KR20020035867A - 벤족사진 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항균제를 제조하기 위한 산업상 유리한 방법 및 항균제의 중간체를 제조하기 위한 산업상 유리한 방법을 제공한다. 특히, 다음 반응식에 따른 화합물(VI-a)의 제조 방법 및 이의 중간체에 관한 것이다.

Description

벤족사진 유도체의 제조 방법 및 이의 중간체 {Process for the preparation of benzoxazine derivatives and intermediates therefor}
화학식의 (3S)-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(레보플록사신, LVFX: JP-A-62-252790, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "JP-A"는 "심사되지 않은 채로 공개된 일본 특허원"을 의미한다)은 탁월한 합성 항균제로서 공지되어 있다.
이러한 레보플록사신의 제조용 중간체로서, 화학식 VI-a의 화합물[본원에서 화합물(VI-a)로서 후술됨; 다른 화학식의 화합물에도 동일하게 적용될 것이다]이 또한 유용하다:
상기식에서,
X1및 X2는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식의 라세미체성 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(오플락신, OFLX)의 중간체로서, 화학식 VI의 화합물이 유용하다:
상기식에서,
X1및 X2는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 알킬 그룹을 나타낸다.
화합물(VI-a)의 통상적인 제조 방법은 다음과 같다:
상기 도식에 제시된 일본 특허 제2,612,327호에 보고된 제조 방법은, 염기성 또는 산성 조건하에서 에피머화가 유발되어, 광활성 (R)-NPNB의 수율이 저하된다는문제점을 지니고 있다.
미생물 감소 방법인 일본 특허 제2,771,871호에 보고된 방법에서는, 생성물의 물리적 특성이 출발 물질의 물리적 특성과 크게 상이하지 않기 때문에 생성물을 정제하는 것이 다소 힘들다.
추가로, 일본 특허 제2,573,269호에 보고된 방법은 산업적 공정으로서 개선시켜야 할 사항이 너무 많은데, 이는 값비싼 비대칭 아실옥시붕소 알칼리 금속 수화물이 상기 방법에서 환원제로서 사용되기 때문이다.
JP-B-7-20946(본원에 사용된 바와 같은 용어 "JP-B"는 "심사된 일본 특허공보"를 의미한다)에 보고된 광분해 방법에서는, 추가로, 이론적으로 50% 비율로 형성되는 불필요한 이성체의 재사용을 개발하는 것이 필요하다.
미국 특허 제5,644,056호에 보고된 제조 방법은 라세메이트의 반응에 관한 것이다. 따라서, 이러한 방법으로 레보플록사신을 제조하기 위해서는, 수득된 생성물을 광학적으로 분해시키는 것이 요구되며, 불필요한 이성체는 라세미화하거나 전위시켜야 한다. 또한, 상기 특허 명세서에는 광활성 화합물에 관한 어떠한 실험예도 기재되어 있지 않다.
중국 문헌[Chinese Chemical Letters Vol. 6, No. 10, 857-860(1995)]에 보고된 방법은, 보호 그룹으로서 사용된 p-톨루엔설포닐옥시 그룹을 탈보호시키기 위해서는 부가의 단계가 필요하다는 문제점을 지니고 있다.
본 발명은 항균성 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 레보플록사신을 제조하는데 있어서 중간체로서 중요한 화합물(VI-a)를 단기간 내에 경제적으로 합성할 수 있으므로, 산업적으로 바람직한 제조 방법인 방법에 관한 것이다. 광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 당해 목적이 다음의 합성 경로에 따라서 레보플록사신의 중간체를 제조함으로써 달성될 수 있다는 사실을 발견하고, 이로써 본 발명을 완성하였다. 다음 반응식 1은 화합물(I)로부터 화합물(VI)를 제조하기 위한 본 발명에 따르는 방법을 제시하고 있다:
따라서, 본 발명은 레보플록사신을 산업상 유리하게 제조하기 위한 중간체인 화학식 VI-a의 화합물을 산업상 유리하게 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 VI-a
즉, 본 발명은 다음 방법들에 관한 것이다.
방법 A:
화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법:
방법 B:
화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-2-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-2-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물의 하이드록실-보호 그룹(치환체 R4)을 제거하여 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 I
화학식 IV-a
화학식 V-a
방법 C:
화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
화학식 I
화학식 II-1-a
화학식 III-1-a
화학식 IV-a
방법 D:
화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-2-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-2-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물의 하이드록실-보호 그룹(치환체 R4)을 제거하여 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
화학식 I
화학식 II-2-a
화학식 III-2-a
화학식 IV-a
화학식 VII-a
방법 E:
화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 I
방법 1:
R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
방법 2:
R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 IV-a
화학식 V-a
방법 F:
화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 I
화학식 II-1
화학식 III-1
방법 1:
R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
방법 2:
R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
화학식 IV-a
화학식 VII-a
방법 G:
화학식의 화합물 또는 화학식의 화합물을, 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에, 임의로 탈수제 또는 산의 존재하에 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 III-1
방법 1:
R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
방법 2:
R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 IV-a
화학식 V-a
방법 H:
화학식의 화합물 또는 화학식의 화합물을, 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에, 임의로 탈수제 또는 산의 존재하에 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 III-1
방법 1:
R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
방법 2:
R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
화학식 IV-a
화학식 VII-a
방법 I:
화학식의 화합물을 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 비대칭적으로환원시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 환원시켜 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 III-1-a
화학식 IV-a
화학식 V-a
방법 J:
화학식의 화합물을 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 비대칭적으로 환원시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 환원시켜 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
화학식 III-1-a
화학식 IV-a
화학식 VII-a
상기식에서,
X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
R1은 이탈 그룹을 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 카복실-보호 그룹을 나타내고;
R4는 하이드록실-보호 그룹을 나타내고;
R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고;
R7은 카복실-보호 그룹을 나타내고;
Y는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 디알킬아미노 그룹(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다)을 나타내며;
본원에 후술될 각각의 치환체는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 지닌다.
본 발명은 추가로, 상기 언급된 바와 같은 각각의 방법을 구성하는 다음 방법에 관한 것이다.
방법 G 및 H에서 화학식 III-a의 화합물의 제조 방법에 관한 기재:
화학식 I-0의 화합물을 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에, 임의로 산 수용체 또는 산의 존재하에 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III-1의 화합물의 제조 방법:
화학식 III-1
[상기식에서, Z는 니트로 그룹 또는 아미노 그룹이고; 다른 그룹은 상기 정의한 바와 같다];
R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
R3이 메틸 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
R3이 에틸 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 아미노 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 니트로 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 아미노 그룹이고 R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 아미노 그룹이고 R3이 메틸 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 아미노 그룹이고 R3이 에틸 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 니트로 그룹이고 R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법;
Z가 니트로 그룹이고 R3이 메틸 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법; 및
Z가 니트로 그룹이고 R3이 에틸 그룹인 화학식 III-1의 화합물의 상기 제조 방법.
방법 E, F, G 및 H에서 단일 광학 이성체를 분리하는 것을 포함하는 방법에 관한 기재:
화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식의 카복실산 화합물의 제조 방법:
화학식 III-1
화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 화학식 III-1-b의 화합물을 제거하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식의 카복실산 화합물의 제조 방법:
화학식 III-1
화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액상혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 III-1-a의 화합물 중의 에스테르 화합물을 제조하는 방법:
화학식 III-1
화학식 III-1-a
화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 화학식의 카복실산 화합물을 제거하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 III-1-a의 화합물 중의 에스테르 화합물을 제조하는 방법:
화학식 III-1
화학식 III-1-a
R3이 메틸 그룹인, 상기 언급된 각각의 제조 방법;
R3이 에틸 그룹인, 상기 언급된 각각의 제조 방법;
상기 처리 단계에 사용될 효소가 에스테라제, 프로테아제 또는 키모트립신인, 상기 언급된 각각의 제조 방법;
상기 미생물이 바실러스(Bacillus), 마이크로코커스(Micrococcus) 및 악티노마이세스(Actinomyces) 속에 속하는 세균 중에서 선택된 미생물인, 상기 언급된 각각의 제조 방법;
상기 미생물이 아스퍼질러스(Aspergillus), 리조푸스(Rhizopus), 난니지아 (Nannizia) 및 페니실륨(Penicillium) 속에 속하는 진균 중에서 선택된 미생물인, 상기 언급된 각각의 제조 방법; 및
상기 미생물이 칸디다(Candida), 삭카로마이세스(Saccharomyces) 및 자이고아스커스(Zygoascus) 속에 속하는 효모 중에서 선택된 미생물인, 상기 언급된 각각의 제조 방법.
방법 E, F, G 및 H에서 단일 광학 이성체를 분리시키는 것을 포함하는 방법에 관한 기재:
광활성 유기 염기를 사용함으로써 화학식의 화합물을 광학적으로 분해시킴을 특징으로 하는, 단일 광학 이성체로 구성된 2-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)프로피온산의 제조 방법;
화학식의 화합물을 광활성 유기 염기로 처리하여 2-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)프로피온산의 광학 이성체와 광활성 유기 염기 중의 하나의 부분입체이성체성 염을 수득하는 단계; 및 이러한 부분입체이성체성 염을 산으로 처리하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 단일 광학 이성체로 구성된 2-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)프로피온산의 제조 방법;
광활성 유기 염기가 다음식의 화합물인, 상기 언급된 단일 광학 이성체의 제조 방법:
[상기식에서,
아릴은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 임의로 갖는 아릴 그룹을 나타내고;
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로,
(1) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 페닐 그룹;
(2) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 벤질 그룹;
(3) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는
(4) 수소 원자를 나타낸다];
광활성 유기 염기가 1-페닐에틸아민인, 상기 언급된 단일 광학 이성체의 제조 방법;
광활성 유기 염기가 1-(p-톨릴)에틸아민인, 상기 언급된 단일 광학 이성체의 제조 방법; 및
광활성 유기 염기가 1-페닐-2-(톨릴)에틸아민인, 상기 언급된 단일 광학 이성체의 제조 방법.
방법 E, F, G 및 H에서 단일 광학 이성체를 분리시키는 것을 포함하는 방법에 관한 기재:
화학식의 카복실산 화합물을 화학식 R7-OH의 화합물 및 산 촉매의 존재 하에 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식의 에스테르 화합물의 제조 방법; 및
화학식의 카복실산 화합물을 화학식 R7-OH의 화합물 및 산 촉매의 존재 하에 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식의 에스테르 화합물의 제조 방법.
방법 E, F, G 및 H에서 단일 광학 이성체를 분리시키는 것을 포함하는 방법에 관한 기재:
화학식 III-1-b의 화합물 중의 에스테르 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식 III-1의 라세메이트 중의 에스테르 화합물을 제조하는 방법:
화학식 III-1
화학식 III-1-b
염기가 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물인, 상기 언급된 바와 같은 에스테르 화합물의 제조 방법;
염기가 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운덱-5-엔(DBN)인, 상기 언급된 바와 같은 에스테르 화합물의 제조 방법;
염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염인, 상기 언급된 바와 같은 에스테르 화합물의 제조 방법; 및
염기가 탄산 칼륨인, 상기 언급된 바와 같은 에스테르 화합물의 제조 방법.
방법 E, F, G 및 H에서 단일 광학 이성체를 분리시키는 것을 포함하는 방법에 관한 기재:
화학식 III-1-b의 화합물 중의 에스테르 화합물을 염기의 존재하에 처리함으로써 상기 화합물을 라세미화하는 단계; 및 이어서 이를 가수분해하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식의 라세미체성 카복실산 화합물의 제조 방법;
화학식 III-1-b
염기가 금속 알콕사이드인, 상기 언급된 바와 같은 라세미체성 카복실산 화합물의 제조 방법;
염기가 칼륨 3급 부톡사이드인, 상기 언급된 바와 같은 라세미체성 카복실산 화합물의 제조 방법;
염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염인, 상기 언급된 바와 같은 라세미체성 카복실산 화합물의 제조 방법; 및
염기가 탄산 칼륨인, 상기 언급된 바와 같은 라세미체성 카복실산 화합물의 제조 방법.
방법 A, B, E, G 및 I에서 화합물(V-a)의 제조 방법에 관한 기재:
화학식 IV-a의 화합물을 염기성 조건 하에서 화학식의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 V-a의 화합물의 제조 방법;
화학식 IV-a
화학식 V-a
방법 A, B, E, G 및 I에서 화합물(VI-a)의 제조 방법에 관한 기재:
화학식 V-a의 화합물을 염기성 조건 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법;
화학식 V-a
화학식 VI-a
상기 염기성 조건이 염기와 상 전이 촉매가 동시에 존재하는 염기성 조건인,상기 언급된 바와 같은 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법;
상기 염기가 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법;
상기 염기가 수산화칼륨인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법;
상기 상 전이 촉매가 4급 암모늄 염 또는 크라운 에테르인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법;
상기 상 전이 촉매가 4급 암모늄 염인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법; 및
4급 암모늄 염이 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법.
방법 A, C, E, F, G, H, I 및 J에서 에스테르 화합물을 환원시키는 단계에 관한 기재:
화학식 III-1-a의 화합물 또는 화학식의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 금속 수소화붕소 화합물 및 알콜로 처리하는 것을 특징으로 하는,화학식 IV-a의 화합물의 제조 방법;
화학식 III-1-a
화학식 IV-a
화학식 III-1-a의 화합물이 에스테르 화합물인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 제조 방법;
R3및 R7이 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 제조 방법;
R3및 R7이 각각 메틸 그룹인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 제조 방법;
R3및 R7이 각각 에틸 그룹인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 제조 방법;
비양성자성 용매가 방향족 탄화수소, 알칸, 사이클로알칸, 에테르, 할로겐화 탄화수소 및 아세트산 에스테르로 이루어진 화합물 그룹 중에서 선택된 용매인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
비양성자성 용매가 방향족 탄화수소인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
비양성자성 용매가 알칸인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
비양성자성 용매가 사이클로알칸인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
비양성자성 용매가 에테르인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
비양성자성 용매가 할로겐화 탄화수소인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
비양성자성 용매가 아세트산 에스테르인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
알콜이 1급 알콜인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
1급 알콜이 메탄올인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법;
금속 수소화붕소 화합물이 수소화붕소 나트륨인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법; 및
X1, X2및 X3이 각각 불소 원자인, 상기 언급된 바와 같은 화학식 IV-a의 화합물의 각각의 제조 방법.
방법 A, B, E, G 및 I에서 에스테르 화합물을 환원시키는 단계에 관한 기재:
화학식 III-1-a의 화합물 또는 화학식의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 알콜의 존재하에 금속 수소화붕소 화합물과 반응시켜 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 염기성 조건 하에서 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 상기 화합물을 염기성 조건 하에서 처리하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법:
화학식 III-1-a
화학식 IV-a
화학식 V-a
화학식 VI-a
더우기, 본 발명은 상기 방법 및 단계에 관한 다음 화합물에 관한 것이다:
화학식 III-1의 화합물:
화학식 III-1
[상기식에서, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고; R3은 수소 원자 또는 카복실-보호 그룹을 나타낸다];
화학식 III-1-a의 화합물:
화학식 III-1-a
[상기식에서, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고; R3은 수소 원자 또는 카복실-보호 그룹을 나타낸다];
화학식 III-1-b의 화합물:
화학식 III-1-b
[상기식에서, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고; R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다];
R3이 수소 원자인, 각각의 화학식 III-1, III-1-a 또는 III-1-b의 화합물;
R3이 메틸 그룹인, 각각의 화학식 III-1, III-1-a 또는 III-1-b의 화합물;
R3이 에틸 그룹인, 각각의 화학식 III-1, III-1-a 또는 III-1-b의 화합물;
화학식 V의 화합물:
화학식 V
화학식 V-a의 화합물:
화학식 V-a
X1, X2및 X3이 각각 불소 원자인, 각각의 화학식 III-1, III-1-a, III-1-b, V 또는 V-a의 화합물;
화학식의 카복실산 화합물과 광활성 유기 염기와의 염:
화학식의 화합물과 광활성 유기 염기와의 염:
광활성 유기 염기가 다음식의 화합물인 상기 언급된 염:
[상기식에서,
아릴은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 임의로 갖는 아릴 그룹을 나타내고;
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로,
(1) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 페닐 그룹;
(2) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 벤질 그룹;
(3) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는
(4) 수소 원자를 나타낸다];
광활성 유기 염기가 1-페닐에틸아민인 상기 언급된 염;
1-페닐에틸아민이 (R)-(+)-1-페닐에틸아민인 상기 언급된 염;
광활성 유기 염기가 1-(p-톨릴)에틸아민인 상기 언급된 염;
1-(p-톨릴)에틸아민이 (R)-(+)-1-(p-톨릴)에틸아민인 상기 언급된 염;
광활성 유기 염기가 1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민인 상기 언급된 염;
1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민이 (S)-(+)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민인 상기 언급된 염;
X1, X2및 X3이 각각 불소 원자인 각각의 상기 언급된 염.
본 발명은 추가로, 방법 A 내지 J 중의 어느 한 방법에 의해 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 단계; 이러한 화합물을 삼불화붕소 화합물로 처리함으로써 이를 화학식의 붕소 킬레이트 화합물로 전환시키는 단계; 상기화합물을 4-메틸피페라진과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물의 붕소 킬레이트를 절단하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 상기 언급된 바와 같은 각각의 방법 및 각각의 화합물에 의해 제조된 화학식 IV-a의 화합물을 사용하여 화학식의 화합물(레보플록사신)을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 VI-a
본 발명은 추가로, 다음 제조 방법에 관한 것이다:
방법 A가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 B가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 C가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 D가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 E가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 F가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 G가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 H가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 I가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
방법 J가 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법으로서 사용되는, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
X1및 X2가 각각 불소 원자인, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
삼불화붕소 화합물이 삼불화붕소와 에테르 화합물로 구성된 삼불화붕소 화합물인, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
삼불화붕소 화합물이 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물 또는 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 착물인, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
4-메틸피페라진과의 반응이 트리알킬아민의 존재하에 수행된 방법인, 상기언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법;
트리알킬아민이 트리에틸아민 또는 트리부틸아민인, 상기 언급된 바와 같은 레보플록사신의 제조 방법 등.
다음에, 본 발명이 보다 상세히 예시될 것이다. 먼저, 본 명세서에 사용된 치환체가 기재될 것이다.
X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자를 나타낸다.
R1은 이탈 그룹을 나타낸다. 이탈 그룹으로서, 할로겐 원자, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시 그룹, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시 그룹 등을 인용할 수 있다.
임의로 치환된 알킬설포닐옥시 그룹의 예로서, 메탄설포닐옥시 그룹, 에탄설포닐옥시 그룹, 프로판설포닐옥시 그룹, 부탄설포닐옥시 그룹, 이소부탄설포닐옥시 그룹, t-부탄설포닐옥시 그룹, 및 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹을 인용할 수 있다.
임의로 치환된 아릴설포닐옥시 그룹의 예로서, 벤젠설포닐옥시 그룹, p-톨루엔설포닐옥시 그룹, m-톨루엔설포닐옥시 그룹, p-니트로벤젠설포닐옥시 그룹, m-니트로벤젠설포닐옥시 그룹, p-메톡시벤젠설포닐옥시 그룹, p-클로로벤젠설포닐옥시 그룹, m-클로로벤젠설포닐옥시 그룹, 2,4-디메틸벤젠설포닐옥시 그룹, 및 3,5-디니트로벤젠설포닐옥시 그룹을 인용할 수 있다.
이탈 그룹으로서, 치환된 설포닐옥시 그룹 및 할로겐 원자가 바람직하고, 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 메탄설포닐옥시 그룹, p-톨루엔설포닐옥시 그룹, 염소 원자 등이 또한 바람직하다.
R1은 -COOR3또는 -CH2OR4를 나타낸다.
R3은 수소 원자 또는 카복실-보호 그룹을 나타낸다.
카복실 그룹은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 이의 구체적인 예로는 아르알킬 그룹, 알킬 그룹 등이 있다.
용어 아르알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹과 아릴 그룹으로 구성된 그룹을 의미한다. 이의 구체적인 예로는 벤질 그룹, 나프틸 메틸 그룹 등이 있다. 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 선형, 측쇄된 또는 사이클릭 알킬일 수 있다. 이의 구체적인 예로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등이 있다.
R3으로서, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 바람직하고, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 이소프로필 그룹이 특히 바람직하다.
R4는 하이드록실-보호 그룹을 나타낸다. 이러한 하이드록실-보호 그룹으로서, 임의로 치환된 알킬 그룹, 임의로 치환된 아릴 그룹, 임의로 치환된 아르알킬 그룹, 임의로 치환된 아실 그룹 등을 인용할 수 있다.
임의로 치환된 알킬 그룹으로서, 메톡시메틸 그룹, 메톡시에틸 그룹 등을 인용할 수 있다.
임의로 치환된 아릴 그룹으로서, 페닐 그룹, 디메톡시페닐 그룹, p-메톡시페닐 그룹 등을 인용할 수 있다.
임의로 치환된 아르알킬 그룹으로서, α-페닐에틸 그룹, 벤질 그룹, 트리틸 그룹, 톨릴 그룹 등을 인용할 수 있다.
임의로 치환된 아실 그룹으로서, 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹, p-메톡시벤질 그룹, p-니트로벤조일 그룹 등을 인용할 수 있다.
R4로서, 임의로 치환된 아실 그룹이 바람직하고, p-니트로벤조일 그룹이 특히 바람직하다.
R5및 R6은 독립적으로 알킬 그룹을 나타내고, 메틸 그룹 및 에틸 그룹이 이에 바람직하다.
R7은 R3에 관해 상기 인용된 그룹과 동일한 것일 수 있는 카복실-보호 그룹을 나타낸다.
Y는 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 디알킬아미노 그룹[여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있으며(바람직하게는, 동일하다), 각각 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다]을 나타낸다. 이들 중에서, 알콕시 그룹이 바람직하다. 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹일 수 있으며, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹이 이에 바람직하다.
상기 반응식 1에서, 이성체들 중의 하나의 제조 방법이 독점적으로 제시된다. 그러나, 기타 이성체들도 화합물(II-a)와 반대 배위를 갖는 화합물을 사용함으로써 유사하게 합성할 수 있다. 라세미체성 화합물(II)을 사용함으로써, 화합물(VI)을 라세메이트 형태로 수득하는 것이 가능하다.
다음에는, 본 발명의 각 단계가 상세히 예시될 것이다.
화합물(I)에서부터 화합물(III)까지의 단계
화합물(I)을 염기의 존재하에 화합물(II)와 반응시킴으로써 화합물(III)을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 용매 중에서 수행한다.
화합물(II)은 치환체 R2의 정의에 따라서 화합물(II-1) 또는 화합물(II-2)로서 생성된다. 화합물(II)에서, 광활성 화합물이 LVFX의 제조에 유용하다. 보다 구체적으로 언급하면, 이성체들 중의 하나, 즉 화합물(II-a)가 LVFX의 제조에 필요하다. 화합물(II-1)과 화합물(II-2)에도 동일하게 적용된다. 즉, 화합물(II-1-a)와 화합물(II-2-a)가 LVFX의 제조에 필요하다. 이들 화합물은 다음과 같이 나타낸다:
화합물(II)는 각종 방법으로 제조할 수 있다. 이는 락트산 에스테르 화합물을 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
예를 들면, 화합물(II-1-a)은 D-락트산 에스테르 화합물 중의 하이드록실 그룹을 이탈할 수 있는 그룹으로 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 즉, 하이드록실 그룹은, 상기 화합물을 각각 아세트산 무수물 또는 트리플루오로아세트산 무수물로 처리함으로써 아세톡시 그룹 또는 트리플루오로아세톡시 그룹으로 전환시킬 수 있거나; 또는 상기 화합물을 염기의 존재하에 각각 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹, 메탄설포닐옥시 그룹 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹 등의 치환된 설포닐옥시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화합물(II-2-a)은 D-락트산 에스테르 화합물의 하이드록실 그룹을 보호한 다음, 카복실 에스테르 잔기를 환원시켜 하이드록시메틸 그룹을 수득하며, 이로써 수득된 하이드록실 그룹을 보호하고, 예비적으로 보호시킨 하이드록실 그룹으로부터 보호 그룹을 제거함으로써 하이드록실 그룹을 복원시킨 다음, 상기 언급된 바와 동일한 방법에 의해 이를 이탈 그룹으로 전환시킴으로써 수득하였다.
또 다른 방법으로는, 화합물(II-2)을 1,2-프로판디올로부터 수득할 수 있다. 즉, 말단 하이드록실 그룹을 먼저, 1급 하이드록실 그룹과 2급 하이드록실 그룹 간의 반응성 차이를 이용함으로써 보호시킨다. 이어서, 나머지 하이드록실 그룹을 이탈 그룹으로 전환시킨다. 광활성 프로판디올을 사용하는 경우에는, 화합물(II-2-a)가 수득될 수 있다.
화합물(III)은 화합물(I)과 화합물(II)로부터 수득할 수 있다. 화합물(III-a)는 화합물(II-a)과의 반응에 의해 수득되고; 화합물(III-1)은 화합물(II-1)과의 반응에 의해 수득되며; 화합물(III-2)는 화합물(II-2)와의 반응에 의해 수득되고; 화합물(III-1-a)는 화합물(II-1-a)과의 반응에 의해 수득되며; 화합물(III-2-a)는 화합물(II-2-a)과의 반응에 의해 수득된다.
화합물(I)과 화합물(II-1) 또는 화합물(II-2)과의 반응은 거의 동일한 조건 하에서 수행할 수 있다. 다음에는, 이들 반응이 기재될 것이다.
화합물(II)는 화합물(I)의 몰 수를 기준으로 하여, 1 내지 2배(몰), 바람직하게는 1.0 내지 1.1배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
염기로서, 무기 또는 유기 염기를 사용할 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염 및 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 할라이드, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 및 요오드화칼륨이 있다.
유기 염기의 예로는 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민; 탄소수 1 내지 4의 N,N-디알킬아닐린 유도체, 예를 들면, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 및 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딘 유도체, 예를 들면, 피리딘 및 2,6-루티딘이 있다.
R1이 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹인 경우에는, 상기 반응을 유기 염기, 바람직하게는 2,6-루티딘의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. R1이 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹인 경우에는, 상기 반응을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
염기는 화합물(I)의 몰 수를 기준으로 하여, 1 내지 3배(몰), 바람직하게는 1.1 내지 2배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
용매로서, 상기 반응에 전혀 영향을 미치지 않는 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 이의 예로는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 톨루엔 및 크실렌; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 및 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc); 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 에스테르 용매, 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 및 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올(IPA)이 있다.
R1이 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹인 경우에는, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용하는 것이 바람직하다. R1이 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹인 경우에는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 아세톤, 디클로로메탄 등을 사용하는 것이 바람직하다.
용매는 화합물(I)을 기준으로 하여, 5배 이상, 바람직하게는 10 내지 15배의 양으로 사용할 수 있다. [화합물(I) 1g당 용매 1ml를 사용하는 것을 1배 양으로 지칭한다].
R1이 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 그룹 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹인 경우에는, 첨가제를 사용함으로써 수율을 증가시킬 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 상 전이 촉매, 분자체 등이 있다.
상 전이 촉매의 예로는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드 및 테트라(노말-헥실)암모늄 요오다이드; 및 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6,15-크라운-5가 있다.
첨가제로서, 상 전이 촉매가 바람직하다. 특히, 친지성 4급 암모늄 염이 바람직하다.
첨가제는 화합물(I)의 몰 수를 기준을 하여 1 내지 100%, 바람직하게는 5 내지 30%의 양으로 사용할 수 있다.
화합물(II-1)를 반응시키는 경우에는, 반응 온도가 사용된 용매의 비점을 초과하지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 통상적으로, 이는 -5℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 실온의 범위이다. 화합물(II-2)을 반응시키는 경우에는, 반응 온도가 통상적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 0℃, 더욱 바람직하게는 -50℃ 내지 -30℃의 범위이다.
반응 시간이 반응 온도에 좌우되긴 하지만, 상기 반응은 통상 약 30분에서 5일 이내에 완료된다.
생성물이 화합물(III-1)인 경우에는, 이 생성물을 분리하지 않고 그 자체로서 후속 단계에 사용할 수 있다. 즉, 화합물(I)에서부터 화합물(IV)까지의 단계가 연속적으로 수행될 수 있다.
화합물(III)으로부터 화합물(IV)를 제조하는 단계에서는, 화합물(III)에 따라서, 즉 화합물(III-1) 또는 화합물(III-2)에 따라서 상이한 방법을 선택하는 것이 필요하다.
화합물(III)은 또한 다음 방법에 의해 제조될 수도 있다.
화합물(III-1)은 화학식 I-0의 화합물[여기서, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고; Z는 아미노 그룹 또는 니트로 그룹을 나타낸다]을 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에 용매 중에서 피루브산(산 또는 에스테르) CH3COCOOR3[여기서, R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다]과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 제조 방법에 사용되는 금속 촉매는 이것이 촉매적 수소화 반응에 사용될 수 있는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이러한 촉매 중에서, 팔라듐-탄소, 라니 니켈 및 라니 코발트가 바람직하다.
상기 반응에서는, 탈수제를 가하여 반응을 증진시킬 수 있다. 탈수제는 이것이 상기 반응에 영향을 미치지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 분자체 등을 사용할 수 있다. 이들 탈수제 중에서, 무수 황산마그네슘 및 무수 황산나트륨이 바람직하다.
화합물(I-0)과 피루브산과의 반응은 촉매량의 산을 가한 다음 수소화 반응을 승압하에 수행함으로써 보다 편리하게 수행할 수 있다. 첨가되는 산은 유기 산 또는 무기 산일 수 있다. 이의 예로는 무기 산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산 및 인산; 및 유기 산, 예를 들면, 치환된 카복실산 화합물 및 치환된 설폰산 화합물이 있다. 치환된 카복실산의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 푸마르산이 있다. 치환된 설폰산의 예로는 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산이 있다. 첨가되는 무기 산으로서, 염산 및 황산이 바람직하다.
첨가되는 산으로서, 상기 언급된 바와 같은 산을 가할 수 있다. 또 다른 한편, 반응물로서 사용된 피루브산 유도체로서 피루브산 그 자체(CH3COCOOH)를 선택함으로써, 피루브산이 반응물로서 작용할 뿐만 아니라 반응을 증진시키기 위한 산으로서 작용하도록 할 수 있다.
산을 촉매량으로 가할 수 있다. 피루브산 이외의 산을 사용하는 경우에는, 이를 화합물(I-0)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 30%(몰)의 양으로 가할 수 있다. 피루브산 그 자체를 반응 증진제로서 사용하는 경우에는, 화합물(I-0)의 몰 수와 등몰량으로 가할 수 있다. 그러나, 반응 증진 효과는 이를 약간 과량으로 추가로 가함으로써 달성될 수 있다. 촉매 효과를 달성하기 위해서는, 피루브산을 약 1 내지 5몰%의 양으로 가할 수 있다.
용매로서, 해당 반응에 전혀 영향을 미치지 않는 어떠한 용매도 제한없이 사용할 수 있다. 이의 예로는 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산 에스테르, 물 등이 있다. 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.
이들 용매 중에서, 알콜 용매가 바람직하고, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 또한 바람직하다.
반응 온도가 사용된 용매에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 범위이다.
반응 시간은 1 내지 24시간이다. 통상적으로, 반응은 1 내지 16시간 이내에 완료된다.
상기 공정은 수소 기체 대기 하에 수행한다. 수소 기체압은 통상적으로 0.1 내지 10MPa, 바람직하게는 0.1 내지 5MPa의 범위일 수 있다.
니트로벤젠 유도체(Z=NO2)를 사용함으로써 상기 반응을 수행하는 경우에는, 니트로 그룹을 먼저, 아미노 그룹(아닐린 유도체)으로 환원시켰다. 이어서, 이러한 아미노 그룹을 피루브산 중의 카보닐 그룹과 반응시켜 화학식
의 이민 화합물을 수득하였다. 이어서, 상기 이민 화합물 중의 이미노 그룹을 수소화하여 아미노 그룹을 수득하였다. (상기 이민 화합물의 기하 이성체 중의 하나가 본원에서 독점적으로 제시된다). 따라서, 말할 필요도 없이, 환원된 니트로 그룹을 갖는 아닐린 화합물이 상기 반응에서 출발 물질로서 사용가능하다. 이러한 이민 화합물은 기하 이성체 중의 하나로서 또는 이성체의 혼합물로서 수득된다. 어떠한 경우에도 비대칭 환원이 적용될 수 있다.
화합물(I-0)과 피루브산을 환원 조건 하에서 반응시키는 제조 방법에 의해, 화합물(III-1)이 통상 라세메이트로서 수득된다. 광활성 화합물(III-1-a)을 수득하기 위해서는, 화합물(I-0)과 피루브산 화합물과의 반응에 의해 형성된 이민 화합물을 비대칭적 환원 조건 하에서 환원시켰다.
이민의 비대칭 환원 반응은 다음 반응 조건을 사용함으로써 달성될 수 있다:
(1) 문헌[참조: K. Yamada, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 265(1983); S. Ituno, Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 395(1987); S. Ituno, J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1, 1859(1990); B.T. Cho, Tetrahedron Asymmetry, 3, 1583(1992); T. Sakai, Synlett., 753(1995); M. Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607(1995); C. Bolm, Synlett., 655(1994); J. M. Brunel, Synlett., 177(1996); R.O. Hutchins, J. Org. Chem., 52, 704(1987)] 등에 보고된, 붕소와 알루미늄 화합물을 사용하는 환원 반응;
(2) 문헌[참조: N. Langlois, Tetrahedron Lett., 4865(1973); H.B. Kagan, J. Organomet. Chem., 90, 353(1975); X. Verdaguer, J. Am. Chem. Soc., 118, 6784(1996)] 등에 보고된 하이드로실릴화 반응;
(3) 문헌[참조: Rh 촉매: A. Levi, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 6(1975); S. Vastag, J. Mol. Catal., 22, 283(1984); G.-K. Kang, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1466(1988); W.R. Cullen, J. Mol. Catal., 62, 243(1990); A.G. Becalski, Inorg. Chem., 30, 5002(1991); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 279, 23(1985); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 370, 263(1989); J. Bakos, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1684(1991); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 3, 235(1992); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 4, 215(1993); J.M. Buriak, Organometallics, 15, 3161(1996); M.J. Murk, J. Am. Chem. Soc., 114, 6266(1992); M.J. Burk, Tetrahedron, 50, 4399(1994); Ir 촉매: F. Spindler, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29, 558(1990); A. Togni., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 1475(1996); T. Morimoto, Chem. Pharm. Bull., 42, 1951(1994); T. Morimoto, Tetrahedron Asymmetry, 6, 2661(1995); T. Morimoro, Synlett.,748(1995); K. Tani, Chem. Lett., 955(1995); K. Satoh, Tetrahedron Asymmetry, 9, 2657(1998); Y. Ng C. Chan, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 869(1990); Y. Ng C. Chan, J. Am. Chem. Soc., 112, 9400(1990); R. Sablong, Tetrahedron. Lett., 37, 4937(1996); Ti 촉매: C.A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc., 114, 7562(1992); C.A. Willoughby, J. Org. Chem., 58, 7627(1993); C.A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc., 116, 8952(1994); C.A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc., 116, 11703(1994); Ru 촉매: C. Botteghi, Chimia, 29, 256(1975); W.Oppolzer, Tetrahedron Lett., 31, 4117(1990); D.E. Fogg, Inorg. Chim. Acta., 222, 85(1984)] 등에 보고된 촉매적 수소화 반응; 및
(4) 문헌[참조: S. Hashiguchi, J. Am. Chem. Soc., 117, 7562(1995); A. Fujii, J. Am. Chem. Soc., 118, 2521(1996); N. Uematsu, J. Am. Chem. Soc., 118, 4916(1996)] 등에 보고된 수소-전이 환원 반응.
광활성 화합물(III-1-a)에서, 화학식의 카복실산 화합물은, 상응하는 화합물의 에스테르 화합물을 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리함으로써 수득할 수 있다.
에스테르의 비대칭적 가수분해를 달성하기 위해서, 화합물(III-1)의 에스테르 화합물(라세메이트)을 적당한 완충액에 현탁시킨 다음, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지를 가한 후 교반시켰다. 상기 반응에 사용될 수 있는 효소 등은 이것이 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이러한 효소의 예로는 미생물, 동물 및 식물 기원의 시판용 효소 제제가 있다. 예를 들면, 각종 에스테라제, 프로테아제 또는 키모트립신을 사용할 수 있다. 미생물로서, 바실러스, 마이크로코커스 및 악티노마이세스 속에 속하는 세균; 아스퍼질러스, 리조푸스, 난니지아 및 페니실륨 속에 속하는 진균; 및 칸디다, 삭카로마이세스 및 자이고아스커스 속에 속하는 효모를 사용할 수 있다.
상기 언급된 효소, 미생물 세포 등으로 처리함으로써, 화합물(III-1)의 이성체(에난티오머)들 중의 하나의 에스테르 잔기를 가수분해시켜 카복실산을 수득하였다. 추가로, 상기 생성물을 카복실산 염으로 전환시킴으로써, 처리용액에 용해시켰다. 이 시점에서, 상기 처리용액을 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디이소프로필 에테르(IPE) 또는 메틸 t-부틸 에테르로 추출시킨다. 이로써, 화합물(III-1-b)의 불필요한 이성체(에난티오머)인 에스테르 화합물(다음 화학식 참조)을 분리 및 수집할 수 있다:
화학식 III-1-b
화합물(III-1-b)를 추출하기에 앞서, 효소, 미생물 세포 등을, 예를 들면, 여과시킴으로써 제거하는 것이 바람직하다. 화합물(III-1-b)을 추출한 후, 상기 처리용액을 산성화시킨 다음, 유기 용매, 예를 들면, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 이로써, 자유 화합물인 화합물 (III-1-a)의 카복실 화합물을 수득할 수 있다.
효소, 미생물 세포 등으로의 처리는 통상적으로 5 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 처리용액의 pH 값은 4 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8의 범위일 수 있다.
효소, 미생물 세포 등으로의 처리는 4시간 내지 7일, 바람직하게는 8시간 내지 50시간 동안 수행할 수 있다.
처리용액 중의 화합물(III-1)의 농도는 중량을 기준으로 하여 통상적으로 0.1 내지 20%, 바람직하게는 0.5 내지 5%의 범위이다.
효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지의 양은 특별히 제한되지 않는다. 일반적으로, 화합물(III-1)의 무수 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 0.5배(중량)의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
효소, 또는 화합물(III-1-a)의 에스테르 절단에 대한 가역 비대칭 인식 능력을 지니고 있고 카복실 그룹으로의 전환을 나타내는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지를 사용함으로써,화합물(III-1-b)의 카복실산 화합물을 수득하는 것이 또한 가능하다.
라세미체성 화합물(III-1)의 카복실산 화합물은, 광활성 유기 염기와 부분입체이성체성 염을 형성시킴으로써 이성체(에난티오머)를 분리시킨 다음 이들을 결정화함으로써 수득할 수 있다. 적당한 용매를 사용함으로써, 상기와 같이 수득된 염을 추가로 재결정화하여 입체이성체성 순도가 보다 높은 염을 수득할 수 있다.
이로써 형성된 부분입체이성체성 염을 산으로 처리함으로써, 화합물(III-1-a) 및 화합물(III-1-b)의 카복실 화합물을 분리시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "단일 (광학) 이성체를 포함하는"이란 용어는 다른 (광학) 이성체가 전혀 존재하지 않는 경우 뿐만 아니라 기타 이성체가 물리적 상수에 대해 어떠한 영향도 미치지 않는 정도로 존재할 수 있는 경우를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "입체이성체적으로 순수한 염"은 다음 의미를 갖는다. 염을 구성하는 산과 염기가 입체이성체인 경우에는, 즉 단일 입체이성체로 구성된 산과 유사하게 단일 입체이성체로 구성된 염기에 의해 형성된 염이 입체이성체적으로 순수한 염으로 지칭된다. 다시 말하면, 이는 염을 구성하고 있는 산과 염기가 각각 단일 입체이성체로 구성된다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "단일 입체이성체를 포함하는"이란 용어는 다른 이성체가 거의 존재하지않는 상태로서 간주될 수 있다.
이러한 염을 형성하는데 사용될 수 있는 광활성 유기 염기의 예로는 다음식의, 1-위치에서 아릴 치환된 광활성 에틸아민 유도체(1-아릴에틸아민 유도체)가 있다:
상기식에서,
아릴은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 임의로 갖는 아릴 그룹을 나타내고;
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로,
(1) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 페닐 그룹;
(2) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 벤질 그룹;
(3) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는
(4) 수소 원자를 나타낸다.
아릴 그룹의 예로는 페닐 그룹 및 나프틸 그룹이 있다. 이들 아릴 그룹의 방향족 환은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 또는 한 가지 이상 유형의 이들 치환체를 가질 수 있다.
이들 광활성 염기의 예로서, 1-페닐에틸아민, 1-(p-톨릴)에틸아민 및 1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민을 인용할 수 있다.
이들 염기 중에서, 화합물(III-1-a)의 카복실산 화합물과 함께 염을 유리하게 형성할 수 있는 광활성 염기의 예로는 (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (R)-(+)-1-(p-톨릴)에틸아민 및 (S)-(+)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민이 있다.
화합물(III-1-b)의 카복실산 화합물과 함께 염을 유리하게 형성할 수 있는 광활성 염기의 예로는 (S)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(+)-1-(p-톨릴)에틸아민 및 (R)-(+)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민이 있다.
한편, 1-아릴에틸아민 유도체의 방향족 환은 하이드로카빌 방향족 환으로 제한되지 않으며, 이에는 황 원자, 질소 원자, 산소 원자 등을 함유하는 방향족 헤테로사이클이 포함된다. 이의 예로는 티오펜, 벤조티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸란, 벤조푸란 등이 있다.
광활성 염기는 통상적으로, 카복실산 화합물의 몰 수와 등량이거나 이 보다 적은 양으로 사용될 수 있다.
표적 염을 결정화 또는 재결정화시키기 위한 용매로서, 각종 용매를 사용할 수 있다. 본원에 사용될 수 있는 용매의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄(EDC)이 있다. 또한, 물, 아세토니트릴, 아세트산 에스테르, 아세톤 등을 사용할 수도 있다. 이들 용매 중의 하나 또는 이의 몇몇 유형의 혼합물을 사용할 수 있다.
용매는 통상적으로 1 내지 100배(중량), 바람직하게는 약 2 내지 50배(중량)의 양으로 사용될 수 있다.
목적하는 염을 결정화 또는 재결정화하기 위한 온도가 한정되지는 않지만, 통상적으로 사용되는 온도 조건을 선택할 수 있다. 보다 구체적으로 언급하면, 사용된 용매의 빙점 내지 비점의 온도 범위 내에서 수행할 수 있다.
반응 시간은 통상적으로 1 내지 24시간 범위이다.
카복실산 염을 산으로 처리함으로써 이를 자유 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 즉, 카복실산 염을 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 황산으로 처리한 다음, 예를 들면, 유기 용매로 추출함으로써 분리시켰다.
레보플록사신의 제조에 사용되는 이성체(에난티오머)가 화합물(III-1-a)이기 때문에, 다른 화합물(III-1-b)은 그 자체로서 유용성이 없다. 이러한 화합물(III-1-b)의 에스테르 화합물을 염기의 존재 하에 처리함으로써 이를 라세미화할 수 있다. 이로써, 불필요한 이성체를 상기 방법에 의해 필요한 이성체로 전환시킬 수 있다.
상기 이성체화 반응에 사용될 수 있는 용매로서, 각종 용매가 인용될 수 있다. 이의 예로는 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄이 있다. 또한, 물, 아세토니트릴, 아세트산 에스테르, 아세톤 등을 사용할 수도 있다. 이들 용매 중의 하나 또는 이의 몇몇 유형의 혼합물을 사용할 수 있다.
이들 용매 중에서, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드가 바람직하다.
반응 온도가 사용된 용매에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 범위이다.
반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 16시간이다.
염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 및 칼슘)의 수산화물, 탄산염,탄산수소염 및 알콕사이드; 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬; 알킬 리튬 시약, 예를 들면, n-부틸 리튬, 메틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드; 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 N-메틸모르폴린; N,N-디알킬아닐린, 예를 들면, 디메틸아닐린 및 디에틸아닐린 등을 사용할 수 있다.
이들 염기 중에서, 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면, 탄산칼륨; 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드(t-BuOK)를 사용하는 것이 바람직하다.
염기는 화합물(III-1-b)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 0.1 내지 15배(몰), 바람직하게는 1 내지 5배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 증진시키기 위하여, 반응을 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 요오드화물, 예를 들면, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨; 크라운 에테르 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
화합물(III-1-b)은, 이를 염기로 처리한 다음 이를 가수분해시킴으로써 라세미화하여 화합물(II-1)의 카복실산 화합물로 전환시킬 수 있다.
용매로서, 각종 용매, 예를 들면, 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를들면, n-헥산, n-펜탄, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄이 있다. 또한, 물, 아세토니트릴, 아세트산 에스테르, 아세톤 등을 사용할 수도 있다. 이들 용매 중의 하나 또는 이의 몇몇 유형의 혼합물을 사용할 수 있다.
이들 용매 중에서, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소와, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드가 바람직하다.
반응 온도가 사용된 용매에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 범위이다.
반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다. 통상적으로, 반응은 1 내지 16시간 이내에 완료된다.
염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 및 칼슘)의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염 및 알콕사이드; 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬; 알킬 리튬 시약, 예를 들면, n-부틸 리튬, 메틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드; 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 N-메틸모르폴린; N,N-디알킬아닐린, 예를 들면, 디메틸아닐린 및 디에틸아닐린 등을 사용할 수 있다.
이들 염기 중에서, 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들면, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
염기는 화합물(III-1-b)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 0.1 내지 15배(몰), 바람직하게는 1 내지 5배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 증진시키기 위하여, 반응을 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 요오드화물, 예를 들면, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨; 크라운 에테르 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
에스테르는 산 또는 염기를 사용하여 가수분해시킨다. 산성 가수분해에서는, 염산 또는 황산 등의 산을 사용한다. 염기성 가수분해에서는, 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨; 또는 알칼리 금속 탄산수소염, 예를 들면, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨을 사용한다. 염기는 통상적으로 수용액의 형태로 사용된다.
효소, 또는 미생물, 미생물 세포 또는 가공 처리된 미생물 세포의 액상 배양 배지를 이용한 가수분해에 의해 수득되거나, 또는 산성 또는 염기성 조건 하에서의가수분해에 의해 수득되는 화합물(III-1-a) 중의 카복실산 화합물을 통상적인 방식으로 에스테르 화합물로 전환시킬 수 있다. 즉, 이를 산 촉매의 존재하에서 화학식 R7-OH의 알콜과 반응시킬 수 있다.
본원에 사용될 수 있는 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올이 있다. 이러한 알콜을 사용함으로써, 알콜에 상응하는 에스테르에 대한 에스테르화 반응이 진행된다. 반응 온도가 사용된 알콜에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 알콜의 비점, 바람직하게는 실온 내지 알콜의 비점의 범위이다. 본원에 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산이 있다. 또 다른 에스테르화 방법으로서, 산 클로라이드를 제조한 다음 이를 알콜로 처리함으로써 에스테르화시키는 방법을 사용할 수 있다.
에스테르를 비대칭 가수분해시키거나 또는 에스테르를 산 또는 염기의 존재하에 가수분해시킴으로써 수득된 화합물(III-a) 중의 카복실산 화합물은 각종 아민과 염을 형성시킴으로써 정제할 수 있다. 이러한 정제에 사용될 수 있는 아민의 예로서, 고도의 친지성 아민을 선택하는 것이 바람직하고, 이의 예로는 사이클릭 알킬아민, 예를 들면, 사이클로헥실아민; 및 아르알킬아민, 예를 들면, 벤질아민 및 펜에틸아민이 있다. 이들 아민 중에서, 사이클로헥실아민 및 벤질아민이 바람직하고, 특히 사이클로헥실아민이 바람직하다. 이러한 아민의 염은 통상적인 방식으로 재결정화시킴으로써 정제할 수 있다. 이러한 정제에 대한 조건으로서, 상기 언급된 바와 같은 광분해 조건을 적절히 사용할 수 있다. 이로써 수득된 화합물(III-1) 중의 카복실산 화합물의 아민 염을 산으로 처리함으로써 이를 자유화합물로 전환시킬 수 있다. 연속적으로, 이를 상기 언급된 방법으로 에스테르화시킬 수 있다. 카복실산 염의 몰 수를 기준으로 하여 과량의 에스테르화용 산을 사용함으로써 자유 화합물을 수득하는 과정을 생략한 채 상기 에스테르화 반응을 수행하는 것도 또한 가능하다.
화합물(III-1)에서부터 화합물(IV)까지의 단계
화합물(III-1)을 환원시킴으로써 화합물(IV)을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 화합물(III-1)을 환원제의 존재 하에 용매 중에서 처리함으로써 수행할 수 있다. 상기 환원 반응에 사용될 화합물(III-1)로서, COOR3잔기가 에스테르인 화합물이 특히 바람직하다.
환원제의 예로는 수소화붕소 환원제, 예를 들면, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 칼슘, 수소화붕소 아연, 수소화붕소 마그네슘 및 수소화붕소 시안화나트륨 시안화물; 및 알루미늄 수소화물 환원제, 예를 들면, 수소화리튬 알루미늄이 있다. 환원제로서, 수소화붕소 환원제가 바람직하고, 특히 수소화붕소 나트륨이 바람직하다.
환원제는 화합물(III-1)의 몰 수를 기준으로 하여 1.1 내지 2.5배(몰), 바람직하게는 1.1 내지 1.5배(몰)의 양으로 사용될 수 있다.
본원에 사용될 수 있는 용매는 이것이 해당 반응에 전혀 영향을 미치지 않는한은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란 등이 있다. 용매로서, 알콜 용매가 바람직하고, 특히 이소프로판올이 바람직하다. 이소프로판올을 사용하는 경우에는, 화합물(III-1)의 몰 수를 기준으로 하여 메탄올을 0.5 내지 5배(몰), 바람직하게는 0.5 내지 2배(몰)의 양으로 가함으로써 상기 반응을 증진시킬 수 있다.
반응 온도는 상기 반응에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 온도일 수 있다. 이는 바람직하게는 0 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 실온 내지 50℃의 범위이다. 반응 시간은 1 내지 20시간일 수 있다.
이러한 환원 반응에 대한 본 발명자의 연구 결과, 화학식 III-1의 화합물 중의 광활성 화합물을 대상으로 하여 상기 환원 반응을 수행한 경우에는, 이러한 반응에 대한 용매로서 비-알콜 용매(비양성자성 용매)를 선택하고 환원제로서 금속 수소화물 화합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실이 밝혀졌다. 즉, 본 방법에서 광활성 화합물의 환원 반응을 양성자성 용매에서 수행한 경우에는, 입체 구조가 부분적으로 전위되어 광순도가 저하되는 것으로 밝혀졌다.
금속 수소화물 화합물로서, 금속 수소화붕소 화합물 또는 금속 알루미늄 수소화물 화합물을 사용할 수 있다. 이의 구체적인 예로는 금속 수소화붕소 화합물, 예를 들면, 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 칼슘, 수소화붕소 칼륨, 수소화붕소 아연, 수소화붕소 마그네슘 및 수소화붕소 시안화나트륨 시안화물; 및 금속 알루미늄 수소화물 화합물, 예를 들면, 수소화리튬 알루미늄이 있다. 이들 화합물 중에서, 금속 수소화붕소 화합물이 바람직하고, 특히 수소화붕소 나트륨이 바람직하다.
환원량은 화합물(III-1-a) 또는 (III-1-b)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 5배(몰), 바람직하게는 약 1.1 내지 2배(몰)의 양으로 사용될 수 있다.
상기 단계에서는, 비양성자성 용매를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본원에 사용될 수 있는 비양성자성 용매의 예로는 선형 및 측쇄된 지방족 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산, n-펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로펜탄; 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 및 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄이 있다. 또한, 아세트산 에스테르 등을 사용할 수도 있다. 이들 용매 중의 하나 또는 이의 몇몇 유형의 혼합물을 사용할 수 있다.
이들 용매 중에서, n-헥산 및 사이클로헥산 등의 지방족 탄화수소 용매, 디이소프로필 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르 등의 에테르 용매, 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다.
본원에서 첨가된 알콜로서, 1급 알콜이 바람직하고, 메탄올이 특히 바람직하다. 알콜은 화합물(III-1-a) 또는 (III-1-b)를 기준으로 하여 3 내지 20배, 바람직하게는 약 4 내지 15배의 양으로 사용될 수 있다.
반응 온도가 사용된 용매에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점의 범위이다.
반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다. 통상적으로, 반응은 2 내지 16시간이내에 완료된다.
광활성 화합물을 이성체화시키지 않으면서 상기 단계에서 환원 반응을 수행하기 위해서는, 화합물(III-1-a) 또는 (III-1-b)와 환원제를 비양성자성 용매에 가한 다음, 이에 알콜을 가하는 것이(교반하에) 바람직하다.
화합물(III-2)에서부터 화합물(IV)까지의 단계
화합물(III-2)을 탈보호시킴으로써 화합물(IV)을 수득할 수 있다.
탈보호 과정이 하이드록실-보호 그룹으로서 사용된 R4의 유형에 따라서 다양하긴 하지만, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 R4의 유형에 적당한 방법에 의해 수행할 수 있다. R4가 아르알킬 그룹(아르메틸) 또는 아르알킬옥시카보닐 그룹인 경우에는, 촉매적 수소화 반응을 사용할 수 있다. R4가 아실 그룹인 경우에는, 산 또는 알칼리를 이용한 가수분해 반응을 사용할 수 있다. R4가 알콕시카보닐 그룹 또는 에테르인 경우에는, 산으로의 분해 또는 아세트산 중의 아연으로의 처리 등을 사용할 수 있다.
화합물(IV)에서부터 화합물(V)까지의 단계
본 단계에서, 화합물(IV)에 화학식(여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 알킬 그룹을 나타내고; Y는 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 디알킬아미노 그룹을 나타낸다)의 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 가한 다음 가열하거나, 또는 화합물(IV)와 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 용매 중에서 처리함으로써 화합물(V)을 수득할 수 있다.
(1) 화합물(IV)에 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 가하는 방법
메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체는 화합물(IV)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 3배(몰), 바람직하게는 1.05 내지 1.2배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응은 용매를 사용하지 않고 수행하거나 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로서, 상기 반응에 전혀 영향을 미치지 않는 한은 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 이의 예로는 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매가 있다.
용매를 사용하지 않고 반응을 수행하거나, 또는 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매를 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 이것이 용매의 비점을 초과하지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 100℃ 내지 용매의 비점 범위이다. 반응 시간이 반응 온도에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 1시간 내지 1일 이내에 완료된다.
(2) 화합물(IV)와 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 용매 중에서 처리하는 방법
메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체는 화합물(IV)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 3배(몰), 바람직하게는 1.05 내지 2배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
용매는 당해 반응에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 지방족 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산 및 n-펜탄; 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 에스테르 용매, 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올; 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄이 있다. 이들 용매 중에서, 방향족 탄화수소 용매, 아미드 용매, 케톤 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤 및 디클로로메탄이 특히 바람직하다. 이들 용매 중에서, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 용매가 추가로 바람직하다.
염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화리튬; 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들면, 수소화칼슘; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 및 요오드화칼륨이 있다.
유기 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드; 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 수반하는 아닐린 유도체, 예를 들면, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딘 유도체, 예를 들면, 피리딘 및 2,6-루티딘; 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔이 있다.
이들 염기 중에서, 알칼리 금속 알콕사이드, 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 사용하는 것이 바람직하다. 칼륨 3급-부톡사이드, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 알칼리 수산화물이 특히 바람직하고, 수산화칼륨이 추가로 바람직하다. 알칼리 수산화물, 특히 수산화칼륨이 적절하게 사용될 수 있는데, 이는 이러한 경우의 반응 동안에는 이성체화 공정이 전혀 진행되지 않기 때문이다.
염기는 화합물(IV)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 15배(몰), 바람직하게는 1 내지 3배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
이러한 반응에서는, 첨가제를 가함으로써 수율을 증가시킬 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 상 전이 촉매 및 분자체가 있다.
상 전이 촉매의 예로는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트; 및 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6,15-크라운-5가 있다.
첨가제로서, 상 전이 촉매가 바람직하다. 특히, 친지성 4급 암모늄 염이 바람직하다.
이들 상 전이 촉매 중에서, 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트가 바람직하다.
상 전이 촉매는 화합물(II)의 몰 수를 기준을 하여 1 내지 100%, 바람직하게는 약 3 내지 30%의 양으로 사용할 수 있다.
반응 온도가 사용된 용매에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 60℃, 및 더욱 바람직하게는 대략 실온이다.
반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다. 통상적으로, 반응은 약 1 내지 12시간 이내에 완료된다.
이로써 수득된 생성물인 화합물(V)은 분리하지 않고 그 자체로서 후속 단계에 사용할 수 있다. 즉, 화합물(IV)에서부터 화합물(VI)까지의 단계가 연속적으로 수행될 수 있다.
화합물(V)에서부터 화합물(VI)까지의 단계
화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 화합물을 분자내 폐환 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이러한 단계는 염기와 상 전이 촉매의 존재하에 용매 중에서 처리함으로써 수행할 수 있다.
염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화리튬; 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들면, 수소화칼슘; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 및 요오드화칼륨이 있다.
유기 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드; 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 수반하는 N,N-디알킬아닐린 유도체, 예를 들면, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딘 유도체, 예를 들면, 피리딘 및 2,6-루티딘; 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔이 있다.
염기로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 알칼리 금속 알콕사이드를 사용하는 것이 바람직하다. 수산화칼륨 및 칼륨 3급-부톡사이드가 특히 바람직하고, 수산화칼륨이 추가로 바람직하다.
염기는 화합물(V)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 0.1 내지 15배(몰), 바람직하게는 1 내지 3배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
본 단계에서의 이러한 반응은 상 전이 촉매의 존재하에 수행함으로써 증진시킬 수 있다.
상 전이 촉매의 예로는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트; 및 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6,15-크라운-5가 있다.
이들 상 전이 촉매 중에서, 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트가 바람직하다.
상 전이 촉매는 화합물(IV)의 몰 수를 기준을 하여 1 내지 100%, 바람직하게는 약 3 내지 30%의 양으로 사용할 수 있다.
용매는 당해 반응에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 지방족 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산 및 n-펜탄; 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 아미드용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 에스테르 용매, 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 및 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올이 있다. 또한, 물, 아세토니트릴, 아세트산 에스테르, 아세톤 등을 사용할 수도 있다. 이들 용매 중의 하나 또는 이의 몇몇 유형의 혼합물을 사용할 수 있다.
용매로서, 방향족 탄화수소 용매, 아미드 용매, 케톤 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤 및 디클로로메탄이 특히 바람직하다. 이들 용매 중에서, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 용매가 추가로 바람직하다.
반응 온도가 사용된 용매에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 40 내지 80℃, 및 더욱 바람직하게는 약 60℃이다.
반응 시간은 1 내지 24시간의 범위이다. 통상적으로, 반응은 약 1 내지 16시간 이내에 완료된다.
화합물(IV)에서부터 화합물(VI)까지의 연속 단계
화합물(IV)을 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체와 혼합한 다음, 염기의 존재하에 처리함으로써 화합물(VI)을 즉시 수득할 수 있다. 이러한 방법에 의해, 즉 화합물(V)을 분리시키지 않고 즉시 화합물(IV)로부터 화합물(VI)을 합성한다.이들 두 단계 모두에서는, 상 전이 촉매를 사용함으로써 반응을 수행할 수 있다. 각각의 단계에서의 생성물은, 실온에서 화합물(V)을 수득하는 단계를 수행한 다음, 약 60℃로 가열하면서 화합물(V)의 폐환 단계를 수행함으로써, 각각 고수율과 고순도로 수득할 수 있다.
메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체는 화합물(IV)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 4배(몰), 바람직하게는 1.5 내지 3배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
용매는 당해 반응에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 에스테르 용매, 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 및 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 있다.
용매로서, 방향족 탄화수소 용매, 아미드 용매, 케톤 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤 및 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화리튬; 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들면, 수소화칼슘; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 및 요오드화칼륨이 있다.
유기 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드; 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 수반하는 N,N-디알킬아닐린 유도체, 예를 들면, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딘 유도체, 예를 들면, 피리딘 및 2,6-루티딘; 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔이 있다.
이들 염기 중에서, 알칼리 금속 알콕사이드, 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 사용하는 것이 바람직하다. 칼륨 3급-부톡사이드, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 알칼리 수산화물이 특히 바람직하고, 수산화칼륨이 추가로 바람직하다.
염기는 화합물(IV)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 2 내지 6배(몰), 바람직하게는 2 내지 4배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
이러한 반응에서는, 첨가제를 가함으로써 수율을 증가시킬 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 상 전이 촉매 및 분자체가 있다.
상 전이 촉매의 예로는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄클로라이드 및 테트라(노말-헥실)암모늄 요오다이드; 및 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6,15-크라운-5가 있다.
첨가제로서, 상 전이 촉매가 바람직하다. 특히, 친지성 4급 암모늄 염이 바람직하다.
상 전이 촉매는 화합물(IV)의 몰 수를 기준을 하여 1 내지 100%, 바람직하게는 약 5 내지 30%의 양으로 사용할 수 있다.
반응 온도는 이것이 용매의 비점을 초과하지 않는 한은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 실온 내지 60℃ 범위이다.
반응 시간이 반응 온도에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 1시간 내지 3일 범위일 수 있다.
상기 두 단계를 연속적으로 수행하는 경우에는, 예를 들면, 상 전이 촉매를 염기[수산화칼륨 등; 화합물(IV)의 몰 수를 기준으로 하여 1.5배(몰)]의 존재하에 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이러한 액상 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 염기를 상기 언급된 바와 동일한 양으로 가한다. 약 5시간 동안 교반시킨 후, 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 다시 말하면, 실온에서 교반시킴으로써 화합물(V)을 일단 형성시킨 다음, 염기를 가하고, 반응 온도를 상승시킨다. 이로써 폐환 반응까지의 공정이 즉시 완료될 수 있다.
화합물(IV)에서부터 화합물(VII)까지의 단계
화합물(IV)을 염기의 존재하에 처리함으로써 분자내 폐환 반응을 수행하여화합물(VII)을 수득할 수 있다.
본 단계에서 사용되는 염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화리튬; 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들면, 수소화칼슘; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 및 요오드화칼륨이 있다.
유기 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 마그네슘 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드; 알킬 리튬, 예를 들면, n-부틸 리튬, 메틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드; 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 수반하는 아닐린 유도체, 예를 들면, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딘 유도체, 예를 들면, 피리딘 및 2,6-루티딘; 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 및 1,8-디아자비사이클로 [4.3.0]노나-5-엔(DBN)이 있다.
이들 염기 중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕사이드 및 금속 수화물을 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 특히, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 (t-BuONa) 및 수소화나트륨이 바람직하다.
염기는 화합물(IV)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 15배(몰), 바람직하게는 약 1 내지 3배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 또는 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 경우에는, 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 첨가제의 예로는 상 전이 촉매 및 분자체가 있다. 상 전이 촉매의 예로는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 테트라(노말-헥실)암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드가 있다. 또한, 본 발명을 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 요오다이드, 예를 들면, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨, 및 크라운 에테르, 예를 들면, 18-크라운-6,15-크라운-5의 존재하에서 수행할 수 있다.
첨가제로서, 상 전이 촉매가 바람직하다. 특히, 친지성 4급 암모늄 염이 바람직하다.
첨가제는 화합물(IV)의 몰 수를 기준을 하여 1 내지 100%, 바람직하게는 5 내지 30%의 양으로 사용할 수 있다.
용매는 당해 반응에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 지방족 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산, n-펜탄 및 사이클로헥산; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸t-부틸 에테르(MTBE), 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 에스테르 용매, 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 및 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올이 있다.
용매로서, 아미드 용매가 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드가 특히 바람직하다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 비점의 범위이다. 바람직하게는, 실온 내지 용매의 비점 범위이다.
반응 시간이 반응 온도에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 15분 내지 12시간의 범위일 수 있다.
이로써 수득된 화합물(VII)은 다음 식의 화합물과 함께 염을 형성시킴으로써 정제할 수 있다:
R11-SO3H
상기식에서,
R11은 페닐 그룹[이는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 및 시아노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 유형의하나 이상의 그룹을 가질 수 있다], 캄퍼 그룹[이는 할로겐 원자, 니트로 그룹, 카바모일 그룹, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 유형의 하나 이상의 그룹을 가질 수 있다], 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹을 나타낸다.
화합물(VII)의 광활성 이성체는 오일상 물질이기 때문에, 최종 생성물 레보플록사신의 순도는 상기 언급된 바와 같은 염을 형성시킴으로써 정제하여 상승시킬 수 있다.
이들 설폰산 중에서, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 및 캄퍼설폰산이 바람직하다.
염 형성에 사용되는 용매의 예로는 탄화수소 용매, 예를 들면, n-헥산 및 n-펜탄; 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄이 있다. 또한, 물, 아세토니트릴, 아세트산 에스테르, 아세톤 등을 사용할 수도 있다. 이들 용매 중의 하나 또는 이의 몇몇 유형의 혼합물을 사용할 수 있다.
이들 용매 중에서, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 아세트산 에스테르및 아세톤이 바람직하다.
용매는 통상적으로 약 1 내지 100배(중량), 바람직하게는 약 2 내지 50배(중량)의 양으로 사용할 수 있다.
표적 염을 결정화하는 온도가 일정하지 않긴 하지만, 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 온도 조건이 이에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로 언급하면, 사용된 용매의 빙점 내지 비점의 온도 범위 내에서 수행할 수 있다. 상기 염은 다음의 방식으로 형성될 수 있다. 폐환 반응을 완료하여 화합물(VII)을 수득한 후, 용매를 염 형성에 사용될 또 다른 용매로 대체한 다음, 설폰산을 가하였다. 물론, 폐환 반응 후의 액상 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리 및 분리함으로써 염을 형성시킬 수 있다.
이로써 형성된 염을 알칼리로 처리함으로써 자유 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 및 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염을 포함하는 염기를 사용할 수 있다. 이러한 염기는 통상적으로 수용액의 형태로 사용하고, 자유 화합물은 추출 등에 의해 분리시킬 수 있다.
화합물(VII)에서부터 화합물(VI)까지의 단계
화합물(VII)을 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체와 반응시킴으로써 화합물(VI)을 수득할 수 있다.
본 단계에서는, 화합물(VII)에 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 가한 다음 가열하거나, 또는 화합물(VII)와 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 염기의 존재하에 용매 중에서 처리함으로써 화합물(VI)을 수득할 수 있다
(1) 화합물(VII)에 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 가한 다음 가열하는 방법
메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체는 화합물(VII)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 3배(몰), 바람직하게는 1.1 내지 1.6배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응은 용매를 사용하지 않고 수행하거나 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로서, 상기 반응에 전혀 영향을 미치지 않는 한은 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 이의 예로는 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매가 있다.
용매를 사용하지 않고 반응을 수행하거나, 또는 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매를 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 이것이 용매의 비점을 초과하지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 100℃ 내지 160℃의 범위이다. 반응 시간이 반응 온도에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 1시간 내지 1일 이내에 완료된다.
(2) 화합물(VII)과 메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체를 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 용매 중에서 처리하는 방법
메틸렌말론산 디알킬 에스테르 유도체는 화합물(VII)의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 3배(몰), 바람직하게는 1.05 내지 2배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
용매는 당해 반응에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 한은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예로는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산; 케톤 용매, 예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 아미드 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 클로로포름; 에스테르 용매, 예를 들면, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 및 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 있다.
이들 용매 중에서, 방향족 탄화수소 용매, 아미드 용매, 케톤 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 및 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화리튬; 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들면, 수소화칼슘; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드; 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 예를 들면, 불화칼륨, 불화세슘 및 요오드화칼륨이 있다.
유기 염기의 예로는 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 및 에틸디이소프로필아민; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 수반하는 아닐린 유도체, 예를 들면, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딘 유도체, 예를 들면, 피리딘 및 2,6-루티딘; 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔이 있다.
염기로서, 알칼리 금속 알콕사이드가 바람직하고, 특히 칼륨 3급-부톡사이드가 바람직하다.
염기는 화합물(VII)의 에스테르 화합물의 몰 수를 기준으로 하여 1 내지 3배(몰), 바람직하게는 1 내지 2배(몰)의 양으로 사용할 수 있다.
반응 시간이 반응 온도에 따라서 다양하긴 하지만, 이는 통상적으로 1시간 내지 1일 이내에 완료된다.
상기 언급된 방법들을 수행함으로써, 화합물(I)로부터 화합물(VI)을 제조할 수 있다. 이들 방법들 이외에도, 다음 단계들이 또한 이에 사용될 수 있을 것으로예상된다:
이로써 수득된 화합물(VI-a)을 공지된 방법에 의해 레보플록사신으로 전환시킬 수 있다. 다음에, 이러한 방법이 간략하게 기재될 것이다. 즉, 화합물(VI-a)을 대상으로 하여, 이를 폴리인산 또는 이의 에스테르와 함께 가열함으로써 폐환 반응시켜 트리사이클릭 카복실산 에스테르 화합물을 수득하였다. 이어서, 이러한 카복실산 에스테르를 염기성 또는 산성 조건 하에서 가수분해시켜 트리사이클릭 카복실산 화합물을 수득하였다. 이어서, 상기 트리사이클릭 카복실산 화합물을 염기의 존재하에 4-메틸피페라진과 반응시킴으로써, 레보플록사신을 수득할 수 있다. 염기는 무기 염기 또는 유기 염기일 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 및 탄산수소염이 있다. 유기 염기의 예로는 트리알킬아민 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물이 있다. 보다 구체적으로 언급하면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민 등, 4-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘 등, 또는 4-메틸피페라진을 과량으로 사용함으로써, 이를 역시 염기로서 작용하도록 할 수 있다. 상기 반응에 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 디메틸 설폭사이드가 용매로서 사용될 수 있다. 4-메틸피페라진의 반응에서는, 트리사이클릭 카복실산 화합물을 사용하지 않고 이러한 카복실산의 디할로게노붕소 킬레이트 화합물을 사용하는 것이 보다 효과적이다. 이러한 디할로게노붕소 킬레이트 화합물은 트리사이클릭 카복실산 화합물을 트리할로게노붕소 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 트리할로게노붕소 화합물과 에테르 화합물의 착물, 예를 들면, 디에틸 에테르 착물 또는 테트라하이드로푸란 착물을 사용하는 것이 편리하다. 할로겐 원자로서, 불소 원자가 바람직하다. 이러한 에테르 착물을 각종 에테르 용매 중에서 카복실산과 교반시킴으로써, 이러한 카복실산의 디할로게노붕소 킬레이트 화합물을 수득할 수 있다. 4-메틸피페라진과의 반응은 상기 언급된 경우와 유사한 염기의 존재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 카복실산의 디할로게노붕소 킬레이트 화합물은, 화합물(VI-a), 디할로게노붕소 화합물(바람직하게는 에테르 화합물과의 착물)을 용매(예: 아세트산 무수물) 중에서 가열함으로써 단일 단계로 수득할 수 있다. 4-메틸피페라진과의 반응을 완료한 후, 상기 킬레이트를 제거(가수분해)하는 것이 필요하다. 이는 염기의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 가열함으로써 절단 및 제거하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 트리알킬아민의 존재하에 알콜 용매 중에서 가열할 수 있다. 보다 구체적으로 언급하면, 이는 트리에틸아민의 존재 하에 에탄올 중에서 가열 및 교반시킬 수 있다.
다음에는, 본 발명의 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 예시될 것이다. 그러나, 본 발명이 이로써 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.
실시예 1: 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
빙냉하에, 메틸 D-락테이트(8.5g)와 2,6-루티딘(11.4g)을 디클로로메탄 (100ml)에 용해시켰다. 무수 트리플루오로메탄설폰산(25.4g)을 적가한 후, 이 혼합물을 실온으로 가열한 다음 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 0℃로 다시 냉각시키고, 디클로로메탄 중의 2,3,4-트리플루오로아닐린(12.0g)의 용액(30ml)을 이에 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 17시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 용액에, 염산(0.5mol/l)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물 17.1g(90%)을 오일상 물질로서 수득하였다. HPLC에 의해 결정된 광순도는 97%ee이었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ: 1.51(d, J=6.9Hz, 3H), 3.73(s, 3H), 4.07-4.13(m, 1H), 4.22(brs, 1H), 6.22-6.31(m, 1H), 6.73-6.85(m, 1H)
IR(뉴졸): 3407, 2994, 2956, 1739cm-1
MS; m/z: 233(M+)
실시예 2: 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로아닐린(100mg)을 톨루엔(1ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (188mg), 메틸 (2R)-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]프로피오네이트(193mg) 및 테트라헥실암모늄 클로라이드(40mg)를 가한 후, 이 혼합물을 가열 및 환류 하에 15.5시간 동안 교반시켰다. 실시예 1에서와 같이 처리한 후, 수득된 생성물을 표본으로서 실시예 1의 화합물을 사용하여 역상 HPLC함으로써 분석하였다. 그 결과, 생성물은 표제 화합물 41mg(26%)에 상응하였다.
실시예 3: 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
실시예 2의 공정에 따라서, 2,3,4-트리플루오로아닐린(100mg), 탄산칼륨(188mg), 메틸 (2R)-2-[(메탄설포닐)옥시]프로피오네이트(78mg) 및 테트라헥실암모늄 클로라이드(40mg)를 사용함으로써 축합 반응을 수행하여 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다. 표본으로서 실시예 1의 화합물을 사용하여 역상 HPLC함으로써 분석한 결과, 생성물은 표제 화합물 38mg(24%)에 상응하였다.
실시예 4: 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
실시예 2의 공정에 따라서, 2,3,4-트리플루오로아닐린(100mg), 탄산칼륨(188mg), 메틸 (2R)-클로로프로피오네이트(92mg) 및 테트라헥실암모늄 클로라이드(40mg)를 사용함으로써 축합 반응을 수행하였다. 표본으로서 실시예 1의 화합물을 사용하여 역상 HPLC함으로써 분석한 결과, 생성물은 표제 화합물 56mg(36%)에 상응하였다.
실시예 5: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(100g)과 메틸 피루베이트(57.6g)를 메탄올 (1000ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(20.0g)와 무수 황산마그네슘(90g)을 가한 후, 혼합물을 수소 대기하 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 액상 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킴으로써, Pd-C와 황산마그네슘을 제거하였다. 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시키고, 플로리실(100g)과 디에틸 에테르(700ml)를 상기 잔사에 가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 액상 반응 혼합물을 여과시켰다. 수득된 유기 층을 증발시키고, 이로써 침전된 결정을 헥산으로 세척하면서 여과시켰다. 이로써, 표제 화합물(128.2g)을 연황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 41 내지 43℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.51(d, J=6.9Hz, 3H), 3.74(s, 3H), 4.0-4.3(m, 2H), 6.2-6.4(m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H)
IR(KBr): 3357, 1719, 1510cm-1
C10H10NO2F3에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 51.51; H, 4.32; N, 6.01
실측치(%): C, 51.65; H, 4.31; N, 5.99
실시예 6: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로아닐린(2.94g)과 메틸 피루베이트(2.04g)를 메탄올(30ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(2.0g)와 무수 황산마그네슘(2.65g)을 가한 후, 혼합물을 수소 대기하 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. Pd-C와 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 침전된 결정을 헥산으로 세척하면서 여과시켰다. 이로써, 표제 화합물(4.4g)을 연황색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 7: 에틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(3.54g)과 메틸 피루베이트(2.32g)를 에탄올 (30ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(2.0g)와 무수 황산마그네슘(2.65g)을 가한 후, 혼합물을 수소 대기하 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. Pd-C와 황산마그네슘을 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(4.84g)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.50(d, J=7.1Hz, 3H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.19(dd, J=7.3, 10.9Hz, 3H), 6.2-6.4(m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H)
IR(cm-1): 1737, 1524, 909
실시예 8: 에틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로아닐린(2.94g)과 에틸 피루베이트(2.32g)를 메탄올(30ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(2.0g)와 무수 황산마그네슘(2.65g)을 가한 후, 혼합물을 수소 대기하 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. Pd-C와 황산마그네슘을 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(4.69g)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 7에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 9: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로아닐린(1.01g)과 메틸 피루베이트(0.87g)를 메탄올(8ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(0.11g)와 진한 염산(0.03g)을 가한 후, 혼합물을 2.94MPa(30kgf/cm2로부터 전환됨)의 수소 기체압 하에 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.31g)을 연황색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 10: 에틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(1.01g)과 에틸 피루베이트(1.15g)를 에탄올 (8ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(0.11g)와 진한 염산(0.03g)을 가한 후, 혼합물을 2.94MPa의 수소 기체압 하에 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.38g)을 연황색 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 7에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 11: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로아닐린(0.83g)과 메틸 피루베이트(0.87g)를 메탄올(8ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(0.11g)와 진한 염산(0.03g)을 가한 후, 혼합물을 2.94MPa의 수소 기체압 하에 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.26g)을 연황색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 12: 에틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
2,3,4-트리플루오로아닐린(0.83g)과 에틸 피루베이트(1.15g)를 에탄올(8ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(0.11g)와 진한 염산(0.03g)을 가한 후, 혼합물을 2.94MPa의 수소 기체압 하에 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.32g)을 연황색 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 7에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 13: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(5.03g)과 피루브산(2.75g)을 이소프로판올 (IPA; 40ml)에 용해시켰다. 10% Pd-C(0.21g)를 가한 후, 혼합물을 수소 대기 중의 대기압 하에 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(6.11g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 별도로 합성된 표본의 것과 동일하였다.
실시예 14: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(5.03g)과 피루브산(2.75g)을 IPA(40ml)에 용해시켰다. 10% Pd-C(0.21g)를 가한 후, 혼합물을 2.94MPa의 수소 기체압 하에 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(6.09g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 별도로 합성된 표본의 것과 동일하였다.
실시예 15: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠(1.01g)과 피루브산(0.75g)을 메탄올(8ml)에 용해시켰다. 5% Pd-C(0.11g)를 가한 후, 혼합물을 4.9MPa(50kgf/cm2로부터 전환됨)의 수소 기체압 하에 40℃에서 5시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.20g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 별도로 합성된 표본의 것과 동일하였다.
실시예 16: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
2,3,4-트리플루오로아닐린(4.18g)과 피루브산(2.75g)을 IPA(40ml)에 용해시켰다. 10% Pd-C(0.21g)를 가한 후, 혼합물을 수소 대기 중의 대기압 하에 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. Pd-C를 여과 제거한 후, 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(5.69g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 별도로 합성된 표본의 것과 동일하였다.
실시예 17: N-(1-메톡시카보닐에틸리덴)-2,3,4-트리플루오로아닐린
트리플루오로아닐린(1g)과 황산마그네슘(1.36g)을 실온하에 메탄올(5ml)에서교반시켰다. 이에 메틸 피루베이트(1.27g)를 가한 후, 혼합물을 40℃로 가열하고 20시간 동안 교반시켰다, 이 반응을 완료한 후, 황산마그네슘을 여과 제거하였다. 이로써 수득된 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-디에틸 에테르=1:3)함으로써 표제 화합물(552mg)을 메탄올 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) d: 6.92-6.74(m, 2H), 5.09(brs, 1H), 3.84(s, 3H), 3.24(s, 3H), 1.65(s, 3H)
실시예 18: 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
클로로-1,5-사이클로옥타디엔 이리듐 이량체(12.8mg)와 (2S,4S)-BCPM (23.6mg)을 아르곤 기체 스트림 하에 IPA(2ml)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이러한 액상 반응 혼합물에, IPA(2ml) 중의 N-(1-메톡시카보닐에틸리덴)-2,3,4-트리플루오로아닐린 모노-메탄올 결정(50mg)의 용액을 가하였다. 이 액상 반응 혼합물을 오토클레이브에 옮기고, 50kg/cm2의 수소압을 적용하였다. 이어서, 액상 반응 혼합물을 10℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 고성능 액체 크로마토그래피함으로써 측정된 최종 액상 반응 혼합물에 함유된 표제 화합물의 화학적 수율과 광순도는 각각 70% 및 50%ee(S-화합물)이었다.
실시예 19 내지 22
광활성 리간드를 변화시킴으로써, 이미노 화합물을 상기 언급된 반응과 동일한 방법에 의해 비대칭적으로 환원시켰다. 이들 실시예의 결과가 다음 표 1에 요약되어 있다.
실시예 광활성 리간드 첨가제 반응 온도(℃) 반응 시간(h) 화학적 수율(%) 비대칭 수율(ee%)
19 (S)-(R)-JOSIPHOS 없음 10 15.5 19.4 63.0
20 (2S,4S)-BCPM KI/SiO2 20 18.5 17.1 71.7
21 (4R,5R)-MOD-DIOP 없음 10 14.5 97.4 20.7
22 (2S,4S)-BCPM 제올라이트 4A 20 16 79.5 50.5
(2S,4S)-BCPM: (2S,4S)-N-(t-부톡시카보닐)-4-(디사이클로헥실포스피노)-2-[(디페닐포스포노)메틸]피롤리딘
(S)-(R)-JOSIPHOS: (S)-1-[(R)-2-디페닐포스피노)페로세닐]에틸디사이클로헥실포스핀
(4R,5R)-MOD-DIOP: (4R,5R)-4,5-비스[[비스(4'-메톡시-3',5'-디메틸페닐)포스피노]메틸]2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
실시예 23: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(46.64g)를 메탄올 (130ml)에 용해시키고, 이에 0℃에서 수산화리튬의 수용액(3mol/l; 100ml)을 서서히 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 물을 가한 후, 잔사를 클로로포름으로 세척하였다. 이어서, pH 값이 1에 도달할 때까지염산(6mol/l)을 수성 층에 서서히 가하였다. 이어서, 이 수성 층을 디이소프로필 에테르(IPE)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 표제 화합물(43.7g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 114 내지 119℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.57(d, J=6.9Hz, 3H), 4.11(dd, J=6.9, 10.3Hz, 1H), 6.2-6.4(m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H)
IR(cm-1): 3357, 1725, 1524, 1195
C9H8NO2F3에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 49.32; H, 3.68; N, 6.39
실측치(%): C, 49.33; H, 3.65; N, 6.34
실시예 24: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
에틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(2.47g)를 에탄올(40ml)에 용해시키고, 이에 0℃에서 수산화나트륨의 수용액(3mol/l; 10ml)을 서서히 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 물을 가한 후, 잔사를 클로로포름으로 세척하였다. 이어서, pH 값이 1에 도달할 때까지 염산(6mol/l)을 수성 층에 서서히 가하였다. 이어서, 이 수성 층을 IPE로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 표제 화합물(2.19g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 23에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 25: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·(R)-1-페닐에틸아민 염
2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(1.1g)을 용매 혼합물(15ml; 메탄올-IPE=1:20)에 용해시켰다. 실온에서, 용매 혼합물(메탄올-IPE=1:20) 중의 (R)-1-페닐에틸아민(333.2mg)의 용액(15ml)을 이에 서서히 가하였다. 이로써 수득된 현탁액을 실온에서 2시간 더 교반시킨 다음, IPE로 세척하면서 여과시켰다. 이로써, 표제 화합물을 무색 결정(802mg)으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 80%ee이었다. 연속적으로, 클로로포름을 상기 수득된 염에 가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 IPE로 세척하면서 여과시켜 표제 화합물 703mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다.
[α]D=5.7°(c=0.386, 메탄올)
융점(분해): 189 내지 197℃
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.41(d, J=6.9Hz, 3H), 1.61(d, J=6.9Hz, 3H), 3.80(dd, J=6.9, 15.4Hz, 1H), 4.42(dd, J=6.9, 10.0Hz, 1H), 6.3-6.5(m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H), 7.3-7.5(m, 5H)
C17H19NO2F3에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 60.86; H, 5.96; N, 7.91
실측치(%): C, 61.01; H, 5.97; N, 7.85
실시예 26: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·(R)-1-트리에틸아민 염
2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(1.1g)을 용매 혼합물(15ml; 메탄올-IPE=1:20)에 용해시켰다. 실온에서, 용매 혼합물(메탄올-IPE=1:20) 중의 (R)-1-톨릴에틸아민(371.8mg)의 용액(15ml)을 이에 서서히 가하였다. 이로써 수득된 현탁액을 실온에서 2시간 더 교반시킨 다음, IPE로 세척하면서 여과시켰다. 이로써, 표제 화합물을 무색 결정(860mg)으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 52%ee이었다. 연속적으로, 클로로포름을 상기 수득된 염에 가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 IPE로 세척하면서 여과시켜 표제 화합물 591mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다.
[α]D=-2.0°(c=0.197, 메탄올)
융점(분해): 190 내지 197℃
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.41(d, J=6.9Hz, 3H), 1.59(d, J=6.9Hz, 3H), 2.35(s, 3H), 3.80(dd, J=6.9, 12.0Hz, 1H), 4.38(dd, J=6.9, 12.0Hz, 1H), 6.3-6.5(m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H), 7.2-7.3(m, 4H)
C18H21NO2F3에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 59.99; H, 5.63; N, 8.23
실측치(%): C, 59.96; H, 5.67; N, 8.16
실시예 27: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·(S)-1-페닐-2-p-트리에틸아민 염
2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(1.1g)을 용매 혼합물(15ml; 메탄올-IPE=1:20)에 용해시켰다. 실온에서, 용매 혼합물(메탄올-IPE=1:20) 중의 (R)-1-p-톨릴에틸아민(581.8mg)의 용액(15ml)을 이에 서서히 가하였다. 이로써 수득된 현탁액을 실온에서 2시간 더 교반시킨 다음, IPE로 세척하면서 여과시켰다. 이로써, 표제 화합물을 무색 결정(1.1g)으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 79%ee이었다. 연속적으로, 클로로포름을 상기 수득된 염에 가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 IPE로 세척하면서 여과시켜 표제 화합물 923mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다.
[α]D=-5.6°(c=0.386, 메탄올)
융점(분해): 187 내지 193℃
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.41(d, J=6.9Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.81(dd, J=6.9, 11.7Hz, 1H), 4.43(dd, J=6.6, 8.3Hz), 6.3-6.5(m, 1H), 6.7-6.9(m, 1H), 7.00(dd, J=7.9, 21.0Hz), 7.2-7.3(m, 5H)
C23H23O2F3에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 66.96; H, 5.85; N, 6.51
실측치(%): C, 56.85; H, 5.89; N, 6.44
실시예 28: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
pH 값이 1에 도달할 때까지 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·(S)-1-페닐에틸아민 염(1.0g; 99%ee)에 IPE(20ml)와 염산(1mol/l)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물 618mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 23에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 29: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
pH 값이 1에 도달할 때까지 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·(S)-1-트리에틸아민 염(1.0g; 99%ee)에 IPE(22ml)와 염산(1mol/l)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물 645mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 23에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 30: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
pH 값이 1에 도달할 때까지 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·(R)-1-페닐-2-p-트리에틸아민 염(1.0g; 99%ee)에 IPE(25ml)와 염산(1mol/l)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물 510mg을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 23에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 31: 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
(2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(1.1g; 99%ee)을 메탄올 (10ml)에 용해시키고, 염산(5mol/l; 1ml)을 실온에서 이에 가하였다. 액상 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 이로써 수득된 잔사에 클로로포름(10ml)을 가하였다. 이어서, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(1.17g)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
[α]D=-49.4°(c=0.119, 메탄올)
실시예 32: 메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
(2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(1.1g; 98%ee)을 메탄올 (10ml)에 용해시키고, 염산(5mol/l; 1ml)을 실온에서 이에 가하였다. 액상 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 이로써 수득된 잔사에 클로로포름(10ml)을 가하였다. 이어서, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(1.17g)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 99%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 33: 에틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
(2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(219mg; 99%ee)을 에탄올 (2ml)에 용해시키고, 염산(5mol/l; 0.2ml)을 실온에서 이에 가하였다. 액상 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 이로써 수득된 잔사에 클로로포름을 가하였다. 이어서, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(246mg)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는99%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 7에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
[α]D=-57.2°(c=0.352, 메탄올)
실시예 34: 에틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
(2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산(219mg; 99%ee)을 에탄올 (2ml)에 용해시키고, 염산(5mol/l; 0.2ml)을 실온에서 이에 가하였다. 액상 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 이로써 수득된 잔사에 클로로포름(10ml)을 가하였다. 이어서, 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(245mg)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 98%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 7에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 35: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(2.0g)를 0.1M 인산염 완충 용액(pH 6.5; 400ml)에 현탁시켰다. 프로테아제 N(Amano Seiyaku에 의해 제조됨; 바실러스 속에 속하는 세균에서 기원됨; 0.4g)을 가한 후, 이 혼합물을 온화하게 교반시켰다. 이 혼합물을 30℃에서 유지시키면서 14시간 더 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가한 후, 액상 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 변성 단백질을 제거한 다음, 분리시켰다. 유기 층을 탄산수소나트륨의 5% 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시킴으로써 메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(0.94g)을 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 98%ee이었다. 한편, 분리시켜 수득된 모든 수성 층을 합하고, 10% 염산을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, IPE로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 이로써, 표제 화합물을 조 생성물(0.96g)으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 96%ee이었다. 추가로, 이 조 생성물을 이소프로필 에테르와 헥산과의 용매 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이로써 100%ee의 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 28에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 36: (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(1.0g)를 0.1M 인산염 완충 용액(pH 6.5; 200ml)에 현탁시켰다. α-키모트립신(제조원: Sigma; 0.2g)을 가한 후, 이 혼합물을 온화하게 교반시켰다. 이 혼합물을 30℃에서 유지시키면서 16시간 더 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가한 후, 액상 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 변성 단백질을 제거한 다음, 분리시켰다. 유기 층을 탄산수소나트륨의 5% 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시킴으로써 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(0.43g)을 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 98%ee이었다. 한편, 분리시켜 수득된 모든 수성 층을 합하고, 10% 염산을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, IPE로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 이로써, 표제 화합물을 조 생성물(0.47g)로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 92%ee이었다. 추가로, 이 조 생성물을 이소프로필 에테르와 헥산과의 용매 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이로써 100%ee의 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 29에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 37 내지 42
비대칭 가수분해 반응에 각종 기질과 촉매(효소 및 미생물)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36에서와 같이 반응을 수행하였다.
실시예 기질 효소 기원 반응율(%) 광순도 ee(%)
카복실산 에스테르
37 메틸 에스테르 프로테아제 리조푸스 종 47 92(S) 96(R)
38 메틸 에스테르 프로테아제 스트렙토마이세스 종 53 88(S) 97(R)
39 에틸 에스테르 프로테아제 N 바실러스 종 46 93(S) 99(R)
40 에틸 에스테르 α-키모트립신 소위 췌장 48 86(R) 96(S)
41 에틸 에스테르 프로테아제 리소푸스 종 52 90(S) 98(R)
42 에틸 에스테르 프로테아제 스트렙토마이세스 종 48 91(S) 97(R)
실시예 43: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
미생물 세포[IAM-1623; 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)]를 30℃에서 14시간 동안 부용(bouillon) 배지(pH 7.0; 50ml)에서 배양하였다. 이로써 수득된 배양물로부터 원심분리함으로써 배지를 제거한 후, 세포를 동결 건조시켜 동결 건조된 세포를 수득하였다. 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트 (2.0g)을 0.1M 인산염 완충 용액(pH 6.5; 100ml)에 현탁시켰다. 이어서, 상기 언급된 동결 건조된 미생물 세포(0.2g)를 이에 가한 후, 온화하게 교반시켰다. 이 혼합물을 30℃에서 유지시키면서 6시간 더 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가한 후, 액상 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 변성 단백질을 제거한 다음, 분리시켰다. 유기 층을 탄산수소나트륨의 5% 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시킴으로써 메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(0.92g)을 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 97%ee이었다. 한편, 분리시켜 수득된 모든 수성 층을 합하고, 10% 염산을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, IPE로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시킴으로써, 표제 화합물을 조 생성물의 무색 결정(0.97g)으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 96%ee이었다. 추가로, 이 조 생성물을 이소프로필 에테르와 헥산과의 용매 혼합물로부터 재결정화시켰다. 이로써 100%ee의 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 28에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 44: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
미생물 세포[IFO-1575; 자이고아스커스 헬레니쿠스(Zygoascus hellenicus)]를 30℃에서 48시간 동안 MY 배지(pH 6.0; 50ml)에서 배양하였다. 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(1.0g)을 0.1M 인산염 완충 용액(pH 6.5; 90ml)에 현탁시켰다. 이어서, 상기 언급된 액상 배양물(10ml)를 이에 가한 후, 온화하게 교반시켰다. 이 혼합물을 30℃에서 유지시키면서 16시간 더 교반시켰다. 이어서, 이를 실시예 43에서와 같이 처리하여 메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(0.39g, 광순도 91%ee)와 표제 화합물(0.45g, 광순도 84%ee)을 수득하였다.
미생물 세포로서 IFO8306[난니지아 집세아(Nannizia gypsea)]를 사용함으로써 상기 언급된 바와 동일한 비대칭 가수분해 반응을 수행하는 경우에는, 표제 화합물을 55%의 반응율(카복실산 85%ee(S), 에스테르 80%ee(R))로 수득하였다.
유사하게, IFO-12883[악티노마이세스 레포리스(Actinomyces leporis)]를 사용함으로써, 표제 화합물을 42%의 반응율(카복실산 92%ee(S), 에스테르 60%ee(R))로 수득하였다. 또한, NRIC1271[페니실륨 크리소게눔(Penicillium chrysogenum)]를 사용함으로써, 표제 화합물을 37%의 반응율(카복실산 91%ee(S), 에스테르 50%ee(R))로 수득하였다. 각각의 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 28에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 45: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(100mg; 38%ee)를 톨루엔(2ml)에 용해시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU; 71.8mg)을 실온에서 이에 가하였다. 이어서, 액상 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 염산(1mol/l; 1ml)을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 수성 층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액과 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(86.8mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 0%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 46: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(50mg; 57%ee)를 N,N-디메틸포름아미드(DMF; 1ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(63.2mg)을 실온에서 이에 가하였다. 이어서, 액상 반응 혼합물을 110℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(42.5mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 0%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 47: 메틸 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트
메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 57%ee)을 디메틸아세트아미드(DMAc; 3ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(474.1mg)을 실온에서 이에 가하였다. 이어서, 액상 반응 혼합물을 95℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-노말 헥산=1:4)하여 표제 화합물(179mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 0%ee이었다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 5에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 48: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
칼륨 3급-부톡사이드(123.4mg)를 DMAc(2ml)에 현탁시켰다. 빙냉하에, DMAc (2ml) 중의 메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(223mg; 91%ee)의 용액을 이에 가하였다. 액상 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 수산화나트륨 수용액(3mol/l; 2ml)을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 액상 반응 혼합물을, 염산 수용액(3mol/l)을 사용하여 pH 2로 조정시킨 다음, IPE로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서건조시킨 다음 증발시켰다. 이로써 수득된 조 생성물을 메틸렌 클로라이드와 노말 헥산과의 용매 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물(206mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 0%ee이었다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 23에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 49: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(223mg; 91%ee)를 DMAc(3ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(474.1mg)을 실온에서 이에 가하였다. 액상 반응 혼합물을 95℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 수산화나트륨 수용액(3mol/l)을 가한 후, 이 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 염산(3mol/l)을 사용하여 pH 2로 조정시킨 다음, IPE로 추출하였다. 이어서, 이를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 조 생성물을 메틸렌 클로라이드와 노말 헥산과의 용매 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물(198mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의 광순도는 0%ee이었다. 이 생성물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 23에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 50: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산
탄산칼륨(1.66g)를 DMAc(18ml)에 현탁시켰다. 이어서, DMAc 중의 메틸 (2R)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(2.23g; 54%ee)의 용액(5ml)을 이에 적가하였다. 액상 반응 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 수산화칼륨 수용액(3mol/l; 2ml)을 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이 액상 반응 혼합물을, 염산(6mol/l)을 사용하여 pH 2로 조정시킨 다음, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트(12ml)에 용해시키고, 60℃에서 30분 걸쳐 에틸 아세테이트 중의 사이클로헥실아민(991.8mg)의 용액(10ml)에 적가하였다. 이어서, 상기 액상 반응 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 이로써 침전된 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산 사이클로헥실아민 염(2.74g)을 여과시켜 수집하였다.
2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피온산·사이클로헥실아민 염의 데이터는 다음과 같다.
C15H21F3N2O2에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 56.59; H, 6.65; N, 8.80
실측치(%): C, 56.52; H, 6.67; N, 8.77
1H-NMR(270Hz, CDCl3) δ(ppm): 1.11-2.05(m, 16H), 2.90-3.13(m, 1H), 3.73-3.86(m, 1H), 6.30-6.47(m, 1H), 6.75-6.89(m, 1H)
연속적으로, 염산(6mol/l)을 상기 사이클로헥실아민 염에 가하고, 이 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)로 추출한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물(1.92g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이의 광순도는 0%ee이었다.
실시예 51: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)-1-프로판올
빙냉하에, 수소화붕소 나트륨(1.2g)을 IPA(50ml)에 용해시켰다. 메탄올(5ml)을 가한 후, IPA 중의 실시예 1에서 수득된 화합물(5.0g)의 용액을 이에 적가하였다. 이어서, 이 액상 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 염산(1mol/l)을 가하고, 이 혼합물을 잠시 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.7g(84%)을 오일상 물질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ: 1.21(d, J=6.3Hz, 3H), 1.77(brs, 1H), 3.55-3.71(m, 4H), 6.39-6.48(m, 1H), 6.75-6.87(m, 1H)
IR: 3394, 2967, 2933cm-1
MS; m/z: 205(M+)
실시예 52: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 톨루엔(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 톨루엔 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(162.9mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 53: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 클로로벤젠(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 클로로벤젠 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노) 프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(162.9mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 54: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 헥산(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 헥산 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(176mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 55: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 사이클로헥산(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 사이클로헥산 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(176mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 56: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 IPE(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, IPE 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(176mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 57: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 메틸 t-부틸 에테르(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 메틸 t-부틸 에테르 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(176mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 58: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 THF(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, THF 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(176mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 59: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 1,2-디메톡시에탄(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, DME 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노) 프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을가한 후, 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(176mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 60: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 클로로포름(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 클로로포름 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노) 프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(137.3mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 61: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7㎎)을 메틸렌 클로라이드(0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(159.8mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 62: (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
실온에서, 수소화붕소 나트륨(35.7g)을 1,2-디클로로에탄(EDC; 0.2ml)에 현탁시켰다. 이어서, EDC 중의 메틸 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로피오네이트(200mg; 99.8%ee)의 용액(0.8ml)을 상기 용액에 가하였다. 메탄올(137.4mg)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 액상 반응 혼합물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(159.8mg; 99.8%ee)을 오일상 물질로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 51에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 63: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실시예 51에서 수득된 화합물(300mg), 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (632mg) 및 테트라헥실암모늄 클로라이드(57mg)를 아세톤(3ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(445mg)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 완료한 후, 용매를 증발시켰다. 이어서, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 338mg(84%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ: 1.13(t, J=7.26Hz, 3H), 1.23(t, J=7.26Hz, 3H), 2.34(brs, 1H), 3.62-3.81(m, 5H), 4.16(q, J=7.26Hz, 2H), 6.87-7.11(m, 2H), 7.70(s, 1H)
IR(KBr): 3451, 3093, 2989, 1706, 1678cm-1
MS; m/z: 375(M+)
실시예 64: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실시예 51에서 수득된 화합물(103mg), 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(108mg) 및 테트라헥실암모늄 클로라이드(29mg)를 디클로로메탄(1ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(138mg)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 완료한 후, 잔사를 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 이어서, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 147mg(78%)을 무색 고체로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 63에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 65: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
칼륨 3급-부톡사이드(62mg)를 DMF(2ml)에 가하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DMF(200㎕) 중의 실시예 51에서 수득된 화합물(100mg)의 용액을 이에 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 이에 적가하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 통상적인 방식으로 처리한 후, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 137mg(75%)을 무색 고체로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 63에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 66: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실시예 51에서 수득된 화합물(103mg)에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (127mg)를 가하였다. 이로써 수득된 혼합물을 대기압 하에 100℃로 가열하면서 1시간 동안 교반시켰다. 추가로, 이를 동일 온도에서 감압하에 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 대기압 하에 16시간 더 교반시켰다. 표본으로서 실시예 63의 화합물을 사용하여 역상 HPLC로 분석한 결과, 수득된 생성물은 표제 화합물 142mg(78%)에 상응하였다.
실시예 67: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실시예 51에서 수득된 화합물(103mg)과 디메틸 에톡시메틸렌말로네이트 (87mg)를 톨루엔(3ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 환류 하에 21시간 동안 가열하였다. 이어서, 잔사를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 125mg(72%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz) δ: 1.2-1.25(m, 3H), 3.27(s, 1H), 3.57-3.82(m, 8H), 6.96-7.10(m, 2H), 7.76(s, 1H)
IR(KBr): 3452, 2954, 1722cm-1
MS; m/z: 347(M+), 316, 284
실시예 68: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실온에서, 수산화칼륨(330mg)과 테트라헥실암모늄 클로라이드(190.1㎎)를 DMF(15ml)에 용해시켰다. 이어서, DMF 중의 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(2.09g)의 용액(5ml)을 가한 후, 이로써 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 n-헥산과의 용매 혼합물(3:2)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, IPE를 상기 수득된 잔사에 가하고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이로써 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.65g; 99.8%ee)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 63에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 69: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실온에서, 수산화칼륨(330mg)과 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(82.7mg)를 DMF(15ml)에 용해시켰다. 이어서, DMF 중의 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (2.09g)의 용액(5ml)을 가한 후, 이로써 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 n-헥산과의 용매 혼합물(3:2)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, IPE를 상기 수득된 잔사에 가하고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이로써 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.7g; 99.8%ee)을 무색 결정으로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 63에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 70: 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트
실온에서, 수산화칼륨(330mg)과 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 (82.7mg)를 DMF(15ml)에 용해시켰다. 이어서, DMF 중의 (2S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (2.09g)의 용액(5ml)을 가한 후, 이로써 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 n-헥산과의 용매 혼합물(3:2)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, IPE를 상기 수득된 잔사에 가하고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이로써 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(1.65g; 99.8%ee)을 무색결정으로서 수득하였다. 이 생성물의1H-NMR 및 IR 스펙트럼 데이터는 실시예 63에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
실시예 71: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
DMF(5ml)에 칼륨 3급-부톡사이드(74mg)를 빙냉하에 가하였다. DMF(1ml) 중의 실시예 63에서 수득된 화합물(200mg)의 용액을 적가한 후, 이로써 생성된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 통상적인 방식으로 처리한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 149mg(79%)을 수득하였다. 이로써 수득된 화합물의 물리적 상수는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 72: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
DMF(2ml)에 칼륨 3급-부톡사이드(226mg)를 빙냉하에 가하였다. DMF(0.5ml) 중의 실시예 51에서 수득된 화합물(100mg)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(293mg)의 용액을 적가한 후, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 통상적인 방식으로 처리한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 113mg(65%)을 수득하였다. 이로써 수득된 화합물의 물리적 상수는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 73: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
60℃로 가열함으로써 수산화칼륨(180mg)과 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(90.4mg)를 DMF(15ml)에 용해시키고, DMF(85ml) 중의 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트(1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(120mg)의 용액(5ml)을 이에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물(852mg; 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 74: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
70℃로 가열함으로써 수산화칼륨(180mg)과 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (49.5mg)를 DMF(15ml)에 용해시키고, DMF(5ml) 중의 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트(1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(120mg)의 용액(5ml)을 이에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물(871mg; 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 75: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
60℃로 가열함으로써 수산화칼륨(180mg)과 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (60.7mg)를 DMF(15ml)에 용해시키고, DMF 중의 디에틸 [2,3,4-트리플루오로[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아닐리노]메틸렌말로네이트(1g; 99.8%ee)와 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(120mg)의 용액(5ml)을 이에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 7시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물(899mg; 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 76: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
실온에서, KOH(330mg)와 테트라헥실암모늄 클로라이드(190.1mg)를 DMF(15ml)에 용해시켰다. DMF 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(2.09g)의 용액(5ml)을 가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 60℃로 가열하고 DMF 중의 KOH(330mg)와 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(120mg)의 용액(5ml)을 이에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물(1.37g; 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 77: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
실온에서, KOH(330mg)와 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(82.7mg)를 DMF(15ml)에 용해시켰다. DMF 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올 (1g; 99.8%ee)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(2.09g)의 용액(5ml)을 가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이를 60℃로 가열하고 DMF 중의KOH(330mg)와 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(120mg)의 용액(5ml)을 이에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 물을 가한 후, 상기 액상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 이로써 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물(1.3g; 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 78: (3S)-(+)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진
DMF(2ml)에 수소화나트륨(39mg)을 가하고, 이 혼합물을 오일 욕 속에서 60℃로 가열하였다. 이어서, DMF 중의 실시예 51에서 수득된 화합물(100mg)의 용액을 적가한 후, 이로써 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 통상적인 방식으로 처리한 후, 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 60mg(66%)을 수득하였다. HPLC에 의해 결정된 광순도는 >94%ee이었다. 각종 스펙트럼 데이터는 별도로 합성된 표본의 것과 동일하였다.
실시예 79: (3S)-(+)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-3-메틸-2H-[1,4]벤족사진
DMF(2ml)에 칼륨 3급-부톡사이드(110mg)을 빙냉하에 가하였다. 이어서, DMF 중의 실시예 51에서 수득된 화합물(100mg)의 용액을 적가한 후, 이로써 수득된 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 통상적인 방식으로 처리한 후, 혼합물을 실리카 겔칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 72mg(79%)을 수득하였다. HPLC에 의해 결정된 광순도는 >94%ee이었다. 각종 스펙트럼 데이터는 별도로 합성된 표본의 것과 동일하였다.
실시예 80: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·p-톨루엔설포네이트
나트륨 3급-부톡사이드(t-BuONa; 748mg)를 DMAc(8ml)에 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMAc(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(AcOEt; 20ml)로 3회 추출하였다. 이로써 추출된 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 AcOEt(10ml) 중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(927.5mg)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(7ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.6g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.43(d, 3H, J=5.7Hz), 2.34(d, 3H, J=12.2Hz), 3.85-3.89(m, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 7.22-7.32(m, 1H), 6.77-6.89(m, 1H)
융점: 131 내지 133℃(분해)
C16H17NO4S에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 53.77; H, 4.79; N, 3.92
실측치(%): C, 53.80; H, 4.81; N, 3.86
실시예 81: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·p-톨루엔설포네이트
칼륨 3급-부톡사이드(t-BuOK; 1.24g)를 DMF(18ml)에 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMF(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(40ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 이로써 추출된 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 AcOEt(10ml) 중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (927.5mg)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(7ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 결정을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.39g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 80에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 82: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·p-톨루엔설포네이트
수소화나트륨(NaH; 262mg)을 DMF(18ml)에 가하였다. 80℃에서 가열함으로써용해시킨 후, DMF(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(40ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 이로써 추출된 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 AcOEt(10ml) 중의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (927.5mg)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(7ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 결정을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.14g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 80에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 83: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진
(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·p-톨루엔설포네이트(1g)를 AcOEt(10ml)에 현탁시킨 다음, 탄산수소나트륨(NaHCO3; 10ml) 수용액을 이에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(516mg, 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
1H-NMR(270Hz, CDCl3) δ: 2.16(s, 3H), 4.60(s, 2H), 6.28(ddd, 1H, J=2.3, 4.7, 8.9Hz), 6.50-6.80(m, 1H)
실시예 84: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·메탄설포네이트
t-BuONa(748mg)를 DMAc(8ml)에 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMAc(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 이에 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt (20ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 AcOEt(5ml) 중의 메탄설폰산(468.4mg)의 용액에 가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(5ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 건조시켜 표제 화합물(960.4mg)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(270Hz, CD3OD) δ: 1.45(d, 3H, J=6.8Hz), 2.68(s, 3H), 3.89-3.93(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=8.9, 12.2Hz), 4.57(dd, 1H, J=2.7, 11.9Hz), 6.96-7.15(m, 2H)
융점: 131 내지 133℃(분해)
C10H13F2NO4S에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 42.70; H, 4.66; N, 4.98
실측치(%): C, 42.70; H, 4.66; N, 4.92
실시예 85: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·메탄설포네이트
t-BuOK(1.24g)에 DMF(18ml)를 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMF(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 AcOEt(5ml) 중의 메탄설폰산(468.4mg)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(5ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(875mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 84에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 86: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·메탄설포네이트
NaH(262mg)에 DMF(18ml)를 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMF(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 AcOEt(5ml) 중의 메탄설폰산(468.4mg)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(5ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(894mg)을 무색 결정으로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 84에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 87: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진
(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·p-톨루엔설포네이트(1g)를 AcOEt(10ml)에 현탁시킨 다음, NaHCO3(10ml) 수용액을 이에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(645.2mg, 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 83에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 88: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·(±)-캄퍼설포네이트
t-BuONa(748mg)에 DMAc(8ml)를 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMAc(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써수득된 용액을 5% EtOH(에탄올)/AcOEt(7ml) 중의 (±)-캄퍼설폰산(1.137g)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(7ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.8g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(270Hz, CD3OD): 0.613(s, 3H), 0.847(s, 3H), 1.36-1.46(m, 1H), 1.45(d, 3H, J=6.5Hz), 1.55-1.65(m, 1H), 1.88(d, 1H, J=18.4Hz), 1.98-2.06(m, 2H), 2.76(d, 1H, J=14.6Hz), 3.27(d, 1H, J=14.6Hz), 3.85-3.97(m, 1H), 4.18(dd, 1H, J=8.6, 12.2Hz), 4.57(dd, 1H, J=2.7, 11.9Hz), 6.49-7.19(m, 2H)
융점: 232 내지 236℃(분해)
C19H25NO5S에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 54.66; H, 6.04; N, 3.36
실측치(%): C, 54.63; H, 6.04; N, 3.29
실시예 89: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·(±)-캄퍼설포네이트
t-BuOK(1.24g)에 DMF(18ml)를 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMF(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 5% EtOH/AcOEt(7ml) 중의 (±)-캄퍼설폰산(1.137g)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(7ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.72g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 88에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 90: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·(±)-캄퍼설포네이트
NaH(242mg)에 DMF(18ml)를 가하였다. 80℃에서 가열함으로써 용해시킨 후, DMF(2ml) 중의 2(S)-2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올(1.0g; 99.8%ee)의 용액을 동일 온도에서 이에 가하였다. 30분 동안 교반시키고 정치시켜 둠으로써 냉각시킨 후, 물(30ml)을 실온에서 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 AcOEt(20ml)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 수득된 용액을 5% EtOH/AcOEt(7ml) 중의 (±)-캄퍼설폰산(1.137g)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 더 교반시킨 후, AcOEt(7ml)로 세척하면서 결정을 여과시켜 수집하였다. 이로써 수득된 축축한 생성물을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.41g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 88에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 91: (3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진
(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진·p-톨루엔설포네이트(1g)를 AcOEt(10ml)에 현탁시킨 다음, NaHCO3(10ml) 수용액을 이에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(438.9mg, 99.8%ee)을 황색 오일상 물질로서 수득하였다. 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 83에서 수득된 것과 동일하였다.
실시예 92: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
DMF(2.5ml)에 칼륨 3급-부톡사이드(75mg)를 빙냉하에 가하였다. DMF(0.5ml) 중의 실시예 78에서 수득된 화합물(100mg)과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (233mg)의 용액을 적가한 후, 이로써 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 통상적인 방식으로 처리한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 153mg(88%)을 오일상 생성물로서 수득하였다. 이로써 수득된 화합물의 물리적 상수는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 93: 디에틸 [(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤족사진 -4-일]메틸렌말로네이트
(3S)-7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진 1.20g(99.8%ee)을 톨루엔(0.5ml)에 용해시켰다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트( 1.92g)을 가한 후, 이 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 감압하 140℃에서 30분 동안 교반시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다. 이로써, 표제 화합물 2.19g(99.8%ee)을 황색 오일상 생성물로서 수득하였다. 이로써 수득된 화합물의 물리적 상수는 일본 특허 제2,769,174호에 기재된 것과 동일하였다.
실시예 94: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로필-4-니트로벤조에이트
2-하이드록시프로필 4-니트로벤조에이트(225mg)를 디클로로메탄(1ml)에 교반시킴으로써 용해시켰다. -50℃에서, 디클로로메탄(1ml)에 용해된 트리플루오로메탄설폰산 무수물(339mg)의 용액을 이에 가하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄을 0℃에서 감압하에 증발시켰다. 이 잔사를 디클로로메탄(1ml)에 용해시킨 후, 디클로로메탄(1ml)에 용해된 2,3,4-트리플루오로아닐린(147.1mg)의 용액을 0℃에서 이에 적가하고, 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 디클로로메탄(10ml)을 상기 용액에 가한 다음, 물(10ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 감압하에 농축시키고, 이로써 수득된 잔사를 분리하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 159.4mg(45%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(270Hz, CDCl3) δ: 1.38(d, J=6.6Hz, 3H), 3.76-3.92(m, 2H), 4.30(dd, J=5.3, 11.2Hz, 1H), 4.49(dd, J=5.3, 11.2Hz, 1H), 6.45-6.55(m, 1H),6.77-6.88(m, 1H), 8.17(dd, J=2.0, 6.9Hz, 2H), 8.29(dd, J=2.0, 6.9Hz, 1H)
실시예 95: 2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로판올
2-(2,3,4-트리플루오로아닐리노)프로필 4-니트로벤조에이트(50mg)와 수산화칼륨(11.8mg)을 메탄올(2ml)에 가하고, 교반시킴으로써 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시킨 후, 클로로포름(5ml)과 물(5ml)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 분리시켰다. 클로로포름 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 19.8mg(69.1%)을 무색 오일상 생성물로서 수득하였다.
1H-NMR(270Hz, CDCl3) δ: 1.22(d, J=5.9Hz, 3H), 3.55-3.74(m, 4H), 6.3-6.5(m, 1H), 6.76-6.87(m, 1H)
실시예 96: 2-하이드록시프로필 4-니트로벤조에이트
2-하이드록시프로판올(4.57g)을 톨루엔(80ml)에 교반시켜 용해시키고, 트리에틸아민(6.68g)을 0℃에서 이에 적가하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 톨루엔(12ml)에 용해시킨 p-니트로벤조일 클로라이드(11.4g)의 용액을 이에 서서히 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고, 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 디클로로메탄(50ml)을 가하고, 이로써 침전된 결정을 용해시켰다. 이 용액을 묽은 탄산수소나트륨 수용액(100ml)으로 세척한 다음, 염산 수용액(0.5mol/l)으로 세척하였다. 이로써 수득된 유기 층을 농축시키고, 잔사를 가열함으로써 톨루엔(45ml)에 용해시켰다. 이어서, 이를 결정화를 위해 실온에서 정치시켜 둠으로써 냉각시켰다. 이로써 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 6.90g(51%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(270Hz, CDCl3) δ: 1.32(d, J=3.6Hz, 3H), 4.24-4.42(m, 3H), 8.22-8.33(m, 4H)
실시예 97: (3S)-(-)-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도 [1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 에틸 에스테르
S-(-)-7,8-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-[1,4]벤족사진(15.8g)에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(24.0g)을 가하고, 이 혼합물을 감압하 130 내지 140℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 액상 반응 혼합물을 아세트산 무수물(50ml)에 용해시켰다. 빙냉 및 교반 하에, 아세트산 무수물-진한 황산(2:1, V/V)의 액상 혼합물(80ml)을 이에 여러 분획으로 나누어 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 50 내지 60℃의 욕 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 빙수를 가한 후, 분말상 탄산칼륨을 가함으로써 상기 액상 반응 혼합물을 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 이 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 미라빌라이트 상에서 건조시켰다. 클로로포름을 증발시킨 후, 디에틸 에테르를 잔사에 가하였다. 결정을 여과하여 수집하여 표제 화합물 20.0g을 수득하였다.
융점: 257 내지 258℃
[α]D=-68.1°(c=0.250, 아세트산)
실시예 98: (3S)-(-)-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도 [1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산
상기 수득된 에스테르 화합물(19.5g)을 아세트산(150ml)에 용해시켰다. 진한 염산(400ml)을 가한 후, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 이로써 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 다음, 건조시켜 표제 카복실산 16.2g을 수득하였다.
융점: >300℃
[α]D=-65.6°(c=0.985, DMSO)
실시예 99: (3S)-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)
상기 수득된 카복실산(14.3g)을 디에틸 에테르(600ml)에 현탁시켰다. 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물(70ml)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상등액을 경사 제거함으로써 따라낸 후, 디에틸 에테르를 가함으로써 잔사를 여과시켜 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켰다. 이어서, 이를디메틸 설폭사이드(100ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(14.2ml)과 N-메틸피페라진 (7.3ml)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 디에틸 에테르를 잔사에 가하였다. 이로써 여과시켜 수집된 황색 분말을 95% 메탄올(400ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(25ml)을 이에 가하였다. 환류하에 25시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 10% 염산(500ml)에 용해시키고, 클로로포름으로 3회 세척한 다음, 수산화나트륨 (4mol/l) 수용액을 이용하여 pH 11로 조정한다. 이어서, 염산(1mol/l)을 사용하여 pH 7.3으로 다시 조정하고, 클로로포름(2000ml x 3)으로 추출한 다음, 미라빌라이트 상에서 건조시켰다. 클로로포름을 증발시킨 후, 이로써 수득된 결정성 고체를 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(레보플록사신) 12.0g을 수득하였다.
융점: 226 내지 230℃(분해)
[α]D=-76.9°(c=0.655, NaOH(0.05mol/l))
실시예 100: (3S)-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)
(S)-(-)-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(281mg)을 디에틸 에테르(30ml)에 용해시켰다. 실온에서 교반하에, 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물을 다량으로 이에 가하고, 혼합물을 45분 동안 반응시켰다. 침전물을 여과시켜 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 붕소 킬레이트 화합물을 수득하였다.
분해점: >300℃
[α]D=-9.4°(c=0.490, DMSO)
C13H8BF4NO4에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 47.46; H, 2.46; N, 4.26
실측치(%): C, 47.68; H, 2.59; N, 4.32
이러한 킬레이트 화합물(310mg)을 디메틸 설폭사이드(6ml)에 용해시키고, 이에 트리에틸아민(0.32ml)과 N-메틸피페라진(0.13ml)을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에 건고 고형화시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고, 트리에틸아민(0.5ml)을 함유하는 95% 에탄올(20ml)에 용해시킨 다음, 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 건고 고형화시켜 수득된 잔사를 묽은 염산(5%)에 용해시키고, 클로로포름과 함께 진탕시킴으로써 분리시켰다. 수산화나트륨(1mol/l)을 사용하여 수성 층을 pH 11로 조정한 다음, 염산(1mol/l)을 사용하여 pH 7.4로 조정한다. 이어서, 이를 클로로포름(50ml x 3)으로 추출하고, 미라빌라이트 상에서 건조시켰다. 클로로포름을 증발시킨 후, 이로써 수득된 분말을 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화함으로써 표제 화합물 120mg을 투명한 미세 침상체로서 수득하였다.
융점: 225 내지 227℃(분해)
C18H20FN3O4에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 58.37; H, 5.72; N, 11.35
실측치(%): C, 58.17; H, 5.58; N, 11.27
실시예 101: (3S)-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2, 3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산 이불화붕소 킬레이트 착물
(S)-디에틸 (7,8-디플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤족사진-4-일)메틸렌말로네이트(2g)를 아세트산 무수물(2ml)과 혼합하였다. 140℃에서, 47% 삼불화붕소/테트라하이드로푸란 착물(0.8ml)을 이에 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 동일 온도에서 가열하에 1시간 동안 교반시켰다. 이로써 형성된 저비점 물질을 증발시킨 후, 액상 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세톤(10ml)을 가한 후, 액상 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이로써 침전된 결정을 수집하고, 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 1.55g을 수득하였다.
실시예 102: (3S)-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(레보플록사신)
(S)-(-)-9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산(21mg)과 N-메틸피페라진(30mg)을 무수 디메틸 설폭사이드(3ml)에 용해시키고, 130 내지 140℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 에탄올(2ml)을 상기 잔사에 가하였다. 이로써 침전된 고체를 여과시켜수집하고, 소량의 에탄올과 에테르로 연속해서 세척하였다. 수득된 분말 14mg을 대상으로 하여, 실리카 겔 5g을 사용하고 클로로포름-메탄올-물(7:3:1)의 저층 용액으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 (S)-(-)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산을 수득하였다. 상기 언급된 여과 모액을 분별 증류시키고, 박층 크로마토그래피함으로써(실리카 겔, 20 x 20cm, 0.5mm), 클로로포름-메탄올-물(15:3:1)의 저층 용액으로 전개시켜 정제한다. 생성물을 합하여 표적 화합물의 결정 14mg을 수득하였다. 융점: 220 내지 228℃(분해)
C18H20FN3O4에 대한 원소 분석
계산치(%): C, 59.82; H, 5.58; N, 11.63
실측치(%): C, 60.01; H, 5.69; N, 11.53
MS(m/e): 361(M+)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.63(3H, d, J=7Hz), 2.38(3H, s), 2.54-2.60(4H, m), 3.40-3.44(4H, m), 4.35-4.52(3H, m), 7.76(1H, d), 8.64(1H, s)

Claims (97)

  1. 다음 방법 A 내지 J 중의 어느 하나에 의해 화학식 VI-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 삼불화붕소 화합물로 처리함으로써 이를 화학식의 붕소 킬레이트 화합물로 전환시키는 단계; 이 화합물을 4-메틸피페라진과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 및 이 화합물의 붕소 킬레이트를 절단 및 제거시키는 단계를 포함하는, 화학식의 화합물의 제조 방법.
    방법 A:
    화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 B:
    화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-2-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-2-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물의 하이드록실-보호 그룹을 제거하여 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 C:
    화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
    방법 D:
    화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-2-a의 화합물과 반응시켜 화학식 III-2-a의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물의 하이드록실-보호 그룹을 제거하여 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
    방법 E:
    화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
    방법 1:
    R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 2:
    R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 F:
    화학식 I의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 II-1의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
    방법 1:
    R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 2:
    R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
    방법 G:
    화학식의 화합물 또는 화학식의 화합물을, 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에, 임의로 탈수제 또는 산의 존재하에 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법:
    방법 1:
    R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 2:
    R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 H:
    화학식의 화합물 또는 화학식의 화합물을, 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에, 임의로 탈수제 또는 산의 존재하에 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식 III-1의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 대상으로 하여 다음 방법 1 또는 2를 수행하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 1:
    R3이 수소 원자가 아닌 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이러한 처리를 완료한 후, 상기와 같이 처리된 액상 혼합물로부터 생성물을 분리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 2:
    R3이 수소 원자인 화학식 III-1의 화합물의 경우에는, 이러한 화합물을 광활성 유기 염기와 반응시킴으로써 이를 광학적으로 분해시켜 화학식
    의 카복실산 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 화학식 R7-OH의 알콜의 존재하에 에스테르화하여 화학식의 에스테르 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식 IV-a의 화합물로 환원시키는 단계; 상기 화합물을 염기의존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    방법 I:
    화학식의 화합물을 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 비대칭적으로 환원시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 환원시켜 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는 방법;
    방법 J:
    화학식의 화합물을 화학식 CH3COCOOR3의 화합물과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 이러한 화합물을 비대칭적으로 환원시켜 화학식 III-1-a의 화합물을 수득하는 단계; 상기 화합물을 환원시켜 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 화학식 VII-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이러한 화합물을 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    화학식 II-1
    화학식 III-1
    화학식 II-1-a
    화학식 II-2-a
    화학식 III-1-a
    화학식 III-2-a
    화학식 IV-a
    화학식 V-a
    화학식 VI-a
    화학식 VII-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R1은 이탈 그룹을 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실-보호 그룹을 나타내고;
    R4는 하이드록실-보호 그룹을 나타내고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고;
    R7은 카복실-보호 그룹을 나타내며;
    Y는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자 또는 디알킬아미노 그룹(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 A인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 B인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 C인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 D인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 E인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 F인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 G인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 H인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 I인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 VI-a의 화합물을 제조하는 방법이 방법 J인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X1및 X2가 둘 다 불소 원자인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 삼불화붕소 화합물이 삼불화붕소와 에테르 화합물로 구성된 삼불화붕소 화합물인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 삼불화붕소 화합물이 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물 또는 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 착물인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 4-메틸피페라진과의 반응이 트리알킬아민의 존재하에서의 반응인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 트리알킬아민이 트리에틸아민 또는 트리부틸아민인 방법.
  17. 화학식 I-0의 화합물과 화학식 CH3COCOOR3[여기서, R3은 다음에 정의한 바와 같다]의 화합물을 수소 기체 대기하 금속 촉매의 존재하에, 임의로 산 수용체 또는 산의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 III-1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I-0
    화학식 III-1
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타내며;
    Z는 니트로 그룹 또는 아미노 그룹을 나타낸다.
  18. 제17항에 있어서, R3이 수소 원자인 방법.
  19. 제17항에 있어서, R3이 메틸 그룹인 방법.
  20. 제17항에 있어서, R3이 에틸 그룹인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 아미노 그룹인 방법.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 니트로 그룹인 방법.
  23. 제17항에 있어서, Z가 아미노 그룹이고 R3이 수소 원자인 방법.
  24. 제17항에 있어서, Z가 아미노 그룹이고 R3이 메틸 그룹인 방법.
  25. 제17항에 있어서, Z가 아미노 그룹이고 R3이 에틸 그룹인 방법.
  26. 제17항에 있어서, Z가 니트로 그룹이고 R3이 수소 원자인 방법.
  27. 제17항에 있어서, Z가 니트로 그룹이고 R3이 메틸 그룹인 방법.
  28. 제17항에 있어서, Z가 니트로 그룹이고 R3이 에틸 그룹인 방법.
  29. 화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액체로부터 분리 및 수집하는 단계를 포함하는, 화학식의 카복실산 화합물의 제조 방법.
    화학식 III-1
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  30. 화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지의 존재하에 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액체로부터 화학식 III-1-b의 화합물을 분리 및 제거하는 단계를 포함하는, 화학식의 카복실산 화합물의 제조 방법.
    화학식 III-1
    화학식 III-1-b
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  31. 화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지로 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액체로부터 분리 및 수집하는 단계를 포함하는, 화학식 III-1-a의 화합물 중의 에스테르 화합물의 제조 방법.
    화학식 III-1
    화학식 III-1-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  32. 화학식 III-1의 화합물 중의 에스테르 화합물을, 에스테르를 비대칭적으로 가수분해시킬 수 있는 효소, 또는 미생물, 이 미생물의 세포 또는 이러한 미생물의 가공 처리된 세포의 액상 배양 배지의 존재하에 처리하는 단계; 및 이와 같이 처리된 액체로부터 화학식의 카복실산 화합물을 분리 및 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 III-1-a의 화합물 중의 에스테르 화합물의 제조 방법.
    화학식 III-1
    화학식 III-1-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸 그룹인 방법.
  34. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에틸 그룹인 방법.
  35. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 처리 단계에 사용된 효소가 에스테라제, 프로테아제 또는 키모트립신인 방법.
  36. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 바실러스(Bacillus), 마이크로코커스(Micrococcus) 및 악티노마이세스(Actinomyces)속에 속하는 세균 중에서 선택된 미생물인 방법.
  37. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 아스퍼질러스 (Aspergillus), 리조푸스(Rhizopus) 및 난니지아(Nannizia)속에 속하는 진균 중에서 선택된 미생물인 방법.
  38. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 칸디다(Candida), 삭카로마이세스(Saccharomyces) 및 자이고아스커스(Zygoascus)속에 속하는 효모 중에서 선택된 미생물인 방법.
  39. 광활성 유기 염기를 사용함으로써 화학식(여기서, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다)의 화합물을 광학적으로 분해시키는 단계를 포함하는, 단일 광학 이성체로 구성된 2-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)프로피온산의 제조 방법.
  40. 화학식(여기서, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타낸다)의 화합물을 광활성 유기 염기로 처리하여 2-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)프로피온산의 광학 이성체와 광활성 유기 염기 중의 하나의 부분입체이성체성염을 수득하는 단계; 및 이러한 부분입체이성체성 염을 산으로 처리하는 단계를 포함하는, 단일 광학 이성체로 구성된 2-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)프로피온산의 제조 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 광활성 유기 염기가 다음 식의 화합물인 방법.
    상기식에서,
    아릴은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 임의로 갖는 아릴 그룹을 나타내고;
    R8, R9및 R10은 각각 독립적으로,
    (1) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 페닐 그룹;
    (2) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 벤질 그룹;
    (3) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는
    (4) 수소 원자를 나타낸다.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서, 광활성 유기 염기가 1-페닐에틸아민인 방법.
  43. 제39항 또는 제40항에 있어서, 광활성 유기 염기가 1-(p-톨릴)에틸아민인 방법.
  44. 제39항 또는 제40항에 있어서, 광활성 유기 염기가 1-페닐-2-(톨릴)에틸아민인 방법.
  45. 화학식 III-1-b의 화합물 중의 에스테르 화합물을 염기의 존재하에 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 III-1의 화합물 중의 라세메이트 형태의 에스테르 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 III-1-b
    화학식 III-1
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  46. 제45항에 있어서, 염기가 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 1,8-디아자비사이클로[4.3.0]운덱-5-엔(DBN)인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염인 방법.
  49. 제45항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
  50. 화학식 III-1-b의 화합물 중의 에스테르 화합물을 염기의 존재하에 처리함으로써 상기 화합물을 라세미화하는 단계; 및 이어서 이를 가수분해하는 단계를 포함하는, 화학식의 라세메이트 형태의 카복실산 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 III-1-b
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  51. 제50항에 있어서, 염기가 금속 알콕사이드인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 염기가 칼륨 3급-부톡사이드인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염인 방법.
  54. 제50항에 있어서, 염기가 탄산 칼륨인 방법.
  55. 화학식 III-1-a의 화합물 또는 화학식의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 알콜의 존재하에 금속 수소화붕소 화합물과 반응시켜 화학식 IV-a의 화합물을 수득하는 단계; 이 화합물을 염기성 조건 하에서 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 V-a의 화합물을 수득하는 단계; 및 이 화합물을 염기성 조건 하에서 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III-1-a
    화학식 IV-a
    화학식 V-a
    화학식 VI-a
  56. 화학식 IV-a의 화합물을 염기성 조건 하에서 화학식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 V-a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 IV-a
    화학식 V-a
  57. 화학식 V-a의 화합물을 염기성 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VI-a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 V-a
    화학식 VI-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다.
  58. 제57항에 있어서, 염기성 조건이, 염기가 상 전이 촉매와 함께 존재하는 염기성 조건인 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물인 방법.
  60. 제57항 또는 제58항에 있어서, 염기가 수산화칼륨인 방법.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매가 4급 암모늄 염 또는 크라운 에테르인 방법.
  62. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상 전이 촉매가 4급 암모늄 염인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 4급 암모늄 염이 테트라(노말-헥실)암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리메틸페닐암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트인 방법.
  64. 화학식 III-1-a의 화합물 또는 화학식의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 금속 수소화붕소 화합물 및 알콜로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 IV-a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III-1-a
    화학식 IV-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹을 나타내며;
    R7은 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
  65. 제64항에 있어서, 화학식 III-1-a의 화합물이 에스테르 화합물인 방법.
  66. 제65항에 있어서, R3및 R7이 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R7이 각각 메틸 그룹인 방법.
  68. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R7이 각각 에틸 그룹인 방법.
  69. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 방향족 탄화수소, 알칸, 사이클로알칸, 에테르, 할로겐화 탄화수소 및 아세트산 에스테르로 이루어진 화합물 그룹 중에서 선택된 용매인 방법.
  70. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 방향족 탄화수소인 방법.
  71. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 알칸인 방법.
  72. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 사이클로알칸인 방법.
  73. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 에테르인 방법.
  74. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 할로겐화 탄화수소인 방법.
  75. 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 아세트산 에스테르인 방법.
  76. 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜이 1급 알콜인 방법.
  77. 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 1급 알콜이 메탄올인 방법.
  78. 제64항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 수소화붕소 화합물이 수소화붕소 나트륨인 방법.
  79. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2및 X3이 각각 불소 원자인 방법.
  80. 화학식 III-1의 화합물:
    화학식 III-1
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
  81. 화학식 III-1-a의 화합물:
    화학식 III-1-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
  82. 화학식 III-1-b의 화합물:
    화학식 III-1-b
    상기식에서,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자인 화합물.
  84. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸 그룹인 화합물.
  85. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에틸 그룹인 화합물.
  86. 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    상기식에서,
    X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 알킬 그룹을 나타낸다.
  87. 화학식 V-a의 화합물:
    화학식 V-a
    상기식에서,
    X1, X2및 X3는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R5및 R6은 각각 독립적으로 알킬 그룹을 나타낸다.
  88. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2및 X3이 각각 불소 원자인 화합물.
  89. 화학식의 카복실산 화합물과 광활성 유기 염기와의 염.
  90. 화학식의 화합물과 광활성 유기 염기와의 염.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 광활성 유기 염기가 다음 식의 화합물인 염:
    상기식에서,
    아릴은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카바모일 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 임의로 갖는 아릴 그룹을 나타내고;
    R8, R9및 R10은 각각 독립적으로,
    (1) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 페닐 그룹;
    (2) 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 카바모일 그룹 또는 시아노 그룹을 임의로 갖는 벤질 그룹;
    (3) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹; 또는
    (4) 수소 원자를 나타낸다
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 광활성 유기 염기가 1-페닐에틸아민인 염.
  93. 제89항 또는 제90항에 있어서, 1-페닐에틸아민이 (R)-(+)-1-페닐에틸아민인 염.
  94. 제89항 또는 제90항에 있어서, 광활성 유기 염기가 1-(p-톨릴)에틸아민인 염.
  95. 제89항 또는 제90항에 있어서, 1-(p-톨릴)에틸아민이 (R)-(+)-1-(p-톨릴)에틸아민인 염.
  96. 제89항 또는 제90항에 있어서, 광활성 유기 염기가 1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민인 염.
  97. 제89항 또는 제90항에 있어서, 1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민이 (S)-(+)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민인 염.
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