JPWO2020050339A1 - シクロプロパン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式[5]または式[6]
で表される化合物(以下、光学活性な式[5]または式[6]で表される化合物を化合物[5]または化合物[6]という)の存在下に、式[1]
で表される化合物(以下、化合物[1]ともいう)とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させることを特徴とする、光学活性な式[2]
で表される化合物(以下、光学活性な式[2]で表される化合物を化合物[2]という)の選択的な製造方法。
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物[5]または化合物[6]の存在下に、化合物[1]とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物[2]を得る工程、
工程2:工程1で得られた化合物[2]をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式[3]
で表される化合物(以下、光学活性な式[3]で表される化合物を化合物[3]という)を得る工程、および
工程3:工程2で得られた化合物[3]を環化反応に付して、化合物[4]を得る工程
を含む、化合物[4]の製造方法。
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物[5]または化合物[6]の存在下に、化合物[1]とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物[2]、および光学活性な式[2a]
で表される化合物(以下、光学活性な式[2a]で表される化合物を化合物[2a]という)を含む混合物を得る工程、
工程2:工程1で得られた混合物をアルカリ加水分解に付して、化合物[3]、および光学活性な式[3a]
で表される化合物(以下、光学活性な式[3a]で表される化合物を化合物[3a]という)を含む混合物を得る工程、
工程3a:工程2で得られた混合物に酸を添加してpH7.0以下に調整することにより化合物[3]を環化して、化合物[4]と光学活性な式[3b]
工程3b:工程3aで得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作に供して、当該混合物に含まれる化合物[3b]を除去する工程
を含む、化合物[4]の製造方法。
<5> 工程2で得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒で洗浄して有機層を除去する工程をさらに含む、上記[3]に記載の製造方法。
<6> 工程3aで得られた混合物のpH値を6.0〜8.0に調整した後、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作を行う、上記[3]〜[5]のいずれかに記載の製造方法。
<8> 化合物[3]。
<9> 化合物[4]。
工程4:有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、化合物[4]と、
式[7]
工程4:有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、化合物[4]と化合物[7]とを反応させて、化合物[8]を得る工程、および
工程5:工程4で得られた化合物[8]と、式[9]
を含む、化合物[A]の製造方法。
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物[5]または化合物[6]の存在下に、化合物[1]とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物[2]を得る工程、
工程2:工程1で得られた化合物[2]をアルカリ加水分解に付して、化合物[3]を得る工程、
工程3:工程2で得られた化合物[3]を環化反応に付して、化合物[4]を得る工程、
工程4:有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、工程3で得られた化合物[4]と、化合物[7]とを反応させて、化合物[8]を得る工程、および
工程5:工程4で得られた化合物[8]と、化合物[9]とを光延反応に付して、化合物[A]を得る工程
を含む、化合物[A]の製造方法。
工程6:化合物[4]を臭素化して、光学活性な式[10]
工程7:工程6で得られた化合物[10]をアルキルエステル化して、光学活性な式[11]
で表される化合物(以下、光学活性な式[11]で表される化合物を化合物[11]という)を得る工程、
工程8:工程7で得られた化合物[11]をトシル化して、光学活性な式[12]
で表される化合物(以下、光学活性な式[12]で表される化合物を化合物[12]という)を得る工程、
工程9:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程8で得られた化合物[12]と、化合物[9]とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、光学活性な式[13]
工程10:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程9で得られた化合物[13]と、化合物[7]とを反応させて、化合物[A]を得る工程
を含む、化合物[A]の製造方法。
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物[5]または化合物[6]の存在下に、化合物[1]とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物[2]を得る工程、
工程2:工程1で得られた化合物[2]をアルカリ加水分解に付して、化合物[3]を得る工程、
工程3:工程2で得られた化合物[3]を環化反応に付して、化合物[4]を得る工程、
工程6:工程3で得られた化合物[4]を臭素化して、化合物[10]を得る工程、
工程7:工程6で得られた化合物[10]をアルキルエステル化して、化合物[11]を得る工程、
工程8:工程7で得られた化合物[11]をトシル化して、化合物[12]を得る工程、
工程9:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程8で得られた化合物[12]と、化合物[9]とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、化合物[13]を得る工程、および
工程10:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程9で得られた化合物[13]と、化合物[7]とを反応させて、化合物[A]を得る工程
を含む、化合物[A]の製造方法。
<17> 化合物[11]。
<18> 化合物[12]。
化合物[4]は、以下の工程1〜工程3により製造することができる。
R1で示される「アルキルカルボニル基」としては、アセチル、プロパノイル等が挙げられる。
R2で示される「アルキル基」としては、メチル、エチル等が挙げられる。
Xで示される「アルカリ金属」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等が挙げられる。
この工程では、有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物[5]または化合物[6]の存在下に、化合物[1]とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、選択的に化合物[2]を得る。
化合物[1]は、特開平9−235242号公報またはChem.Commun.,2006、3591−3593に記載の化合物から公知の方法で容易に製造可能である。
ジアゾ酢酸アルキルエステルとしては、ジアゾ酢酸エチルが市販品として入手可能である。アルキル基としては、C1−4のアルキル基が挙げられ、C1−2のメチル基、エチル基が好ましい。ジアゾ酢酸アルキルエステルは、対応するグリシンアルキルエステルから公知のジアゾ化反応により調製される。ジアゾ酢酸アルキルエステルの使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[1]1モルに対して、通常0.5〜2モルであり、工業的には0.8〜1.5モルが好ましい。
トリフルオロメタンスルホン酸銅は、市販品として入手可能である。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)・1/2トルエン錯体として市販されている。トリフルオロメタンスルホン酸銅の使用量は、反応性、収率(化学収率、光学収率)及び経済性の点から、化合物[1]1モルに対して、通常0.00001〜0.5モルであり、工業的には0.0001〜0.05モルが好ましい。
化合物[5](1,1−ビス[2−((4S)−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−オキサゾリニル)]シクロプロパン)および化合物[6](2,2−ビス[2−((4S)−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−オキサゾリニル)]プロパン)は、公知の方法で製造可能であり、例えば、Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 5875-5878に記載の方法で製造できる。化合物[5]または化合物[6]の使用量は、反応性、収率(化学収率、光学収率)及び経済性の点から、トリフルオロメタンスルホン酸銅1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
反応は、光学収率の点から、トリフルオロメタンスルホン酸銅と化合物[5]の存在下で行うことが好ましい。
反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常−50〜100℃の範囲内、好ましくは−20〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常10分〜72時間、好ましくは2時間〜24時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理が行われる。得られた混合物には、原料として使用した未反応の化合物[1]が残存している場合があるが、混合物をそのまま工程2に供してもよく、化合物[2]を単離、精製した後、工程2に供してもよい。
工程2
この工程では、工程1で得られた化合物[2]をアルカリ加水分解に付して、化合物[3]を得る。工程1で化合物[2]の単離を行わずに得られた、化合物[2]および化合物[2a]を含む混合物をアルカリ加水分解に付するのが好ましい。
アルカリ加水分解に使用されるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、工業的には水酸化ナトリウムが好適に使用される。アルカリは、通常、水溶液として使用され、好ましくは、5〜40%の水溶液として使用される。
アルカリ加水分解は、化合物[2](好ましくは化合物[2]および化合物[2a]を含む混合物)とアルカリ水溶液とを混合することにより行われる。
反応は、通常0〜100℃の範囲内、好ましくは20〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常10分〜48時間、好ましくは1時間〜12時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
洗浄に使用される芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられ、工業的にはトルエンが好ましい。
当該工程で得られた混合物は、化合物[3]を含む水溶液であるが、工程3は含水系で行うことができるため、混合物をそのまま工程3に供することができる。
工程3
この工程では、工程2で得られた化合物[3]を環化反応に付して、化合物[4]を得る。工程2で化合物[3]の単離を行わずに得られた、化合物[3]および化合物[3a]を含む混合物を環化反応に付するのが好ましい(工程3a)。
環化反応は、酸を用いて反応系のpHを7.0以下、好ましくは5以下に調整することにより行われる。
酸処理に使用される酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸等が挙げられ、工業的には塩化水素が好ましい。塩化水素として、通常塩酸が使用され、好ましくは5〜35%の塩酸が使用される。
環化反応は、化合物[3](好ましくは化合物[3]および化合物[3a]を含む混合物)を含む反応系に酸を添加(好ましくは滴下)することにより行われる。
反応は、通常0〜100℃の範囲内、好ましくは20〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常10分〜48時間、好ましくは2時間〜12時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
具体的には、反応終了後の混合物を、好ましくはpH5〜8、より好ましくはpH6.0〜8.0に調整した後、有機溶媒で抽出することにより、化合物[4]は有機層に移行し、化合物[3b]は、化合物[3a]に変換され、水層に移行する。
抽出で使用される有機溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);エステル溶媒(例、酢酸エチル、酢酸ブチル);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル)等が挙げられ、抽出効率の点から、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。
抽出後、分液操作により有機層と水層を分離する。必要により、水層の抽出操作および分液操作を繰り返してもよい。
得られた有機層を濃縮することにより、化合物[4]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法により、化合物[4]を精製してもよい。
この工程では、有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、化合物[4]と化合物[7]とを反応させて、化合物[8]を得る。
化合物[7]は、市販品として入手可能である。化合物[7]の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[4]1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
有機アルミニウム化合物としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム等が挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキサイドなどのアルカリ金属アルコラート、ブチルリチウムが挙げられる。
有機アルミニウム化合物または塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[4]1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
有機溶媒としては、エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);これらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[4]1重量部に対して、通常2〜100重量部であり、工業的には5〜20重量部が好ましい。
反応は、有機アルミニウム化合物または塩基の何れかと化合物[7]および有機溶媒の混合物中に、化合物[4]と有機溶媒の混合物を添加(好ましくは滴下)する方法等により行われる。
反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常−80〜100℃の範囲内、好ましくは−40〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常10分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物[8]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物[8]を精製してもよい。
この工程では、化合物[8]と化合物[9]とを光延反応に付して、化合物[A]を得る。光延反応は、有機溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステルおよびトリフェニルホスフィンの存在下に、化合物[8]と化合物[9]とを反応させることにより行われる。
アゾジカルボン酸ジエステルとしては、アゾジカルボン酸ジtert−ブチル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられる。アゾジカルボン酸ジエステルの使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[8]1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
トリフェニルホスフィンの使用量は、収率及び経済性の点から、アゾジカルボン酸ジエステル1モルに対して、通常0.2〜5モルであり、工業的には0.5〜2モルが好ましい。
化合物[9]の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[8]1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
有機溶媒としては、エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);エステル溶媒(例、酢酸エチル、酢酸ブチル);芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);これらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[8]1重量部に対して、通常2〜100重量部であり、工業的には4〜30重量部が好ましい。
反応は、化合物[8]、化合物[9]および有機溶媒の混合物中に、アゾジカルボン酸ジエステルと有機溶媒の混合物と、トリフェニルホスフィンとを添加(好ましくは滴下)する方法等により行われる。
反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常−50〜100℃の範囲内、好ましくは−20〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常10分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物[A]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物[A]を精製してもよい。
R3で示される「アルキル基」としては、メチル、エチル等が挙げられる。
この工程では、化合物[4]を臭素化して、化合物[10]を得る。
臭素化は、有機溶媒中、化合物[4]を臭素化剤と反応させることにより行われる。
臭素化剤としては、臭化水素/酢酸溶液等が挙げられる。臭素化剤の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[4]1モルに対して、通常1〜100モルであり、工業的には2〜50モルが好ましい。
有機溶媒としては、有機酸(例、酢酸);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);これらの混合溶媒等が挙げられるが、臭素化剤として臭化水素/酢酸溶液を使用する場合は、酢酸が溶媒を兼ねる。
反応は、化合物[4]、臭素化剤および有機溶媒を混合する方法等により行われる。
反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常−20〜150℃の範囲内、好ましくは0〜100℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常30分〜72時間、好ましくは4時間〜48時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物[10]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物[10]を精製してもよい。
この工程では、化合物[10]をアルキルエステル化して、化合物[11]を得る。
アルキルエステル化は、酸触媒の存在下に、化合物[10]とエタノール、メタノール等のアルキルアルコールとを反応させることにより行われる。
酸触媒としては、p−トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。酸触媒の使用量は触媒量であるが、収率及び経済性の点から、化合物[10]1モルに対して、通常0.001〜1モルであり、工業的には0.005〜0.5モルが好ましい。エタノールの使用量は溶媒量であるが、収率及び経済性の点から、化合物[10]1モルに対して、通常2〜500モルであり、工業的には10〜200モルが好ましい。
反応は、化合物[10]、アルキルアルコールおよび酸触媒を混合する方法等により行われる。
反応は、通常0〜100℃の範囲内、好ましくは25〜90℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常30分〜72時間、好ましくは2時間〜48時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物[11]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物[11]を精製してもよい。
この工程では、化合物[11]をトシル化して、化合物[12]を得る。
トシル化は、有機溶媒中、化合物[11]とトシル化剤とを反応させることにより行われる。
トシル化剤としては、p−トルエンスルホン酸銀が挙げられる。トシル化剤の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[11]1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
有機溶媒としては、ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);エステル溶媒(例、酢酸エチル、酢酸ブチル);芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、アセトニトリルが好適に使用される。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[11]1重量部に対して、通常2〜100重量部であり、工業的には4〜20重量部が好ましい。
反応は、化合物[11]、トシル化剤および有機溶媒を混合する方法等により行われる。
反応は、通常−20〜100℃の範囲内、好ましくは20〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常10分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物[12]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物[12]を精製してもよい。
この工程では、有機溶媒中、塩基の存在下に、化合物[12]と化合物[9]とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、化合物[13]を得る。
塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[12]1モルに対して、通常0.01〜10モルであり、工業的には0.5〜5モルが好ましい。
化合物[9]の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[12]1モルに対して、通常0.8〜5モルであり、工業的には0.9〜2モルが好ましい。
有機溶媒としては、ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);エステル溶媒(例、酢酸エチル、酢酸ブチル);芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、アセトニトリルが好適に使用される。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物[12]1重量部に対して、通常2〜100重量部であり、工業的には4〜20重量部が好ましい。
反応は、化合物[12]、化合物[9]および有機溶媒の混合物に、塩基を添加する方法等により行われる。
反応は、通常−20〜100℃の範囲内、好ましくは20〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常10分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理が行われる。
引き続いてアルカリ加水分解を行う。
アルカリ加水分解に使用されるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、工業的には水酸化ナトリウムが好適に使用される。アルカリは、通常、水溶液として使用され、好ましくは、1〜40%の水溶液として使用される。
アルカリ加水分解は、後処理後の混合物とアルカリ水溶液とを混合することにより行われる。
反応は、通常0〜100℃の範囲内、好ましくは10〜80℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常30分〜72時間、好ましくは1時間〜24時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物[13]を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物[13]を精製してもよい。
この工程では、有機溶媒中、塩基の存在下に、化合物[13]と化合物[7]とを反応させて、目的とする化合物[A]を得る。当該工程は、特許文献1に記載の方法に従って行うことができる。
カラム :Waters SunFire C18(3×150mm、3.5μm)
温度 :40℃
流速 :0.5ml/分
移動相A :水/トリフルオロ酢酸=1000/1
移動相B :アセトニトリル/トリフルオロ酢酸=1000/1
グラジエント:
カラム :CHIRALPAK IB(4.6×150mm,5μm)
温度 :25℃
流速 :1.0ml/分
移動相 :水/メタノール=40/60
検出器 :UV 254nm
注入量 :10μl
HPLC純度(HPLC分析条件1):cis体(化合物[2A])のLCクロマトグラムにおけるピークの面積百分率47.3%、未反応の化合物[1A]11.70%、cis体([2A])/trans体([2aA])=76.7:23.3、cis体の光学純度(HPLC分析条件2):98.02%e.e.。
室温下、200mlのセパラブルフラスコに、化合物[1A](3.00g,15.45mmol)、化合物[5](45.20mg,0.15mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)・1/2トルエン錯体(39.90mg,0.15mmol)および酢酸エチル(30ml)を仕込み、混合した。続いて、ジアゾ酢酸エチルの15%トルエン溶液(14.21g,18.68mmol)を4時間かけて滴下し、そのまま1時間撹拌した。静置後、減圧濃縮し、濃縮残渣(4.88g)を得た。
HPLC純度(HPLC分析条件1):cis体(化合物[2A])のLCクロマトグラムにおけるピークの面積百分率42.5%、未反応の化合物[1A]24.3%、cis体([2A])/trans体([2aA])=76.5:23.5、cis体の光学純度(HPLC分析条件2):96.54e.e.。
この濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物[2A](0.91g)を得た。
LC−MS(ESI)[M+H]+ 281
HPLC純度(HPLC分析条件1):87.9%、cis体([2A])/trans体([2aA])=97.8:2.2。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12−7.08(m,1H)、6.97−6.78(m,3H)、4.41(d,J=11.6Hz,1H)、4.18(d,J=11.6Hz,1H)、4.09−4.01(m,2H)、1.94(dd,J=5.7,8.0Hz,1H)、1.80(s,3H)、1.50−1.48(m,1H)、1.30−1.26(m,1H)、1.16−1.12(m,3H)
HPLC純度(HPLC分析条件1):cis体(化合物[2A])のLCクロマトグラムにおけるピークの面積百分率43.4%、未反応の化合物[1A]15.29%、cis体([2A])/trans体([2aA])=76.9:23.1、cis体の光学純度(HPLC分析条件2):96.13%e.e.。
HPLC純度(HPLC分析条件1):cis体(化合物[2A])のLCクロマトグラムにおけるピークの面積百分率26.0%、未反応化合物[1A]46.10%、cis体収率26.0%、cis体([2A])/trans([2aA])=73.2:26.8、cis体の光学純度(HPLC分析条件2):98.2%e.e.。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29−7.24(m,1H)、6.98−6.87(m,3H)、4.44−4.36(m,2H)、2.28−2.25(m,1H)、1.64−1.60(m,1H)、1.32(dd,J=4.8,3.6Hz,1H)
LC−MS(APCI)[M+H]+ 193
室温下、化合物[7](0.29g,2.6mmol)および脱水THF(2.0g)を仕込み、−23℃に冷却した。17%水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(2.50g,3.0mmol)および脱水THF(0.5g)を滴下し、−20〜−23℃で20分間攪拌した後、25℃〜34℃で3時間攪拌した。反応液を−5℃に冷却後、化合物[4](0.50g,2.6mmol)と脱水THF(1.75g)を混合した溶液を滴下し、続いて室温に昇温し5時間攪拌した。水(2.25g)および4N塩酸(1.95ml)を氷冷し、反応混合液を滴下し、室温に昇温した後30分環攪拌した。次に2−メチルテトラヒドロフラン(2.5g)を加え、室温で30分間攪拌した。静置後分液し、水層に2−メチルテトラヒドロフラン(2.5g)を加え30分間攪拌した。静置分液後の有機層と最初に分液した有機層を混合し、1N塩酸(2.6ml)を加えた後30分間攪拌した。静置分液後の有機層に硫酸ナトリウム(1.00g)を加え室温で30分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物を2−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して淡黄色固体の濃縮残渣を得た(0.76g,粗収率96%)。
(HPLC純度(HPLC分析条件1):80.5%)。
LC−MS(APCI)[M+H]+ 305
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H)、8.33(d,J=2.8Hz,1H)、8.19−8.16(m,1H)、7.76−7.71(m,1H)、7.36−7.27(m,2H)、7.05(d,J=2.8Hz,1H)、4.56(t,J=5.0Hz,1H)、3.86(dd,J=11.2,4.4Hz,1H)、3.75(dd,J=11.2,5.2Hz,1H)、2.40(dd,J=8.0,6.4Hz,1H)、1.50−1.48(m,1H)、1.29(dd,J=7.6,4.4Hz,1H)
室温下、化合物[8](0.10g,0.33mmol)および化合物[9](0.073g,0.59mmol)および脱水THF(3ml)を仕込み、トリフェニルホスフィン(0.14g,0.53mmol)および20%アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル/トルエン溶液(0.49g,0.43mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合液を水(5.0g)中に滴下し、室温で30分間攪拌した。静置後分液し、水層にMTBE(1.0g)を加え30分間攪拌する操作を2回繰り返した。各有機層を混合し、硫酸ナトリウム(1.0g)を加え室温で13時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物をMTBEで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して濃縮残渣(0.52g)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得た(0.06g,収率44%)。
(HPLC純度(HPLC分析条件1):99.7%)。
LC−MS(APCI) [M+H]+ 411
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.22(s,1H)、8.33(d,J=2.8Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.91−7.89(m,1H)、7.67−7.62(m,1H)、7.46−7.40(m,3H)、7.14−7.09(m,1H)、4.68(d,J=10.4Hz,1H)、4.29(d,J=10.4Hz,1H)、2.63(t,J=7.0Hz,1H)、2.38(s,3H)、2.04(s,3H)、1.72−1.69(m,1H)、1.52−1.49(m,1H)
室温下、化合物[4](0.50g,2.6mmol)および25%臭化水素/酢酸溶液(10.10g,31.2mmol)を仕込み、80℃に昇温した。80℃で11.5時間攪拌後、25%臭化水素/酢酸溶液(2.40g,7.4mmol)を加え80℃でさらに10時間攪拌した。反応液を水(50.0g)およびトルエン(50.0g)を混合した液中に滴下した後、室温で30分間攪拌した。静置後分液し、有機層に硫酸ナトリウム(5.00g)および活性炭(0.50g)を加え室温で1時間攪拌した。硫酸ナトリウムおよび活性炭を濾別し濾上物をトルエン(10g)で洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して濃縮残渣を得た(0.75g,粗収率106%)。
(HPLC純度(HPLC分析条件1):88.6%)。
(HPLC純度(HPLC分析条件1):80.0%)。
(HPLC純度(HPLC分析条件1):69.0%)。
室温下、化合物[12A](0.64g,1.6mmol)、化合物[9](0.21g,1.7mmol)およびアセトニトリル(6.4g)を仕込み、炭酸セシウム(0.38g,1.2mmol)を加えた後、68℃に昇温し、8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、アセトニトリル(6.4g)を加えた後減圧濃縮を行った。濃縮残渣にトルエン(12.8g)および水(6.4g)を添加した後、室温で30分間攪拌した。静置分液後の有機層にテトラヒドロフラン(6.4g)および3.8%水酸化ナトリウム水溶液(4.4g,4.2mmol)を加えて19時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、トルエン(12.8g)および水(6.4g)を加え、室温で30分間攪拌した。静置分液後の水層に3.5%塩酸(4.64g)を加えpHを1〜2に調整後、トルエン(12,8g)を加え室温で30分間攪拌した。静置分液後の有機層を減圧濃縮し濃縮残渣を得た(0.44g,収率85%)。
(HPLC純度(HPLC分析条件1):75.6%)。
LC−MS(APCI) [M+H]+ 317
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.52(s,br,1H)、8.18(s,1H)、7.40(dd,J=14.4,8.0Hz,1H)、7.29−7.23(m,2H)、7.13−7.08(m,1H)、4.64(d,J=10.0Hz,1H)、4.28(d,J=10.4Hz,1H)、2.46(s,1H)、2.26(s,1H)、2.14−2.11(m,1H)、1.61−1.57(m,2H)
室温下、化合物[7](6.42g,57.3mmol)および脱水THF(50ml)を仕込み、−10℃以下に冷却した。17%水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(47.88g,57.2mmol)および脱水THF(5ml)を−5℃以下の温度を保ちながら滴下した後、約30℃まで昇温し、30℃で3時間攪拌した。反応液を−5℃以下に冷却後、化合物[4](11.70g,純度85.5%,52.0mmol)と脱水THF(35.0g)を混合した溶液を滴下し、続いて25℃に昇温し16時間攪拌した。水(45.0g)および4N塩酸(39ml)を3℃まで冷却し、反応混合液を10℃以下の温度を保ちながら滴下し、25℃に昇温した後30分環攪拌した。次にMTBE(50.0g)を加え、室温で30分間攪拌した。静置後分液し、水層にMTBE(50.0g)を加え30分間攪拌した。静置分液後の有機層と最初に分液した有機層を混合し、硫酸ナトリウム(20.0g)を加え室温で2時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物をMTBEで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して淡黄色固体の濃縮残渣(19.40g)を得た(HPLC純度(HPLC分析条件1):73.5%,粗収率90%)。
この濃縮残渣に酢酸エチル(25.5g)を加え、65℃まで昇温し固体を溶解し、58℃まで冷却後、化合物[8]の種晶(0.05g)を加え30分間攪拌した。56〜57℃の温度を保ったままヘプタン(35.6g)を滴下し、30分間攪拌後、5時間かけて0℃まで冷却した。0℃で13.5時間攪拌後、析出した結晶を濾別し、ヘプタン(20.0g)で洗浄した。
得られた結晶を減圧乾燥し淡黄色結晶の化合物[8]を得た。HPLC純度(HPLC分析条件1)は99.95%、収率83.6%であった。
室温下、化合物[8](4.50g,14.8mmol)および化合物[9](3.30g,26.6mmol)および脱水THF(45ml)を仕込み、5℃以下に冷却した後、トリフェニルホスフィン(6.13g,23.3mmol)および20%アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル/トルエン溶液(22.13g,19.2mmol)を加え、0〜5℃で4時間攪拌した後、20℃まで昇温し2時間攪拌した。この溶液にトリフェニルホスフィン(3.41g,13.0mmol)および20%アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル/トルエン溶液(17.03g,14.8mmol)を加え、20℃でさらに16時間攪拌した。反応混合液を水(45.0g)中に滴下し、25℃で30分間攪拌した。静置後分液し、水層にMTBE(22.5g)を加え30分間攪拌する操作を2回繰り返した。各有機層を混合し、硫酸ナトリウム(22.5g)を加え室温で2時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物をMTBEで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して濃縮残渣(27.78g)を得た。この濃縮残渣中には17.1%の含量で化合物[A]が含まれており収率は78.4%であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末の化合物[A]を得た(4.62g)(HPLC純度(HPLC分析条件1):81.5%)。カラムクロマトグラフィー後の収率は76.1%であった。
Claims (18)
- 光学活性な式[4]
で表される化合物の製造方法であって、
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式[5]または式[6]
(式中、tBuはtert−ブチル基を示す。)
で表される化合物の存在下に、式[1]
(式中、R1はアルキルカルボニル基を示す。)
で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式[2]
(式中、R2はアルキル基を示し、R1は前記と同義である。)
で表される化合物を得る工程、
工程2:工程1で得られた光学活性な式[2]で表される化合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式[3]
(式中、Xはアルカリ金属を示す。)
で表される化合物を得る工程、および
工程3:工程2で得られた光学活性な式[3]で表される化合物を環化反応に付して、光学活性な式[4]で表される化合物を得る工程
を含む、光学活性な式[4]で表される化合物の製造方法。 - 光学活性な式[4]
で表される化合物の製造方法であって、
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式[5]または式[6]
(式中、tBuはtert−ブチル基を示す。)
で表される化合物の存在下に、式[1]
(式中、R1はアルキルカルボニル基を示す。)
で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式[2]
(式中、R2はアルキル基を示し、R1は前記と同義である。)
で表される化合物、および光学活性な式[2a]
(式中、R1およびR2は前記と同義である。)
で表される化合物を含む混合物を得る工程、
工程2:工程1で得られた混合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式[3]
(式中、Xはアルカリ金属を示す。)
で表される化合物、および光学活性な式[3a]
(式中、Xは前記と同義である。)
で表される化合物を含む混合物を得る工程、
工程3a:工程2で得られた混合物に酸を添加してpH7.0以下に調整することにより光学活性な式[3]で表される化合物を環化して、光学活性な式[4]で表される化合物と光学活性な式[3b]
で表される化合物を含む混合物を得る工程、および
工程3b:工程3aで得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作に供して、当該混合物に含まれる光学活性な式[3b]で表される化合物を除去する工程
を含む、光学活性な式[4]で表される化合物の製造方法。 - 工程1が、トリフルオロメタンスルホン酸銅および光学活性な式[5]で表される化合物の存在下で行われる、請求項1〜請求項3のいずれかに記載の製造方法。
- 工程2で得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒で洗浄して有機層を除去する工程をさらに含む、請求項3に記載の製造方法。
- 工程3aで得られた混合物のpH値を6.0〜8.0に調整した後、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作を行う、請求項3〜請求項5のいずれかに記載の製造方法。
- 光学活性な式[A]
で表される化合物の製造方法であって、
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式[5]または式[6]
(式中、tBuはtert−ブチル基を示す。)
で表される化合物の存在下に、式[1]
(式中、R1はアルキルカルボニル基を示す。)
で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式[2]
(式中、R2はアルキル基を示し、R1は前記と同義である。)
で表される化合物を得る工程、
工程2:工程1で得られた光学活性な式[2]で表される化合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式[3]
(式中、Xはアルカリ金属を示す。)
で表される化合物を得る工程、
工程3:工程2で得られた光学活性な式[3]で表される化合物を環化反応に付して、光学活性な式[4]
で表される化合物を得る工程、
工程4:有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、工程3で得られた光学活性な式[4]で表される化合物と、式[7]
で表される化合物とを反応させて、光学活性な式[8]
で表される化合物を得る工程、および
工程5:工程4で得られた光学活性な式[8]で表される化合物と、式[9]
で表される化合物とを光延反応に付して、光学活性な式[A]で表される化合物を得る工程
を含む、光学活性な式[A]で表される化合物の製造方法。 - 光学活性な式[A]
で表される化合物の製造方法であって、
工程6:光学活性な式[4]
で表される化合物を臭素化して、光学活性な式[10]
で表される化合物を得る工程、
工程7:工程6で得られた光学活性な式[10]で表される化合物をアルキルエステル化して、光学活性な式[11]
(式中、R3はアルキル基を示す。)
で表される化合物を得る工程、
工程8:工程7で得られた光学活性な式[11]で表される化合物をトシル化して、光学活性な式[12]
(式中、Tsはトシル基を示し、R3は前記と同義である。)
で表される化合物を得る工程、
工程9:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程8で得られた光学活性な式[12]で表される化合物と、式[9]
で表される化合物を得る工程、および
工程10:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程9で得られた光学活性な式[13]で表される化合物と、式[7]
で表される化合物とを反応させて、光学活性な式[A]で表される化合物を得る工程
を含む、光学活性な式[A]で表される化合物の製造方法。 - 光学活性な式[A]
で表される化合物の製造方法であって、
工程1:有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式[5]または式[6]
(式中、tBuはtert−ブチル基を示す。)
で表される化合物の存在下に、式[1]
(式中、R1はアルキルカルボニル基を示す。)
で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式[2]
(式中、R2はアルキル基を示し、R1は前記と同義である。)
で表される化合物を得る工程、
工程2:工程1で得られた光学活性な式[2]で表される化合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式[3]
(式中、Xはアルカリ金属を示す。)
で表される化合物を得る工程、
工程3:工程2で得られた光学活性な式[3]で表される化合物を環化反応に付して、光学活性な式[4]
で表される化合物を得る工程、
工程6:工程3で得られた光学活性な式[4]で表される化合物を臭素化して、光学活性な式[10]
で表される化合物を得る工程、
工程7:工程6で得られた光学活性な式[10]で表される化合物をアルキルエステル化して、光学活性な式[11]
(式中、R3はアルキル基を示す。)
で表される化合物を得る工程、
工程8:工程7で得られた光学活性な式[11]で表される化合物をトシル化して、光学活性な式[12]
(式中、Tsはトシル基を示し、R3は前記と同義である。)
で表される化合物を得る工程、
工程9:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程8で得られた光学活性な式[12]で表される化合物と、式[9]
で表される化合物とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、光学活性な式[13]
で表される化合物を得る工程、および
工程10:有機溶媒中、塩基の存在下に、工程9で得られた光学活性な式[13]で表される化合物と、式[7]
で表される化合物とを反応させて、光学活性な式[A]で表される化合物を得る工程
を含む、光学活性な式[A]で表される化合物の製造方法。
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