WO2020050339A1 - シクロプロパン化合物の製造方法 - Google Patents

シクロプロパン化合物の製造方法 Download PDF

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一宏 山内
淳一 友川
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住友化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a cyclopropane compound.
  • Patent Document 1 describes that the above compound is produced in 10 steps using 3-fluorophenylacetonitrile and (R) -epichlorohydrin as an expensive optical isomer as starting materials. I have.
  • An object of the present invention is to provide (1R, 2S) -2- ⁇ [((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl) oxy ⁇ methyl] -2- (3-fluorophenyl) -N- (5-fluoropyridine -2-yl) cyclopropane-1-carboxamide.
  • the present inventors have conducted various studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the desired (1R, 2S) -2- ⁇ [((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl) oxy ⁇ methyl] -2-
  • the inventors have found that (3-fluorophenyl) -N- (5-fluoropyridin-2-yl) cyclopropane-1-carboxamide can be produced in a shorter process by using inexpensive raw materials, and have completed the invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 represents an alkylcarbonyl group.
  • Step 1 a step of reacting compound [1] with alkyl diazoacetate in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and compound [5] or compound [6] in an organic solvent to obtain compound [2]
  • Step 2 The compound [2] obtained in Step 1 is subjected to alkaline hydrolysis to give an optically active compound of the formula [3]
  • step 3 compound [3] obtained in step 2 is subjected to a cyclization reaction. And producing the compound [4].
  • Step 1 Compound [1] is reacted with an alkyl diazoacetate in an organic solvent in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and Compound [5] or Compound [6] to give Compound [2] and an optical compound Active formula [2a]
  • Step 2 The mixture obtained in Step 1 is subjected to alkaline hydrolysis to give a compound [3] and an optically active formula [3a].
  • Step 3a The compound [3] is cyclized by adding an acid to the mixture obtained in Step 2 to adjust the pH to 7.0 or less, so that the compound [4] and the optically active formula [3b] are cyclized.
  • step 3b the mixture obtained in step 3a is A method for producing a compound [4], comprising a step of subjecting the mixture to an extraction operation and a liquid separation operation using a hydrogen solvent to remove the compound [3b] contained in the mixture.
  • ⁇ 4> The method according to any one of the above items [1] to [3], wherein the step 1 is performed in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and the compound [5].
  • ⁇ 5> The production method according to the above [3], further comprising a step of removing the organic layer by washing the mixture obtained in the step 2 with an aromatic hydrocarbon solvent.
  • ⁇ 6> After adjusting the pH value of the mixture obtained in the step 3a to 6.0 to 8.0, an extraction operation and a liquid separation operation using an aromatic hydrocarbon solvent are performed. ] The production method according to any one of the above.
  • Step 4 Compound [4] in an organic solvent in the presence of an organic aluminum compound or a base, Equation [7]
  • Step 4 reacting compound [4] with compound [7] in an organic solvent in the presence of an organoaluminum compound or a base to obtain compound [8]; and step 5: obtained in step 4.
  • Step 1 a step of reacting compound [1] with alkyl diazoacetate in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and compound [5] or compound [6] in an organic solvent to obtain compound [2]
  • Step 2 subjecting the compound [2] obtained in Step 1 to alkaline hydrolysis to obtain a compound [3]
  • Step 3 a step of subjecting the compound [3] obtained in Step 2 to a cyclization reaction to obtain a compound [4]
  • Step 4 a step of reacting compound [4] obtained in step 3 with compound [7] in an organic solvent in the presence of an organoaluminum compound or a base to obtain compound [8]
  • step 5 A method for producing compound [A], comprising a step of subjecting compound [8] obtained in step 4 and compound [9] to a Mitsunobu reaction to obtain compound [A].
  • Step 7 The compound [10] obtained in Step 6 is alkyl-esterified to give an optically active compound of the formula [11].
  • Step 8 Compound [11] obtained in Step 7 is tosylated to give an optically active compound of the formula [12].
  • Step 9 After reacting the compound [12] obtained in Step 8 with the compound [9] in an organic solvent in the presence of a base, the compound [9] is subjected to alkaline hydrolysis to give the optically active compound [13] ]
  • step 10 obtained in step 9 in an organic solvent in the presence of a base. And reacting the compound [13] with the compound [7] to obtain a compound [A].
  • Step 1 a step of reacting compound [1] with alkyl diazoacetate in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and compound [5] or compound [6] in an organic solvent to obtain compound [2]
  • Step 2 subjecting the compound [2] obtained in Step 1 to alkaline hydrolysis to obtain a compound [3]
  • Step 3 a step of subjecting the compound [3] obtained in Step 2 to a cyclization reaction to obtain a compound [4]
  • Step 6 a step of obtaining a compound [10] by brominating the compound [4] obtained in the step 3
  • Step 7 a step of alkylating the compound [10] obtained in Step 6 to obtain a compound [11]
  • Step 8 a step of tosylating the compound [11] obtained in the step 7 to obtain a compound [12]
  • Step 9 Compound [12] obtained in Step 8 is reacted with compound [9] in an organic solvent in the presence of a
  • the desired (1R, 2S) -2- ⁇ [((2,4- Dimethylpyrimidin-5-yl) oxy ⁇ methyl] -2- (3-fluorophenyl) -N- (5-fluoropyridin-2-yl) cyclopropane-1-carboxamide (compound [A]) is industrially advantageous. It can be manufactured by a simple method.
  • Compound [4] can be produced by the following steps 1 to 3.
  • R 1 represents an alkylcarbonyl group
  • R 2 represents an alkyl group
  • X represents an alkali metal
  • t Bu represents a tert-butyl group.
  • alkylcarbonyl group represented by R 1
  • R 2 examples include acetyl, propanoyl and the like.
  • alkyl group represented by R 2 examples include methyl, ethyl and the like.
  • alkali metal represented by X includes sodium, potassium, lithium and the like.
  • Step 1 In this step, compound [1] is reacted with an alkyl diazoacetate in an organic solvent in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and compound [5] or compound [6] to selectively form compound [2]. ] Is obtained.
  • Compound [1] is disclosed in JP-A-9-235242 or Chem. Commun. , 2006, 3591-3593, and can be easily produced by a known method.
  • the diazoacetic acid alkyl ester ethyl diazoacetate is commercially available.
  • alkyl group include a C1-4 alkyl group, and a C1-2 methyl group and an ethyl group are preferable.
  • the diazoacetic acid alkyl ester is prepared from the corresponding glycine alkyl ester by a known diazotization reaction.
  • the amount of the diazoacetic acid alkyl ester to be used is generally 0.5 to 2 mol, and industrially 0.8 to 1.5 mol, per 1 mol of compound [1] from the viewpoint of yield and economy. Is preferred.
  • the compound [5] or the compound [6] forms a complex in the reaction system with the copper trifluoromethanesulfonate, and the complex forms an asymmetric catalyst for the reaction between the compound [1] and the alkyl diazoacetate.
  • Copper trifluoromethanesulfonate is available as a commercial product. For example, it is commercially available as copper (I) trifluoromethanesulfonic acid 1/2 toluene complex.
  • the amount of copper trifluoromethanesulfonate to be used is generally 0.00001 to 0.5 mol per 1 mol of compound [1] from the viewpoint of reactivity, yield (chemical yield, optical yield) and economy.
  • Compound [5] (1,1-bis [2-((4S)-(1,1-dimethylethyl) -1,3-oxazolinyl)] cyclopropane) and compound [6] (2,2-bis [2 -((4S)-(1,1-dimethylethyl) -1,3-oxazolinyl)] propane) can be produced by a known method and described in, for example, Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 5875-5878. It can be manufactured by the method described.
  • the amount of compound [5] or compound [6] to be used is usually 0.8 to 1 mol of copper trifluoromethanesulfonate from the viewpoint of reactivity, yield (chemical yield, optical yield) and economy. 55 mol, industrially preferably 0.9-2 mol.
  • the reaction is preferably performed in the presence of copper trifluoromethanesulfonate and compound [5] from the viewpoint of optical yield.
  • ester solvents eg, ethyl acetate, butyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, xylene
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride
  • ethers Solvents eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents eg, dimethylformamide, dimethylacetamide
  • mixed solvents thereof eg, dimethylformamide, dimethylacetamide
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 2 to 30 parts by weight, preferably 4 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of compound [1] from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction is carried out by, for example, adding (preferably dropping) a mixture of an alkyl diazoacetate and an organic solvent to a mixture of the compound [1], copper trifluoromethanesulfonate, the compound [5] or the compound [6], and an organic solvent. It is performed by The reaction is carried out usually at -50 to 100 ° C, preferably at -20 to 80 ° C, depending on the kind of the organic solvent.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 72 hours, preferably from 2 hours to 24 hours, depending on the type of the organic solvent, the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • step 2 After completion of the reaction, ordinary post-treatments such as a liquid separation operation and solvent evaporation are performed.
  • the unreacted compound [1] used as a raw material may remain in the obtained mixture, but the mixture may be directly subjected to step 2, and after isolating and purifying compound [2]. , And step 2.
  • the mixture obtained in the step includes the compound [2a] which is a trans form in addition to the compound [2] which is a cis form.
  • the mixture is subjected directly to step 2 without isolation of
  • Step 2 In this step, compound [2] obtained in step 1 is subjected to alkaline hydrolysis to obtain compound [3]. It is preferable to subject the mixture containing compound [2] and compound [2a] obtained in step 1 without isolation of compound [2] to alkaline hydrolysis.
  • the alkali used for the alkali hydrolysis include sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydroxide is preferably used industrially.
  • the alkali is usually used as an aqueous solution, preferably a 5 to 40% aqueous solution.
  • the alkali hydrolysis is performed by mixing the compound [2] (preferably a mixture containing the compound [2] and the compound [2a]) with an aqueous alkali solution.
  • the reaction is carried out usually at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 12 hours, depending on the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • the unreacted compound [1] remaining in the mixture obtained in the step 1 is also present in the mixture after the completion of the reaction in the step, and is preferably removed at this stage.
  • the removal is performed by washing the mixture containing the compound [3] after the reaction with an aromatic hydrocarbon solvent.
  • aromatic hydrocarbon solvent used for washing include toluene, benzene, xylene and the like, and toluene is preferred industrially.
  • the mixture obtained in the step is an aqueous solution containing the compound [3]. However, since the step 3 can be performed in a water-containing system, the mixture can be directly used in the step 3.
  • Compound [2] is hydrolyzed to be converted to compound [3].
  • compound [2a] contained in the mixture obtained in step 1 is also hydrolyzed to obtain compound [3a].
  • the compound obtained in the step includes the compound [3a] in addition to the compound [3], but the compound [3] is not isolated in the step, and Is preferably subjected to step 3 as it is.
  • Step 3 compound [4] is obtained by subjecting compound [3] obtained in step 2 to a cyclization reaction. It is preferable to subject the mixture containing compound [3] and compound [3a] obtained in step 2 without isolation of compound [3] to a cyclization reaction (step 3a).
  • the cyclization reaction is carried out by adjusting the pH of the reaction system to 7.0 or less, preferably 5 or less using an acid.
  • the acid used for the acid treatment include hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid and the like, and hydrogen chloride is industrially preferable.
  • hydrochloric acid is usually used, and preferably 5 to 35% hydrochloric acid is used.
  • the cyclization reaction is performed by adding (preferably dropwise) an acid to a reaction system containing compound [3] (preferably a mixture containing compound [3] and compound [3a]).
  • the reaction is carried out usually at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 2 hours to 12 hours, depending on the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • Step 3b The compound [3a] contained in the mixture obtained in Step 2 is only converted into the compound [3b] in this step, and does not undergo a cyclization reaction.
  • Compound [3b] can be removed by an extraction operation and a liquid separation operation (Step 3b).
  • the mixture is adjusted to preferably pH 5 to 8, more preferably pH 6.0 to 8.0, and then extracted with an organic solvent, whereby the compound [4] is transferred to the organic layer. Then, the compound [3b] is converted into the compound [3a] and migrates to the aqueous layer.
  • Organic solvents used in the extraction include aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); ester solvents (eg, ethyl acetate, butyl acetate); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, Carbon chloride); ether solvents (eg, diethyl ether) and the like, and in terms of extraction efficiency, aromatic hydrocarbon solvents are preferable, and toluene is particularly preferable.
  • aromatic hydrocarbon solvents are preferable, and toluene is particularly preferable.
  • an organic layer and an aqueous layer are separated by a liquid separation operation. If necessary, the extraction operation and the liquid separation operation of the aqueous layer may be repeated.
  • the compound [4] can be isolated by concentrating the obtained organic layer. If necessary, the compound [4] may be purified by a method such as silica gel column chromatography or distillation.
  • the compound [4] thus obtained is obtained by subjecting the target compound [A] ((1R, 2S) -2- ⁇ [((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl) oxy ⁇ Methyl] -2- (3-fluorophenyl) -N- (5-fluoropyridin-2-yl) cyclopropane-1-carboxamide).
  • Step 4 the compound [4] is reacted with the compound [7] in an organic solvent in the presence of an organic aluminum compound or a base to obtain a compound [8].
  • Compound [7] is commercially available.
  • the amount of compound [7] to be used is generally 0.8 to 5 mol, preferably industrially 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound [4] from the viewpoint of yield and economy.
  • the organoaluminum compound include diisobutylaluminum hydride and trimethylaluminum.
  • the base include alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and butyllithium.
  • the amount of the organoaluminum compound or base to be used is generally 0.8 to 5 mol, and industrially 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound [4] from the viewpoint of yield and economy.
  • the organic solvent include ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, A mixed solvent thereof.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 2 to 100 parts by weight, preferably 5 to 20 parts by weight, per 1 part by weight of compound [4] from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction is carried out by, for example, adding (preferably dropwise) a mixture of the compound [4] and the organic solvent to a mixture of the organic aluminum compound or the base, the compound [7], and the organic solvent.
  • the reaction is carried out usually at a temperature in the range of -80 to 100 ° C, preferably at a temperature in the range of -40 to 80 ° C, depending on the type of the organic solvent.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours, depending on the type of the organic solvent, the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • the compound [8] can be isolated by performing ordinary post-treatments such as solvent extraction, liquid separation operation, and solvent distillation. If necessary, the compound [8] may be purified by a method such as silica gel column chromatography and recrystallization.
  • Step 5 compound [8] and compound [9] are subjected to Mitsunobu reaction to obtain compound [A].
  • the Mitsunobu reaction is performed by reacting compound [8] with compound [9] in the presence of azodicarboxylic acid diester and triphenylphosphine in an organic solvent.
  • the azodicarboxylic acid diester include di-tert-butyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate and the like.
  • the amount of the azodicarboxylic acid diester to be used is generally 0.8 to 5 mol, preferably 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound [8] from the viewpoint of yield and economy. .
  • the amount of triphenylphosphine to be used is generally 0.2 to 5 mol, preferably 0.5 to 2 mol, industrially from 1 mol of azodicarboxylic acid diester in terms of yield and economy.
  • the amount of compound [9] to be used is generally 0.8 to 5 mol, preferably 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound [8] from the viewpoint of yield and economy. .
  • organic solvent examples include an ether solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); an ester solvent (eg, ethyl acetate, butyl acetate); an aromatic hydrocarbon solvent (eg, toluene, benzene, xylene); Hydrogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); and mixed solvents thereof.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 2 to 100 parts by weight, preferably 4 to 30 parts by weight, based on 1 part by weight of compound [8] from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction is carried out by, for example, adding (preferably dropping) a mixture of azodicarboxylic acid diester and an organic solvent and triphenylphosphine to a mixture of compound [8], compound [9] and an organic solvent.
  • the reaction is carried out usually at -50 to 100 ° C, preferably at -20 to 80 ° C, depending on the kind of the organic solvent.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours, depending on the type of the organic solvent, the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
  • the compound [A] can be isolated by performing ordinary post-treatments such as solvent extraction, liquid separation operation, and solvent distillation. If necessary, the compound [A] may be purified by a method such as silica gel column chromatography and recrystallization.
  • compound [4] is obtained by subjecting compound [A] (1R, 2S) -2- ⁇ [((2,4-dimethylpyrimidin-5-yl) oxy ⁇ methyl] -2- by the following process. It can also lead to (3-fluorophenyl) -N- (5-fluoropyridin-2-yl) cyclopropane-1-carboxamide.
  • Ts represents a tosyl group
  • R 3 represents an alkyl group.
  • alkyl group methyl, ethyl and the like can be mentioned.
  • Step 6 compound [4] is brominated to obtain compound [10].
  • Bromination is carried out by reacting compound [4] with a brominating agent in an organic solvent.
  • the brominating agent include a hydrogen bromide / acetic acid solution.
  • the amount of the brominating agent to be used is generally 1 to 100 mol, preferably 2 to 50 mol, per 1 mol of compound [4], from the viewpoint of yield and economy.
  • Organic solvents include organic acids (eg, acetic acid); ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (Eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); a mixed solvent thereof; and the like, when using a hydrogen bromide / acetic acid solution as a brominating agent, acetic acid also serves as the solvent.
  • the reaction is carried out by a method of mixing the compound [4], a brominating agent and an organic solvent.
  • the reaction is carried out usually at a temperature within the range of -20 to 150 ° C, preferably at a temperature of 0 to 100 ° C, depending on the type of the organic solvent.
  • the reaction time depends on the type of the organic solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 4 hours to 48 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
  • compound [10] can be isolated by performing ordinary post-treatments such as solvent extraction, liquid separation operation, and solvent distillation. If necessary, the compound [10] may be purified by a method such as silica gel column chromatography and recrystallization.
  • Step 7 compound [10] is alkyl-esterified to obtain compound [11].
  • Alkyl esterification is performed by reacting compound [10] with an alkyl alcohol such as ethanol or methanol in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst include p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the amount of the acid catalyst used is a catalytic amount, and is usually 0.001 to 1 mol per 1 mol of the compound [10], and industrially 0.005 to 0, from the viewpoint of yield and economy. 0.5 mol is preferred.
  • the amount of ethanol to be used is a solvent amount, but is usually 2 to 500 mol, preferably 10 to 200 mol, per 1 mol of compound [10] from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction is carried out by a method of mixing the compound [10], an alkyl alcohol and an acid catalyst.
  • the reaction is carried out usually at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, preferably 25 to 90 ° C.
  • the reaction time depends on the kind of the organic solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 2 hours to 48 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
  • compound [11] can be isolated by performing ordinary post-treatments such as solvent extraction, liquid separation operation, and solvent distillation. If necessary, the compound [11] may be purified by a method such as silica gel column chromatography and recrystallization.
  • Step 8 compound [11] is tosylated to obtain compound [12].
  • the tosylation is performed by reacting the compound [11] with a tosylating agent in an organic solvent.
  • the tosylating agent include silver p-toluenesulfonate.
  • the amount of the tosylating agent to be used is generally 0.8 to 5 mol, preferably industrially 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound [11] from the viewpoint of yield and economy.
  • organic solvent examples include a nitrile solvent (eg, acetonitrile); an ether solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); an ester solvent (eg, ethyl acetate, butyl acetate); an aromatic hydrocarbon solvent (eg, Toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); and mixed solvents thereof.
  • acetonitrile is preferably used in view of reactivity and yield.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 2 to 100 parts by weight, preferably 4 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of compound [11] from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction is performed by a method of mixing the compound [11], a tosylating agent and an organic solvent.
  • the reaction is carried out usually at a temperature in the range of -20 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours, depending on the type of the organic solvent, the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
  • compound [12] can be isolated by performing ordinary post-treatments such as solvent extraction, liquid separation operation, and solvent distillation. If necessary, the compound [12] may be purified by a method such as silica gel column chromatography and recrystallization.
  • Step 9 the compound [12] and the compound [9] are reacted in an organic solvent in the presence of a base, and then subjected to alkaline hydrolysis to obtain a compound [13].
  • the base include cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 0.01 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of compound [12] from the viewpoint of yield and economy.
  • the amount of compound [9] to be used is generally 0.8 to 5 mol, preferably industrially 0.9 to 2 mol, per 1 mol of compound [12] from the viewpoint of yield and economy. .
  • organic solvent examples include a nitrile solvent (eg, acetonitrile); an ether solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); an ester solvent (eg, ethyl acetate, butyl acetate); an aromatic hydrocarbon solvent (eg, Toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); and mixed solvents thereof.
  • acetonitrile is preferably used in view of reactivity and yield.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally 2 to 100 parts by weight, preferably 4 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of compound [12] from the viewpoint of yield and economy.
  • the reaction is carried out, for example, by adding a base to a mixture of compound [12], compound [9] and an organic solvent.
  • the reaction is carried out usually at a temperature in the range of -20 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours, depending on the type of the organic solvent, the reaction temperature and the like.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
  • alkali hydrolysis is performed.
  • the alkali used for the alkali hydrolysis include sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydroxide is preferably used industrially.
  • the alkali is usually used as an aqueous solution, preferably as a 1 to 40% aqueous solution.
  • the alkali hydrolysis is performed by mixing the mixture after the post-treatment with an aqueous alkali solution. The reaction is carried out usually at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
  • reaction time depends on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • compound [13] can be isolated by performing ordinary post-treatments such as solvent extraction, liquid separation operation, and solvent distillation. If necessary, the compound [13] may be purified by a method such as silica gel column chromatography and recrystallization.
  • Step 10 In this step, the compound [13] and the compound [7] are reacted in an organic solvent in the presence of a base to obtain a target compound [A].
  • This step can be performed according to the method described in Patent Document 1.
  • Example 1-2 Synthesis of Compound [2A]
  • Compound [1A] (3.00 g, 15.45 mmol), compound [5] (45.20 mg, 0.15 mmol) and trifluoromethane were placed in a 200 ml separable flask at room temperature.
  • Copper (I) methanesulfonate 1/2 toluene complex 39.90 mg, 0.15 mmol
  • ethyl acetate (30 ml) were charged and mixed.
  • a 15% toluene solution of ethyl diazoacetate 14.21 g, 18.68 mmol was added dropwise over 4 hours, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • compound [1A] (7.52 g, 38.72 mmol) and ethyl acetate (65 mL) were charged into a 200 ml separable flask, and compound [5] (113.23 mg, 0.39 mmol) and trifluoromethane were added thereto.
  • a solution of copper (I) sulfonate.1 / 2 toluene complex (100.17 mg, 0.39 mmol) dissolved in ethyl acetate (10 ml) was added and mixed.
  • HPLC purity HPLC analysis condition 1: area percentage of peak in LC chromatogram of cis form (compound [2A]) 26.0%, unreacted compound [1A] 46.10%, cis form yield 26.0%
  • Cis form ([2A]) / trans ([2aA]) 73.2: 26.8, optical purity of cis form (HPLC analysis condition 2): 98.2% e. e. .
  • Example 5 Synthesis of Compound [8]
  • compound [7] (0.29 g, 2.6 mmol) and dehydrated THF (2.0 g) were charged and cooled to ⁇ 23 ° C.
  • Example 7 Synthesis of Compound [10]
  • compound [4] (0.50 g, 2.6 mmol) and a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (10.10 g, 31.2 mmol) were charged, and the temperature was raised to 80 ° C. Warmed. After stirring at 80 ° C. for 11.5 hours, a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (2.40 g, 7.4 mmol) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 10 hours. The reaction solution was added dropwise to a mixture of water (50.0 g) and toluene (50.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the organic layer separated first was mixed with the organic layer after the standing liquid separation, water (5.6 g) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After the standing liquid separation, the insoluble components in the organic layer were separated by filtration, and the residue was washed with 2-methyltetrahydrofuran (5.6 g). After the filtrate was concentrated under reduced pressure, 2-methyltetrahydrofuran was added thereto, and the mixture was repeatedly concentrated under reduced pressure twice. Further, acetonitrile was added, and concentrated under reduced pressure twice to obtain a concentrated residue (0.64 g, crude yield: 88%). . (HPLC purity (HPLC analysis condition 1): 69.0%).
  • Tetrahydrofuran (6.4 g) and a 3.8% aqueous sodium hydroxide solution (4.4 g, 4.2 mmol) were added to the organic layer after the standing liquid separation, and the mixture was stirred for 19 hours.
  • toluene (12.8 g) and water (6.4 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 3.5% hydrochloric acid (4.64 g) was added to adjust the pH to 1-2, and then toluene (12.8 g) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the organic layer after the standing liquid separation was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated residue (0.44 g, yield: 85%).
  • Example 11 Synthesis of Compound [8]
  • compound [7] (6.42 g, 57.3 mmol) and dehydrated THF (50 ml) were charged, and cooled to ⁇ 10 ° C. or lower.
  • a 17% diisobutylaluminum hydride / toluene solution (47.88 g, 57.2 mmol) and dehydrated THF (5 ml) were added dropwise while maintaining the temperature at ⁇ 5 ° C. or lower, and the temperature was raised to about 30 ° C. Stirred for hours. After the reaction solution was cooled to ⁇ 5 ° C.
  • triphenylphosphine (3.41 g, 13.0 mmol) and a 20% di-t-butyl azodicarboxylate / toluene solution (17.03 g, 14.8 mmol) were added, and the mixture was further stirred at 20 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was dropped into water (45.0 g) and stirred at 25 ° C. for 30 minutes. After standing, liquid separation was performed, and the operation of adding MTBE (22.5 g) to the aqueous layer and stirring for 30 minutes was repeated twice. Each organic layer was mixed, sodium sulfate (22.5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the sodium sulfate was separated by filtration, the residue was washed with MTBE, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated residue (27.78 g).
  • the concentrated residue contained the compound [A] at a content of 17.1%, and the yield was 78.4%.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound [A] as a white powder (4.62 g) (HPLC purity (HPLC analysis condition 1): 81.5%). The yield after column chromatography was 76.1%.
  • the desired (1R, 2S) -2- ⁇ [((2,4- Dimethylpyrimidin-5-yl) oxy ⁇ methyl] -2- (3-fluorophenyl) -N- (5-fluoropyridin-2-yl) cyclopropane-1-carboxamide (compound [A]) is industrially advantageous. It can be manufactured by a simple method.

Abstract

（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの工業的に有利な製造方法を提供する。　新規な化合物を経由するルートにより、（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物［Ａ］）を工業的に有利な方法で製造する。（式中の各記号は明細書に記載の通りである。）

Description

シクロプロパン化合物の製造方法
　本発明は、シクロプロパン化合物の製造方法に関する。
　不眠症などの睡眠障害の治療剤として、以下に示す（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドが知られている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　また、特許文献１には、上記化合物が、３－フルオロフェニルアセトニトリルと、高価な光学異性体である（Ｒ）－エピクロロヒドリンとを出発原料として１０工程で製造されることが記載されている。
特許６１４７２７９号公報
　本発明の目的は、（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの工業的に有利な製造方法を提供することである。
　本発明者らは上記課題を解決するため、種々検討の結果、目的とする（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドを、安価な原料を使用して、より短い工程で製造できることを見出し、発明を完成するに至った。すなわち本発明は、以下の通りである。
＜１＞
工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式［５］または式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［５］または式［６］で表される化合物を化合物［５］または化合物［６］という）の存在下に、式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物［１］ともいう）とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させることを特徴とする、光学活性な式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［２］で表される化合物を化合物［２］という）の選択的な製造方法。
＜２＞　光学活性な式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で表される化合物（以下、光学活性な式［４］で表される化合物を化合物［４］という）の製造方法であって、
工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物［５］または化合物［６］の存在下に、化合物［１］とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物［２］を得る工程、
工程２：工程１で得られた化合物［２］をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［３］で表される化合物を化合物［３］という）を得る工程、および
工程３：工程２で得られた化合物［３］を環化反応に付して、化合物［４］を得る工程
を含む、化合物［４］の製造方法。
＜３＞　化合物［４］の製造方法であって、
工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物［５］または化合物［６］の存在下に、化合物［１］とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物［２］、および光学活性な式［２ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［２ａ］で表される化合物を化合物［２ａ］という）を含む混合物を得る工程、
工程２：工程１で得られた混合物をアルカリ加水分解に付して、化合物［３］、および光学活性な式［３ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、Ｘは前記と同義である。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［３ａ］で表される化合物を化合物［３ａ］という）を含む混合物を得る工程、
工程３ａ：工程２で得られた混合物に酸を添加してｐＨ７．０以下に調整することにより化合物［３］を環化して、化合物［４］と光学活性な式［３ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で表される化合物（以下、光学活性な式［３ｂ］で表される化合物を化合物［３ｂ］という）を含む混合物を得る工程、および
工程３ｂ：工程３ａで得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作に供して、当該混合物に含まれる化合物［３ｂ］を除去する工程
を含む、化合物［４］の製造方法。
＜４＞　工程１が、トリフルオロメタンスルホン酸銅および化合物［５］の存在下で行われる、上記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
＜５＞　工程２で得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒で洗浄して有機層を除去する工程をさらに含む、上記［３］に記載の製造方法。
＜６＞　工程３ａで得られた混合物のｐＨ値を６．０～８．０に調整した後、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作を行う、上記［３］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
＜７＞　化合物［２］。
＜８＞　化合物［３］。
＜９＞　化合物［４］。
＜１０＞
工程４：有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、化合物［４］と、
式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
で表される化合物（以下、化合物［７］ともいう）とを反応させることを特徴とする、光学活性な式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
で表される化合物（以下、光学活性な式［８］で表される化合物を化合物［８］という）の製造方法。
＜１１＞　光学活性な式［Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
で表される化合物（以下、光学活性な式［Ａ］で表される化合物を化合物［Ａ］という）の製造方法であって、
工程４：有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、化合物［４］と化合物［７］とを反応させて、化合物［８］を得る工程、および
工程５：工程４で得られた化合物［８］と、式［９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
で表される化合物（以下、化合物［９］ともいう）とを光延反応に付して、化合物［Ａ］を得る工程
を含む、化合物［Ａ］の製造方法。
＜１２＞　化合物［Ａ］の製造方法であって、
工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物［５］または化合物［６］の存在下に、化合物［１］とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物［２］を得る工程、
工程２：工程１で得られた化合物［２］をアルカリ加水分解に付して、化合物［３］を得る工程、
工程３：工程２で得られた化合物［３］を環化反応に付して、化合物［４］を得る工程、
工程４：有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、工程３で得られた化合物［４］と、化合物［７］とを反応させて、化合物［８］を得る工程、および
工程５：工程４で得られた化合物［８］と、化合物［９］とを光延反応に付して、化合物［Ａ］を得る工程
を含む、化合物［Ａ］の製造方法。
＜１３＞　化合物［８］。
＜１４＞　化合物［Ａ］の製造方法であって、
工程６：化合物［４］を臭素化して、光学活性な式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
で表される化合物（以下、光学活性な式［１０］で表される化合物を化合物［１０］という）を得る工程、
工程７：工程６で得られた化合物［１０］をアルキルエステル化して、光学活性な式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、Ｒ３はアルキル基を示す。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［１１］で表される化合物を化合物［１１］という）を得る工程、
工程８：工程７で得られた化合物［１１］をトシル化して、光学活性な式［１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、光学活性な式［１２］で表される化合物を化合物［１２］という）を得る工程、
工程９：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程８で得られた化合物［１２］と、化合物［９］とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、光学活性な式［１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
で表される化合物（以下、光学活性な式［１３］で表される化合物を化合物［１３］という）を得る工程、および
工程１０：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程９で得られた化合物［１３］と、化合物［７］とを反応させて、化合物［Ａ］を得る工程
を含む、化合物［Ａ］の製造方法。
＜１５＞　化合物［Ａ］の製造方法であって、
工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物［５］または化合物［６］の存在下に、化合物［１］とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、化合物［２］を得る工程、
工程２：工程１で得られた化合物［２］をアルカリ加水分解に付して、化合物［３］を得る工程、
工程３：工程２で得られた化合物［３］を環化反応に付して、化合物［４］を得る工程、
工程６：工程３で得られた化合物［４］を臭素化して、化合物［１０］を得る工程、
工程７：工程６で得られた化合物［１０］をアルキルエステル化して、化合物［１１］を得る工程、
工程８：工程７で得られた化合物［１１］をトシル化して、化合物［１２］を得る工程、
工程９：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程８で得られた化合物［１２］と、化合物［９］とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、化合物［１３］を得る工程、および
工程１０：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程９で得られた化合物［１３］と、化合物［７］とを反応させて、化合物［Ａ］を得る工程
を含む、化合物［Ａ］の製造方法。
＜１６＞　化合物［１０］。
＜１７＞　化合物［１１］。
＜１８＞　化合物［１２］。
　本発明によれば、安価な原料である化合物［１］を出発原料とし、新規な化合物を経由するより短い工程で、目的とする（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物［Ａ］）を工業的に有利な方法で製造することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　化合物［４］は、以下の工程１～工程３により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示し、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
　Ｒ１で示される「アルキルカルボニル基」としては、アセチル、プロパノイル等が挙げられる。
　Ｒ２で示される「アルキル基」としては、メチル、エチル等が挙げられる。
　Ｘで示される「アルカリ金属」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等が挙げられる。
工程１
　この工程では、有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および化合物［５］または化合物［６］の存在下に、化合物［１］とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、選択的に化合物［２］を得る。
　化合物［１］は、特開平９－２３５２４２号公報またはＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００６、３５９１－３５９３に記載の化合物から公知の方法で容易に製造可能である。
　ジアゾ酢酸アルキルエステルとしては、ジアゾ酢酸エチルが市販品として入手可能である。アルキル基としては、Ｃ１－４のアルキル基が挙げられ、Ｃ１－２のメチル基、エチル基が好ましい。ジアゾ酢酸アルキルエステルは、対応するグリシンアルキルエステルから公知のジアゾ化反応により調製される。ジアゾ酢酸アルキルエステルの使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１］１モルに対して、通常０．５～２モルであり、工業的には０．８～１．５モルが好ましい。
　トリフルオロメタンスルホン酸銅と、化合物［５］または化合物［６］は、反応系中で複合体を形成し、この複合体が、化合物［１］とジアゾ酢酸アルキルエステルとの反応の不斉触媒となる（２Ｓ－シクロプロパン環の形成）。
　トリフルオロメタンスルホン酸銅は、市販品として入手可能である。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・１／２トルエン錯体として市販されている。トリフルオロメタンスルホン酸銅の使用量は、反応性、収率（化学収率、光学収率）及び経済性の点から、化合物［１］１モルに対して、通常０．００００１～０．５モルであり、工業的には０．０００１～０．０５モルが好ましい。
　化合物［５］（１，１－ビス［２－（（４Ｓ）－（１，１－ジメチルエチル）－１，３－オキサゾリニル）］シクロプロパン）および化合物［６］（２，２－ビス［２－（（４Ｓ）－（１，１－ジメチルエチル）－１，３－オキサゾリニル）］プロパン）は、公知の方法で製造可能であり、例えば、Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 5875-5878に記載の方法で製造できる。化合物［５］または化合物［６］の使用量は、反応性、収率（化学収率、光学収率）及び経済性の点から、トリフルオロメタンスルホン酸銅１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　反応は、光学収率の点から、トリフルオロメタンスルホン酸銅と化合物［５］の存在下で行うことが好ましい。
　有機溶媒としては、エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチル）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１］１重量部に対して、通常２～３０重量部であり、工業的には４～２０重量部が好ましい。
　反応は、化合物［１］、トリフルオロメタンスルホン酸銅、化合物［５］または化合物［６］および有機溶媒の混合物中に、ジアゾ酢酸アルキルエステルと有機溶媒の混合物を添加（好ましくは滴下）する方法等により行われる。
　反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常－５０～１００℃の範囲内、好ましくは－２０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常１０分～７２時間、好ましくは２時間～２４時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理が行われる。得られた混合物には、原料として使用した未反応の化合物［１］が残存している場合があるが、混合物をそのまま工程２に供してもよく、化合物［２］を単離、精製した後、工程２に供してもよい。
　化合物［５］または化合物［６］を使用することにより不斉反応が進行し、２Ｓ－シクロプロパン環が形成される。以下に示すように、当該工程で得られた混合物には、シス体である化合物［２］に加えて、トランス体である化合物［２ａ］も含まれているが、当該工程で化合物［２］の単離を行わずに、混合物をそのまま工程２に供するのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中の記号は前記と同義である。）
工程２
　この工程では、工程１で得られた化合物［２］をアルカリ加水分解に付して、化合物［３］を得る。工程１で化合物［２］の単離を行わずに得られた、化合物［２］および化合物［２ａ］を含む混合物をアルカリ加水分解に付するのが好ましい。
　アルカリ加水分解に使用されるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、工業的には水酸化ナトリウムが好適に使用される。アルカリは、通常、水溶液として使用され、好ましくは、５～４０％の水溶液として使用される。
　アルカリ加水分解は、化合物［２］（好ましくは化合物［２］および化合物［２ａ］を含む混合物）とアルカリ水溶液とを混合することにより行われる。
　反応は、通常０～１００℃の範囲内、好ましくは２０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１０分～４８時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
　工程１で得られた混合物中に残存する未反応の化合物［１］は、当該工程の反応終了後の混合物でも存在しており、この段階で除去することが好ましい。除去は、反応終了後の化合物［３］を含む混合物を芳香族炭化水素溶媒で洗浄することにより行われる。
　洗浄に使用される芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられ、工業的にはトルエンが好ましい。
　当該工程で得られた混合物は、化合物［３］を含む水溶液であるが、工程３は含水系で行うことができるため、混合物をそのまま工程３に供することができる。
　化合物［２］は加水分解されて化合物［３］に変換されるが、以下に示すように、工程１で得られた混合物中に含まれる化合物［２ａ］も加水分解されて、化合物［３ａ］に変換されるので、当該工程で得られた混合物には、化合物［３］に加えて化合物［３ａ］も含まれているが、当該工程で化合物［３］の単離を行わずに、混合物をそのまま工程３に供するのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中の記号は前記と同義である。）
工程３
　この工程では、工程２で得られた化合物［３］を環化反応に付して、化合物［４］を得る。工程２で化合物［３］の単離を行わずに得られた、化合物［３］および化合物［３ａ］を含む混合物を環化反応に付するのが好ましい（工程３ａ）。
　環化反応は、酸を用いて反応系のｐＨを７．０以下、好ましくは５以下に調整することにより行われる。
　酸処理に使用される酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸等が挙げられ、工業的には塩化水素が好ましい。塩化水素として、通常塩酸が使用され、好ましくは５～３５％の塩酸が使用される。
　環化反応は、化合物［３］（好ましくは化合物［３］および化合物［３ａ］を含む混合物）を含む反応系に酸を添加（好ましくは滴下）することにより行われる。
　反応は、通常０～１００℃の範囲内、好ましくは２０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１０分～４８時間、好ましくは２時間～１２時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
　工程２で得られた混合物中に含まれる化合物［３ａ］は、当該工程では、化合物［３ｂ］に変換されるに留まり、環化反応は受けない。化合物［３ｂ］は、抽出操作および分液操作により除去できる（工程３ｂ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中の記号は前記と同義である。）
　具体的には、反応終了後の混合物を、好ましくはｐＨ５～８、より好ましくはｐＨ６．０～８．０に調整した後、有機溶媒で抽出することにより、化合物［４］は有機層に移行し、化合物［３ｂ］は、化合物［３ａ］に変換され、水層に移行する。
　抽出で使用される有機溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチル）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル）等が挙げられ、抽出効率の点から、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。
　抽出後、分液操作により有機層と水層を分離する。必要により、水層の抽出操作および分液操作を繰り返してもよい。
　得られた有機層を濃縮することにより、化合物［４］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法により、化合物［４］を精製してもよい。
　このようにして得られた化合物［４］は、以下の工程により、目的とする化合物［Ａ］（（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）に導くことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程４
　この工程では、有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、化合物［４］と化合物［７］とを反応させて、化合物［８］を得る。
　化合物［７］は、市販品として入手可能である。化合物［７］の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［４］１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　有機アルミニウム化合物としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム等が挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキサイドなどのアルカリ金属アルコラート、ブチルリチウムが挙げられる。
　有機アルミニウム化合物または塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［４］１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　有機溶媒としては、エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；これらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［４］１重量部に対して、通常２～１００重量部であり、工業的には５～２０重量部が好ましい。
　反応は、有機アルミニウム化合物または塩基の何れかと化合物［７］および有機溶媒の混合物中に、化合物［４］と有機溶媒の混合物を添加（好ましくは滴下）する方法等により行われる。
　反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常－８０～１００℃の範囲内、好ましくは－４０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常１０分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物［８］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物［８］を精製してもよい。
工程５
　この工程では、化合物［８］と化合物［９］とを光延反応に付して、化合物［Ａ］を得る。光延反応は、有機溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステルおよびトリフェニルホスフィンの存在下に、化合物［８］と化合物［９］とを反応させることにより行われる。
　アゾジカルボン酸ジエステルとしては、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチル、アゾジカルボン酸ジエチル等が挙げられる。アゾジカルボン酸ジエステルの使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［８］１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　トリフェニルホスフィンの使用量は、収率及び経済性の点から、アゾジカルボン酸ジエステル１モルに対して、通常０．２～５モルであり、工業的には０．５～２モルが好ましい。
　化合物［９］の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［８］１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　有機溶媒としては、エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチル）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；これらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［８］１重量部に対して、通常２～１００重量部であり、工業的には４～３０重量部が好ましい。
　反応は、化合物［８］、化合物［９］および有機溶媒の混合物中に、アゾジカルボン酸ジエステルと有機溶媒の混合物と、トリフェニルホスフィンとを添加（好ましくは滴下）する方法等により行われる。
　反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常－５０～１００℃の範囲内、好ましくは－２０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常１０分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物［Ａ］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物［Ａ］を精製してもよい。
　あるいは、化合物［４］は、以下の工程により、目的とする化合物［Ａ］（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドに導くこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３はアルキル基を示す。）
　Ｒ３で示される「アルキル基」としては、メチル、エチル等が挙げられる。
工程６
　この工程では、化合物［４］を臭素化して、化合物［１０］を得る。
　臭素化は、有機溶媒中、化合物［４］を臭素化剤と反応させることにより行われる。
　臭素化剤としては、臭化水素／酢酸溶液等が挙げられる。臭素化剤の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［４］１モルに対して、通常１～１００モルであり、工業的には２～５０モルが好ましい。
　有機溶媒としては、有機酸（例、酢酸）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；これらの混合溶媒等が挙げられるが、臭素化剤として臭化水素／酢酸溶液を使用する場合は、酢酸が溶媒を兼ねる。
　反応は、化合物［４］、臭素化剤および有機溶媒を混合する方法等により行われる。
　反応は、有機溶媒の種類等にもよるが、通常－２０～１５０℃の範囲内、好ましくは０～１００℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常３０分～７２時間、好ましくは４時間～４８時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物［１０］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物［１０］を精製してもよい。
工程７
　この工程では、化合物［１０］をアルキルエステル化して、化合物［１１］を得る。
　アルキルエステル化は、酸触媒の存在下に、化合物［１０］とエタノール、メタノール等のアルキルアルコールとを反応させることにより行われる。
　酸触媒としては、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。酸触媒の使用量は触媒量であるが、収率及び経済性の点から、化合物［１０］１モルに対して、通常０．００１～１モルであり、工業的には０．００５～０．５モルが好ましい。エタノールの使用量は溶媒量であるが、収率及び経済性の点から、化合物［１０］１モルに対して、通常２～５００モルであり、工業的には１０～２００モルが好ましい。
　反応は、化合物［１０］、アルキルアルコールおよび酸触媒を混合する方法等により行われる。
　反応は、通常０～１００℃の範囲内、好ましくは２５～９０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常３０分～７２時間、好ましくは２時間～４８時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物［１１］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物［１１］を精製してもよい。
工程８
　この工程では、化合物［１１］をトシル化して、化合物［１２］を得る。
　トシル化は、有機溶媒中、化合物［１１］とトシル化剤とを反応させることにより行われる。
　トシル化剤としては、ｐ－トルエンスルホン酸銀が挙げられる。トシル化剤の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１１］１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　有機溶媒としては、ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチル）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、アセトニトリルが好適に使用される。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１１］１重量部に対して、通常２～１００重量部であり、工業的には４～２０重量部が好ましい。
　反応は、化合物［１１］、トシル化剤および有機溶媒を混合する方法等により行われる。
　反応は、通常－２０～１００℃の範囲内、好ましくは２０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常１０分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物［１２］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物［１２］を精製してもよい。
工程９
　この工程では、有機溶媒中、塩基の存在下に、化合物［１２］と化合物［９］とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、化合物［１３］を得る。
　塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１２］１モルに対して、通常０．０１～１０モルであり、工業的には０．５～５モルが好ましい。
　化合物［９］の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１２］１モルに対して、通常０．８～５モルであり、工業的には０．９～２モルが好ましい。
　有機溶媒としては、ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；エステル溶媒（例、酢酸エチル、酢酸ブチル）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、アセトニトリルが好適に使用される。有機溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物［１２］１重量部に対して、通常２～１００重量部であり、工業的には４～２０重量部が好ましい。
　反応は、化合物［１２］、化合物［９］および有機溶媒の混合物に、塩基を添加する方法等により行われる。
　反応は、通常－２０～１００℃の範囲内、好ましくは２０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、有機溶媒の種類、反応温度等にもよるが、通常１０分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理が行われる。
　引き続いてアルカリ加水分解を行う。
　アルカリ加水分解に使用されるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、工業的には水酸化ナトリウムが好適に使用される。アルカリは、通常、水溶液として使用され、好ましくは、１～４０％の水溶液として使用される。
　アルカリ加水分解は、後処理後の混合物とアルカリ水溶液とを混合することにより行われる。
　反応は、通常０～１００℃の範囲内、好ましくは１０～８０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常３０分～７２時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後は、溶媒抽出、分液操作、溶媒留去等の通常の後処理を行うことにより、化合物［１３］を単離できる。必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の方法により、化合物［１３］を精製してもよい。
工程１０
　この工程では、有機溶媒中、塩基の存在下に、化合物［１３］と化合物［７］とを反応させて、目的とする化合物［Ａ］を得る。当該工程は、特許文献１に記載の方法に従って行うことができる。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の実施例で行ったＨＰＬＣ分析の条件を以下に示す。
ＨＰＬＣ分析条件１（化学純度）
　カラム　　：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（３×１５０ｍｍ、３．５μｍ）
　温度　　　：４０℃
　流速　　　：０．５ｍｌ／分
　移動相Ａ　：水／トリフルオロ酢酸＝１０００／１
　移動相Ｂ　：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１０００／１
　グラジエント：

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
   　 
　検出器　　：ＵＶ　２１０ｎｍ
ＨＰＬＣ分析条件２（光学純度）
　カラム　　：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
　温度　　　：２５℃
　流速　　　：１．０ｍｌ／分
　移動相　　：水／メタノール＝４０／６０
　検出器　　：ＵＶ　２５４ｎｍ
　注入量　　：１０μｌ
実施例１－１　化合物［２Ａ］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　室温下、２００ｍｌのセパラブルフラスコに、化合物［１Ａ］（３．５０ｇ，１８．０２ｍｍｏｌ）、化合物［５］（５２．７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・１／２トルエン錯体（４６．２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３５ｍｌ）を仕込み、混合した。続いて、ジアゾ酢酸エチルの１５％トルエン溶液（２０．５６ｇ，２７．０３ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、そのまま２時間撹拌した。静置後、減圧濃縮し、濃縮残渣（６．４８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：ｃｉｓ体（化合物［２Ａ］）のＬＣクロマトグラムにおけるピークの面積百分率４７．３％、未反応の化合物［１Ａ］１１．７０％、ｃｉｓ体（［２Ａ］）／ｔｒａｎｓ体（［２ａＡ］）＝７６．７：２３．３、ｃｉｓ体の光学純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９８．０２％ｅ．ｅ．。
実施例１－２　化合物［２Ａ］の合成
　室温下、２００ｍｌのセパラブルフラスコに、化合物［１Ａ］（３．００ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）、化合物［５］（４５．２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・１／２トルエン錯体（３９．９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を仕込み、混合した。続いて、ジアゾ酢酸エチルの１５％トルエン溶液（１４．２１ｇ，１８．６８ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、そのまま１時間撹拌した。静置後、減圧濃縮し、濃縮残渣（４．８８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：ｃｉｓ体（化合物［２Ａ］）のＬＣクロマトグラムにおけるピークの面積百分率４２．５％、未反応の化合物［１Ａ］２４．３％、ｃｉｓ体（［２Ａ］）／ｔｒａｎｓ体（［２ａＡ］）＝７６．５：２３．５、ｃｉｓ体の光学純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９６．５４ｅ．ｅ．。
　この濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物［２Ａ］（０．９１ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋　２８１
ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：８７．９％、ｃｉｓ体（［２Ａ］）／ｔｒａｎｓ体（［２ａＡ］）＝９７．８：２．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．５０－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３０－１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１６－１．１２（ｍ，３Ｈ）
実施例２　化合物［２Ａ］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　室温下、２００ｍｌのセパラブルフラスコに化合物［１Ａ］（７．５２ｇ，３８．７２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６５ｍＬ）を仕込み、ここに化合物［５］（１１３．２３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・１／２トルエン錯体（１００．１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、混合した。続いて、２５℃に温度調整した後、ジアゾ酢酸エチルの１５％トルエン溶液（４４．１８ｇ，５８．０８ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、そのまま１時間撹拌した。静置後、減圧濃縮し、濃縮残渣（１４．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：ｃｉｓ体（化合物［２Ａ］）のＬＣクロマトグラムにおけるピークの面積百分率４３．４％、未反応の化合物［１Ａ］１５．２９％、ｃｉｓ体（［２Ａ］）／ｔｒａｎｓ体（［２ａＡ］）＝７６．９：２３．１、ｃｉｓ体の光学純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９６．１３％ｅ．ｅ．。
実施例３　化合物［２Ａ］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　室温下、化合物［１Ａ］（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、化合物［６］（５．３１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・１／２トルエン錯体（４．６６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３．５ｍｌ）を仕込み、混合した。続いて、ジアゾ酢酸エチルの１５％トルエン溶液（２．０６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、そのまま１時間撹拌した。混合液に水（３．５ｍｌ）を流入して洗浄した。静置後分液し、有機層を抽出した。有機層を減圧濃縮した。
ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：ｃｉｓ体（化合物［２Ａ］）のＬＣクロマトグラムにおけるピークの面積百分率２６．０％、未反応化合物［１Ａ］４６．１０％、ｃｉｓ体収率２６．０％、ｃｉｓ体（［２Ａ］）／ｔｒａｎｓ（［２ａＡ］）＝７３．２：２６．８、ｃｉｓ体の光学純度（ＨＰＬＣ分析条件２）：９８．２％ｅ．ｅ．。
実施例４　化合物［４］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　室温にて１００ｍｌ四つ口フラスコに、実施例２で合成した化合物［２Ａ］および［２ａＡ］の混合物（７．００ｇ，ｃｉｓ体純分１０．８８ｍｍｏｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（２７．４７ｇ，１３７．３ｍｍｏｌ）を仕込み、混合した。続いて５０℃に昇温し、２時間撹拌した。続いて室温に冷却し、トルエン（２４．２５ｇ）および水（３．５０ｇ）を加え、そのまま３０分撹拌した。静置後分液して水層を分離し、この水層に３５％塩酸（１５．６１ｇ，１４９．８ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて添加した後、そのまま２時間撹拌した。続いて１０％苛性ソーダ水溶液（２０．３６ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌してｐＨを約６．４に調整した。静置後分液して有機層と水層を分離した。この水層にトルエン（２８．０１ｇ）および水（２．００ｇ）を加え、そのまま３０分撹拌した。静置後分液して有機層を分離した。この有機層と先に分離した有機層を混合した後、減圧濃縮を行い、化合物［４］を得た（２．１０ｇ、粗収率９７．３％）（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：９６．８９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．４４－４．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋　１９３
実施例５　化合物［８］の合成
　室温下、化合物［７］（０．２９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（２．０ｇ）を仕込み、－２３℃に冷却した。１７％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（２．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（０．５ｇ）を滴下し、－２０～－２３℃で２０分間攪拌した後、２５℃～３４℃で３時間攪拌した。反応液を－５℃に冷却後、化合物［４］（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（１．７５ｇ）を混合した溶液を滴下し、続いて室温に昇温し５時間攪拌した。水（２．２５ｇ）および４Ｎ塩酸（１．９５ｍｌ）を氷冷し、反応混合液を滴下し、室温に昇温した後３０分環攪拌した。次に２－メチルテトラヒドロフラン（２．５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。静置後分液し、水層に２－メチルテトラヒドロフラン（２．５ｇ）を加え３０分間攪拌した。静置分液後の有機層と最初に分液した有機層を混合し、１Ｎ塩酸（２．６ｍｌ）を加えた後３０分間攪拌した。静置分液後の有機層に硫酸ナトリウム（１．００ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物を２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して淡黄色固体の濃縮残渣を得た（０．７６ｇ，粗収率９６％）。
（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：８０．５％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋　３０５
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例６　化合物［Ａ］の合成
　室温下、化合物［８］（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および化合物［９］（０．０７３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（３ｍｌ）を仕込み、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および２０％アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル／トルエン溶液（０．４９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合液を水（５．０ｇ）中に滴下し、室温で３０分間攪拌した。静置後分液し、水層にＭＴＢＥ（１．０ｇ）を加え３０分間攪拌する操作を２回繰り返した。各有機層を混合し、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物をＭＴＢＥで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して濃縮残渣（０．５２ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得た（０．０６ｇ，収率４４％）。
（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：９９．７％）。
　ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　４１１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４９（ｍ，１Ｈ）
実施例７　化合物［１０］の合成
　室温下、化合物［４］（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および２５％臭化水素／酢酸溶液（１０．１０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を仕込み、８０℃に昇温した。８０℃で１１．５時間攪拌後、２５％臭化水素／酢酸溶液（２．４０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加え８０℃でさらに１０時間攪拌した。反応液を水（５０．０ｇ）およびトルエン（５０．０ｇ）を混合した液中に滴下した後、室温で３０分間攪拌した。静置後分液し、有機層に硫酸ナトリウム（５．００ｇ）および活性炭（０．５０ｇ）を加え室温で１時間攪拌した。硫酸ナトリウムおよび活性炭を濾別し濾上物をトルエン（１０ｇ）で洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して濃縮残渣を得た（０．７５ｇ，粗収率１０６％）。
（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：８８．６％）。
実施例８　化合物［１１Ａ］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　室温下、化合物［１０］（０．６０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１２．０ｇ）を仕込み、８０℃に昇温後、２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水（６．０ｇ）およびトルエン（６．０ｇ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。静置後分液後、有機層に水（６．０ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。静置分液後、有機層を減圧濃縮して濃縮残渣を得た（０．６５ｇ，粗収率９８％）。
（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：８０．０％）。
実施例９　化合物［１２Ａ］の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　室温下、化合物［１１Ａ］（０．５６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸銀（０．０５７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５．６ｇ）を仕込み、８０℃に昇温後、１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、２－メチルテトラヒドロフラン（１１．２ｇ）および水（１１．２ｇ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。静置分液後の水層に２－メチルテトラヒドロフラン（５．６ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。静置分液後の有機層に最初に分液した有機層を混合し水（５．６ｇ）を加えて３０分間攪拌した。静置分液後、有機層中の不溶成分を濾別し濾上物を２－メチルテトラヒドロフラン（５．６ｇ）で洗浄した。濾洗液を減圧濃縮後、２－メチルテトラヒドロフランを加えて減圧濃縮を２回繰り返し、さらにアセトニトリルを加えて減圧濃縮を２回繰り返し、濃縮残渣を得た（０．６４ｇ，粗収率８８％）。
（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：６９．０％）。
実施例１０　化合物［１３］の合成
　室温下、化合物［１２Ａ］（０．６４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、化合物［９］（０．２１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６．４ｇ）を仕込み、炭酸セシウム（０．３８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、６８℃に昇温し、８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、アセトニトリル（６．４ｇ）を加えた後減圧濃縮を行った。濃縮残渣にトルエン（１２．８ｇ）および水（６．４ｇ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。静置分液後の有機層にテトラヒドロフラン（６．４ｇ）および３．８％水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えて１９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、トルエン（１２．８ｇ）および水（６．４ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。静置分液後の水層に３．５％塩酸（４．６４ｇ）を加えｐＨを１～２に調整後、トルエン（１２，８ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。静置分液後の有機層を減圧濃縮し濃縮残渣を得た（０．４４ｇ，収率８５％）。
（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：７５．６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　３１７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１４－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ）
実施例１１　化合物［８］の合成
　室温下、化合物［７］（６．４２ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を仕込み、－１０℃以下に冷却した。１７％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（４７．８８ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（５ｍｌ）を－５℃以下の温度を保ちながら滴下した後、約３０℃まで昇温し、３０℃で３時間攪拌した。反応液を－５℃以下に冷却後、化合物［４］（１１．７０ｇ，純度８５．５％，５２．０ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（３５．０ｇ）を混合した溶液を滴下し、続いて２５℃に昇温し１６時間攪拌した。水（４５．０ｇ）および４Ｎ塩酸（３９ｍｌ）を３℃まで冷却し、反応混合液を１０℃以下の温度を保ちながら滴下し、２５℃に昇温した後３０分環攪拌した。次にＭＴＢＥ（５０．０ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。静置後分液し、水層にＭＴＢＥ（５０．０ｇ）を加え３０分間攪拌した。静置分液後の有機層と最初に分液した有機層を混合し、硫酸ナトリウム（２０．０ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物をＭＴＢＥで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して淡黄色固体の濃縮残渣（１９．４０ｇ）を得た（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：７３．５％，粗収率９０％）。
　この濃縮残渣に酢酸エチル（２５．５ｇ）を加え、６５℃まで昇温し固体を溶解し、５８℃まで冷却後、化合物［８］の種晶（０．０５ｇ）を加え３０分間攪拌した。５６～５７℃の温度を保ったままヘプタン（３５．６ｇ）を滴下し、３０分間攪拌後、５時間かけて０℃まで冷却した。０℃で１３．５時間攪拌後、析出した結晶を濾別し、ヘプタン（２０．０ｇ）で洗浄した。
　得られた結晶を減圧乾燥し淡黄色結晶の化合物［８］を得た。ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）は９９．９５％、収率８３．６％であった。
実施例１２　化合物［Ａ］の合成
　室温下、化合物［８］（４．５０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）および化合物［９］（３．３０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（４５ｍｌ）を仕込み、５℃以下に冷却した後、トリフェニルホスフィン（６．１３ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）および２０％アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル／トルエン溶液（２２．１３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、０～５℃で４時間攪拌した後、２０℃まで昇温し２時間攪拌した。この溶液にトリフェニルホスフィン（３．４１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）および２０％アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル／トルエン溶液（１７．０３ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃でさらに１６時間攪拌した。反応混合液を水（４５．０ｇ）中に滴下し、２５℃で３０分間攪拌した。静置後分液し、水層にＭＴＢＥ（２２．５ｇ）を加え３０分間攪拌する操作を２回繰り返した。各有機層を混合し、硫酸ナトリウム（２２．５ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し濾上物をＭＴＢＥで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮して濃縮残渣（２７．７８ｇ）を得た。この濃縮残渣中には１７．１％の含量で化合物［Ａ］が含まれており収率は７８．４％であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末の化合物［Ａ］を得た（４．６２ｇ）（ＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ分析条件１）：８１．５％）。カラムクロマトグラフィー後の収率は７６．１％であった。
　本発明によれば、安価な原料である化合物［１］を出発原料とし、新規な化合物を経由するより短い工程で、目的とする（１Ｒ，２Ｓ）－２－{［（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ}メチル］－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物［Ａ］）を工業的に有利な方法で製造することができる。

Claims (18)

  1. 工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式［５］または式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
    で表される化合物の存在下に、式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示す。）
    で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させることを特徴とする、光学活性な式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同義である。）
    で表される化合物の選択的な製造方法。
  2. 　光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される化合物の製造方法であって、
    工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式［５］または式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
    で表される化合物の存在下に、式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示す。）
    で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程２：工程１で得られた光学活性な式［２］で表される化合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
    で表される化合物を得る工程、および
    工程３：工程２で得られた光学活性な式［３］で表される化合物を環化反応に付して、光学活性な式［４］で表される化合物を得る工程
    を含む、光学活性な式［４］で表される化合物の製造方法。
  3. 　光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で表される化合物の製造方法であって、
    工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式［５］または式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
    で表される化合物の存在下に、式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示す。）
    で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同義である。）
    で表される化合物、および光学活性な式［２ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）
    で表される化合物を含む混合物を得る工程、
    工程２：工程１で得られた混合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
    で表される化合物、および光学活性な式［３ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ｘは前記と同義である。）
    で表される化合物を含む混合物を得る工程、
    工程３ａ：工程２で得られた混合物に酸を添加してｐＨ７．０以下に調整することにより光学活性な式［３］で表される化合物を環化して、光学活性な式［４］で表される化合物と光学活性な式［３ｂ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    で表される化合物を含む混合物を得る工程、および
    工程３ｂ：工程３ａで得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作に供して、当該混合物に含まれる光学活性な式［３ｂ］で表される化合物を除去する工程
    を含む、光学活性な式［４］で表される化合物の製造方法。
  4. 　工程１が、トリフルオロメタンスルホン酸銅および光学活性な式［５］で表される化合物の存在下で行われる、請求項１～請求項３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　工程２で得られた混合物を、芳香族炭化水素溶媒で洗浄して有機層を除去する工程をさらに含む、請求項３に記載の製造方法。
  6. 　工程３ａで得られた混合物のｐＨ値を６．０～８．０に調整した後、芳香族炭化水素溶媒を用いた抽出操作および分液操作を行う、請求項３～請求項５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　光学活性な式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示す。）
    で表される化合物。
  8. 　光学活性な式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
    で表される化合物。
  9. 　光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    で表される化合物。
  10. 工程４：有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    で表される化合物と、式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    で表される化合物とを反応させることを特徴とする、光学活性な式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    で表される化合物の製造方法。
  11. 　光学活性な式［Ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    で表される化合物の製造方法であって、
    工程４：有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    で表される化合物と、式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    で表される化合物とを反応させて、光学活性な式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    で表される化合物を得る工程、および
    工程５：工程４で得られた光学活性な式［８］で表される化合物と、式［９］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    で表される化合物とを光延反応に付して、光学活性な式［Ａ］で表される化合物を得る工程
    を含む、光学活性な式［Ａ］で表される化合物の製造方法。
  12. 　光学活性な式［Ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    で表される化合物の製造方法であって、
    工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式［５］または式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
    で表される化合物の存在下に、式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
    （式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示す。）
    で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
    （式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程２：工程１で得られた光学活性な式［２］で表される化合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
    （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程３：工程２で得られた光学活性な式［３］で表される化合物を環化反応に付して、光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
    で表される化合物を得る工程、
    工程４：有機溶媒中、有機アルミニウム化合物または塩基の存在下に、工程３で得られた光学活性な式［４］で表される化合物と、式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
    で表される化合物とを反応させて、光学活性な式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
    で表される化合物を得る工程、および
    工程５：工程４で得られた光学活性な式［８］で表される化合物と、式［９］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
    で表される化合物とを光延反応に付して、光学活性な式［Ａ］で表される化合物を得る工程
    を含む、光学活性な式［Ａ］で表される化合物の製造方法。
  13. 　光学活性な式［８］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
    で表される化合物。
  14. 　光学活性な式［Ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
    で表される化合物の製造方法であって、
    工程６：光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
    で表される化合物を臭素化して、光学活性な式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
    で表される化合物を得る工程、
    工程７：工程６で得られた光学活性な式［１０］で表される化合物をアルキルエステル化して、光学活性な式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
    （式中、Ｒ３はアルキル基を示す。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程８：工程７で得られた光学活性な式［１１］で表される化合物をトシル化して、光学活性な式［１２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
    （式中、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３は前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程９：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程８で得られた光学活性な式［１２］で表される化合物と、式［９］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
     で表される化合物とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、光学活性な式［１３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
    で表される化合物を得る工程、および
    工程１０：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程９で得られた光学活性な式［１３］で表される化合物と、式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
    で表される化合物とを反応させて、光学活性な式［Ａ］で表される化合物を得る工程
    を含む、光学活性な式［Ａ］で表される化合物の製造方法。
  15. 　光学活性な式［Ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
    で表される化合物の製造方法であって、
    工程１：有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸銅、および光学活性な式［５］または式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
    （式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。）
    で表される化合物の存在下に、式［１］      
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
    （式中、Ｒ１はアルキルカルボニル基を示す。）
    で表される化合物とジアゾ酢酸アルキルエステルとを反応させて、光学活性な式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
    （式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程２：工程１で得られた光学活性な式［２］で表される化合物をアルカリ加水分解に付して、光学活性な式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
    （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程３：工程２で得られた光学活性な式［３］で表される化合物を環化反応に付して、光学活性な式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
    で表される化合物を得る工程、
    工程６：工程３で得られた光学活性な式［４］で表される化合物を臭素化して、光学活性な式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
    で表される化合物を得る工程、
    工程７：工程６で得られた光学活性な式［１０］で表される化合物をアルキルエステル化して、光学活性な式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
    （式中、Ｒ３はアルキル基を示す。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程８：工程７で得られた光学活性な式［１１］で表される化合物をトシル化して、光学活性な式［１２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
    （式中、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３は前記と同義である。）
    で表される化合物を得る工程、
    工程９：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程８で得られた光学活性な式［１２］で表される化合物と、式［９］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
    で表される化合物とを反応させた後、アルカリ加水分解に付して、光学活性な式［１３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
    で表される化合物を得る工程、および
    工程１０：有機溶媒中、塩基の存在下に、工程９で得られた光学活性な式［１３］で表される化合物と、式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
    で表される化合物とを反応させて、光学活性な式［Ａ］で表される化合物を得る工程
    を含む、光学活性な式［Ａ］で表される化合物の製造方法。
  16. 　光学活性な式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
    で表される化合物。
  17. 　光学活性な式［１１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
    （式中、Ｒ３はアルキル基を示す。）
    で表される化合物。
  18. 　光学活性な式［１２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
    （式中、Ｔｓはトシル基を示し、Ｒ３はアルキル基を示す。）
    で表される化合物。
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