ПРЕЗИСТА®); ласинавир (ВМ8-234475); ИМР-450, циклическая мочевина, разрабатывающаяся фирмой Тпапд1е РНагтасеиПсаЕ; ВМ8-2322623, азапептид, разрабатывающийся фирмой Вп51о1-Муег5 8с.|шЬЬ в качестве ИП ВИЧ-1 2-го поколения; АВТ-378, разрабатывающийся фирмой АЬЬоП; и АС-1549 имидазолкарбамат, разрабатывающийся фирмой Адоигоп РНагтасеиПсаИ 1пс.
Пентафузид (ФУЗЕОН®) содержит 36 аминокислот синтетического пептида, который ингибирует слияние ВИЧ-1 с мембранами-мишенями. Пентафузид (3-100 мг/день) вводят в виде непрерывного подкожного вливания или инъекции вместе с эфавиренцем и 2 ИП инфицированным посредством ВИЧ-1 пациентам, устойчивым по отношению к тройной комбинированной терапии; применение 100 мг/сутки является предпочтительным. ФУЗЕОН связывается с СР41 на вирусной оболочке и предупреждает образование входной поры для капсиды вируса, выходящей из клетки.
ВИЧ-1 инфицирует клетки специфических линий моноцитов и макрофагов и лимфоциты-хелперы Т-клеток путем использования высокоаффинного взаимодействия гликопротеина вирусной оболочки (Εην) с антигеном СО-4. Установлено, что наличие антигена СО-4 необходимо, но не достаточно для входа в клетку и для инфицирования клеток необходим по меньшей мере один другой поверхностный белок (Е.А. Вегдег е! а1., Апп. Кет. 1ттипо1. 1999, 17:657-700). Позднее было установлено, что два хемокиновых рецептора, рецептор ССК5 или СХСК4, являются корецепторами, наряду с которыми СЭ4 необходим для инфицирования клеток вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Для предупреждения слияния вирусов проводили поиск антагонистов связывания ССК5. Маравирок (РПхег) является антагонистом ССК5 и недавно утвержден к применению ПЭА. Викривирок (8сйетшд), выпускающийся фирмой РПхег, находится на последней стадии разработки. У многих других фирм существуют исследовательские программы, находящиеся на различных стадиях исследований и разработок (см., например, А. Ра1аш апб ЕК. Тада!, 1. Меб. С1ет. 2006, 49(10):2851-2857, Р. В ίδ\ν;·ΐ5 е! а1. Е.хреП. Орш. 1пте§!1д. Итидк. 2006, 15(5):451-464; №. Ках1шег5к| е! а1. Вютд. Меб. С1ет. 2003, 11:2663-76). Антагонисты ССК5, которые попадут на рынок, вероятно, будут применимы в комбинации с ННИОТ, НИОТ и ИП.
Другие противовирусные средства включают гидроксимочевину, рибаривин, 1Ь-2, 1Ь-12, пентафузид. Гидроксимочевина (Эгох1а) представляет собой ингибитор рибонуклеозидтрифосфатредуктазы, и показано, что она оказывает синергетическое воздействие на активность диданозина, и она исследована со ставудином. 1Ь-2 (алдеслейкин; ПРОЛЕЙКИН®) раскрыли А) шотоЮ в ЕР-0142268, Такеба в ЕР-0176299 и СЫтоп в патентах и8 № КЕ 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 и 4949314. Рибаривин представляет собой 1-в-Э-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.
Общепринятые обозначения и сокращения включают ацетил (Ас), атмосфера (атм), трет-бутоксикарбонил (Вос), ди-трет-бутилпирокарбонат или Ьос-ангидрид (ВОС2О), бензил (Вп), бутил (Ви), регистрационный № в журнале СНеш1са1 АЬ§!гас!8 (СА8КЫ), бензилоксикарбонил (СВ2 или Ζ), 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ или ДИБАЛ-Н), диизопропилэтиламин (ДИПЭА), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), 4-Ы,№диметиламинопиридин (ДМАП), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕИС1), этил (Е!), этилацетат (Е!ОАс), этанол (Е!ОН), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (ЕЕЭО), диэтиловый эфир (Е!2О), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (НАТи), уксусная кислота (НОАс), 1-Ы-гидроксибензотриазол (НОВ!), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изопропанол (ИПС), метанол (МеОН), температура плавления (т.пл.), Ме8О2- (мезил или Мк), метил (Ме), ацетонитрил (МеС№), метахлорбензойная кислота
- 8 016386 (МХПБК), масс-спектр (МС), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), фенил (Рй), пропил (Рг), изопропил (ί-Ρτ), пиридин (руг), комнатная температура (КТ), трет-бутилдиметилсилил или 1-ВиМе281 (ТБДМС), триэтиламин (ТЭА или Εΐ3Ν), трифлат или СЕ38О2- (Τί), трифторуксусная кислота (ТФК), О-бензотриазол-1-ил-Ы,^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или Ме381 (ТМС), моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (ТкОН или рТкОН), 4-Ме-С6Н48О2- или тозил (Τδ), Ν-уретан-Ы-карбоксиангидрид (ЖСА).
При использовании для алкильного фрагмента общепринятая номенклатура, включая приставки нормальный (н.), изо, вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео, обладает обычными значениями (1. Ктдаибу апб Ό.Ρ. К1е§пеу, №тепс1аШге ίη Огдаше Сйеткйу, ГОРАС 1979 Регдатоп Рге§8, ОхБогб.).
Примеры репрезентативных соединений, входящих в объем настоящего изобретения, приведены в представленной ниже таблице. Эти примеры и методики синтеза приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли лучше понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а только в качестве его иллюстративных и репрезентативных примеров.
Обычно номенклатура, использованная в настоящем описании, основана на АυΤОNОΜ™ ν.4.0, компьютерной системе института Веййеш для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Если имеется расхождение между изображенной структурой и названием, присвоенным этой структуре, более точной является изображенная структура. Кроме того, если стереохимическая конфигурация структуры или части структуры не указана, например, жирными или штриховыми линиями, то структуру или часть структуры следует интерпретировать, как включающую все ее стереоизомеры.
- 9 016386
Таблица I
Соед. № Название МС Т.пл. ВИЧ-1 кт 1С5о (мкМ)
1-1 3-[6-Бром-3-(2,4-диоксотетрагидропиримидин1 -илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 161,5- 163,0 0,0287
1-2 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-метил-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-фенокси]5-хлорбензонитрил 223,1- 224,2 0,0039
1-3 3-[6-Бром-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпирнмидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 229,0- 230,5 0,0036
1-4 3-[6-Бром-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 260,8- 261,7 0,0041
1-5 3-[6-Бром-3-(5-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 224,6- 225,6 0,0016
1-6 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пирммидин-1-илметил)-фенокси]5-хлорбензонитрил 234,0- 236,0 0,0022
1-7 3-(6-Бром-3-(2,4-диоксо-5-трифторметил-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2фторфенокси1-5~хлорбензонитрил 110,0- 112,0 0,006
1-8 5-[6-Бром-2-фтор-3-(5-метил-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)-фенокси]изофталонитрил 235,6- 236,0 0,0043
1-9 5-[6-Бром-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]изофталонитрил 255,0- 255,6 0,0052
1-10 5-[6-Бром-3-(5-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфеиокси]изофталонитрил 469 и 471 0,0135
1-11 5-[6-Бром-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]изофталонитрил 132,0- 133,0 0,0229
1-12 3-[3-(4-Амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 240,0- 245,0 0,1483
1-13 3-[3-(4-Амино-5-метил-2-оксо-2Н-пиримидин- 1-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 262,7- 263,7 0,0196
1-14 3-{6-Бром-2-фтор-3-[2-(5-метил-2,4-диоксо- 3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -ил)-этил] фенокси}-5-хлорбензонитрил 198,0- 200,0 0,007
1-15 1-[4-Бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2фторбензил]-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-карбонитрил 474 246,9- 247,8 0,0612
1-16 3-[6-Бром-2-фтор-3-(6-метил-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-фенокси]· 5-хлорбензонитрил 227,0- 228,0 0,0261
1-17 3-Хлор-5-[6-хлор-2-фтор-3-(5-метил-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил)-фенокси1-бензонитрил 226,0- 227,5 0,0031
1-18 3-Хлор-5-[6-хлор-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)-2фторфенокси1-бензонитрил 267,2- 268,0 0,0037
1-19 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-метокси-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-фенокси]5-хлорбензонитрил 190,0- 191,1 0,0029
1-20 3-[6-Бром-3-(2,4-диоксоимидазолидин-1илметил)-2-фторфенокси1-5-хлорбензонитрил 131,5- 132,8 0,009
1-21 3-[6-Бром-2-фтор-3-((К.)-5-метил-2,4диоксоимидазолидин-1-илметил)-фенокси]-5хлорбензонитрил 119,0120,0 0,0169
1-22 3-[3-(5-Аллил-2,4-диоксоимидазолидин-1илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил 200,0- 201 0 1
1-23 3-(6-Бром-2-фтор-3-(5-метнл-4-оксо-2-тиооксо- 3,4-диги дро-2Н-пиримидин-1 -илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил 225,0- 226,0 0,0055
1-24 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-гидроксиметил-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил)-фенокси! -5 -хлорбензонитрил 226,0- 227,0 0,0111
1-25 3-Хлор-5-[6-этил-2-фтор-3-(5-метил-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил)-фенокси]-бензонитрил 180,5- 181,5 0,0018
1-26 3-Хлор-5-[3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1 -илметил)-6-этил-2фторфенокси1-бензонитрил 434 и 436 0,0014
1-27 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-метил-2,4-диоксо-3,4дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-фенокси]5-дифторметилбензонитрил 232,3- 234,8 0,0033
Ϊ-28 3-[6-Бром-2-фтор-3-(4-оксо-2тиооксоимидазолидин- -илметил)-фенокси]-5хлорбензонитрил 172,ΟΙ 73,0 0,086
1-29 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-метил-2,4диоксотетрагидропиримидин-1 -илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил 227,8- 228,6 0,0858
1-30 3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-гидрокси-2,4-диоксо- 3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)фенокси1-5-хлорбензонитрил 238,0- 240,0 0,0345
1-31 3-[6-Бром-2-фтор-3-(1 -метил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илметил)фенокси!-5-хлорбензонитрил 226,0- 227,0 0,0059
1-32 3-[6-Бром-2-фтор-3-(3-метил-2,5диоксоимидазолидин-4-илметил)-фенокси]-5хлорбензонитрил 452 и 454 0,0063
- 10 016386
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью множества способов, представленных на иллюстративных схемах реакций синтеза и описанных ниже. Исходные вещества и реагенты, использующиеся при получении этих соединений, обычно или продаются поставщиками, такими как А1кпс11 С11е1шса1 Со., или получаются по методикам, известным специалистам в данной области техники по процедурам, описанным в литературе, такой как Р1екег апк Р1екег'к КеадеШк Гот Отдашс 8уп11тек1к; ОТйеу & 8опк: Иете Уогк, Уо1итек 1-21; К.С. ЬаКоск, Сотртекепщуе Отдашс ТгапзГогтайопк, 2 екйюп ОТйеу-УСН, Иете Уогк 1999; Сотртекепщуе Отдашс 8уп1кек1к, В. Тток! апк I. Р1ет1ид (Екк.) уо1. 1-9 Регдатоп, ОхГогк, 1991; Сотртекепк1уе Не1егосускс Скетшку, А.К. Ка1п1хку аик С.XV. Кеек (Екк) Регдатоп, ОхГогк 1984, уо1. 1-9; Сотртекепкуе Не1егосускс Скет1кку II, А.К. КШгкхку аик СОТ. Кеек (Екк) Регдатоп, ОхГогк 1996, уо1. 1-11 и Отдашс Кеаскопк, ОТкеу & 8опк: Иете Уогк, 1991, Уо1итек 1-40. Приведенные ниже схемы реакций синтеза являются лишь иллюстрациями некоторых способов, с помощью которых можно синтезировать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и специалистом в данной области техники с учетом раскрытия, приведенного в настоящем описании, могут быть выполнены и ему должны быть понятны различные модификации этих схем реакций синтеза.
Исходные вещества и промежуточные продукты для этих схем реакций синтеза при необходимости можно выделить и очистить с помощью обычных способов, включая, но не ограничиваясь только ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества можно охарактеризовать с помощью обычных средств, включая физические характеристики и спектральные данные.
Если не указано иное, то описанные в настоящем изобретении реакции предпочтительно проводить в инертной атмосфере при атмосферном давлении и в диапазоне температур от примерно -78 до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125°С и наиболее предпочтительно и удобно при температуре, близкой к комнатной (или окружающей среды), например, приблизительно при 20°С.
На приведенных ниже схемах некоторые соединения изображены с заместителями, указанными в общем виде; однако специалист в данной области техники должен сразу же понять, что характер и количество групп К может меняться и приводить к различным соединениям, входящим в объем настоящего изобретения. Общие формулы на схемах предназначены для иллюстрации, а не для внесения ограничений в объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Кроме того, условия проведения реакций являются типичными и хорошо известны альтернативные условия. Последовательности реакций в приведенных ниже примерах не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.
Схема А
А-1 стадия 2 А-2а: К. = Вг [-3
стадия 3 £_ стадия 4 (_ — А-2Ь: К = СПО в- Л-2с: К = СН2ОН А-2Й: К = СН,Вг
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают алкилированием подходящего замещенного бензилбромида А-2к урацилом или цитозином или его замещенным производным (схема А). Требующийся бензилбромид получают формилированием соль Гриньяра, полученной из А-2а, который, в свою очередь, получают нуклеофильным замещением одного из фторидных заместителей в А-1 (СА8КЫ 1566882-52-9). Получение диариловых простых эфиров описано в обзоре (1.8. Задует, Кесеп1 Акуапсек ш И1ату1 Е1кет 8уп1кек1к, Те1такектоп. 2000, 56:5045-5065). Введение простого арилоксиэфира часто можно провести с помощью прямой реакции 8νΛγ замещения по ароматическому кольцу, содержащему отщепляющуюся группу и электроотрицательные заместители. Известно, что фторароматические соединения с электроотрицательными заместителями чувствительны к нуклеофильной атаке слабыми нуклеофильными реагентами. Фторидные заместители обычно значительно более лабильны, чем другие галогенидные заместители. В то время как сильные нуклеофильные реагенты, такие как вода и гидроксид, не замещают фтор, слабые нуклеофильные реагенты, такие как фенолы, имидазолы, амины, тиолы и некоторые амиды, легко замещают фтор даже при комнатной температуре (И. Водег е1 а1., Вютд. Мек. Скет. Ьек. 2000, 10:1471-75; Р. Тетег Иис1еорЫкс Атотакс И1кр1асетеп1: Тке 1пГ1иепсе оГ 1ке Икго Отоир УСН РикЕккетк, Иете Уогк, ΝΥ. 1991). Специалист в данной области техники должен понимать, что последовательность реакций, приведенная на схеме А, относится к 3-хлор-5-гидроксибензонитрилу, другие фенолы можно использовать аналогичным образом.
- 11 016386
Монометаллирование А-2а с помощью изо-РгМдС1/Ь1С1/ТТФ и формилирование образовавшейся соли магния с помощью ДМФ дает А-2Ь. Восстановление полученного альдегида в А-2с можно провести с помощью хорошо известных реагентов, которые обеспечивают селективное восстановление альдегида. Известно, что борогидрид натрия селективно восстанавливает альдегиды и кетоны в присутствии цианидного заместителя. Восстановление борогидридом натрия обычно проводят в спиртовых или водных средах. Превращение спирта (А-2с) в галогенид (Λ-26) является хорошо известной методикой, которую можно провести с использованием различных реагентов. Обычно использующиеся реагенты включают 8ОВг2, РВгз, РОВгз и галогенирующие реагенты на основе фосфора, такие как (ВО)зРВХ и В3РХ2, являются примерами обычно использующихся реагентов. В данном случае тетрабромид углерода и трифенилфосфин или РВг3 образуют эффективный бромирующий реагент (А.В. КайЦхку с1 а1. Сйеш 8сг. 1987, 27:477). Обработка урацила гексаметилдисилазаном дает 2,4-бис-(триметилсилилокси)пиримидин, который взаимодействует с алкилгалогенидом только в положении N-1 (Н. 8шдй е1 а1., 8уп1йек1к. 1990, 520).
Соответствующие соединения с этиленовым мостиком (формула II, п=2) можно получить из соответствующей 3-арилоксифенилуксусной кислоты или соответствующих ее эфиров. 3-Арилокси-2-фтор-4замещенные фенилуксусные кислоты обычно можно получить путем последовательной конденсации 2,3,4-трифтор-1-нитробензола с подходящим замещенным фенолом и диэфиром малоновой кислоты. Эфир гидролизуют и декарбоксилируют и получают фенилуксусную кислоту. Применение третбутилэтил- (или метил-) малоната позволяет провести катализируемый кислотой селективный гидролиз трет-бутилового эфира и декарбоксилирование и непосредственно получить этиловый (или метиловый) эфир. Нитрогруппу можно восстановить и соответствующую аминогруппу можно заместить на галоген с помощью реакции Зандмайера, которая хорошо известна в данной области техники, и получить 4-хлорили 4-бромпроизводные. Фенолы, использующиеся в начальной конденсации, легкодоступны, однако в указанном примере 1 приведены пути, которые представлены в качестве примера и не ограничивают объем настоящего изобретения. Эта методология описана в публикациях 1.Р. Ииии е1 а1. в патенте И8 № 7166730, опубликованном 23 января 2007 г., и И. Кейекх е1 а1. в публикации И8 № 2005/0234236, опубликованной 29 сентября 2005 г. Восстановление арилоксифенилуксусной кислоты в соответствующий спирт, превращение спирта в соответствующий галогенид и замещение галогена цитозином или урацилом можно провести, как описано выше.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых В4 обозначает С1-С6-алкил, можно получить из 4-бромированного промежуточного продукта, например А-2Ь, по реакции сочетания Негиши. Сочетание по Негиши цинкорганических галогенидов или диалкилцинка с галогенаренами и арилтрифлатами является эффективной методикой присоединения алкильной группы к арену (Ε.-Ι. №дщЫ, Асе. Сйеш. Век. 1982, 15:340-348). Реакцию катализируют с помощью Рб(0) и палладий предпочтительно связывают с бидентатным лигандом, например Рб(бррГ)С’12 и Рб(брре)С12 (ЕМ. НегЬей Тейайебгоп Еей. 2004, 45:817-819). Обычно реакцию проводят в инертном апротонном растворителе, и подходящими являются обычные простые эфирные растворители, включая диоксан, ДМЭ (диметиловый эфир) и ТГФ. Обычно реакцию проводят при повышенной температуре.
Варианты осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых В4 обозначает циклопропил, получают путем введения винильного заместителя с использованием три-нбутилвинилолова по реакции Стилле с последующим катализируемым посредством Рб(П) циклопропанированием полученного стирола диазометаном.
Схема В
СЙ Ме
Варианты осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых В4 обозначает хлор и п=1, получают из 3-хлор-5-(6-хлор-2-фтор-3-метилфенокси)бензонитрила (В-3а), который получают конденсацией 3-хлор-5-фторбензонитрила (В-1, СА8ВN 327056-73-05) и 6-хлор-2-фтор-3метилфенола (В-2). Свободнорадикальное бромирование метильного заместителя с помощью ΝΒ8 и ΑΙΒΝ дает В-3Ь, который превращают в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, как это описано выше (схема В).
- 12 016386
Варианты осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие гидантоиновое кольцо, получают с помощью катализируемой основанием циклизации Ν-карбамоил-Ызамещенной альфа-аминокислоты, которую, в свою очередь, можно получить восстановительным алкилированием.
А-2Ь и эфир альфа-аминокислоты приведены на схеме С. Специалист в данной области техники должен понимать, что доступность альфа-аминокислот делает возможным введение различных заместителей в положение 5 гидантоинового кольца.
Схема ϋ
стадия 4 Г 1 0-1»: Υ Вг — Ц-1<1: Υ = СН(СО2'Ви)СО2Е( стадия п_1е: у = СНСО,Е1
I--- Ц-За:Х = 5,К = Н стадия 7 I—— о.3ь:Х = о,К = Н стадия 8 О-Зс: X = О, К = Ме
В соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых атом углерода С-5 урацилового или гидантоинового кольца связан с 3-арилоксибензильным фрагментом, необходимо введение связи С-С, а не связи С-Ν, необходимой, когда 3-арилоксибензильный фрагмент присоединен к атому азота (схема Ό). В4 и Аг на схеме Ό являются такими, как описано в п.1 формулы изобретения. Гидантоины получают алкилированием А-2Ь анионом, полученным из амина, защищенного по атому N сложноэфирной группой, который вводит два атома углерода и один атома азота гидантоинового кольца. В примере, приведенном на схеме Ό, используется Ν-Вос-метиловый эфир саркозина. После удаления уретановой защитной группы Э-1с обрабатывают триметилсилилизоцианатом, что приводит к ацилированию амина и внутримолекулярной циклизации введенного атома азота и сложного эфира. Присоединенные через атом С урацилы получают путем гомологизации А-2Ь посредством конденсации с малоновым эфиром и декарбоксилирования с получением 3-арилпропионата Э-1с. Ацилирование этого эфира этилформиатом дает β-формиловый эфир, который циклизуют с тиомочевиной с получением Ό-За, который можно гидролизовать с получением мочевины Ό-ЗЬ, который алкилируют путем силилирования более кислого имидного атома азота и алкилирования второго атома азота алкилирующим реагентом.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде самых различных дозированных форм, предназначенных для перорального введения, и с использованием различных носителей. Пероральное введение можно осуществлять с помощью таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективны при введении другими путями, включая, наряду с другими путями введения, непрерывное (внутривенное капельное), местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрескожное (которое может включать агент, увеличивающий проницаемость) трансбуккальное, назальное, ингаляционное и проводимое с помощью суппозиториев введение. Предпочтительным путем введения обычно является пероральный с использованием обычного суточного дозировочного режима, который можно подобрать в соответствии с тяжестью заболевания и реакцией пациента на активный ингредиент.
Соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также их фармацевтически применимые соли совместно с одним или большим количеством обычных инертных наполнителей, носителей или разбавителей можно приготовить в виде фармацевтических композиций и разовых дозированных форм. Фармацевтические композиции и разовые дозированные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных количествах с прибавлением или без прибавления дополнительных активных соединений или действующих веществ, и разовые дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующего применяемому суточному дозировочному диапазону. Фармацевтические композиции можно использовать в виде твердых веществ,
- 13 016386 таких как таблетки или заполненные капсулы, полужидких веществ, порошков, композиций пролонгированного действия, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального введения; или в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в виде стерильных растворов для инъекций, предназначенных для парентерального введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5 до примерно 95% (мас./мас.) активного соединения или соединений. Подразумевается, что термин препарат или дозированная форма включает и твердые, и жидкие композиции активного соединения, и специалист в данной области техники должен понимать, что активный ингредиент может находиться в разных препаратах в зависимости от органамишени или ткани-мишени, от требуемой дозы и фармакокинетических параметров.
Термин инертный наполнитель при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое является пригодным для приготовления фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает инертные наполнители, которые приемлемы для ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности, но обычно их вводят в смеси с одним или большим количеством фармацевтических инертных носителей, разбавителей или носителей, выбранных в соответствии с предполагаемым режимом введения и стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтически приемлемое означает применимое для приготовления фармацевтической композиции, безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает то, что является приемлемым для приготовления фармацевтических средств, предназначенных для людей.
Фармацевтически приемлемой соли активного ингредиента может быть изначально придана желательная фармакокинетическая характеристика активного ингредиента, которая отсутствует у несолевой формы, и она даже может благоприятно влиять на фармакодинамику активного ингредиента с точки зрения его терапевтической активности в организме.
Выражение фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
(1) соли присоединения с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, гексановая, циклопентанпропионовая, глюкуроновая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная кислоты, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, 1,2-этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, камфорсульфоновая кислоты, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюкуроновая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; или (2) соли, образованные с кислым протоном, содержащимся в исходном соединении, замещенным ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координацией с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергирующиеся гранулы. Твердым носителем может быть одно или большее количество веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, вкусовых веществ, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих, консервантов, веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток, или капсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое образует смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно в подходящих соотношениях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован с приданием необходимой формы и размера. Подходящие носители включают, но не ограничиваются только ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и т. п. Твердые формы препаратов в дополнение к активному компоненту могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие вещества и т.п.
Жидкие композиции, также пригодные для перорального введения, включают жидкую композицию, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают твердые формы препаратов, которые предназначены для проводимого незадолго до введения превращения в жидкие формы препаратов. Эмульсии можно приготовить в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие вещества, например, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь акации. Водные растворы можно приготовить путем растворения активного
- 14 016386 компонента в воде и прибавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загущающих веществ. Водные суспензии можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде, содержащей вязкое вещество, такое как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие вещества.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или непрерывного вливания) и можно приготовить в виде разовой дозированной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, предназначенных для вливания контейнерах небольшого объема или содержащих множество доз контейнерах с прибавленным консервантом.
Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Примеры масляных и неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и пригодные для инъекции органические сложные эфиры (например, этилолеат), и они могут содержать образующие композиции вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразном виде, полученном асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например стерильной апирогенной воды.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, и активный компонент равномерно диспергируют, например, путем перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера, дают ей охладиться и затвердеть.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для вагинального введения. В данной области техники известно, что подходящими являются пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены и аэрозольные препараты, содержащие такие носители в дополнение к активному ингредиенту.
При необходимости композиции можно приготовить с энтеросолюбильным покрытием, приспособленным для пролонгированного или регулируемого введения активного ингредиента. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно поместить в устройства для чрескожной или подкожной доставки лекарственных препаратов. Такие устройства доставки являются предпочтительными, когда необходимо пролонгированное действие соединения и когда принципиально важным является соблюдение пациентом режима лечения. Системы чрескожной доставки, содержащие соединения, часто прикрепляют к приклеивающейся к коже твердой подложке. Необходимое соединение также можно объединять со средством, увеличивающим проницаемость, например азоном (1-додецилазациклогептан-2оном). Системы доставки пролонгированного действия вводят подкожно в субдермальный слой оперативным путем или путем инъекции. Подкожный имплантат содержит соединение, капсулированное в растворимой в липидах мембране, например силиконовом каучуке, или в биологически разрушающемся полимере, например полимолочной кислоте.
Подходящие композиции, а также фармацевтические носители, разбавители и инертные наполнители описаны в публикации Ветшд1оп: Тйе 8с1епсе апб РгасЬсе о£ РЬагтасу. 1995, ебйеб Ьу Ε/Ψ. Майш, Маск РиЫЫипд Сотрапу, 19'1' ебШоп, Еайоп, Реппкуката. После изучения настоящего изобретения специалист по составлению композиций может внести в композиции изменения и получить многочисленные композиции, предназначенные для конкретного пути введения, не делая композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, нестабильными и не ухудшая их терапевтическую активность.
Модификацию соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, для того, чтобы сделать их лучше растворимыми в воде или другом разбавителе, можно без труда осуществить путем внесения небольших изменений (состава соли, этерификации и т. п.), которые входят в компетенцию специалиста с общей подготовкой в данной области техники. В компетенцию специалиста с общей подготовкой в данной области техники также входит изменение пути введения и дозировочного режима введения конкретного соединения, так чтобы управлять фармакокинетикой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для обеспечения максимального благоприятного воздействия на пациента.
Выражение терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество, необходимое для ослабления симптомов заболевания у индивидуума. Дозу следует подбирать в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными потребностями. Эта дозировка может меняться в широких пределах в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть подвергающегося лечению заболевания, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечится пациент, путь и форма введения и предпочтения и опыт практикующего врача. При пероральном введении суточная доза, составляющая от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/(кг массы тела) в сутки, должна являться подходящей для монотерапии и/или комбинированной
- 15 016386 терапии. Предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,1 до примерно 500 мг/(кг массы тела), более предпочтительная от 0,1 до примерно 100 мг/(кг массы тела) и наиболее предпочтительная от 1,0 до примерно 10 мг/(кг массы тела) в сутки. Таким образом, для введения лицу массой 70 кг дозировочный диапазон должен составлять от примерно 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенных доз, обычно от 1 до 5 доз в сутки. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу увеличивают небольшими шагами, пока не будет достигнут оптимальный для данного конкретного пациента эффект. Специалист с общей подготовкой в данной области техники при лечении заболеваний, описанных в настоящем изобретении, без чрезмерного экспериментирования и на основании личной подготовки, опыта и раскрытия настоящего изобретения должен быть способен определить терапевтически эффективное количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, необходимое для лечения данного заболевания и пациента.
В вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение или соль можно вводить в комбинации с другим противовирусным агентом, таким как нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, другой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или ингибитор протеазы ВИЧ. Если активное соединение или его производное или соль вводится в комбинации с другим противовирусным агентом, то активность по сравнению с исходным соединением может увеличиться. Если методикой лечения является комбинированная терапия, такое введение может быть совместным или последовательным по отношению к нуклеозидным производным. Таким образом, совместное введение при использовании в настоящем изобретении включает введение агентов в одно и то же время или в разные моменты времени. Введение двух или большего количества агентов в одно и то же время можно осуществить с помощью одной композиции, содержащей два или большее количество активных ингредиентов, или путем в основном совместного введения двух или большего количества дозированных форм, содержащих по одному активному агенту.
Следует понимать, что в настоящем изобретении указания на лечение распространяются на профилактику, а также на лечение имеющихся патологических состояний и что лечение животных включает лечение людей, а также других животных. Кроме того, борьба с инфекцией ВИЧ-1 при использовании в настоящем изобретении также включает лечение или профилактику заболевания или патологического состояния, сопутствующего инфекции ВИЧ-1 или опосредуемого ею, или его клинических симптомов.
Предпочтительно, чтобы фармацевтические препараты представляли собой разовые дозированные формы. В такой форме препарат разделяется на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, и упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Разовая дозированная форма также может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упакованном виде.
Представленные ниже примеры иллюстрируют получение и биологическую оценку соединений, входящих в объем настоящего изобретения. Эти примеры и методики получения, приведенные ниже, предоставлены для того, чтобы специалист в данной области техники мог яснее понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует считать не ограничивающими объем настоящего изобретения, а просто иллюстративными и типичными.
Пример 1.
3-[6-Бром-3 -(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил (К3).
Получение 3-хлор-5-гидроксибензонитрила.
Стадия 1. В круглодонную колбу объемом 100 мл в токе аргона помещали 3,5-дихлорбензонитрил (7,0 г, 40,69 ммоль) и безводный ДМФ (75 мл). К раствору добавляли метоксид натрия (2,26 г, 44,76 ммоль) и затем полученный раствор перемешивали при КТ в течение 24 ч. После завершения реакции в реакционный сосуд по каплям добавляли 10% водный раствор НС1.
Неочищенную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и последовательно промывали водным раствором кислоты, водой и рассолом. Экстракты, содержащие ЕЮАс, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси гексан/ацетон и получали 5,9 г (86%) 5-хлор-3-метоксибензо нитрила.
Стадия 2. В колбу объемом 250 мл помещали 5-хлор-3-метоксибензонитрил (7,0 г, 41,766 ммоль) и 2,4,6-коллидин (100 мл). Смесь нагревали до 170°С и добавляли ЬП (16,76 г, 125,298 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 4 ч. После израсходования метилового эфира реакционную смесь охлаждали до КТ и реакцию останавливали 10% водным раствором НС1. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и промывали водой и рассолом. Экстракт, содержащий ЕЮАс. сушили над (Ν28Ο4) и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и получали желтое масло, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (10:90), и получали 6,0 г (94%) 3-хлор-5-гидроксибензонитрила.
- 16 016386 (Схема А) Стадия 1. К раствору 3-хлор-5-гидроксибензонитрила (153 мг, 1 ммоль) и ДМА (1 мл) добавляли №Н (42 мг, 1,05 экв., 60% дисперсия в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К раствору добавляли соединение А-1 (2,7 г, 10 ммоль) и полученную смесь нагревали при 125°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали и разбавляли с помощью ЕЮАс и полученный раствор промывали таким же объемом 10% раствора Н2§04. Органический экстракт сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью 10% ЕЮАс/гексан, и получали 331 мг (82%) соединения А-2а.
Стадия 2. К раствору соединения А-2а (2,00 г, 4,93 мл) в РЬМе (40 мл), выдерживаемому в атмосфере Аг и охлажденному до -78°С, добавляли раствор 1-РгМдС1 (2 М раствор в ТГФ, 3,08 мл, 6,16 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли раствор СиСЫ-2ЫС1 (1 М раствор в ТГФ, 0,1 мл). Полученный раствор перемешивали при -50°С в течение 2 ч и затем реакционную смесь с помощью канюли переносили в колбу, содержащую ДМФ (0,57 мл, 7,4 ммоль) и РЬМе (10 мл), охлажденные до -78°С. Смесь нагревали до КТ и реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4α. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили (Мд804) и выпаривали досуха в вакууме и получали 1,50 г (86%) соединения А-2Ь в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 3. К раствору соединения А-2Ь в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) при перемешивании при КТ порциями добавляли борогидрид натрия. После перемешивания в течение 24 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο. Органические вещества экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали рассолом, сушили (Мд804) и выпаривали досуха в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (от 10 до 50% ЕЮАс), и получали 0,25 г (31%) соединения А-2с.
Стадия 4. К раствору соединения А-2с (3,00 г, 8,41 ммоль) в ДХМ (100 мл) при перемешивании добавляли раствор РВгз (1 М раствор в ДХМ, 9,3 мл). После перемешивания в атмосфере Ν2 при КТ в течение 24 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NаНС03. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили (Мд804) и выпаривали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (от 20 до 50% ЕЮАс), и получали 2,0 г (57%) соединения А-2б в виде белых кристаллов.
Стадия 5. Раствор соединения А-2б (0,12 г, 0,286 ммоль), ТМ8С1 (2 капли), гексаметилдисилазан (0,3 мл), ДХЭ (2 мл), йод (каталитическое количество, 1 кусочек) и урацил (0,16 г, 5 экв.) объединяли в атмосфере аргона и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, органические вещества выпаривали и остаток растворяли в ДХМ и промывали с помощью Н20. Органический раствор сушили (Мд804), фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (1-7% МеОН), и получали 0,07 г (55%) соединения 1-3.
3-[6-Бром-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил получали аналогичным образом, но на стадии 5 вместо урацила использовали тимин. Соединение очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (1-6% МеОН), и получали соединение 1-2.
3-[6-Бром-3 -(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил получали аналогичным образом, но на стадии 5 вместо урацила использовали 5-хлор1Н-пиримидин-2,4-дион. Соединение очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (1-7% МеОН), и получали соединение 1-4.
3-[6-Бром-3 -(5-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил получали аналогичным образом, но на стадии 5 вместо урацила использовали 5-этил1Н-пиримидин-2,4-дион. Соединение очищали с помощью хроматографии на δί02, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (1-7% МеОН), и получали соединение 1-5.
3-[6-Бром-2-фтор-3-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил получали аналогичным образом, но на стадии 5 вместо урацила использовали 5-фтор1Н-пиримидин-2,4-дион, и получали соединение 1-6.
3-[6-Бром-3-(2,4-диоксо-5-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]5-хлорбензонитрил получали аналогичным образом, но на стадии 5 вместо урацила использовали 5-трифторметил-1Н-пиримидин-2,4-дион (ί,'ΛδΚΝ 54-20-6), и получали соединение 1-7.
5-[6-Бром-2-фтор-3-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]изофталонитрил, 5-[6-бром-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]изофталонитрил и 5-[6-бром-3 -(5-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)-2-фторфенокси]изофталонитрил получали аналогичным образом, но на стадии 1 вместо 3-хлор-5-гидроксибензонитрил использовали 5-гидроксиизофталонитрил и тимин, на стадии 5 вместо урацила использовали 5-хлорурацил и 5-этилурацил соответственно.
- 17 016386
Пример 2.
3-[3-(4-Амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил (М2).
Смесь цитозина (0,04 г, 3 экв.), хлортриметилсилана (1 капля) и гексаметилдисилазана (0,15 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80°С и затем добавляли соединение А-24 (0,05 г, 0,119 ммоль) и йод (1 кусочек). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, органические вещества выпаривали и полученное твердое вещество растворяли в ДХМ и промывали с помощью Н2О и полученную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (1-7% МеОН), и получали 0,036 г (67%) соединения М2.
3-[3-(4-Амино-5-метил-2-оксо-2Н-пиримидин-1-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5 -хлорбензонитрил (№13) получали аналогичным образом, но вместо цитозина использовали 5-метилцитозин.
Пример 3.
3-{6-Бром-2-фтор-3-[2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этил]фенокси}-5хлорбензонитрил (№14) стадия 1 стадия
Вг'
Ме
10а:К = С(\Н
МкК-(Я^Н1
10с: К = СН,Вг
1-14
Стадия 1. Триметилсилилдиазометан (9,75 мл, 1,5 экв.) при КТ добавляли к раствору соединения
10а (5,0 г, 13 ммоль) в смеси МеОН (30 мл) и (30 мл). Летучие вещества удаляли и получали метиловый эфир, который растворяли в ТГФ (116 мл) и МеОН (12 мл), и медленно добавляли ЫаВН4 (3,87 г, 8 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до 0°С и подкисляли, по каплям добавляя 4 М раствор НС1. Смесь экстрагировали эфиром, промывали водой и сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (от 0 до 30% ЕЮАс), и получали 1,8 г (38%) соединения 10Ь.
Стадия 2. Трифенилфосфин (1,54 г, 1,5 экв.) при 0°С порциями добавляли к раствору соединения 10Ь (1,45 г, 3,9 ммоль) и СВг4 (1,62 г, 1,25 экв.) в ДХМ (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и добавляли Е12О. Полученные твердые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (от 0 до 30% ЕЮАс), и получали 1,62 г (95%) соединения 10с.
Стадия 3. Тимин (0,09 г, 3 экв.), ГМДС (1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан) (0,3 мл) и хлортриметилсилан (2 капли) нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ДХЭ (1,0 мл), соединение 10с (100 мг, 0,23 ммоль) и йод (1 кусочек). Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем органические растворители выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в ДХМ и органический слой последовательно промывали водой и рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (от 1 до 7% МеОН), и получали 0,30 г (27%) соединения Е14.
Пример 4.
3-Хлор-5-[6-хлор-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)фенокси]бензонитрил (№17, схема В).
Стадия 1. К раствору 3-хлор-5-фторбензонитрила (10 г, 64,28 ммоль) и 6-хлор-2-фтор-3метилфенола (9,38 г, 58,44 ммоль) в ДМА (100 мл) добавляли Св2СО3 (1,9 г, 5,84 ммоль), затем К2СО3 (8,9 г, 64,28 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере аргона при 120°С (масляная баня) в течение 5,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (150 мл) и водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Фазу, содержащую ЕЮАс, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 11,1 г (чистота 75%) соединения В-3а в виде белого кристаллического твердого вещества.
Стадия 2. К раствору соединения В-3а (11,1 г, чистота 75%, 28 ммоль) в СС14 (100 мл) добавляли ΝΒδ (5,4 г, 30 ммоль), затем ΛΜΝ (450 мг, 2,74 ммоль). Смесь нагревали при температуре немного ниже температуры кипения в течение 5 ч. Повторно добавляли ΝΒδ (2,7 г) и АШЫ (200 мг) и нагревание продолжали в течение еще 5 ч. Вещество охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали для удаления выпавшего в осадок сукцинимида. Фильтрат концентрировали и остаток переносили в ЕЮАс (100 мл) и встряхивали с рассолом (100 мл). Фазу, содержащую ЕЮАс, собирали и водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью ЕЮАс (2x80 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на
- 18 016386
8ίΘ2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (1,5-8% ЕЮАс), и получали 6,8 г (65%) соединения В-3Ь в виде белого кристаллического твердого вещества.
Стадия 3. К суспензии тимина (353 мг) в гексаметилдисилазане (1,2 мл) добавляли триметилсилилхлорид (4 капли) и смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч. К этому раствору добавляли соединение В3Ь (300 мг, 0,8 ммоль), затем ДХЭ (5 мл) и затем йод (1 кусочек, каталитическое количество) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между ДХМ (40 мл) и водой (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью ДХМ (40 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (от 50 до 85% ЕЮАс), и получали 0,090 г (27%) соединения 1-17 в виде белого твердого вещества.
Пример 5.
3-[6-Бром-3-(2,4-диоксоимидазолидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил (1-20, схема С).
Стадия 1. Бензиловый эфир глицина (925 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХЭ (25 мл) и последовательно добавляли соединение А-2Ь (2 г, 5,6 ммоль) и ЫаВН(ОАс)3 (1,66 г, 1,4 экв.). После перемешивания смеси в течение ночи реакцию останавливали насыщенным раствором МьСО3 и смесь экстрагировали с помощью ЕьО. Затем органические слои промывали рассолом, сушили над (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (от 20 до 30% ЕЮАс), и получали 1,60 г (57%) соединения С-1а.
Стадия 2. Триметилсилилизоционат (336 мкл, 2,5 экв.) и ДМАП (12 мг, 0,10 экв.) добавляли к раствору соединения С-1а (510 мг, 1,01 ммоль) и ТГФ (5 мл). Полученный раствор нагревали при 50°С в течение 20 ч, охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮ Ас/гексан в градиентном режиме (от 33 до 66% ЕЮАс), и получали 0,280 г (51%) соединения С-1Ь.
Стадия 3. ΝαΗ (20 мг, 1,1 экв., 60% в минеральном масле) при 0°С добавляли к раствору соединения С-1Ь (250 мг, 0,48 ммоль) в ДМФ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝΗ.·|ί.Ί (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Затем органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали 0,190 г (95%) соединения 1-20.
3-[6-Бром-2-фтор-3 -((В)-5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1-илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил (1-21) получали аналогичным образом, но на стадии 1 вместо бензилового эфира глицина использовали бензиловый эфир (Ь)-аланина.
Пример 6.
5-[6-Бром-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]изофталони1рил (1-11)
11а: Е = Вг
11Ι>:Κ = €Ν
стадия 4 I г
15а:К = ТДБМС
15Ь:К=Н стадия 1 I г
стадия 6 I ~ стадия 7 I__
12а:К = Вг 12Ь;К = СНО 12с: К=СН2ОН стадия 9 | ~ стадия 10 | ,
14а: К1 = СНО 14Ь:К'=СН=ЫН(ОН) 14с: К1 =СИ
Крезолцианат. В реакторе под слой Н2О (350 мл) помещали бром (100 мл; 1,06 экв.) и через кожух пропускали хладагент. Для охлаждения использовали баню из воды со льдом. В отдельном сосуде готовили раствор NаСN (100 г, 1,11 экв.) в Н2О (350 мл) и этот раствор добавляли к смеси бром/вода с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась <30°С. Полученную взвесь бромциана добавляли к раствору ортокрезола (209 г, 1,00 экв.) в толуоле (900 мл). Двухфазную смесь интенсивно перемешивали и охлаждали до температуры ниже 10°С. Добавляли ТЭА (270 мл, 0,98 экв.), поддерживая температуру <10°С. Перемешивание прекращали и водную фазу удаляли и заменяли гептаном (540 мл). Органическую фазу последовательно промывали разбавленным раствором №ОН (1,20 экв.), водой, 2 М раствором НС1 (0,4 экв.), водой, насыщенным раствором №НСО3 и водой, поддерживая температуру <15°С. Раствор, содержащий гептан, сушили путем непродолжительной перегонки в вакууме (температура <35°С) и анализировали по Карлу Фишеру. Раствор, содержащий органическую фазу, хранили до дальнейшего
- 19 016386 использования.
Стадия 1. В дегазированный реактор помещали раствор изо-РгМдС1 (1,14 экв., 2 М раствор в ТГФ) в ТГФ и в реактор закачивали соединение 11а (495,2 г, 1,352 моль; СА8КЛ 136386-79-3), поддерживая температуру ниже 65°С с помощью водяной бани. После уменьшения выделения тепла реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения металлирования (аликвоты отбирали, нейтрализовывали разбавленной Н28О4 и анализировали с помощью газовой хроматографии). Полученный раствор, содержащий арильный реагент Гриньяра, добавляли к раствору крезолцианата (см. выше; СА8КЛ 1123-89-3) в гептане, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. За ходом реакции следили путем анализа соотношения крезол/цианат в отобранных аликвотах, нейтрализовыванных разбавленной Н28О4. После израсходования цианата реакционную смесь добавляли к разбавленному раствору Н28О4 (86,5 г Н28О4 и 2,15 л Н2О). Водный слой отделяли и оставшуюся органическую фазу разбавляли гептаном и последовательно промывали охлажденным льдом водным раствором ЛаОН (320 г 50% раствора ЛаОН и 1 кг льда), водой, насыщенным раствором ЛН4С1 и водой. Раствор сушили путем азеотропной перегонки и продукт очищали с помощью перегонки в вакууме и получали 395,7 г (93,7%) соединения 11Ь с примесью 3-6% 3-(трет-бутилдиметилсилокси)бромбензола.
Стадии 2-4. В реактор помещали раствор соединения 11Ь (36 кг) и смесь толуол/гептан (65 кг) и раствор охлаждали до температуры ниже -50°С путем непосредственного впрыскивания жидкого Л2 под поверхность раствора. Добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (70 кг, 2,0 М раствор в ТГФ) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -20°С (добавляли количество жидкого Л2, необходимое для поддержания требующейся температуры). Для добавления требовалось примерно 50 мин. Через кожух реактора пропускали охлаждающий (-20°С) раствор и полученную смесь перемешивали при -20°С в течение по меньшей мере 1 ч. За ходом металлирования следили путем анализа отобранных и нейтрализованных разбавленной Н28О4 аликвот с помощью ВЭЖХ. ДМФ (примерно 30 кг) охлаждали до <-10°С и переносили в реакционную смесь с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси в ходе переноса оставалась ниже 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали 20°С, отбирали аликвоты, нейтрализовывали и анализировали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и добавляли раствор 8,2 кг Н28О4 и 90 л Н2О, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. В реакционный сосуд помещали МТБЭ (50 кг) и сосуд встряхивали в течение по меньшей мере 15 мин. Фазы разделяли и водную фазу удаляли из реакционного сосуда. Оставшийся органический раствор повторно промывали с помощью Н2О (110 л) и водную фазу отбрасывали.
К реакционному сосуду присоединяли холодильник, охлажденный до 5°С, и ловушку ДинаШтарка, которую можно было переключать от режима кипячения с обратным холодильником в режим отгонки. Сосуд продували с помощью Л2 и последовательно добавляли р-ТкОН (0,5 кг), этиленгликоль (22 кг) и этиленгликольдиацетат (22 кг). ТГФ и МТБЭ удаляли путем отгонки (температура кожуха составляла от 80 до 95°С). После завершения отгонки ловушку Дина-Штарка переключали в режим кипячения с обратным холодильником и температуру кожуха повышали примерно до 100°С и этиленгликоль и воду удаляли путем азеотропной перегонки. При необходимости дополнительно добавляли толуол. Азеотропную отгонку воды продолжали до тех пор, пока ВЭЖХ не показывала, что содержание альдегида составляло менее 1%. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и добавляли насыщенный раствор ЛаНСО3 (25 кг) и воду (75 л), раствор перемешивали, фазы разделяли и водный раствор удаляли. Оставшуюся органическую фазу промывали с помощью Н2О (100 л). Реакционный сосуд оснащали всем необходимым для перегонки и растворители удаляли сначала при атмосферном давлении, затем в вакууме при температуре кожуха 60°С.
После того как в смеси оставались только толуол и соединение К-3а, реакционную смесь охлаждали до 25°С и добавляли ДМЭ (диметиловый эфир) (70 кг). Раствор охлаждали до температуры, равной от -10 до -20°С, и в течение примерно 30 мин добавляли 15% водный раствор ЛаОН, охлажденный до 10°С (поддерживая температуру реакционной смеси менее -10°С). Из реакционной смеси отбирали аликвотные пробы и после завершения десилилирования реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (80 л), охлаждали до менее 0°С и значение рН реакционной смеси доводили до 6-7 холодным 6,0 М раствором Н28О4 (13,2 кг концентрированной Н28О4 и 22 л Н2О). Смесь подвергали распределению с МТБЭ (130 кг). Водный слой отделяли и подвергали обратной экстракции с помощью МТБЭ. Объединенные органические экстракты промывали с помощью Н2О, водный слой отделяли и летучие растворители отгоняли до получения объема реакционной смеси, равного примерно 50-70 л. Оставшуюся органическую фазу разбавляли гептаном (20 кг) и полученный выпавший в осадок фенол отфильтровывали и сушили на нутч-фильтре и получали соединение 15Ь.
Стадия 5. Раствор соединения 15Ь (6,0 г, 31,38 ммоль), К2СО3 (4,76 г, 34,52 ммоль) и ДМА (48 мл) перемешивали в течение 5 мин. К раствору добавляли 1,4-дибром-2,3-дифторбензол (85,33 г, 0,3138 моль) и раствор нагревали при 125°С в течение 55 мин. Анализ с помощью ВЭЖХ показывал полное израсходование исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (73 мл), как следует перемешивали и нижний органический слой отделяли. Органическую фазу разбавляли с помощью Н2О (900 мл) и затем избыток дибромдифторбензола удаляли путем перегонки с паром. Оставшийся
- 20 016386 раствор экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл) и органическую фазу отделяли и разбавляли с помощью МеОН (115 мл). Колбу оснащали всем необходимым для перегонки и растворители отгоняли до тех пор, пока температура не сохранялась равной 65°С в течение 10 мин. Реакционную смесь медленно охлаждали до 6°С и полученное твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали с помощью МеОН. Белое твердое вещество сушили в вакууме и получали 9,7 г соединения 12а.
Стадия 6. Изо-РгМдС1 (15,6 мл, 1,4 экв.) по каплям добавляли к раствору соединения В-4 (10 г, 22,6 ммоль) и толуола (140 мл), охлажденному до -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч, быстро нагревали до -20°С и затем повторно охлаждали до -78°С. К реакционной смеси добавляли ДМФ (3,4 мл) и реакционную смесь нагревали до КТ, реакцию останавливали с помощью ΝΗ4Ο и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью 25% ЕЮАс/гексаны, и получали 5,93 г (68%) соединения 12Ь.
Стадия 7. NаΒН4 (1,14 г, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 12Ь (5,93 г, 15,1 ммоль) в смеси ТГФ (25 мл) и ЕЮН (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем выдерживали при 0°С в течение ночи. Реакцию останавливали с помощью Н2О, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2 (45% ЕЮАс/гексаны) и получали 5,4 г (91%) соединения 12с в виде прозрачного маслянистого вспененного твердого вещества.
Стадия 8. Водный раствор ТкОН (0,14 г в 6 мл Н2О, 0,06 экв.) добавляли к раствору соединения 12с (5,4 г, 13,7 ммоль) в МеСN (20 мл) и Н2О (20 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, затем перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывали раствором NаНСΟ3, рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали 4,1 г (87%) соединения 14а.
Стадия 9. Гидроксиламингидрохлорид (2,1 г, 1,05 экв.) тремя порциями добавляли к раствору NаНСΟ3 (2,55 г, 1,05 экв.) в Н2О (168 мл). Добавляли раствор соединения 14а (10,12 г, 28,9 ммоль) в ТГФ (168 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ. После завершения реакции (примерно 3 ч) фазы разделяли, водный слой промывали раствором ΝΉ4Ο, разбавленной НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексаны, и получали 8,62 г (82%) соединения 14Ь в виде масла, которое медленно затвердевало.
Стадия 10. АТФК (ангидрид трифторуксусной кислоты) (6,5 мл, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 14Ь (8,62 г, 24 ммоль) в смеси пиридина (11,5 мл, 6 экв.) и диоксана (57 мл), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение нескольких часов, затем охлаждали до КТ и перемешивали в течение ночи. Темно-желтую смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали водой и разбавленной НС1. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали желтое масло, которое очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью 40% ЕЮАс/гексаны, и получали смесь спирта и соответствующего трифторацетата (5,91 г). Эту смесь растворяли в ТГФ и при 0°С по каплям добавляли раствор ЬЮН (840 мг, примерно 1,5 экв.) в Н2О. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, реакцию останавливали 1н. раствором НС1 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали и получали 4,9 г (59%) соединения 14с в виде белого твердого вещества, немного загрязненного исходным эфиром.
Стадия 11. Раствор РВг3 (15 мл 1,0 М раствора в ДХМ, 1,1 экв.) добавляли к раствору соединения 14с (4,81 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (23 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали с помощью №1НСОз. смесь экстрагировали с помощью ДХМ, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали и получали желтое масло. Продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексаны, и получали 1,9 г соединения 16 в виде белого твердого вещества.
5-[6-Бром-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]изофталонитрил получали из соединения 16 и урацила по методике, описанной на стадии 5 примера 1.
Пример 7.
3-[6-Бром-2-фтор-3-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил (Ι-32).
Метиловый эфир Вос-№саркозина (18) получали путем обработки раствора Вос-8аг-ОН (1,0 г, 5,3 ммоль) в смеси 1:1 ДХМ/МеОН (25 мл), охлажденного до 0°С, порциями диазометана (2 М раствор, избыток) до образования светло-желтой реакционной смеси. Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли НОАс (2 капли). Органические растворители удаляли и получали 1,0 г (90%) соединения 18.
Стадия 1. Раствор диизопропиламина (0,14 мл, 1,2 экв.) в ТГФ охлаждали до -78°С и затем добавляли н-бутиллитий (1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 0°С и затем перемешивали в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли соединение 18 (0,2 г, 1,2 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. Раствор енолята охлаждали до -78°С и добавляли раствор соединения Э-1а (Аг=3-хлор5-цианофенил, В4=Вг, 0,35 г, 0,833 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в водный раствор ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали с помощью Н2О, затем сушили (№28О4) и очищали с помощью хромато- 21 016386 графии на 8Ю2 и получали 0,2 г (44%) соединения Э-1Ь (Аг=3-хлор-5-цианофенил, Я4=Вг).
Стадия 2. Раствор соединения Э-1Ь. ТФК (1 мл) и ДХМ перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Органические растворители удаляли в вакууме и затем остаток повторно растворяли в ДХМ. Органический слой промывали насыщенным раствором №ьСО3 и затем рассолом. Органический слой сушили (№28О4) и растворители выпаривали и получали 0,15 г (92%) соединения Э-1с.
Стадия 3. К раствору соединения О-1с (0,1 г, 0,226 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,15 экв.) в ТГФ (1 мл) добавляли ΤΜ8ΝίΌ (примерно 0,9 мл, 2,5 экв.) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в ДХМ и МеОН. Органический слой промывали насыщенным раствором №ьСО3 и затем рассолом. Органический слой сушили (№ь8О4) и органические растворители выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ и получали 0,030 г (30%) соединения 1-32 (Ό-2; Аг=3-хлор-5-цианофенил, Я4=Вг).
Пример 8.
3-[6-Бром-2-фтор-3 -(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил (1-31, схема Ό).
Стадия 4. К суспензии ΝαΗ (0,14 г, 3 экв.) и ДМФ (3 мл), охлажденной до 0°С, добавляли третбутилэтилмалонат. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору, охлажденному до 0°С, добавляли раствор соединения Э-1а (Аг=3-хлор-5-цианофенил, Я4=Вг, 0,5 г, 1,19 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным раствором ΝΗ4Ο, водой и рассолом. Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали и получали 0,62 г (99%) соединения Ό-16.
Стадия 5. К раствору соединения Ό-16 в ДХМ (2,5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли ТФК (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток разбавляли с помощью ДХМ и органический слой последовательно промывали водным раствором NаΗСОз, водой и рассолом. Водный промывочный раствор подкисляли с помощью НС1 и повторно экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток растворяли в ДМФ (2 мл) и Н2О (0,07 мл) и нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и последовательно промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (Να28Ο4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан в градиентном режиме (0-30% ЕЮАс), и получали 0,180 г (38%) соединения Э-1с.
Стадия 6. Раствор соединения Э-1с (0,18 г, 0,42 ммоль) и этилформиата (0,07 мл, 2,2 экв.) в ЕьО (1 мл) по каплям добавляли к раствору трет-бутоксида калия в ЕьО (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в ИПС (5 мл). Добавляли тиомочевину и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток промывали эфиром. Остаток растворяли в Н2О и раствор подкисляли с помощью НОАс. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Остаток растворяли в Е12О и органический слой промывали водой и рассолом. Органические растворители выпаривали и получали 0,1 г (50%) соединения О-3а.
Стадия 7. К раствору соединения Э-3а (0,1 г, 0,21 ммоль) и НОАс добавляли 20% водный раствор хлоруксусной кислоты (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли Н2О (2 мл) и полученную смесь перемешивали. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой и с помощью ЕьО и получали 0,030 г (31%) соединения Э-3Ь.
Стадия 8. ^О-бис-(Триметилсилил)ацетамид (0,1 мл, 6 экв.) при КТ медленно добавляли к соединению Э-3Ь (30 мг, 0,067 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли метилйодид (0,145 мл, 35 экв.) и реакционную смесь нагревали при 28°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и органический остаток растворяли в ЕЮАс. Органический слой промывали водой и затем рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью МеОН/ДХМ в градиентном режиме (0-4% МеОН), и получали 0,015 г (48%) соединения Э-3с (Аг=3-хлор-5-цианофенил, Я4=Вг).
Пример 9.
3-[6-Бром-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)фенокси]-5дифторметилбензонитрил (1-27)
ОНС СНгОАс
СН2Х стадия
Вг' стадия 1 I ,
12с: К = СН2ОН 18: СН2ОАс , .— 22а: К = ОН стадия 4 С^22Ь.к = Вг
Ат = З-циано-5-Дифторметилфенил
- 22 016386
Стадия 1. Уксусный ангидрид (0,93 г, 1,5 экв.) добавляли к раствору соединения 12с (2,4 г, 6,1 ммоль) и ТЭА (0,93 г, 1,5 экв.) в ΜеСN (10 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали раствором ЫаНСО3, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали и получали 2,2 г (82%) соединения 18 в виде прозрачного масла.
Стадия 2. Раствор р-ТЮН (60 мг, 0,6 экв.) в Н2О (6 мл) добавляли к раствору соединения 18 (2,2 г, 5,0 ммоль) в МеСЫ (8 мл). Полученный раствор нагревали при 70°С в течение 5 ч. Затем раствор охлаждали до КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю2, элюируя смесью ЕЮАс/гексан, и получали 1,3 г (62%) соединения 20 в виде прозрачного масла.
Стадия 3. К раствору соединения 20 (0,12 г, 0,3 ммоль) в ДХМ (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляли каплю ЕЮН, затем ДАТС (диалкиламинотрифторид серы) (0,92 г, 1,2 экв.). Раствор нагревали до КТ и выдерживали при этой же температуре в течение ночи. Затем смесь осторожно выливали на лед. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Этот продукт растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли 2 М раствор ЬЮН (1,75 мл) в Н2О и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали 1н. раствором НС1, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Очистка остатка с помощью хроматографии на 8Ю2 давала 0,074 г (67%) соединения 22а.
Стадия 4. Бензиловый спирт 22а можно превратить в соответствующий бензилбромид 22Ь так, как это описано на стадии 4 примера 1.
Стадия 5. Соединение 1-27 получали из соединения 22Ь так, как это описано на стадии 5 примера 1, но используя тимин вместо урацила.
Пример 10.
Анализ обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Активность РНК-зависимой ДНК полимеразы определяли с использованием биотинилированного праймерного олигонуклеотида и тритированного ЙЫТР субстрата. Свежесинтезированную ДНК количественно исследовали путем захвата биотинилированных праймерных молекул на покрытых стрептавидином гранулах для сцинтилляционно-проксимального анализа (СПА) (Атегкйат). Последовательности для субстрата для исследования полимеразы были следующими: содержащий 18 нуклеотидов ДНК праймер, 5'-биотин/ОТС ССТ ОТТ СоО ОСО ССА-3'; содержащая 47 нуклеотидов РНК матрица, 5'-ООО иСи СИС иОО ииА ОАС САС иСи АОС АОи ООС ОСС СОА АСА ООО АС-3'. Биотинилированный ДНК праймер получали у фирмы 1п1едга1ей ΩΝΛ Тес1то1още5 1пс. и матрицу РНК синтезировала фирма ЭНагтасоп. Смесь для исследования ДНК полимеразы (конечный объем 50 мкл) содержала 32 нМ биотинилированного ДНК праймера, 64 нМ РНК субстрата, ЙОТР, ЙСТР, ЙТТР (всех по 5 мкМ), 103 нМ [3Н]-ЙАТР (удельная активность = 29 мКи/ммоль) в 45 мМ Тгк-НС1 |Тп5 = трис(гидроксиметиламинометан)], рН 8,0, 45 мМ ЫаС1, 2,7 мМ Мд(СН3СОО)2, 0,045% Тгйоп Х-100 мас./об., 0,9 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота). Реакционные смеси содержали 5 мкл серийных разведений соединения в 100% ДМСО для определения 1С50, и конечные концентрации ДМСО составляли 10%. Реакции инициировали путем прибавления 30 мкл фермента ВИЧ-КТ (конечные концентрации 1-3 нМ). Концентрации белка подбирали так, чтобы обеспечить равномерное образование продукта в течение не менее 30 мин инкубации. После инкубации при 30°С в течение 30 мин реакцию останавливали путем прибавления 50 мкл 200 мМ ЭДТК (рН 8,0) и 2 гранул мг/мл 8А-РУТ СПА Атегайат, ΕΡΝΟ0009. восстановлены в 20 мМ Тгк-НС1, рН 8,0, 100 мМ ЭДТК и 1% бычьего сывороточного альбумина. Затем гранулам давали осаждаться в течение ночи и сигналы СПА определяли с помощью верхнего счетчика для 96-луночных планшетов ЫХТ (Раскагй). Значения 1С50 получали с помощью сигмоидального регрессионного анализа с использованием программного обеспечения ОгарйРай, и они приведены в табл. I.
Пример 11.
Методика исследования противовирусной активности.
Активность по отношению к ВИЧ исследовали с помощью модификации методики, предложенной Раитек е! а1. (Раитек е! а1., 1988, 1. Упо1. Ме11юЙ5. 20:309-321). Методика основана на способности соединений защищать инфицированные посредством ВИЧ Т-лимфобластные клетки (клетки МТ4) от гибели, опосредуемой инфекцией. Конечной точкой исследования считали концентрацию соединения, при которой жизнеспособность клеток культуры сохранялась равной 50% (50% ингибирующая концентрация, 1С50). Жизнеспособность клеток культуры определяли по потреблению растворимого желтого 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ) и его восстановлению в пурпурную нерастворимую формазановую соль. После солюбилизации для определения количества формазанового продукта использовали спектрофотометрические методики.
Клетки МТ4 готовили в логарифмической фазе роста и всего получали 2x10 клеток, инфицированных штаммом НХВ2 ВИЧ при множественности заражения, равной 0,0001 инфицирующих единиц вируса на клетку, при полном объеме, равном 200-500 мкл. Перед удалением вируса клетки инкубировали с вирусом в течение 1 ч при 37°С. Затем клетки промывали 0,01 М забуференным фосфатом физиологиче
- 23 016386 ским раствором при рН 7,2 и после этого повторно суспендировали в культуральной среде для инкубации в культуре с серийными разведениями исследуемых соединений. Использовали культуральную среду ΒΡΜΊ 1640 без прибавления фенолового красного, с прибавлением пенициллина, стрептомицина, Ь-глутамина и 10% фетальной телячьей сыворотки (СМ10).
Исследуемые соединения готовили в виде 2 мМ растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО). Затем готовили по 4 реплики серийных 2-кратных разведения в СМ 10 и по 50 мкл помещали в 96-луночные планшеты при конечных концентрациях в диапазоне 625-1,22 нМ. Затем в каждую лунку прибавляли 50 мкл СМ10 и 3,5х104 инфицированных клеток. Также готовили контрольные культуры, не содержащие клеток (холостая проба), содержащие неинфицированные клетки (100% жизнеспособность; 4 реплики) и содержащие инфицированные клетки без соединения (полная опосредуемая вирусом гибель клеток; 4 реплики). Затем культуры в течение 5 дней инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2 в воздухе.
Свежий раствор, содержащий 5 мг/мл МТТ, готовили в 0,01 М забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,2 и 20 мкл прибавляли к каждой культуре. Культуры дополнительно инкубировали, как описано выше, в течение 2 ч. Затем их перемешивали путем втягивания пипеткой и выпускания из нее с 170 мкл Τήΐοη Х-100 в подкисленном изопропаноле (10% об./об. ΤπΙοη Х-100 в смеси состава 1:250 концентрированной НС1 с изопропанолом). После полной солюбилизации формазанового осадка путем дополнительного перемешивания поглощение (ОП - оптическая плотность) измеряли при длинах волн, равных 540 и 690 нм (значения при 690 нм использовали в качестве холостых значений для расхождений между данными для лунок). Затем выраженную в процентах степень защиты для каждой обработанной культуры рассчитывали по уравнению (ОП обработанных лекарственных средством культур) (ОП необработанных содержащих вирус контрольных культур)
Степень защиты,% ----------------------------------------------------- х 100% (ОП неинфицированные культур) (ОП необработанных содержащих вирус контрольных культур)
Значения Κ''50 можно было определить по зависимостям выраженной в процентах степени защиты от 1од10 концентрации лекарственного средства.
По данным обоих исследований соединения формул I обладают активностью в диапазоне значений !С, от примерно 0,5 до примерно 10000 нМ или от 0,5 до примерно 5000 нМ, а предпочтительные соединения обладают активностью в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 750 нМ, более предпочтительные примерно от 0,5 до 300 нМ и наиболее предпочтительные примерно от 0,5 до 50 нМ.
Таблица II
Соединение Противовирусная активность, 1С5о (мкМ)
1-2 0,0031
1-20 0,0042
Пример 12.
Фармацевтические композиции из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенные для доставки различными путями, готовили так, как это описано в этом примере.
Композиция для перорального введения (А).
Ингредиент мас./мас.%
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0,5%
Ингредиенты смешивают и дозируют в капсулы, содержащие примерно по 100 мг каждая; одна капсула содержит примерно полную суточную дозу. Композиция для перорального введения (В).
Ингредиент мас./мас.%
Активный ингредиент 20,0%
Стеарат магния 0,5%
Натриевая соль кроскармелозы 2,0%
Лактоза 76,5%
ПВП (поливинилпирролидон) 1,0%
Ингредиенты объединяют и гранулируют с использованием растворителя, такого как метанол. Затем композицию сушат и формуют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) с помощью соответствующей таблетирующей машины.
- 24 016386
Композиция для перорального введения (С).
Ингредиент мас./мас.%
Активное соединение 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарэбен 0,05 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Уеедит К (УапйегЫк Со.) 1,0 г
Вкусовая добавка 0,035 мл
Красители 0,5 мг
Дистиллированная вода до 100 мл
Ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения.
Отличительные признаки, раскрытые в приведенном выше описании или в приведенной ниже формуле изобретения, выраженные в конкретных формах или с помощью средств для осуществления раскрытого назначения, или методика или способ для достижения раскрытого результата, если это целесообразно, могут по отдельности или в виде любой комбинации таких отличительных признаков быть использованы для осуществления настоящего изобретения в его различных формах.
Приведенное выше изобретение описано довольно подробно для иллюстрации и примера с целью обеспечения ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения возможны изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Поэтому объем настоящего изобретения следует определять не с учетом приведенного выше описания, а по прилагаемой формуле изобретения вместе со всем объемом эквивалентов, на которые распространяется такая формула изобретения.
Патенты, опубликованные заявки и научная литература, цитированные в настоящем изобретении, входят в объем знаний специалистов в данной области техники и включены в него в качестве ссылки во всей своей полноте в такой степени, как если бы специально и по отдельности для каждого из них было указано о включении в качестве ссылки. Любое расхождение между любой ссылкой, цитированной в настоящем изобретении, и конкретными положениями, приведенными в настоящем описаниями, следует разрешать в пользу последнего. Аналогичным образом, любое расхождение между принятым в данной области техники определением термина или фразы и определением термина или фразы, специально указанным в настоящем описании, следует разрешать в пользу последнего.

Claims (23)

1. Соединение формулы I
I II в которой А обозначает:
(a) СВ3=СВ2, (b) СН2В3СН2В2 или (c) СНВ2;
или (ί) В1 обозначает (II) и В2 обозначает водород, С1-С3-алкил, С1-С3-галогеналкил, С2-С6-алкенил или СН2ОВс; и, в дополнение, если А обозначает или (а), или (Ь), то В2 также может обозначать галоген, ИВаВЬ, СИ или ОВс;
или (ίί) В1 обозначает С1-С6-алкил и В2 обозначает (II);
X1 обозначает О или 8;
X2 обозначает О или, если А обозначает (а), то X2 обозначает О или ΝΒ4;
В3 обозначает водород или С1-С3-алкил;
В4 обозначает галоген, С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу;
Ва и ВЬ независимо обозначают водород, С1-С3-алкил или С1-С6-ацил;
Вс и В4 независимо обозначают водород или С1-С3-алкил;
Аг обозначает фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и С3-С6-циклоалкил;
η является целым числом, равным от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором А обозначает (а); В1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и η рав
- 25 016386 но 1.
3. Соединение по п.2, в котором К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил или С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
4. Соединение по п.3, в котором К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил,
3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
5. Соединение по п.1, в котором А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 обозначает 8; X2 обозначает О; К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил; Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил, и п равно 1.
6. Соединение по п.1, в котором А обозначает (а); К1 обозначает (II); X1 обозначает О; X2 обозначает ΝΚ6; Кб обозначает Н и п равно 1.
7. Соединение по п.6, в котором К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
8. Соединение по п.7, в котором К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил,
3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
9. Соединение по п.1, в котором А обозначает (Ь); К1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и п равно 1.
10. Соединение по п.9, в котором К2 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил; К3 обозначает водород; К4 обозначает галоген или С1-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
11. Соединение по п.10, в котором К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил,
3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
12. Соединение по п.1, в котором А обозначает (с); К1 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и п равно 1.
13. Соединение по п.12, в котором К4 обозначает галоген или С;-С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
14. Соединение по п.13, в котором К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил,
3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
15. Соединение по п.1, в котором А обозначает (а); К2 обозначает (II); X1 и X2 обозначают О и К3 обозначает водород.
16. Соединение по п.15, в котором К1 обозначает метил или водород; К4 обозначает галоген или С; -С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
17. Соединение по п.16, в котором К1 обозначает метил или водород; К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
18. Соединение по п.1, в котором А обозначает (с); К2 обозначает (II) и X1 и X2 обозначают О.
19. Соединение по п.18, в котором К1 обозначает метил или водород; К4 обозначает галоген или С; -С6-алкил и Аг обозначает фенил, необязательно замещенный 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей цианогруппу, галоген и С1-С6-галогеналкил.
20. Соединение по п.19, в котором К1 обозначает метил или водород; К4 обозначает Вг или С1 и Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5-дифторметилфенил.
21. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
3-[6-бром-3-(2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-3-(5-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(5-фтор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-3-(2,4-диоксо-5-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил;
5-[6-бром-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил)фенокси]изофталонитрил;
5-[6-бром-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2
- 26 016386 фторфенокси]изофталонитрил;
5-[6-бром-3-(5-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2фторфенокси]изофталонитрил;
5-[6-бром-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2-фторфенокси]изофталонитрил;
3-[3-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-[3-(4-амино-5-метил-2-оксо-2Н-пиримидин-1-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5хлорбензонитрил;
3-{6-бром-2-фтор-3-[2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)этил]фенокси}-5хлорбензонитрил;
1-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5карбонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3 -(6-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-хлор-5-[6-хлор-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил)фенокси]бензонитрил;
3-хлор-5-[6-хлор-3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-2фторфенокси]бензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3 -(5-метокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-3-(2,4-диоксоимидазолидин-1-илметил)-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-((К)-5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1-илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-[3-(5-аллил-2,4-диоксоимидазолидин-1-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(5-метил-4-оксо-2-тиооксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3 -(5-гидроксиметил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил)фенокси]5-хлорбензонитрил;
3-хлор-5-[6-этил-2-фтор-3-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил)фенокси]бензонитрил;
3-хлор-5-[3-(5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-6-этил-2фторфенокси]бензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3 -(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5дифторметилбензонитрил;
3- [6-бром-2-фтор-3 -(4-оксо-2-тиооксоимидазолидин-1 -илметил)фенокси]-5 -хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(5-метил-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(5-гидрокси-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илметил)фенокси]-5хлорбензонитрил и
3-[6-бром-2-фтор-3-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил.
22. Применение соединения по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения инфицирования посредством ВИЧ-1 или предупреждения инфицирования посредством ВИЧ-1 или лечения СПИД или ПСП.
23. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 и по меньшей мере один носитель, инертный наполнитель или разбавитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200901599A 2007-05-30 2008-05-20 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы EA016386B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93225107P 2007-05-30 2007-05-30
PCT/EP2008/056165 WO2008145562A1 (en) 2007-05-30 2008-05-20 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901599A1 EA200901599A1 (ru) 2010-06-30
EA016386B1 true EA016386B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=39712538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901599A EA016386B1 (ru) 2007-05-30 2008-05-20 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8026362B2 (ru)
EP (1) EP2155692B1 (ru)
JP (1) JP5167350B2 (ru)
KR (1) KR101542629B1 (ru)
CN (1) CN101679294B (ru)
AR (1) AR066743A1 (ru)
AU (1) AU2008257771B2 (ru)
BR (1) BRPI0811645A2 (ru)
CA (1) CA2687747C (ru)
CL (1) CL2008001537A1 (ru)
EA (1) EA016386B1 (ru)
ES (1) ES2542153T3 (ru)
IL (1) IL202143A (ru)
MX (1) MX2009012704A (ru)
PE (1) PE20090296A1 (ru)
TW (1) TWI425946B (ru)
WO (1) WO2008145562A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200901969A (en) * 2007-06-06 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
DE102008030091B4 (de) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US11925643B2 (en) 2018-05-23 2024-03-12 Mor Research Applications Ltd. Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitors and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085406A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005090317A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006010545A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006099978A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2,4-triazole-5-one compounds as heterocyclic reverse transcriptase inhibitors
WO2007039463A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Nnrt inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110470A (en) * 1965-10-07 1978-08-29 Horst Kummer Pharmaceutical composition comprising d,l-α-methyl-thyroxine ethyl ester and the salts thereof and the control of cholesterol and triglyceride blood level therewith
US4949314A (en) 1966-08-16 1990-08-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method and means for increasing echo-ranging-search rate
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
US4518584A (en) 1983-04-15 1985-05-21 Cetus Corporation Human recombinant interleukin-2 muteins
GB8327880D0 (en) 1983-10-18 1983-11-16 Ajinomoto Kk Saccharomyces cerevisiae
US4530787A (en) 1984-03-28 1985-07-23 Cetus Corporation Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins
US4604377A (en) 1984-03-28 1986-08-05 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2
US4569790A (en) 1984-03-28 1986-02-11 Cetus Corporation Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions
IL76360A0 (en) 1984-09-26 1986-01-31 Takeda Chemical Industries Ltd Mutual separation of proteins
US4752585A (en) 1985-12-17 1988-06-21 Cetus Corporation Oxidation-resistant muteins
US4748234A (en) 1985-06-26 1988-05-31 Cetus Corporation Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts
AU622926B2 (en) 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5489697A (en) 1994-08-03 1996-02-06 Medichem Research, Inc. Method for the preparation of (+)-calanolide A and intermediates thereof
IL117574A0 (en) 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
US7166730B2 (en) 2000-01-27 2007-01-23 Fine Tech Laboratories, Ltd Process for the preparation of prostaglandin derivatives
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
JP4107658B2 (ja) 2003-07-23 2008-06-25 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 分類因子検出装置、分類因子検出方法、プログラム、及び記録媒体
DE602005019694D1 (de) 2004-02-27 2010-04-15 Inst Curie Neue proliferationsmarker in der klinischen praxis und deren verwendung zur krebsprognose oder -diagnose
EP1737827A1 (en) 2004-04-15 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing pyridazinone compounds
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
CA2471006A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-23 Bayer Inc. Silica reinforced elastomer compounds prepared with dry liquid modifiers
BRPI0514630B8 (pt) 2004-08-25 2021-05-25 Ardea Biosciences Inc compostos de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas
JP5031569B2 (ja) 2004-09-17 2012-09-19 イデニク ファルマセウチカルス インコーポレーテッド Ｈｉｖ阻害剤としてのホスホインドール
CA2577144C (en) 2004-09-30 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkynyl compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP4423166B2 (ja) 2004-10-29 2010-03-03 富士通株式会社 電子部品の超音波実装方法および超音波実装装置
JP2008525419A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 ファイザー・リミテッド Ｈｉｖ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤
US20060225874A1 (en) 2005-04-11 2006-10-12 Shives Gary D Sandwiched thermal article
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
EP1940782B1 (en) 2005-10-19 2009-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl phenylacetamide non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
CN101784529A (zh) * 2007-06-22 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的脲和氨基甲酸酯衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004085406A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005090317A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006010545A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2006099978A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2,4-triazole-5-one compounds as heterocyclic reverse transcriptase inhibitors
WO2007039463A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Nnrt inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALZARINI J. ET AL.: "Differential activities of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6(phenylthio)thymine derivatives against different human immunodeficiency virus type 1 mutant strains". ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1995. US, vol. 39, no. 4, 1995, pages 998-1002, XP002494473, ISSN: 0066-4804, Table 1 *
COMBER R.N. ET AL.: "5,5-DISUBSTITUTED HYDANTOINS: SYNTHESES AND ANTI-HIV ACTIVITY". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, US AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 35, no. 19, 1 January, 1992 (1992-01-01), pages 3567-3572, XP002333113, ISSN: 0022-2623, whole document, specially compound 7 *
TANAKA H. ET AL.: "Synthesis of a potential photoaffinity labelling reagent for HIV-1 reverse transcriptase". BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 1993, GB, vol. 3, no. 8, 1993, pages 1681-1686, XP002494474, ISSN: 0960-894X, whole document, specially compounds 6, 11, 12 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009012704A (es) 2009-12-08
KR20100028584A (ko) 2010-03-12
EP2155692B1 (en) 2015-06-17
IL202143A (en) 2014-06-30
US8026362B2 (en) 2011-09-27
CA2687747A1 (en) 2008-12-04
JP5167350B2 (ja) 2013-03-21
BRPI0811645A2 (pt) 2014-11-11
ES2542153T3 (es) 2015-07-31
AU2008257771B2 (en) 2015-02-19
CN101679294A (zh) 2010-03-24
KR101542629B1 (ko) 2015-08-06
IL202143A0 (en) 2010-06-16
JP2010528083A (ja) 2010-08-19
AR066743A1 (es) 2009-09-09
AU2008257771A1 (en) 2008-12-04
CA2687747C (en) 2015-11-17
EA200901599A1 (ru) 2010-06-30
EP2155692A1 (en) 2010-02-24
PE20090296A1 (es) 2009-03-27
WO2008145562A1 (en) 2008-12-04
CL2008001537A1 (es) 2008-12-05
CN101679294B (zh) 2012-08-08
TW200911260A (en) 2009-03-16
US20090076045A1 (en) 2009-03-19
TWI425946B (zh) 2014-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101321775B (zh) 用于治疗疟疾的odcase抑制剂
KR20090127178A (ko) 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제
PL167682B1 (pl) (1H) -plrymidyn-2-onu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
SK279262B6 (sk) Protivírusová zmes, farmaceutický prostriedok s je
US20060223874A1 (en) Heterocyclic reverse transcriptase inhibitors
TW200306834A (en) Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
RU2329255C2 (ru) Пиримидинсульфамиды и их использование в качестве антагонистов эндотелиальных рецепторов
EP0829476A2 (en) 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
EA016386B1 (ru) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
US9487476B2 (en) Catechol diethers as potent anti-HIV agents
WO2012047993A2 (en) N-hydroxypyrimidine-2,4-diones as inhibitors of hiv and hcv
US7947709B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN1812995A (zh) 工业化规模的核苷合成
US20180028535A1 (en) 3-hydroxypyrimidine-2,4-dione-5-carboxamides as potent inhibitors of hiv
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU