CN111848552B - 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用 - Google Patents

一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111848552B
CN111848552B CN201910350591.8A CN201910350591A CN111848552B CN 111848552 B CN111848552 B CN 111848552B CN 201910350591 A CN201910350591 A CN 201910350591A CN 111848552 B CN111848552 B CN 111848552B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
sodium
potassium
reaction
carbonate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910350591.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848552A (zh
Inventor
练华文
张�杰
刘贵华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd
Original Assignee
4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd filed Critical 4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd
Priority to CN201910350591.8A priority Critical patent/CN111848552B/zh
Publication of CN111848552A publication Critical patent/CN111848552A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848552B publication Critical patent/CN111848552B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

以3‑氧杂环丁酮(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与膦酰基三乙酸三乙酯经过Wittig反应得到化合物III；化合物III与硼酸化合物IV发生偶联反应得到化合物V；化合物V酯基经过还原生成化合物VI；化合物VI的羟基与磺酰氯/磺酸酐发生亲核取代反应生成化合物VII；化合物VI的羟基与卤代试剂反应生成化合物VIII；化合物VII或化合物VIII经过消除反应生成化合物IX；最后化合物IX双键经过氧化生成3‑(取代苯基)氧杂环丁烷‑3‑羧酸(化合物I)。本方法操作简便、收率较高，总收率可达35％，可以实现大规模生产。

Description

一种3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方 法及应用
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用。
背景技术
氧杂环丁烷由于可以作为一种代谢稳定的叔丁基生物电子等排体，可以改变药物分子酯水的分配系数以提高药物的利用度，其在新药研发中氧杂环丁烷是一种被广泛应用的分子砌块。其中，3-羧酸-氧杂环丁烷衍生物是一类非常重要的、有着广泛应用的药物中间体，专利WO2019031618A1公开了化合物X，此化合物具有较好的生物活性，可以作为细胞色素P450CYP4F2抑制剂，化合物X分子中含有3-羧酸-氧杂环丁烷分子片段。近年来，在3-羧酸-氧杂环丁烷衍生物的3-位引入芳环得到是化学家们的广泛关注。
专利WO2013025733A1公开了以下合成路线：
试剂和条件：(a)膦酰基乙酸三乙酯，乙醇钠，DMF，室温，过夜，收率：37％；(b)LiAlH4，THF，室温～60℃，2h，收率：60％；(c)碳酸乙酯，KOH，EtOH，110℃～200℃，收率14％；(d)琼斯试剂，丙酮，收率：97％。
该方法报道了以4-溴苯乙酸乙酯(化合物X)在乙醇钠作用下与膦酰基乙酸三乙酯反应得到化合物XI；化合物X的酯被还原生成化合物XII；化合物XII关环得到氧杂环丁烷化合物XIII；最后经过羟甲基在琼斯试剂作用下发生氧化反应制得化合物I-1。此路线第三步收率非常低，仅为14％，后处理较繁琐，难以纯化分离，不适合大规模生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法，该方法操作简便、收率较高，总收率可达35％，可以实现实验室的快速制备。
一方面，本发明公开了结构式(IX)的化合物：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明公开了化合物IX制备化合物I的方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明公开了化合物IX的制备方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘。
优选的，化合物IX的制备方法，其特征在于：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；；R3为氯、溴或碘；
优选的，由化合物II制备得到化合物I，其特征在于：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1为叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠或者乙醇钠；化合物II、碱1、膦酰基三乙酸三乙酯的摩尔比范围为1∶0.8～3∶0.8～3；反应温度范围为-20～50℃；
优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，催化剂选用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、醋酸钯或者二(乙烯)氯铑二聚体，优选(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体；碱2选自碳酸钾、碳酸铯或者碳酸钠；化合物III、化合物IV和碱2的摩尔比范围为：1∶0.8～3∶0.5～3；反应温度的范围为-10～80℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，还原剂选用四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或者硼氢化钾；化合物V和还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～1∶2；反应温度范围为-30～60℃，优选为0～20℃；
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，磺酰氯选用甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或者对甲基苯磺酰氯；磺酸酐为甲基磺酸酐或者三氟甲磺酸酐；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；化合物VI制备化合物VII的步骤中，化合物VI与磺酰氯/磺酸酐的摩尔比范围为1∶0.8～1∶2，优选为1∶1.1；反应温度范围为-10～40℃，优选为20～30℃；
优选的，卤代试剂为液溴、碘或四氯化碳；化合物VI、卤代试剂和三苯基膦的摩尔比范围为1∶1～5∶1～2；反应温度范围为-10～50℃；
优选的，化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，碱4选用叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钾或者氢氧化钠；
优选的，化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，化合物VII或化合物VIII和碱3的摩尔比范围为1∶1～1∶2；反应温度为10～70℃，优选为10～25℃；
优选的，其特征在于：由化合物IX制备化合物I的步骤中，催化剂选自三氯化钌；氧化剂选自高碘酸钠、高锰酸钾或者臭氧，优选高碘酸钠；当氧化剂为高碘酸钠时，需要加入三氯化钌；当氧化剂是臭氧时，反应中需要用到次氯酸钠、磷酸二氢钠2-甲基-2-丁烯。
以3-氧杂环丁酮(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与膦酰基三乙酸三乙酯经过Wittig反应得到化合物III；化合物III与硼酸化合物IV发生偶联反应得到化合物V；化合物V酯基经过还原生成化合物VI；化合物VI的羟基与磺酰氯/磺酸酐发生亲核取代反应生成化合物VII；化合物VI的羟基与卤代试剂反应生成化合物VIII；化合物VII或化合物VIII经过消除反应生成化合物IX；最后化合物IX双键经过氧化生成3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸(化合物I)。
有益效果
以3-氧杂环丁酮(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与膦酰基三乙酸三乙酯经过Wittig反应得到化合物III；化合物III与硼酸化合物IV发生偶联反应得到化合物V；化合物V酯基经过还原生成化合物VI；化合物VI的羟基与磺酰氯/磺酸酐发生亲核取代反应生成化合物VII；化合物VI的羟基与卤代试剂反应生成化合物VIII；化合物VII或化合物VIII经过消除反应生成化合物IX；最后化合物IX双键经过氧化生成3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸(化合物I)。该路线反应条件温和，操作简便，工艺稳定，收率较高，总收率可达35％，适合大规模生产。
专利WO2013025733A1中公开了化合物XVIII，化合物I-1可以用来制备化合物XVIII：
可以采用以下合成路线：
化合物XVIII是一种溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
LAH：四氢铝锂；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
DMSO：二甲基亚砜；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(684.4g，3.05mol，1.1eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钾(342.2g，3.05mol，1.1eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物430.2g，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物331.2g，收率84％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-1的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-1(4-溴苯硼酸)(524.6g，2.61mol，1.3eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(179.6g，1.30mol，0.65eq.)，搅拌反应30min。将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(9.86g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-1为褐色油状物677.4g。GC纯度94％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.98(d，J＝6Hz，2H)，4.86(d，J＝6Hz，2H)，4.00～4.05(m，2H)，3.12(s，2H)，1.13～1.17(m，3H)。
化合物VI-1的制备：
将LAH(68.65g，1.81mol，0.9eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-1(601.3g，2.01mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加68.65g水，滴加15％氢氧化钠溶液68.65g，再滴加68.65g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-1为褐色油状物497.5g，收率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，4.97(d，J＝5.7Hz，2H)，4.81(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51～3.54(m，2H)，2.31～2.34(m，2H)。
化合物VII-1的制备
将化合物VI-1(497.5g，1.93mol，1.0eq.)，TsCl(442.6g，2.32mol，1.2eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入NaOH(78.2g)固体，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体792.5g。EA/PE重结晶，得化合物VII-1为黄色固体552.6g，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28～7.41(m，4H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，4.92(d，J＝8.2Hz，2H)，4.92(d，J＝6.0Hz，2H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，3.83～3.86(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41～2.44(m，2H)。
化合物IX-1的制备
将化合物VII-1(552.6g，1.34mol，1.0eq.)溶于DMSO(1770mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(166.3g，1.48mol，1.1eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.7L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-1为褐色油状物273.3g，收率：85.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52(d，8.4Hz，2H)，7.06(d，8.4Hz，2H)，6.39～6.46(m，1H)，5.24～5.21(d，5.6Hz，1H)，5.01～5.02(d，5.6Hz，2H)，4.87～4.91(m，3H)。
化合物I-1的制备
将化合物IX-1(273.3g，1.143mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(11.85g，0.057mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(929.01g，4.34mol，3.8eq.)，加毕，搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入600mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得化合物I-1为紫色固体262.1g，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-1为白色固体225.6g，收率76.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55～7.52(m，2H)，7.16～7.13(m，2H)，5.30～5.27(t，9.04Hz，2H)，5.02～5.01(d，6.36Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C10H9O3Br：257；found：256。
实施例2
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(497.79g，2.22mol，0.8eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入NaH(88.8g，2.22mol，0.8eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应15h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物276.81g，收率70.3％，GC纯度94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-2的制备
将化合物III(200.7g，1.41mol，1.0eq.)，化合物IV-2(苯硼酸)(137.24g，1.128mol，0.8eq.)，甲苯(2.0L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入Cs2CO3(229.7g，0.705mol，0.5eq.)，搅拌反应30min。往反应中加入醋酸钯(15.82g，0.0706mol，0.0.5eq.)，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应18h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-2为褐色油状物253g。GC纯度92％。
化合物VI-2的制备：
化合物V-2(200.1g，0.908mol，1.0eq.)溶于THF(1L)中，降温至0℃，分批加入NaBH4(51.52g，1.362mol，1.5eq.)，加毕，升至室温，搅拌反应2h，GC显示原料消失。于0～5℃往反应液中滴加甲醇50mL，加完，抽滤除去残渣，母液减压浓缩得化合物VI-2为褐色油状物133.1g，收率82.2％。
化合物VII-2的制备
将化合物VI-2(100.1g，0.562mol，1.0eq.)溶于DCM(1L)中，0℃下，滴加入MsCl(115.8g，1.01mol，1.8eq.)，加完，室温下，加入TEA(102.2g，1.01mol，1.8eq.)加毕，室温下搅拌反应5h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体792.5g。EA/PE重结晶，得化合物VII-2为黄色固体103.7g，收率72％。
化合物IX-2的制备
将化合物VII-2(100.3g，0.391mol，1.0eq.)溶于DMSO(1000mL)，0℃下，分批加入NaH(23.5g，0.587mol，1.5eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.2L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)得化合物IX-2为淡黄色固体50.15g，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.18(d，2H)，7.13(d，2H)，7.08(d，1H)，6.29～6.36(m，1H)，5.03～5.05(d，1H)，5.01～5.02(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C11H12O：160；found：161。
化合物I-2的制备
将化合物IX-2(5.01g，0.0313mol，1.0eq.)，溶于DCM(500mL)中，加入KMnO4(24.74g，0.156mol，5.0eq.)，四丁基溴化铵(5.0g)加毕，30℃下，搅拌反应15h。GC显示原料消失。将反应液缓慢倒至亚硫酸氢钠水溶液中，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入50mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-2为粉色固体3.57g，收率64.2％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44～7.35(m，3H)，7.29～7.26(m，2H)，5.30～5.29(d，6.32Hz，2H)，5.09～5.07(d，6.32Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C10H10O3：178；found：177。
实施例3
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(932.6g，4.16mol，1.5eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入DBU(633.8g，4.16mol，1.5eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩后，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物338.6g，收率86％，GC纯度93％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-3的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-3(4-甲氧基苯硼酸)(482.1g，3.17mol，1.5eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入Na2CO3(336.0g，3.17mol，1.5eq.)，搅拌反应30min。将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(9.86g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-3为褐色油状物530g。
化合物VI-3的制备：
化合物V-3(500.3g，2.00mol，1.0eq.)溶于THF(1L)中，降温至0℃，分批加入KBH4(215.8g，4.01mol，2.0eq.)，加毕，升至室温，滴加完毕，搅拌反应3h，GC显示原料消失。于0～5℃往反应液中滴加甲醇50mL，加完，抽滤除去残渣，母液减压浓缩得化合物VI-3为褐色油状物354.8g，收率85.2％。
化合物VII-3的制备
将化合物VI-3(300.1g，1.44mol，1.0eq.)，TsCl(549.07g，2.88mol，2.0eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入KOH固体(162g)，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入1.8L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体，EA/PE重结晶，得化合物VII-3为黄色固体398.5g，收率76.3％。
化合物IX-3的制备
将化合物VII-3(300.1g，0.83mol，1.0eq.)溶于DMF(1500mL)，室温下分批加入DBU(126.1g，0.83mol，1.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.7L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-3为褐色油状物126.8g，收率：80.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.02(d，2H)，6.69(d，2H)，6.29～6.36(m，1H)，5.04(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)，3.73(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O2：190；found：191。化合物I-3的制备
将化合物IX-3(50.3g，0.264mol，1.0eq.)溶于500mL DCM中，冷却至-78℃，往反应液中通O3，30min后，升温至室温搅拌反应12h，LC-MS显示原料反应完，浓缩反应液，用500mL乙腈溶解，0℃，往反应液中加入2-甲基-2-丁烯(14.8g)，磷酸二氢钠(28.5g，0.237mol，0.9eq.)100mL水溶液，25％亚氯酸钠(47.75g，0.132mol，0.5eq.)，加毕，室温搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。往反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，倒入饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-3为白色固体36.72g，收率66.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：12.92(s，1H)，7.21～7.19(d，8.56Hz，2H)，6.96～6.94(d，8.56Hz，2H)，5.05～5.04(d，6.12Hz，2H)，4.83～4.81(d，6.08Hz，2H)，3.75(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H12O4：208；found：207。
实施例4
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(1242g，5.54mol，2.0eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入甲醇钠(299.3g，5.54mol，2.0eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应18h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物316.2g，收率80.3％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-4的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-1(3-氟苯硼酸)(590.5g，4.22mol，2.0eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(437.4g，3.165mol，1.5eq.)，搅拌反应30min。加入醋酸钯(23.68g，0.106mol，0.05eq.)，在60～70℃下搅拌反应8h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-4为褐色油状物422.3g。GC纯度84％。
化合物VI-4的制备：
将LAH(31.86g，0.84mol，0.5eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-4(400.1g，1.68mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加31.86g水，滴加15％氢氧化钠溶液31.86g，再滴加31.86g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-4为褐色油状物303.3g，收率92％。
化合物VII-4的制备
将化合物VI-4(300.5g，1.53mol，1.0eq.)，TsCl(233.5g，1.22mol，0.8eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入NaOH固体(60g)，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体。EA/PE重结晶，得化合物VII-4为黄色固体387.6g，收率72.3％。
化合物IX-4的制备
将化合物VII-1(350.6g，1.01mol，1.0eq.)溶于DMSO(1770mL)，室温下分批加入氢氧化钾(113.3g，2.02mol，2.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.5L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-4为淡黄色油状物144.5g，收率：80.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.16～6.90(m，2H)，6.84(s，1H)6.79(d，1H)，6.29～6.36(m，1H)，5.04(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H11OF：178；found：177。
化合物I-4的制备
将化合物IX-4(140.3g，0.787mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(8.18g，0.039mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(505.4g，2.31mol，3.0eq.)，加毕，搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入600mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-4为白色固体128.8g，收率83.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.16～6.91(m，2H)，6.84(s，1H),6.79(d，1H)，5.27(d，2H)，5.21(d，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC10H9O3F：196；found：197。
实施例5
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(684.4g，3.05mol，1.1eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钾(342.2g，3.05mol，1.1eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物430.2g，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物331.2g，收率84％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-5的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-1(3-甲基硼酸)(719g，5.29mol，2.5eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(291.5g，2.11mol，1.0eq.)，搅拌反应30min。将二(乙烯)氯铑二聚体(7.78g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-5为褐色油状物500.3g。GC纯度94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.98(d，J＝6Hz，2H)，4.86(d，J＝6Hz，2H)，4.00～4.05(m，2H)，3.12(s，2H)，1.13～1.17(m，3H)。
化合物VI-5的制备：
将LAH(83.9g，2.21mol，1.1eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-1(470.3g，2.01mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加83.9g水，滴加15％氢氧化钠溶液83.9g，再滴加83.9g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-5为褐色油状物332.3g，收率86％。
化合物VII-5的制备
将化合物VI-5(300.5g，1.56mol，1.0eq.)，Tf2O(529.2g，1.87mol，1.2eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入Na2CO3(165.4g)固体，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体，EA/PE重结晶，得化合物VII-5为黄色固体380.9g，收率75.3％。
化合物IX-5的制备
将化合物VII-5(300.3g，0.926mol，1.0eq.)溶于DMSO(1770mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(208.1g，1.85mol，2.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.7L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-1为褐色油状物129.6g，收率：80.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.06(d，1H)，6.88～6.94(m，3H)，6.29～6.36(m，1H)，5.24(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.96(m，3H)，2.35(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O：174；found：175。
化合物I-5的制备
将化合物IX-5(120.3g，0.69mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(7.18g，0.035mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(295.4g，1.38mol，2.0eq.)，加毕，搅拌反应2.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入500mLEA溶解，倒入1.0L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得化合物I-5制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-5为白色固体104.5g，收率78.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.31～7.28(m，1H)，7.17～7.15(d，8Hz，1H)7.07～7.06(m，2H)，5.28～5.27(d，6.24Hz，2H)，5.07～5.05(d，6.24Hz，2H)，2.39(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H12O3：192；found：191。
实施例6
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(684.4g，3.05mol，1.1eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钾(342.2g，3.05mol，1.1eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物430.2g，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物331.2g，收率84％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-6的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-6(4-三氟甲基苯硼酸)(1202.3g，6.33mol，3.0eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(291.5g，2.11mol，1.0eq.)，搅拌反应30min。将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(9.86g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-6为褐色油状物610.4g。GC纯度90％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H15O3F3：288；found：289。
化合物VI-6的制备：
将LAH(68.65g，1.81mol，0.9eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-6(578.7g，2.01mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加68.65g水，滴加15％氢氧化钠溶液68.65g，再滴加68.65g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-6为褐色油状物460.3g，收率93％。
化合物VII-6的制备
将化合物VI-6(400.5g，1.63mol，1.0eq.)，TsCl(465.5g，2.44mol，1.2eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入NaOH(70g)固体，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体，EA/PE重结晶，得化合物VII-6为黄色固体476.4g，收率73％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H19O4F3S：400；found：401。
化合物IX-6的制备
将化合物VII-6(450.6g，1.125mol，1.0eq.)溶于DMSO(1500mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(189.7g，1.69mol，1.5eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.5L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-6为褐色油状物208.7g，收率：81.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.37(d，8.3Hz，2H)，7.06～7.05(d，8.4Hz，2H)，6.29～6.36(m，1H)，5.03～5.04(d，10.4Hz，1H)，4.97～5.01(m，3H)，4.92～4.91(d，5.6Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H11OF3：228；found：229。
化合物I-6的制备
将化合物IX-6(208.7g，0.915mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(9.5g，0.046mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(783.5g，3.66mol，4.0eq.)，加毕，搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入600mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-6为白色固体195.5g，收率86.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.38(d，8.4Hz，2H)，7.05～7.07(d，8.4Hz，2H)，5.24～5.26(d，6.0Hz，2H)，5.35～5.37(d，6.0Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H9O3F3：246；found：245。
实施例7
化合物VIII-1的制备
将PPh3(23.08g，0.117mol，1.0eq.)溶于200mL 1,2-二氯乙烷中，置于500mL四颈瓶中，加入咪唑(11.95g，0.176mol，1.5eq.)，冷却至-10℃，滴加入Br2(18.62g，0.117mol，1.0eq.)，15min滴完，滴毕后升温至室温搅拌1h，降温至10℃左右，滴加化合物VI-1(30.00g，0.117mol，1.0eq.)的50mL 1,2-二氯乙烷的溶液，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应3h后，TLC检测原料反应完全。将反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，用正庚烷/EA打浆，搅拌30min后，抽滤除去黄色固体，残渣用正庚烷冲洗两次，母液浓缩得化合物VIII-1粗品为黄色粘稠固体43g，直接投下一步反应。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII-1(42.88g，0.134mol，1.0eq.)溶于DMF(200mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(16.63g，0.148mol，1.1eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(200mL)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-1为褐色油状物22.93g，收率：91.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39～6.46(m，1H)，5.24(d，J＝10.4Hz，1H)，5.01(d，J＝5.6Hz，2H)，4.87～4.91(m，3H)。
实施例8
将PPh3(34.60g，0.175mol，1.5eq.)溶于500mL 1,2-二氯乙烷中，置于四颈瓶中，加入咪唑(11.95g，0.176mol，1.5eq)，冷却至-10℃，分批加入碘(44.51g，0.175mol，1.5eq.)，加完，升温至室温搅拌1h，降温至10℃左右，滴加化合物VI-3(24.36g，0.117mol，1.0eq.)的50mL 1,2-二氯乙烷的溶液，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应3h后，TLC检测原料反应完全。将反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，用正庚烷/EA打浆，搅拌30min后，抽滤，残渣用正庚烷冲洗两次，母液浓缩得化合物VIII-3粗品为黄色油状物40g，直接投下一步反应。
化合物IX-3的制备
将化合物VIII-3(37.22g，0.117mol，1.0eq.)溶于DMF(1500mL)，室温下分批加入DBU(17.78g，0.117mol，1.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(200L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-3为褐色油状物15.65g，收率：70.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.02(d，2H)，6.69(d，2H)，6.29～6.36(m，1H)，5.04(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)，3.73(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O2：190；found：191。
实施例9
化合物VIII-3的制备
将PPh3(20.76g，0.105mol，2.0eq.)溶于30mL四氯化碳中，加入化合物VI-5(10.10g，0.0525mol，1.0eq.)，反应液加热至35℃搅拌反应10h后，TLC检测原料反应完全。将反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，用正庚烷/EA打浆，搅拌30min后，抽滤，残渣用正庚烷冲洗两次，母液浓缩得化合物VIII-3粗品为黄色油状物12.3g，直接投下一步反应。
化合物IX-5的制备
将化合物VII-5(11.06g，0.0525mol，1.0eq.)溶于DMSO(100mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(11.5g，0.105mol，2.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(200mL)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-5为褐色油状物6.43g，收率：70.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.06(d，1H)，6.88～6.94(m，3H)，6.29～6.36(m，1H)，5.24(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.96(m，3H)，2.35(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O：174；found：175。
实施例10-12
参考实施例1-9的方法制备化合物IX和化合物I
表一∶实施例10-12的化合物IX和化合物I结构及MS数据
/>
/>

Claims (11)

1.结构式(IX)的化合物：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
2.一种权利要求1所述的化合物IX制备化合物I的方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；
氧化剂选自高碘酸钠、高锰酸钾或者臭氧；
当氧化剂为高碘酸钠时，反应需要加入三氯化钌；
当氧化剂是臭氧时，反应需要再加入次氯酸钠、磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯。
3.一种权利要求1所述的化合物IX的制备方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；碱4选用叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钾或者氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的化合物IX的制备方法，其特征在于：
，
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘；还原剂选用四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或者硼氢化钾；碱1为叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠或者乙醇钠；碱2选自碳酸钾、碳酸铯或者碳酸钠；催化剂选用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、醋酸钯或者二(乙烯)氯铑二聚体；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；碱4选用叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钾或者氢氧化钠。
5.根据权利要求4所述的制备方法，由化合物II制备得到化合物I，其特征在于：
，
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘；还原剂选用四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或者硼氢化钾；碱1为叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠或者乙醇钠；碱2选自碳酸钾、碳酸铯或者碳酸钠；催化剂选用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、醋酸钯或者二(乙烯)氯铑二聚体；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；碱4选用叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钾或者氢氧化钠；氧化剂选自高碘酸钠、高锰酸钾或者臭氧；
当氧化剂为高碘酸钠时，反应需要加入三氯化钌；
当氧化剂是臭氧时，反应需要再加入次氯酸钠、磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯。
6.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，碱1为叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠或者乙醇钠；化合物II、碱1、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比范围为1∶0.8～3∶0.8～3；反应温度范围为-20～50℃。
7.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，催化剂选用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、醋酸钯或者二(乙烯)氯铑二聚体；碱2选自碳酸钾、碳酸铯或者碳酸钠；化合物III、化合物IV和碱2的摩尔比范围为：1∶0.8～3∶0.5～3；反应温度的范围为-10℃～80℃。
8.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，还原剂选用四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或者硼氢化钾；化合物V和还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～1∶2；反应温度范围为-30～60℃。
9.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，磺酰氯选用甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或者对甲基苯磺酰氯；磺酸酐为甲基磺酸酐或者三氟甲磺酸酐；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；化合物VI与磺酰氯/磺酸酐的摩尔比范围为1∶0.8～1∶2；反应温度范围为-10℃～40℃。
10.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VIII的步骤中，卤代试剂为液溴、碘或四氯化碳；化合物VI、卤代试剂和三苯基膦的摩尔比范围为1∶1～5∶1～2；反应温度范围为-10℃～50℃。
11.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，化合物VII或化合物VIII和碱4的摩尔比范围为1∶1～1∶2；反应温度为10～70℃。
CN201910350591.8A 2019-04-28 2019-04-28 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用 Active CN111848552B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910350591.8A CN111848552B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910350591.8A CN111848552B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848552A CN111848552A (zh) 2020-10-30
CN111848552B true CN111848552B (zh) 2023-12-19

Family

ID=72965163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910350591.8A Active CN111848552B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111848552B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017125087A1 (zh) * 2016-01-22 2017-07-27 大鹏药品工业株式会社 一种高纯度环己烯酮长链醇的制备方法
CN108863991A (zh) * 2018-06-29 2018-11-23 南京富润凯德生物医药有限公司 一种2-羟甲基氧杂环丁烷衍生物的制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012267622B2 (en) * 2011-06-08 2017-06-22 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof
CA2885908A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
US10633350B2 (en) * 2017-09-13 2020-04-28 Novartis Ag Diphenyl derivatives and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017125087A1 (zh) * 2016-01-22 2017-07-27 大鹏药品工业株式会社 一种高纯度环己烯酮长链醇的制备方法
CN108863991A (zh) * 2018-06-29 2018-11-23 南京富润凯德生物医药有限公司 一种2-羟甲基氧杂环丁烷衍生物的制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of a Potent, Selective T-type Calcium Channel Blocker as a Drug Candidate for the Treatment of Generalized Epilepsies;Olivier Bezençon等;《Journal of Medicinal Chemistry》;第60卷(第23期);第9769-9789页 *
Enantioselective Synthesis of Oxetanes Bearing All-Carbon Quaternary Stereocenters via Iridium-Catalyzed C-C Bond Forming Transfer Hydrogenation;Yi-An Guo等;《Chemistry A European Journal》;第23卷(第11期);第2557-2559页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111848552A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102630226A (zh) 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
JP2804558B2 (ja) ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法
US7273937B2 (en) Process for the preparation of Tazarotene
CN111848552B (zh) 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用
JP2005536559A (ja) カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法
CN114308121B (zh) 膦氧催化剂及其制备方法和应用
CN115894554A (zh) 一种膦酸化合物的制备方法
CN109553595B (zh) 一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体
CN112479967B (zh) 胆绿素类化合物及其制备方法和用途
CN112592306B (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
EP0271275A1 (en) Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof
CN108017522B (zh) 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺
CN112592280A (zh) 一种消旋沙丁胺醇的制备方法
CN112174823A (zh) 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用
JPS621392B2 (zh)
CN108997297A (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法、用于制备该奈必洛尔中间体的中间体及其制备方法
CN110437183B (zh) 一种合成呋喃类化合物的方法
JPS6220995B2 (zh)
CN1332930C (zh) 制备乙氰菊酯前体的方法
CN101087751B (zh) 制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-n,n-二异丙基-3-苯基丙胺的方法
JPS62230743A (ja) １−アルコキシ−２−メチルナフタレンの製造法
CN108473431B (zh) 2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法
WO2014108011A1 (zh) 恩替卡韦中间体及其制备方法
JP4750286B2 (ja) 反応活性な基を有する新規なビフェニル化合物の製造方法
JPH0149708B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant