WO2015068767A1 - ピロロピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2015068767A1
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pyrrolo
amino
pyrimidin
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隆之 犬飼
竹内　淳
とも子 康廣
マーク アラン ウォルフ
ビジェイ ダッタラム パワール
アンジャン チャクラバルティ
サントシュ クマール チッティマーラ
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小野薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • Axl (also known as UFO, ARK, Tyro7) is a receptor tyrosine kinase belonging to the TAM family (Axl, Mer and Tyro3) cloned from tumor cells.
  • the expressed protein is known as a ligand for Axl.
  • Axl activated by the binding of Gas6 transmits a signal via phosphorylation. Since the signal activates the Erk1 / 2 pathway and the PI3K / Akt pathway, the activation of Axl is known to be involved in pathologies such as cancer, immune system diseases, cardiovascular diseases (non-patented). Reference 1).
  • Axl expression is involved in breast cancer metastasis and prognosis (see Non-Patent Document 2), and Axl is acute myeloid leukemia (AML). It is known that it is involved in the pathological condition of (acute myeloid leukemia) (see Non-Patent Document 3). Therefore, compounds that inhibit Axl activation are considered useful for the treatment of various cancers, immune system diseases, and cardiovascular diseases.
  • ring A A represents a 6-membered aromatic ring or 5- to 6-membered heteroaromatic ring optionally having a substituent such as halogen;
  • L A represents —O—, —S—, —N;
  • R A represents hydrogen, acyl group, etc .;
  • R 1A represents hydrogen, C1-C6 alkyl group, etc .;
  • R 2A represents hydrogen, substituted or unsubstituted aliphatic
  • R 3A represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic ring, or the like;
  • jA represents an integer of 0 to 6 (provided that the definitions of each group are extracted).
  • the compounds shown are VEGF kinase inhibitors (see Patent Documents 1, 2 and 3).
  • X B represents ⁇ N— or ⁇ C (—L 6B —R 6B ) —;
  • L 1B , L 2B , L 3B , L 4B and L 6B are independently a bond, —C ( O) —N (R 7B ) —, a substituted or unsubstituted alkylene group or the like;
  • R 1B , R 2B , R 3B , R 6B and R 7B are independently hydrogen, halogen, —NH 2 , substituted or Represents an unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, etc .;
  • aB represents an integer of 0 to 2;
  • bB represents an integer of 0 to 5 (provided that The definition of each group was excised.))
  • Is known to be an Lrrk-2 inhibitor see Patent Document 4).
  • An object of the present invention is to find a compound having Axl inhibitory activity useful for the treatment of cancer such as AML and provide it as a pharmaceutical product.
  • R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 11 , and (2) C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 12 Or (3) a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 13 ,
  • the C1-8 alkyl group represented by R 1 is a branched chain alkyl group
  • the C1-3 alkyl groups branched from the same carbon atom together form a C3-7 saturated carbocyclic ring.
  • R 2 is (1) 1-5 which may be substituted C1 ⁇ have 8 alkyl group R 21, (2) 1-5 optionally substituted C2 ⁇ 8 alkenyl group R 22, ( 3) C2-8 alkynyl group optionally substituted with 1 to 5 R 23 , (4) —OR 24 group, (5) C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 25 (6) a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 26 , (7) a halogen atom, (8) a C (O) R 27 group, or (9) Represents a C (O) NR 28 R 29 group,
  • m is 2 or more
  • R 2 is on an adjacent carbon atom, and R 2 may be substituted with an amino group or a C1-3 alkyl group, or may be substituted with an amino group
  • R 2 bonded to an adjacent carbon atom is taken together with the carbon atom to form a 5- to 7-membered cycl
  • R 3 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, or (4) an —OR 31 group
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 41 , and (3) a C3 optionally substituted with 1 to 5 R 42.
  • R 5 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a halogen atom, or (4) a C1-4 haloalkyl group
  • R 11 is (1) —OR 101 group, (2) SO 2 R 102 group, (3) NR 103 R 104 group, or (4) C 3-7 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 12 represents (1) a C1-4 alkyl group optionally substituted with an amino group, (2) a C1-4 haloalkyl group, (3) a halogen atom
  • R 13 represents (1) a C1-4 alkyl group optionally substituted with an amino group, (2) a C1-4 haloalkyl group, (3) a halogen atom
  • R 101 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 102 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 103 and R 104 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 20 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) an oxo group, (5) an —OR 201 group, or (6) a COOR 205 group.
  • R 21 , R 22 , and R 23 each independently represents (1) a halogen atom, (2) —OR 202 , or (3) NR 203 R 204 , R 24 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a 4-10 membered heterocycle, R 25 and R 26 each independently represent (1) a C1-4 alkyl group, or (2) a halogen atom, R 27 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C3-7 carbocycle, R 28 and R 29 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C3-7 carbocycle, R 201 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group, R 202 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group, R
  • R 42 represents (1) a hydroxyl group or a C1-4 alkyl group optionally substituted with a NR 406 R 407 group, (2) a halogen atom, (3) a hydroxyl group, or (4) an oxo group
  • R 43 represents (1) a hydroxyl group or a C1-4 alkyl group optionally substituted with a NR 408 R 409 group, (2) a halogen atom, (3) a hydroxyl group, or (4) an oxo group
  • R 401 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 402 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 403 and R 404 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 405 represents (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) an amino group, or (4) a C1-4 alkyl group
  • R 406 , R 407 represents (1) a hal
  • n represents an integer of 0 to 3
  • a plurality of R 2 may be the same or different
  • the plurality of R 3 may be the same or different.
  • a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof [2] The compound according to [1], wherein ring1 is benzene or pyridine, [3] General formula (I-1)
  • a method for preventing and / or treating Axl-related diseases or inhibiting tumor cell metastasis [12] The compound represented by the general formula (I), its salt, its solvate, its N-oxide for the prevention and / or treatment of Axl-related diseases or the inhibition of metastasis of tumor cells Or a prodrug thereof, and [13] a prophylactic and / or therapeutic agent for Axl-related diseases, or a compound represented by the general formula (I) described in [1] above for producing a tumor cell metastasis inhibitor, It relates to the use of the salt, the solvate, the N-oxide, or the prodrug thereof.
  • the compound of the present invention has a powerful Axl inhibitory activity and an Axl selective inhibitory activity, and is therefore useful for the treatment of acute myeloid leukemia and the like.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C1-8 alkyl group includes a linear or branched C1-8 alkyl group.
  • methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl examples include isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and isomers thereof.
  • the C1-4 alkyl group includes linear or branched C1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • a butyl group is mentioned.
  • the C1-3 alkyl group includes a linear or branched C1-3 alkyl group, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, and isopropyl group.
  • the C1-4 haloalkyl group means, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, 2 Means chloroethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 4-bromobutyl To do.
  • the C2-8 alkenyl group includes linear or branched C2-8 alkenyl groups such as ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, and isomers thereof.
  • the body is mentioned.
  • the C2-4 alkenyl group includes a linear or branched C2-4 alkenyl group, and examples thereof include ethenyl, propenyl, butenyl, and isomers thereof.
  • the C2-3 alkenyl group includes a linear or branched C2-3 alkynyl group, and examples thereof include ethenyl, propenyl, and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyl group includes linear or branched C2-8 alkynyl groups such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, and isomers thereof.
  • the body is mentioned.
  • the C2-4 alkynyl group includes a linear or branched C2-4 alkynyl group, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl, and isomers thereof.
  • the C3-7 carbocycle means a C3-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane. , Cyclohexane, cycloheptane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • the C5-7 carbocycle means a C5-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane. , Cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • examples of the C3-7 saturated carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane.
  • examples of the C5-7 saturated carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane.
  • the 4- to 10-membered heterocycle is a partially or fully saturated 4- to 10-membered monocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Or a bicyclic heterocycle.
  • the 4- to 7-membered heterocycle is a partially or fully saturated 4- to 7-membered monocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Heterocycle For example, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, te
  • the 5- to 7-membered cyclic group means a C5-C7 carbocyclic ring and a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C5-7 carbocycle has the same meaning as described above, and the 5- to 7-membered heterocycle includes a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle and a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Examples of the 5- to 7-membered heterocycle include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine , Tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydro Pyran, dihydrooxepin
  • R 1 is a branched alkyl chain as represented by the above formula
  • the branched alkyl group from the same carbon atom is , The following formula
  • R 1 is a C1-8 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 R 11 , or a C3-7 carbocycle which may be substituted with 1 to 5 R 12. Is preferred.
  • ring 1 is preferably benzene or pyridine.
  • the two bonds in ring1 and ring1-1 are preferably bonded to the para position.
  • the compound described in the examples is preferable as the preferable compound, and (1) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Yl) -2-pyridinyl] -2 ′, 5′-dioxo-1′-phenyl-2 ′, 5 ′, 6 ′, 8′-tetrahydro-1′H-spiro [cyclopropane-1,7′-quinoline ] -3′-carboxamide, (2) N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl -5- (trifluoromethyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide, (3) N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 -Yl) phenyl] -6
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • geometric isomers in double bonds, rings and condensed rings E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms, etc. R, S-form, ⁇ , ⁇ configuration, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances having optical activity D, L, d, l form
  • polar forms high polar form, low polar form
  • optical isomers in the present invention may include not only 100% pure but also other optical isomers of less than 50%.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide,
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) may further be an alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid adduct salt.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, Compound in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) Esterified, amidated compounds (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, iso
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • the compound of the present invention can be obtained by a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) or the method shown in the Examples. It can manufacture by improving suitably etc. and using them in combination.
  • R 5 is a hydrogen atom, m is 2 or more, R 2 is on an adjacent carbon atom, R 2 represents a C1-3 alkyl group, and R 2 is a bond A C5-7 saturated carbocycle substituted with an oxo group in combination with a carbon atom, ie a compound of the general formula (Ia)
  • X 1 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 represents a boronic acid group (—B (OH) 2 ) or a boronic acid ester group (—B (ORi) (ORii) (wherein Ri and Rii)) Represents a C1-3 alkyl group, Ri and Rii may form a ring together), for example, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Ill etc.), and other symbols have the same meaning as above.
  • reaction 1 when X 1 represents a halogen atom, the reaction 1 is a compound represented by the formula (a), namely 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (CAS Registration number: 123148-78-7) and the compound represented by the general formula (II) can be used for the aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • This reaction is known, for example, organic solvents (chlorobenzene, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, chloroform, dioxane, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc. )
  • organic solvents chlorobenzene, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, chloroform, dioxane, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
  • a base sodium hydride, butyl lithium, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide (LDA), etc.
  • reaction 1 is performed by subjecting the compound represented by the formula (a) and the compound represented by the general formula (II) to Mitsunobu reaction. be able to.
  • This Mitsunobu reaction is publicly known.
  • an organic solvent diichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • an azo compound diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1′- (Azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.
  • phosphine compounds triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer supported triphenylphosphine, etc.
  • the reaction is carried out at 60 ° C.
  • the reaction 2 can be carried out by subjecting it to a Suzuki coupling reaction using the compound represented by the general formula (b) and the compound represented by the general formula (III).
  • a base for example, sodium ethylate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, in an organic solvent (for example, toluene, benzene, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, etc.
  • a base for example, sodium ethylate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, in an organic solvent (for example, toluene, benzene, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, etc.
  • the reaction 3 can be carried out by subjecting the compound represented by the general formula (c) to an azidation reaction and then a reduction reaction of the azide group.
  • This azidation reaction is known, for example, an organic solvent (for example, acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, acetone, methanol, ethanol, hexamethylphosphoric triamide)
  • an azidating agent for example, sodium azide, potassium azide, trimethylsilyl azide
  • the reduction reaction of this azide group is known, and for example, (1) reduction reaction using hydrogen, (2) hydride reduction reaction, (3) reduction reaction using silane, (4) Staudinger (Staudinger) ) Reaction and (5) reduction reaction using metal.
  • (1) reduction reaction using hydrogen is performed at 0 to 100 ° C. in the presence of a catalyst (eg, palladium-carbon) by adding hydrogen gas in an organic solvent (eg, methanol, dioxane, tetrahydrofuran), for example. It is.
  • a catalyst eg, palladium-carbon
  • an organic solvent eg, methanol, dioxane, tetrahydrofuran
  • the hydride reduction reaction is performed in, for example, an organic solvent (eg, methanol, dimethyl ether), a hydride reducing agent (eg, sodium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanohydride, lithium triethylborohydride, hydrogenation).
  • a hydride reducing agent eg, sodium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanohydride, lithium triethylborohydride, hydrogenation.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 100 ° C. using (aluminum lithium).
  • silane compound for example, phenylsilane, triethylsilane, tris (trimethylsilyl) silane
  • organic solvent for example, dioxane or toluene
  • the Staudinger reaction is carried out at 0 to 100 ° C. using a phosphine compound (eg triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine) in an organic solvent (eg methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran).
  • a phosphine compound eg triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine
  • organic solvent eg methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran.
  • the reduction reaction using a metal is carried out by using a metal (for example, acetic acid, ammonium acetate, a pH 4.2-7.2 buffer solution or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in a metal (for example, (Copper, zinc) and reaction at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • a metal for example, acetic acid, ammoni
  • the reaction 4 can be performed by subjecting the compound represented by the general formula (e) and the compound represented by the general formula (IV) to a reaction.
  • This reaction is known and is carried out, for example, by reacting at 0 to 100 ° C. in the presence of a base (such as tert-butoxypotassium) in an organic solvent (such as N, N-dimethylformamide).
  • reaction 5 can be carried out by subjecting the compound represented by general formula (f) and the compound represented by general formula (V) to an addition reaction.
  • This addition reaction is known and is carried out, for example, by reacting at 0 to 100 ° C. in an alcohol solvent (methanol, ethanol, etc.).
  • the reaction 6 can be carried out by subjecting it to an amidation reaction using the compound represented by the general formula (d) and the compound represented by the general formula (g).
  • This amidation reaction is known, for example (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, (3) A method using a condensing agent is exemplified.
  • the method using an acid halide is, for example, using a carboxylic acid in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and ⁇ 20 C.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • the resulting acid halide in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.)
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the obtained acid halide can be reacted with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl).
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl
  • ethylamine In the presence of ethylamine, etc., it is reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C., and the resulting mixture
  • an acid halide pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • an acid derivative ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • the reaction is carried out by reacting the acid anhydride with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • a method using a condensing agent includes, for example, carboxylic acid and amine in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, with a base (diisopropylethylamine (DIPEA), pyridine , Triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence or absence of a condensing agent (O- (7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro Ni hexafluorophosphate (HATU), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridin
  • R 2-1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 21 s , and (2) C2 optionally substituted with 1 to 5 R 22 s. -8 alkenyl group, (3) C2-8 alkynyl group optionally substituted with 1-5 R 23 , (4) -OR 24 group, (5) substituted with 1-5 R 25
  • the reaction 7 can be performed by subjecting the compound represented by the general formula (h) and the compound represented by the general formula (VI) to Ullmann reaction (Chan-Lam-Evans coupling). It can.
  • This reaction is known, for example, using a copper catalyst (eg, copper (II) acetate) in an organic solvent (eg, dichloromethane, acetonitrile) and using a base (eg, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine).
  • a copper catalyst eg, copper (II) acetate
  • organic solvent eg, dichloromethane, acetonitrile
  • a base eg, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction can be performed at room temperature to 200 ° C. in the presence or absence of a desiccant (eg, molecular sieves).
  • reaction 8 can be produced by subjecting the compound represented by general formula (i) and the compound represented by general formula (VII) to an esterification reaction.
  • This esterification reaction is known, for example, a palladium catalyst (eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ), (dichlorobis (triphenyl) in an organic solvent (eg, DMF, acetonitrile, benzene).
  • Phosphine palladium (Cl 2 Pd (PPh 3 ) 2 ), palladium acetate (Pd (OAc) 2 )) and a base (eg, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene (DBU), sodium acetate )
  • a base eg, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene (DBU), sodium acetate
  • phosphine compounds eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf)
  • the compound represented by the general formula (k) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (j) to a deprotection reaction described later.
  • the compound represented by the general formula (Ib) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (k) and the compound represented by the general formula (d) according to the reaction scheme 2. 6 can be manufactured by subjecting to the same operation as in FIG.
  • a deprotection reaction when a protecting group is present in the compound represented by each general formula, a deprotection reaction can be performed as necessary.
  • This deprotection reaction of the protecting group is known and can be performed by the following method. For example, (1) deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal Deprotection reaction to be used, (6) Deprotection reaction using a metal complex, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out by using, for example, an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), Performed at 0 to 40 ° C. using an alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof. It is.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkaline earth metal hydroxide eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran), for example. If necessary, it is carried out at 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Electrode Eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Metal complexes for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dichloride), in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Triphenylphosphine Radium (II), palladium (II), with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), carried out at 0-40 ° C..
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups, Organic, Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), and trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
  • amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group , 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • the protecting group for the hydroxyl group and amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low and can be used safely as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has Axl inhibitory activity, it can be used as a preventive and / or therapeutic agent for Axl-related diseases in mammals, particularly humans.
  • examples of Axl-related diseases include cancer, kidney disease, immune system disease, and cardiovascular disease.
  • examples of the cancer include acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, melanoma, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, esophageal adenocarcinoma, colon cancer, renal cell cancer, thyroid cancer, non-small cell lung cancer,
  • examples include prostate cancer, gastric cancer, uveal malignant melanoma, ovarian cancer, endometrial cancer, and lymphoma.
  • renal diseases include, for example, glomerulonephritis, chronic nephritis, IgA nephritis, secondary (secondary) nephritis, nephrotic nephritis, acute renal failure, chronic renal failure, diabetic nephropathy, gout kidney, Examples include interstitial nephritis and pyelonephritis.
  • immune system diseases include psoriasis and rheumatoid arthritis.
  • examples of the cardiovascular disease include atherosclerosis and thrombosis.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has Axl inhibitory activity, it can also be used as a tumor cell metastasis inhibitor.
  • the compound of the present invention 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, It may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs in order to 2) improve the kinetics / absorption of the compound, reduce the dose, and / or reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on cancer include, for example, alkylating drugs, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloid drugs, hormone drugs Platinum compounds, anti-CD20 antibodies, anti-CD52 antibodies, G-CSF preparations, acute promyelocytic leukemia differentiation inducers, kinase inhibitors, topoisomerase inhibitors, aromatase inhibitors, and other anticancer agents.
  • kidney diseases examples include, for example, steroids, immunosuppressive drugs, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, antiplatelet drugs And anticoagulants.
  • Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on immune system diseases include, for example, immunosuppressants, steroids, disease-modifying antirheumatic drugs, prostaglandins, and prostaglandins.
  • Immunosuppressants include, for example, immunosuppressants, steroids, disease-modifying antirheumatic drugs, prostaglandins, and prostaglandins.
  • Gin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metalloprotease inhibitors, anti-TNF- ⁇ preparations, anti-IL-1 preparations, anti-IL-6 preparations and other anti-cytokine protein preparations, cytokine inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs Can be mentioned.
  • drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on cardiovascular diseases include antiplatelet agents, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, HMG-CoA reductase Inhibitors and thiazolidine derivatives.
  • alkylating agents include, for example, nitrogen mustard-N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, nimustine hydrochloride, dacarbazine, ranimustine, carmustine, chlorambucil, bendamustine, mecloethanamine Can be mentioned.
  • antimetabolite examples include, for example, methotrexate, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enositabine, tegafur gimestat otastat potassium, gemcitabine hydrochloride, cytarabine hydrochloride, Examples include ocphosphate, procarbazine hydrochloride, and hydroxycarbamide.
  • anticancer antibiotics include, for example, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocalcinostatin, pirarubicin hydrochloride, (epirubicin hydrochloride), idarubicin hydrochloride, chromomycin A3, (hydrochloric acid hydrochloride) ) Bleomycin, pepromycin sulfate, terarubicin, dinostatin stimamarer, gemcizumab ozogamicin and the like.
  • botanical preparations include vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, irinotecan hydrochloride, etoposide, flutamide, vinorelbine tartrate, docetaxel hydrate, paclitaxel and the like.
  • hormonal agents include, for example, estramustine phosphate sodium, mepithiostane, epithiostanol, goserelin acetate, phosfestrol (diethylstilbestrol phosphate), tamoxifen citrate, toremifene citrate, phadrazole hydrochloride hydrate , Medroxyprogesterone acetate, bicalutamide, leuprorelin acetate, anastrozole, aminoglutethimide, androgen bicalutamide, fulvestrant and the like.
  • platinum compounds include carboplatin, cisplatin, nedaplatin, oxaliplatin and the like.
  • anti-CD20 antibodies examples include rituximab, ibritumomab, ibritumomab uxetane, and ocrelizumab.
  • anti-CD52 antibodies examples include alemtuzumab, for example.
  • G-CSF preparations include, for example, pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim, and narutograstim.
  • Examples of the acute promyelocytic leukemia differentiation inducer include tamibarotene, tretinoin, and an arsenic trioxide preparation.
  • kinase inhibitors include, for example, EGFR inhibitors erlotinib hydrochloride, gefitinib, cetuximab, panitumumab, HER2 inhibitors lapatinib, trastuzumab, BCR-ABL inhibitors imatinib, dasatinib, nilotinib, multikinase inhibition
  • EGFR inhibitors erlotinib hydrochloride
  • gefitinib cetuximab
  • panitumumab HER2 inhibitors lapatinib
  • trastuzumab BCR-ABL inhibitors imatinib, dasatinib, nilotinib
  • multikinase inhibition The drugs sunitinib, vandetanib, crizotinib, sorafenib are listed.
  • topoisomerase inhibitors examples include, for example, topotecan, teniposide, irinotecan, and sobuzoxane.
  • aromatase inhibitors include, for example, exemestane.
  • anticancer agents include, for example, L-asparaginase, octreotide acetate, porfimer sodium, mitoxantrone acetic acid, acegraton, ubenimex, eribulin mesylate, cladribine, krestin, bexarotene, denileukin diftitox, temozolomide, nelarabine, fludarabine, Examples include bevacizumab, pemetrexad, pentostatin, bortezomib, lenalidomide, and folinate calcium.
  • immunosuppressive drugs include azathioprine, ascomycin, everolimus, salazosulfapyridine, cyclosporine, cyclophosphamide, sirolimus, tacrosimus, bucillamine, methotrexate, leflunomide.
  • steroids examples include, for example, amcinonide, hydrocortisone sodium succinate, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium methyl succinate, ciclesonide, difluprednate, betamethasone propionate, dexamethasone, deflazacote, triamcinolone, triamcinolone acetonide, parminolone acetonide, , Hydrocortisone, flumethasone pivalate, prednisolone butyl acetate, budesonide, plasterone sulfate, mometasone furoate, fluocinonide, fluocinolone acetonide, fludroxycortide, flunisolide, prednisolone, alclomethasone propionate, clobetasol propionate, metapionate propionate, propionate Deprodon propionate, propion Fluticasone, beclomethasone propionate, betamethasone, beta
  • angiotensin II antagonist examples include losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors examples include alacepril, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, captopril, trandolapril, perindopril erbumine, enalapril maleate, and lisinopril.
  • antiplatelet drugs examples include dipyridamole and dilazep hydrochloride hydrate.
  • anticoagulants examples include warfarin and heparin.
  • disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, D-penicillamine, actarit, auranofin, salazosulfapyridine, hydroxychloroquine, bucillamine, methotrexate, leflunomide, robenzarit sodium, aurothioglucose, aurothio maleate Sodium is mentioned.
  • Examples of prostaglandins include, for example, PGE1 preparations (eg: alprostadil alphadex, alprostadil etc.), PGI2 preparations (eg: beraprost sodium etc.), PG receptor agonists, Examples thereof include PG receptor antagonists.
  • Examples of PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI2 receptors (IP), TX receptors (TP) and the like. Can be mentioned.
  • prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfapyridine, mesalazine, olsalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carprofen, diphenpyramide, flunoxaprofen, flubiprofen , Indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmid, piperoxene, piroxicam, piroxicamcinnamate, zaltoprofen, pranoprofen.
  • phosphodiesterase inhibitors include, for example, rolipram, siromilast, Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), ONO-6126, SCH-355991 YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, and IC-485.
  • anti-TNF- ⁇ preparations include, for example, anti-TNF- ⁇ antibody, soluble TNF- ⁇ receptor, anti-TNF- ⁇ receptor antibody, soluble TNF- ⁇ binding protein, particularly inflimaxib, Etanercept.
  • anti-IL-1 preparations include anti-IL-1 antibodies, soluble IL-1 receptors, anti-IL-1Ra and / or IL-1 receptor antibodies, and particularly anakinra.
  • anti-IL-6 preparations include anti-IL-6 antibody, soluble IL-6 receptor, anti-IL-6 receptor antibody, and in particular, tocilizumab.
  • cytokine inhibitors examples include suplatast tosylate, T-614, SR-31747, and sonatimod.
  • HMG-CoA reductase inhibitors examples include atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin and the like.
  • thiazolidine derivatives examples include pioglitazone, ciglitazone, rosiglitazone, and troglitazone.
  • the concomitant drugs combined with the compound of the present invention include not only those found so far but also those found in the future.
  • the compound of the present invention is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) Etc.), ear drops and the like. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxy
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 ng to 1000 mg per adult per dose. Or administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult or continuously intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • NH silica represents that CHROMATOREX NH TLC PLATE (catalog number: 3800003) manufactured by Fuji Silysia was used.
  • LC-MS / ELSD is as follows: ⁇ Column: Waters ACQUITY C 18 (particle size: 1.7 x 10 -6 m; column length: 30 x 2.1 mm ID); flow rate: 1.0 mL / min; column temperature: 40 ° C; mobile phase (A): 0. 1% formic acid aqueous solution; mobile phase (B): 0.1% formic acid-acetonitrile solution; gradient (describe ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [0 min] 95: 5; [0.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • MS mass spectrum
  • ESI electrospray method
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization method
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming in accordance with the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, or in accordance with the IUPAC nomenclature. It is named.
  • Example 1 4-chloro-5-iodo-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] under argon atmosphere Sodium hydride (55% in mineral oil) (858 mg) was added to a tetrahydrofuran (THF) solution (40 mL) of pyrimidine (5000 mg) (CAS registration number: 123148-78-7), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then, iodomethane (1.33 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added thereto, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • THF tetrahydrofuran
  • Example 2 4- (4-Chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) aniline 1,4 of the compound prepared in Example 1 (10 g) under argon atmosphere -Dioxane solution (200 mL), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (9.0 g), 2 mol / L potassium phosphate aqueous solution (50 mL) ), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (3.9 g) was added, and the mixture was stirred at a bath temperature (90 ° C.) for 14 hours.
  • a bath temperature 90 ° C.
  • Example 3 5- (4-aminophenyl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine DMF solution of the compound prepared in Example 2 (9.2 g) under argon atmosphere To (70 mL), sodium azide (4.6 g) was added and stirred at bath temperature (80 ° C.) for 4 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 4 Ethyl 2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-2H-chromene-3-carboxylate 1,3-cyclohexanedione (CAS Registry Number: 504-02-9) at room temperature (13.25 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (200 mL), tert-butoxypotassium (13.26 g), ethyl (E) -2-cyano-3-ethoxy-2-propenoate (CAS registration number: 94). -05-3) (20.00 g) was added and stirred for 21 hours.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • E tert-butoxypotassium
  • E ethyl
  • E -2-cyano-3-ethoxy-2-propenoate
  • Example 5 2,5-Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid
  • the compound prepared in Example 4 (10.00 g) at room temperature with ethanol (200 mL) ), Aniline (3.94 g) was added, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • the solid precipitated from the reaction solution was collected by filtration with a Kiriyama funnel, washed with ethanol, and the obtained residue was dried under reduced pressure at 60 ° C.
  • the title compound (4.01 g) having the following physical data was obtained.
  • Example 6 (1) to 6 (15) The following example compound was obtained by subjecting the compound produced in Example 3 and the corresponding carboxylic acid derivative in place of the compound produced in Example 5 to the same operation as in Example 6.
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2 , 5-Dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.09-2.11, 2.54-2.63, 3.80, 5.08, 6.91, 7.27-7.37, 7.42, 7.77, 8.33, 9.32, 11.36.
  • Example 6 (2) : N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (3-fluorobenzyl) -2 , 5-Dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.11-2.24, 2.60, 2.96, 3.84, 5.10, 5.50, 6.86-6.97, 7.02-7.11, 7.33-7.42, 7.46, 7.71, 8.35, 9.31, 11.58.
  • Example 6 N- [4- (4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-[(1R) -2-hydroxy -1-phenylethyl] -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.71 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.95-2.23, 2.52-2.64, 3.19-3.27, 3.74, 4.37-4.65, 5.13-5.30, 5.92, 7.25-7.45, 7.68-7.82, 8.15, 8.91, 11.41.
  • Example 6 (4) : N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (cyclopropylmethyl) -2, 5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.73 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.24-1.31, 2.15, 2.57-2.59, 3.25, 3.84, 4.20, 7.47, 7.59, 7.86, 8.41, 8.87, 11.77.
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2- (trifluoromethoxy) phenyl] -2, 5-Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.84 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.26, 2.03-2.15, 2.50-2.64, 4.21, 5.22, 7.02, 7.24-7.26, 7.27-7.29, 7.36-7.46, 7.56-7.67, 8.30, 8.68, 11.84.
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2 ′, 5′-dioxo-1 ′ -Phenyl-2 ', 5', 6 ', 8'-tetrahydro-1'H-spiro [cyclobutane-1,7'-quinoline] -3'-carboxamide
  • Example 6 (7) N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-cyclobutyl-2,5-dioxo- 1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -6,6-dimethyl-2,5- Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (3-hydroxy-3-methyl -2-butanyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 6 (11) : N- [4- (4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2,5-dioxo-1- (3 -Pentanyl) -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 6 (12) N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2 ′, 5′-dioxo-1 ′ -Phenyl-2 ', 5', 6 ', 8'-tetrahydro-1'H-spiro [cyclopropane-1,7'-quinoline] -3'-carboxamide
  • Example 6 (13) : N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2,5-dioxo-1-phenyl- 2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [b] pyridine-3-carboxamide
  • Example 6 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5-methyl-2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.78 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.27, 3.83, 5.09, 6.92, 7.39-7.46, 7.50-7.61, 7.79-7.84, 8.34, 8.64, 12.09.
  • Example 6 (15) : N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -4,6-dimethyl-2-oxo- 1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.72 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.03, 2.83, 3.82, 5.07, 6.27, 6.89, 7.24, 7.39, 7.53, 7.60, 7.74, 8.33, 12.06.
  • Example 7 tert-Butyl 4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidine-1-carboxylate diisopropyl azodicarboxylate (CAS Registry Number: 2446-83-5) (500 mg) in THF (25 mL) was added triphenylphosphine (700 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Example 8 4-Chloro-5-iodo-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine trifluoroacetate
  • Compound (2 g) prepared in Example 7 in dichloromethane solution (70.0 mL) was added trifluoroacetic acid (10.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under vacuum to give the title compound. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 9 4-Chloro-5-iodo-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • the compound (2 g) prepared in Example 8 was dissolved in formaldehyde solution (60.0
  • the title compound (1.4 g) having the following physical properties was obtained by reacting with sodium triacetoxyborohydride (4.5 g) in room temperature for 3 hours at room temperature. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 10 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2,5-dioxo -1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 9 (1.4 g), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1 , 3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline and the compound prepared in Example 5 (30 mg), and subjected to the same operation as in Example 2 ⁇
  • Example 6 The title compound (25 mg) having the following physical data was obtained.
  • Examples 10 (1) -10 (15) 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine, tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate or the corresponding alcohol derivative instead, and the compound prepared in Example 5 Substituting the corresponding carboxylic acid derivative for the same purpose as Example 7 ⁇ Example 10 or the same purpose as Example 7 ⁇ Example 8 ⁇ Example 9 ⁇ Example 10. The following example compounds were obtained.
  • Example 10 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl-1, 2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 10 (2) : N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2 -Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 4.43 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.62-1.75, 1.88-1.92, 2.09-2.11, 5.05-5.09, 6.06, 6.73, 7.40, 7.46, 7.53-7.60, 7.79, 8.11-8.13, 8.60, 12.03.
  • Example 10 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (3-oxetanyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 3.91 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 4.96-5.04, 5.84-5.91, 6.11, 6.73, 7.47-7.61, 7.73, 7.81, 8.11-8.14, 8.31, 8.60, 12.04.
  • Example 10 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2- Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 3.60 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.95-1.99, 2.31, 2.26-2.39, 2.67-2.76, 2.92-2.95, 5.34-5.36, 6.08, 6.72, 7.42-7.58, 7.78-7.81, 7.92, 8.11, 8.12, 8.59, 12.05.
  • Example 10 (5) N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(3S) -tetrahydro-3-furanyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.17-2.21, 2.52-2.62, 3.90-3.96, 4.02-4.09, 4.17-4.22, 5.10, 5.55-5.60, 6.61, 7.10, 7.41-7.45, 7.54-7.59, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.97.
  • Example 10 (6) N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(3R) -tetrahydro-3-furanyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.17-2.21, 2.52-2.62, 3.90-3.96, 4.02-4.09, 4.17-4.22, 5.10, 5.55-5.60, 7.10, 7.41-7.45, 7.54-7.59, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.97.
  • Example 10 (7) N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -3-methylphenyl] -2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.88 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.44-1.82, 2.20-2.32, 4.78, 4.96-5.21, 6.61, 6.90, 7.55-7.80, 8.30, 8.76, 11.99.
  • Example 10 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -3-fluorophenyl] -2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.87 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.72-1.96, 2.16-2.31, 4.98, 5.16-5.26, 6.62, 7.10, 7.35-7.44, 7.51-7.62, 7.65, 7.86, 8.32, 8.75, 12.06.
  • Example 10 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) ethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ Phenyl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.61 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.30, 2.47, 2.60, 2.80, 4.33, 5.08, 6.62, 7.03, 7.41-7.43, 7.54-7.64, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.96.
  • Example 10 (10) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 -Yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.72 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.23-2.26, 2.57-2.67, 3.16-3.19, 3.51-3.60, 5.00-5.06, 6.12, 6.73, 7.46-7.61, 7.79, 8.11, 8.16, 8.60, 12.03.
  • Example 10 (11) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2- Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.53 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.01-2.17, 2.17-2.32, 2.36, 2.97-3.08, 4.68-4.81, 5.08, 6.61, 7.03, 7.42-7.45, 7.52-7.66, 7.82, 8.32, 8.77, 11.96.
  • Example 10 (12) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-Fluorophenyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.59 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.09-2.19, 2.20-2.35, 2.37, 2.54-2.63, 3.03, 4.69-4.79, 5.11, 7.03, 7.27-7.37, 7.43, 7.78, 8.30, 9.33, 11.37.
  • Example 10 (13) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-oxaspiro [3.3] hept-6-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ] Phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.72 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.63-2.71, 2.89-2.96, 4.73, 4.86, 5.05-5.16, 6.17, 7.01, 7.41-7.44, 7.54-7.66, 7.81-7.83, 8.29, 8.77, 11.97.
  • Example 10 (14) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-methyl-2-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.56 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.37, 2.56-2.64, 2.77-2.82, 3.35, 3.46, 5.14-5.19, 6.61, 7.05, 7.41-7.44, 7.53-7.82, 7.82, 8.29, 8.75, 11.97.
  • Example 10 (15) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -4, 6-Dimethyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.55 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.04, 2.07-2.20, 2.29-2.40, 2.43, 2.82, 3.01-3.18, 4.68-4.83, 5.11, 6.28, 7.01, 7.21-7.25, 7.38, 7.51-7.57, 7.57- 7.64, 7.75, 8.29, 11.98.
  • Example 11 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-methyl-2-propanol 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo -To a DMF solution (10.0 mL) of [2,3-d] pyrimidine (500 mg), cesium carbonate (1.7 g) and dimethyldioxirane (CAS registration number: 74087-85-7) (0.2 mL) were added, Stir at 70 ° C. for 3 hours. The reaction solution was ice-cooled, and the precipitate obtained by filtration was dried to obtain the title compound (460 mg) having the following physical property values.
  • Example 3 The title compound (25 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 6.
  • LC-MS / ELSD (Retention time: 0.72 minutes);
  • Examples 12 (1) -12 (22) The compound prepared in Example 11, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline or its corresponding aniline derivative, and prepared in Example 5 The following Example compound was obtained by subjecting the obtained compound or the corresponding carboxylic acid derivative to the same operation as in Example 12.
  • Example 12 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -5 -Cyclopropyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.79 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.69-0.75, 0.95-1.02, 1.19, 1.87-1.96, 4.20, 7.25, 7.45-7.63, 7.76-7.81, 8.13, 8.45.
  • Example 12 (2) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -3-fluoro Phenyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.77 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.25, 2.06-2.17, 2.51-2.66, 4.21, 4.56, 5.05, 7.04, 7.27-7.30, 7.32-7.38, 7.42, 7.59-7.70, 7.83, 8.29, 9.33, 11.54.
  • Example 12 (3) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluoro Phenyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.77 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 1.95-2.40, 2.47-2.57, 4.40, 4.81, 6.17, 7.29-7.38, 7.45-7.49, 7.55-7.66, 8.13, 8.55, 8.97, 11.81.
  • Example 12 (4) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -3-chlorophenyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.74 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.24, 2.05-2.14, 2.52-2.63, 4.21, 4.52, 4.92, 7.00, 7.25-7.28, 7.35, 7.59-7.69, 7.98, 8.28, 9.33, 11.41.
  • Example 12 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -3-methyl Phenyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.72 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.24, 2.04-2.17, 2.22, 2.49-2.68, 4.21, 4.61, 4.90, 6.84, 7.24-7.30, 7.56-7.72, 8.26, 9.34, 11.41.
  • Example 12 (6) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-chlorophenyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.75 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.25, 2.04-2.15, 2.51-2.56, 2.57-2.65, 4.21, 5.17, 7.01, 7.27-7.30, 7.41, 7.50-7.52, 7.59-7.67, 8.29, 8.70, 9.34, 11.76.
  • Example 12 (7) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.63 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.10, 4.18, 6.74, 7.45-7.49, 7.51-7.62, 7.84, 8.13, 8.39, 8.60, 12.08.
  • Example 12 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -(3-Fluorobenzyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.26, 2.21-2.23, 2.60, 2.97, 4.21, 4.59, 5.15, 5.50, 6.86-6.97, 6.98, 7.01-7.10, 7.33-7.42, 7.47, 7.85, 8.29, 9.31, 11.59.
  • Example 12 (9) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -Ethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.10, 1.32, 2.14, 2.55, 3.19, 4.18, 4.21-4.30, 7.48, 7.52, 7.87, 8.40, 8.85, 11.81.
  • Example 12 (10) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -(4-Fluorophenyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.68 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 1.96-2.12, 2.45-2.62, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.46-7.62, 7.85, 8.17, 8,99, 11.54.
  • Example 12 (11) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -Cyclobutyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.68 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.12, 1.71-1.98, 2.01-2.10, 2.39-2.58, 2.79-2.95, 3.08-3.20, 4.15, 4.89, 5.01, 6.14, 7.33, 7.50, 7.86, 8.17, 8.83, 11.68.
  • Example 12 (12) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -(Cyclopropylmethyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.46-0.63, 1.12, 2.11-2.25, 2.51-2.64, 3.29, 4.15, 4.24, 4.89, 6.15, 7.33, 7.50, 7.87, 8.17, 8.90, 11.79.
  • Example 12 (13) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -(3-Hydroxy-3-methyl-2-butanyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.62 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.12, 1.17, 1.63, 2.08-2.22, 2.45-2.64, 3.21-3.37, 4.15, 4.65, 4.89, 5.28, 6.15, 7.33, 7.50, 7.89, 8.17, 8.91, 11.53.
  • Example 12 (14) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 ', 5'-Dioxo-1'-phenyl-2', 5 ', 6', 8'-tetrahydro-1'H-spiro [cyclobutane-1,7'-quinoline] -3'-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 1.70-1.95, 2.71, 2.75, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.48, 7.54-7.74, 7.84, 8.17, 8.95, 11.54.
  • Example 12 (15) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -(4,4-difluorocyclohexyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.72 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.12, 1.83-1.99, 2.08-2.25, 2.44-2.62, 2.88-3.07, 3.11-3.25, 4.15, 4.58, 4.89, 6.14, 7.33, 7.49, 7.87, 8.17, 8.88, 11.65.
  • Example 12 (16) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 , 5-Dioxo-1- (3-pentanyl) -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.73 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.87, 1.12, 1.92-2.08, 2.09-2.22, 2.28-2.45, 2.50-2.61, 4.15, 4.44, 4.89, 6.14, 7.33, 7.50, 7.86, 8.17, 8.92, 11.75.
  • Example 12 (17) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 , 5-Dioxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.62 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.12, 1.70-1.82, 2.08-2.22, 2.46-2.60, 2.86-3.09, 3.23-3.33, 3.47-3.60, 3.95-4.08, 4.15, 4.59-4.78, 4.89, 6.14, 7.33, 7.50, 7.88, 8.17, 8.88, 11.73.
  • Example 12 (18) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -6 , 6-Dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.77 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 1.18, 1.84-1.98, 2.45-2.60, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.48, 7.56-7.70, 7.85, 8.17, 9.00, 11.60.
  • Example 12 (19) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 , 5-Dioxo-1-phenyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [b] pyridine-3-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 1.66-1.90, 2.62-2.81, 4.14, 4.87, 6.13, 7.31, 7.47, 7.52-7.71, 7.84, 8.16, 8.83, 11.66.
  • Example 12 (20) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 ', 5'-Dioxo-1'-phenyl-2', 5 ', 6', 8'-tetrahydro-1'H-spiro [cyclopropane-1,7'-quinoline] -3'-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.74 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.39-0.49, 1.11, 2.47, 2.51, 4.14, 4.88, 6.12, 7.31, 7.47-7.69, 7.85, 8.17, 9.03, 11.56.
  • Example 12 (21) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -Cyclopropyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.92-1.00, 1.10, 1.22-1.31, 2.09, 2.42-2.60, 3.10-3.21, 3.29, 4.17, 7.45-7.54, 7.86, 8.36, 8.79, 11.75.
  • Example 12 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1 -(2-Hydroxy-1-phenylethyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 2.10-2.28, 2.53-2.65, 3.17-3.58, 4.14, 4.42-4.53, 4.55-4.70, 4.88, 5.26-5.36, 5.74-5.90, 6.00-6.20, 7.28-7.52, 7.73-7.83, 8.16, 8.94, 11.45.
  • Example 13 Instead of 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentanol tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Similar to Example 7 using cyclopentane-1,3-diol (CAS Registry Number: 59719-74-3) and 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine The title compound (530 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting to the intended operation. 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.75-1.82, 1.94-2.01, 2.16-2.21, 2.36-2.43, 4.25-4.29, 4.98, 5.26-5.30, 8.14, 8.63.
  • Example 14 4-chloro-7- (3-fluorocyclopentyl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
  • dichloromethane 25 mL
  • Bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride 0.3 mL
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure.
  • Example 15 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (3-fluorocyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo -1-Phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 14 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine and the compound prepared in Example 5 were used for the same purpose as in Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 3, and the following physical property values were obtained.
  • the title compound having (7.3 mg) was obtained.
  • Example 15 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (3-fluorocyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1 -Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 14 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline and implementation Using the corresponding carboxylic acid derivative instead of the compound prepared in Example 5, the title compound having the following physical property values was obtained by the same procedure as in Example 15.
  • Example 16 N- [4- (4-amino-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2,5- Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • 5- (4-aminophenyl) -7-((2- (Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine and the compound prepared in Example 5 were used for the same purpose as in Example 6 to give The title compound (178 mg) having physical properties was obtained.
  • Example 17 N- [4- (4-amino-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6 , 7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxamide Under argon atmosphere, trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a dichloromethane solution (2 mL) of the compound prepared in Example 16 (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. To this, 28% aqueous ammonia (2 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 18 Ethyl 3-anilino-3-oxopropanoate Add aniline (3.1 g), 4-dimethylaminopyridine (0.61 g), triethylamine (5.1 mL) and dichloromethane (25 mL) to a 300 mL 3-diameter flask. Then, a solution of ethyl malonyl chloride (5.0 g) in dichloromethane (25 mL) was added dropwise over 20 minutes in an ice bath. After stirring for 30 minutes, water was added and dichloromethane was distilled off under reduced pressure.
  • Example 19 6-Methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid
  • the compound prepared in Example 18 (5.8 g) and (E) -4- Methoxy-3-buten-2-one (3.1 g), 20% sodium ethoxide solution in ethanol (11.4 g), and methanol (30 mL) were added. After refluxing for 16 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) and methanol (30 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • Example 20 Methyl 6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate
  • the compound prepared in Example 19 (2.9 g), methanol (29 mL), in a 200 mL eggplant flask, Ethyl acetate (29 mL) and trimethylsilyldiazomethane were added.
  • the title compound (2.9 g) having the following physical data was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure.
  • TLC Rf 0.34 (ethyl acetate); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.04, 3.88, 6.22, 7.18, 7.50, 8.20.
  • Example 21 Methyl 5-bromo-6- (bromomethyl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate
  • N-bromosuccinimide 3.1 g
  • benzoyl peroxide 40 mg
  • carbon tetrachloride 36 mL
  • Example 22 methyl 6-[(bis ⁇ [(2-methyl-2-propanyl) oxy] carbonyl ⁇ amino) methyl] -5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3- Pyridinecarboxylate Compound prepared in Example 21 (2.5 g), di-tert-butylimidodicarbonate (Boc 2 NH) (1.6 g), potassium carbonate (1.7 g), DMF (30 mL) in a 100 mL eggplant flask Was added.
  • Example 23 6-[(bis ⁇ [(2-methyl-2-propanyl) oxy] carbonyl ⁇ amino) methyl] -5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridine
  • 2N aqueous sodium hydroxide (14 mL) 2N aqueous sodium hydroxide (14 mL)
  • methanol 14 mL
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the precipitated powder was collected by filtration and dried to give the title compound (2.3 g) having the following physical data.
  • TLC Rf 0.57 (ethyl acetate);
  • Example 24 Bis (2-methyl-2-propanyl) [(5- ⁇ [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] carbamoyl ⁇ -3-Bromo-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydro-2-pyridinyl) methyl] imide dicarbonate under an argon atmosphere, 4-chloro-5-iodo-7-methyl-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine and 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (656 mg) prepared in Example 3 and HATU (620 mg) and DIPEA (0.54 mL) were added to a DMF solution (3 mL) of the compound prepared in Example 23 (300 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 25 6- (aminomethyl) -N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • THF ethanol: DMF (100 mL, 1: 1: 1) under an argon atmosphere
  • 5M hydrochloric acid (20 mL) Palladium hydroxide (1.4 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours under hydrogen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 27 3-Bromo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -2 (1H) -pyridinone
  • dichloromethane (30 mL) was added 3-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine-2 (1H)- On (1.0 g), phenylboric acid (1.1 g), diacetoxy copper (II) (1.5 g), pyridine (5.0 mL), and 4 ⁇ molecular sieves (1.0 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under an oxygen atmosphere. .
  • the reaction solution was filtered through Celite to remove insoluble solids, diluted with dichloromethane (30 mL), and the organic layer was washed with water (3 ⁇ 10 mL).
  • Example 28 Methyl 2-oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylate
  • DMF 8.0 mL
  • methanol 8.0 mL
  • a mixed solvent 8.0 mL
  • Palladium (II) acetate 36 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 88 mg
  • triethylamine (0.33 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours under a carbon monoxide atmosphere (100 psi). .
  • Example 29 2-oxo-1-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxylic acid
  • the compound prepared in Example 28 (100 mg) was dissolved in THF (2 mL).
  • Sodium trimethylsilanolate (38 mg) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the resulting precipitate was washed with THF to obtain the title compound (45 mg) having the following physical property values.
  • Example 3 Using the compound produced in Example 3 (21 mg) and the compound produced in Example 29 (25 mg), the same procedure as in Example 6 was followed, and reversed-phase chromatography (of trifluoroacetic acid and acetonitrile was performed.
  • LC-MS / ELSD (Retention time: 0.83 minutes);
  • Example 30 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.79 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.18, 3.84, 5.10, 6.45, 6.55, 6.94, 7.31-7.38, 7.39-7.44, 7.46, 7.86, 8.35, 8.61, 12.20.
  • Example 30 (2) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2-oxo-1- [ (1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.75 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.80, 3.86, 5.01, 6.43, 6.58, 6.98, 7.32-7.46, 7.83, 8.36, 8.45, 8.51, 8.58, 12.72.
  • Example 30 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -5-cyclopropyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.66-0.71, 0.94-1.00, 1.25, 1.77-1.86, 4.21, 4.38, 5.06, 7.01, 7.39-7.57, 7.82, 8.30, 8.41-8.45, 8.51, 12.54.
  • Example 30 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5-cyclopropyl-2-oxo-1 -[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.89 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.53-0.59, 0.84-0.92, 1.65-1.70, 1.80, 3.84, 5.09, 6.55, 6.94, 7.23, 7.32-7.43, 7.46, 7.86, 8.34, 8.35, 12.33.
  • Example 30 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -5-cyclopropyl-2- Oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.89 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.52-0.59, 0.85-0.91, 1.64-1.72, 1.79, 3.86, 5.00, 6.58, 6.99, 7.25, 7.34-7.44, 7.83, 8.31, 8.37, 8.45, 8.51, 12.86.
  • Example 30 (6) N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (3-fluorobenzyl) -2 -Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.75 min); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 3.84, 5.09, 5.27, 6.53, 6.93, 7.07, 7.36, 7.46, 7.59, 7.84, 8.34, 8.67, 12.02.
  • Example 31 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1 , 2,5,6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • THF 10 mL
  • Example 6 phenylboric acid and 3-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridin-2 (1H) -one, ethyl 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate ( Using the CAS registration number: 85870-47-9), the title compound (39 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same intended operation as in Example 27 ⁇ Example 23 ⁇ Example 6.
  • Example 33 Methyl 2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylate 2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-
  • carboxylic acid CAS registration number: 64500-54-5
  • thionyl chloride 0.8 mL was added and stirred at 0 ° C. for 10 minutes.
  • the reaction was returned to room temperature and stirred overnight.
  • the solvent was removed under reduced pressure, diluted with a mixed solution of saturated sodium bicarbonate and ethyl acetate (1: 1), and the resulting organic layer was dried over sodium sulfate.
  • Example 34 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2,5 , 6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • the title compound (30 mg) having the following physical data was obtained by the same procedures as in Example 32 using the compound prepared in Example 33.
  • Example 36 Ethyl 2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Using the compound prepared in Example 35, the same procedure as in Example 27 was performed. To give the title compound (540 mg) having the following physical properties.
  • Example 37 2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
  • the compound prepared in Example 36 was used for the same purpose as in Example 23.
  • the title compound (400 mg) having the following physical property values was obtained.
  • Example 38 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro -1,8-Naphthyridine-3-carboxamide
  • the title compound (100 mg) having the following physical properties was prepared by subjecting the compound produced in Example 3 and the compound produced in Example 37 to the same operations as in Example 6.
  • Example 38 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
  • Example 39 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro -1,6-naphthyridine-3-carboxamide
  • Example 35 Example 27 ⁇ implementation using the compound prepared in Example 3 and 4-amino-3-formylpyridine instead of 2-amino-3-formylpyridine
  • Example 23 The title compound (45 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 6.
  • Example 39 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide
  • Example 40 4-chloro-7- ⁇ cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl ⁇ -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-
  • the title compound (65 mg) having the following physical data was obtained by conducting the same operation as in Example 7 using trans-3-benzyloxymethylcyclobutanol instead of carboxylate.
  • Example 41 N- [4- (4-amino-7- ⁇ cis-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutyl ⁇ -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl]- 2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 40, 4- (4,4,5,5-tetramethyl- By subjecting 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline and the compound prepared in Example 5 to the same operations as in Example 2 ⁇ Example 3 ⁇ Example 6, the following physical property values were obtained.
  • the title compound having (110 mg) was obtained.
  • Example 41 The compound prepared in Example 41 (110 mg) was suspended in water (0.1 mL), hydrobromic acid (5.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, followed by neutralization with an aqueous sodium carbonate solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure to obtain the title compound (60 mg) having the following physical property values.
  • Examples 42 (1) -42 (4) instead of the compound prepared in Example 40, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline and the compound prepared in Example 5 The following Example compound was obtained by subjecting the acid derivative to the same intended operation as in Example 41 ⁇ Example 42.
  • Example 42 N- [4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1- (4-fluorophenyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.73 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.95-2.05, 2.22-2.31, 2.26-2.55, 3.48, 4.56, 5.06-5.14, 6.04, 7.45-7.58, 7.80, 8.12, 8.95, 11.49.
  • Example 42 (2) N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1-cyclopropyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.65 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.92-1.01, 1.40-1.49, 2.17-2.27, 2.43-2.71, 2.98-3.07, 3.24, 3.75, 5.07-5.15, 5.47, 7.13, 7.55, 7.85, 9.17, 11.61.
  • Example 42 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1-methyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.61 min); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 2.21-2.38, 2.58-2.62, 3.16, 3.64, 3.72, 5.11-5.16, 7.43, 7.52, 7.80, 8.13, 9.04.
  • Example 42 N- (4- [4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1-ethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.65 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.44, 2.23-2.31, 2.43-2.53, 2.55-2.70, 3.08, 3.75, 4.25-4.30, 5.07-5.11, 7.08, 7.47, 7.85, 8.31, 9.22, 11.70.
  • Example 43 5- (4-Chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -pyridin-2-amine Compound (2 g) prepared in Example 1 under argon atmosphere ) In 1,4-dioxane solution (20 mL), 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine (1.8 g), 2 mol / L aqueous potassium phosphate solution (10 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (394 mg) were added, and the mixture was stirred at bath temperature (90 ° C.) for 14 hours.
  • Example 44 N- [5- (4-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2,5-dioxo-1-phenyl- 1,2,5,6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxamide Under an argon atmosphere, oxalyl chloride (0.100 mL), DMF (0.100) were added to a dichloromethane solution (2 mL) of the compound prepared in Example 5 (240 mg). mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Examples 45 (1) -45 (31) 4-chloro-5-iodo-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine or its corresponding pyrrolopyrimidine derivative, 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine and the compound prepared in Example 5 or the corresponding carboxylic acid derivative instead, the same as in Example 43 ⁇ Example 44 ⁇ Example 45 By subjecting to the intended operation, the following Example compounds were obtained.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2-oxo-1-phenyl -1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide trifluorohydrochloride (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.80 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 3.83, 6.63, 7.39-7.49, 7.60-7.73, 7.91-7.96, 8.18, 8.37-8.46, 9.21, 12.38.
  • Example 45 (2) N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.78 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.10, 4.17, 6.64, 7.40-7.49, 7.57, 7.61-7.71, 7.94-7.98, 8.17-8.19, 8.36, 8.41-8.46, 9.21, 12.82.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -5-cyclopropyl-2- Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.66-0.79, 0.88-0.96, 1.92-2.02, 3.83, 7.50-7.61, 7.65, 7.90, 7.97, 8.34, 8.39-8.43, 12.52.
  • Example 45 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.71 min); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.08, 1.95-2.05, 2.52-2.56, 4.11, 4.82, 6.18, 7.37, 7.45-7.50, 7.56-7.68, 7.92, 8.14, 8.35-8.41, 8.99, 11.89.
  • Example 45 5-acetyl-N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.68 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.08, 2.31, 2.63, 4.14, 7.41-7.65, 7.92, 8.26, 8.37-8.40, 8.98, 12.02.
  • Example 45 (6) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1-cyclopropyl-2, 5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.59 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.96-1.04, 1.22-1.38, 2.08-2.22, 2.48-2.63, 3.18-3.22, 3.30-3.38, 3.79, 6.25, 7.44, 7.94, 8.21, 8.38, 8.47, 8.86, 12.14.
  • Example 45 (7) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1- (cyclopropylmethyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.68 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.47-0.60, 1.19-1.36, 2.08-2.21, 2.53-2.63, 3.20-3.29, 3.75, 4.20, 6.21, 7.40, 7.87-7.93, 8.16, 8.35, 8.40- 8.43, 8.90, 12.14.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1- (4,4- Difluorocyclohexyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.80-1.94, 1.98-2.22, 2.50-2.56, 2.80-3.05, 3.19-3.28, 3.75, 4.41-4.68, 6.21, 7.41, 7.83-7.96, 8.16, 8.34, 8.40-8.43, 8.87, 12.08.
  • Example 45 (9) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2,5-dioxo-1 -(3-Pentanyl) -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.73 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.76-0.90, 1.83-2.05, 2.06-2.21, 2.22-2.40, 2.52-2.60, 3.08-3.23, 3.75, 4.35-4.46, 6.20, 7.41, 7.87-7.93, 8.17, 8.35, 8.40-8.43, 8.91, 12.12.
  • Example 45 (10) : N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1- (3-fluorobenzyl ) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.00-2.14, 2.51-2.59, 2.99-3.12, 3.75, 5.55, 6.21, 7.05-7.21, 7.35-7.48, 7.86-7.93, 8.16, 8.36, 8.40-8.43, 8.95, 12.04.
  • Example 45 (11) : N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -1- (4-Fluorophenyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.07, 1.92-2.10, 2.52-2.57, 4.11, 4.84, 6.21, 7.36, 7.43-7.61, 7.88-7.94, 8.14, 8.35, 8.39-8.41, 8.98, 11.87.
  • Example 45 (12) N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -1-cyclobutyl-2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.08, 1.67-1.92, 1.96-2.12, 2.44-2.61, 2.69-2.94, 3.03-3.16, 4.12, 4.86, 4.90-5.08, 6.22, 7.37, 7.87-7.96, 8.15, 8.36, 8.42-8.45, 8.84, 12.08.
  • Example 45 (13) : N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -1- (2,2-Dimethylpropyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.00, 1.08, 2.01-2.18, 2.53-2.64, 3.14-3.24, 4.12, 4.16-4.44, 4.86, 6.21, 7.36, 7.87-7.95, 8.15, 8.36, 8.42- 8.45, 8.90, 12.12.
  • Example 45 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -1- (3-Hydroxy-3-methyl-2-butanyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.61 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.07, 1.15, 1.27, 1.59, 2.03-2.09, 2.50-2.60, 3.10-3.18, 4.11, 4.62, 4.85, 5.19, 6.21, 7.36, 7.90-7.93, 8.14, 8.34, 8.41-8.43, 8.92, 11.92.
  • Example 45 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2 ′, 5′-Dioxo-1′-phenyl-2 ′, 5 ′, 6 ′, 8′-tetrahydro-1′H-spiro [cyclopropane-1,7′-quinoline] -3′-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.70 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.35-0.39, 0.40-0.44, 1.06, 2.43, 2.46, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.43-7.47, 7.56-7.64, 7.88-7.92, 8.13, 8.34- 8.39, 9.01, 11.87.
  • Example 45 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2 ′, 5′-Dioxo-1′-phenyl-2 ′, 5 ′, 6 ′, 8′-tetrahydro-1′H-spiro [cyclobutane-1,7′-quinoline] -3′-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.74 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.06, 1.62-1.95, 2.67, 2.71, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.48-7.51, 7.58-7.63, 7.88-7.92, 8.13, 8.35, 8.36-8.39, 8.93, 11.86.
  • Example 45 (17) N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -6,6-Dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.74 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.06, 1.13, 1.81-1.90, 2.43-2.52, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.50-7.67, 7.88-7.92, 8.13, 8.35, 8.37-8.39, 8.99, 11.91.
  • Example 45 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-Dioxo-1-phenyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [b] pyridine-3-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.06, 1.63-1.75, 1.75-1.83, 2.62-2.67, 2.71-2.75, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.46-7.50, 7.56-7.67, 7.87-7.91, 8.13, 8.35, 8.36-38, 8.80, 11.96.
  • Example 45 (19) N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -1- (3-Fluorobenzyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.70 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.07, 2.01-2.11, 2.49-2.58, 3.00-3.07, 4.11, 4.84, 5.54, 6.20, 7.08-7.19, 7.36, 7.37-7.46, 7.90-7.93, 8.14, 8.36, 8.41-8.42, 8.94, 12.03.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1- (2-hydroxy- 1-phenylethyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.00-2.27, 2.53-2.65, 3.20-3.51, 3.73, 4.38-4.49, 4.50-4.66, 5.22-5.32, 5.74-5.85, 6.17, 7.21-7.39, 7.84- 88, 8.14, 8.26-8.35, 8.92, 11.82.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2-oxo-1-phenyl -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.81 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.77-1.79, 1.90-1.93, 2.23-2.27, 4.99, 5.19-5.24, 6.60, 7.05, 7.41-7.49, 7.53-7.58, 7.67, 7.82, 8.33, 8.42-8.45, 8.74.
  • Example 45 (22) : N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -7,7-dimethyl-2 , 5-Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 45 (23) : N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1- (4-fluorophenyl) ) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2 ′, 5′-dioxo -1′-phenyl-2 ′, 5 ′, 6 ′, 8′-tetrahydro-1′H-spiro [cyclopropane-1,7′-quinoline] -3′-carboxamide
  • Example 45 N- [5- (4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2 ′, 5′-dioxo -1′-phenyl-2 ′, 5 ′, 6 ′, 8′-tetrahydro-1′H-spiro [cyclobutane-1,7′-quinoline] -3′-carboxamide
  • Example 45 N- [5- (4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1- (2,2- Dimethylpropyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
  • TLC Rf 0.35 (ethyl acetate, NH silica);
  • Example 45 (27) : N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2,5-dioxo-1 -Phenyl-2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [b] pyridine-3-carboxamide
  • TLC Rf 0.29 (ethyl acetate, NH silica); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 11.97, 8.82, 8.31-8.40, 8.16, 7.84-7.93, 7.53-7.71, 7.45-7.52, 7.39, 6.04-6.32, 3.74, 2.70-2.81, 2.60-2.69, 1.59- 1.87.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -4,6-dimethyl-2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.68 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.04, 2.80, 3.83, 4.98, 6.25, 6.94, 7.21, 7.48-7.58, 7.77, 8.34-8.40, 12.44.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -1-cyclobutyl-2,5 -Dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.65-1.94, 1.97-2.14, 2.53-2.60, 2.74-2.93, 3.02-3.14, 3.75, 4.83-5.09, 6.21, 7.41, 7.86-7.94, 8.17, 8.34, 8.40-8.45, 8.84, 12.08.
  • Example 45 N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -1- (2-Hydroxy-1-phenylethyl) -2,5-dioxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.06, 2.01-2.27, 2.49-2.64, 3.20-3.50, 4.10, 4.38-4.46, 4.51-4.64, 4.84, 5.21-5.33, 5.74-5.84, 6.17, 7.21- 7.39, 7.86-7.90, 8.13, 8.29, 8.36, 8.92, 11.82.
  • Example 45 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2-oxo-1-phenyl -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 3.93, 6.74, 7.42-7.52, 7.52-7.65, 7.92-7.97, 7.99, 8.34, 8.39-8.55, 8.72.
  • Example 46 Diethyl [(2E) -3-ethoxyprop-2-en-1-yldiene] propanediate 1,1,3,3-tetraethoxypropane (CAS Registry Number: 102-52-3) (1000 mg ), Diethyl maloate (680 mg) and zinc bromide (300 mg) were dissolved in acetic anhydride (20 mL) and stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was put into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure.
  • Example 47 Diethyl ⁇ (2E) -3-[(phenylcyclopropyl) amino] prop-2-en-1-ylidene ⁇ propanedioate Compound (600 mg) prepared in Example 46 and 1-phenylcyclopropanamine (150 mg) was dissolved in n-butanol (10 mL) and stirred at 90 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (300 mg) containing the title compound having the following physical property values and used for the next reaction without purification. MS (M + H): 330.
  • Example 48 Ethyl 2-oxo-1- (1-phenylcyclopropyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • the compound prepared in Example 47 200 mg was dissolved in n-butanol (5 mL), Sodium ethoxide (82 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was put into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure to obtain a crude product (150 mg) containing the title compound having the following physical properties, which was used for the next reaction without purification. It was.
  • Example 49 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1- (1-phenylcyclopropyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide Using the compound prepared in Example 48 (150 mg) and the compound prepared in Example 3 (50 mg), the same procedure as in Example 23 ⁇ Example 6 was performed. To give the title compound (40 mg) having the following physical properties.
  • Example 50 Methyl 1- (2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate Methyl 2-oxo-2H-pyran-3-carboxylate (CAS Registry Number: 25991- 27-9) (500 mg) was dissolved in THF (100 mL), 2,2-dimethylpropan-1-amine (340 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Next, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (860 mg) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (400 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • Example 51 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (2,2-dimethylpropyl) -2- Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide prepared according to Example 7 ⁇
  • Example 2 using 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine and cyclopentanol 4
  • Example 49 using (4-chloro-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) aniline (200 mg) and the compound prepared in Example 50 (140 mg)
  • the title compound (290 mg) having the following physical data was obtained by the same procedures as in Example 3.
  • the following Example compound was obtained by subjecting to the same operation as in Example 51.
  • Example 51 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-isobutyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 4.36 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.00, 1.74-1.80, 1.85-1.93, 2.22-2.31, 3.90, 5.07, 5.18-5.26, 6.49, 7.03, 7.44-7.48, 7.51, 7.84-7.86, 8.32, 8.65, 12.14.
  • Example 51 (2) N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-isopropyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 4.29 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.46, 1.76-1.82, 1.84-1.93, 2.22-2.29, 5.09, 5.16-5.26, 5.36-5.44, 6.56, 7.03, 7.45-7.48, 7.64, 7.83-7.87, 8.33, 8.63, 12.23.
  • Example 51 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (3-methyl-2-butanyl ) -2-Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 4.40 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.84, 1.08, 1.42, 1.75-2.01, 2.22-2.29, 4.98-5.08, 5.10, 5.18-5.26, 6.54, 7.03, 7.46, 7.54, 7.85, 8.32, 8.62, 12.20.
  • Example 51 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-2H-1,4 ′ -Bipyridine-3-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.73 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.72-1.89, 1.95-2.05, 2.08-2.25, 5.04-5.12, 6.05, 6.78, 7.40, 7.46, 7.67, 7.79, 8.13-8.16, 8.61, 8.81, 11.84.
  • Example 51 (5) N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-2H-1,3 ′ -Bipyridine-3-carboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.75 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.69-1.71, 1.87-1.99, 2.13-2.18, 5.10-5.58, 6.80, 7.49, 7.65-7.67, 7.74, 7.83, 8.05, 8.08, 8.17, 8.62, 8.77, 11.93.
  • Example 51 (6) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-Methylphenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.17-2.20, 2.46, 2.53-2.63, 3.35, 4.82-4.89, 5.20, 6.59, 7.09, 7.28-7.39, 7.42, 7.63, 7.82, 8.30, 8.75, 12.02.
  • Example 51 (7) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-Fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.57 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.09, 2.23-2.29, 2.37, 3.01-3.04, 4.70-4.79, 5.10, 6.61, 7.04, 7.25-7.30, 7.40-7.45, 7.62, 7.81, 8.32, 8.77, 11.89.
  • Example 51 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2- Oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.63 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.09, 2.23-2.29, 2.36, 3.01-3.04, 4.72-4.76, 5.10, 6.65, 7.03, 7.45, 7.61-7.82, 8.31, 8.79, 11.80.
  • Example 51 (9) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-Methylphenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.63 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.12-2.22, 2.22-2.39, 2.46, 2.49-2.69, 3.22-3.41, 4.77-4.89, 6.60, 7.07, 7.20-7.23, 7.33-7.35, 7.41-7.49, 7.63, 7.84, 8.27, 8.76, 12.01.
  • Example 51 (10) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (2-Fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.57 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.03-2.16, 2.19-2.33, 2.37, 2.96-3.11, 4.69-4.82, 5.08, 6.63, 7.04, 7.33-7.45, 7.52-7.58, 7.82, 8.32, 8.78, 11.82.
  • Example 51 (11) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-Chlorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.63 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.03-2.14, 2.19-2.32, 2.36, 2.97-3.07, 4.67-4.81, 5.08, 6.62, 7.04, 7.31-7.36, 7.42-7.48, 7.53, 7.60, 7.82, 8.32, 8.77, 11.84.
  • Example 51 (12) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- Benzyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.61 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.02-2.15, 2.19-2.30, 2.36, 2.97-3.07, 4.69-4.80, 5.10, 5.29, 6.50, 7.05, 7.30-7.49, 7.59, 7.85, 8.32, 8.65, 12.10.
  • Example 51 (13) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-Chlorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.64 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.03-2.09, 2.19-2.29, 2.35, 3.01-3.04, 4.67-4.78, 5.08, 6.61, 7.03, 7.35-7.40, 7.44, 7.53-7.61, 7.81, 8.31, 8.76, 11.86.
  • Example 51 (14) : N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1- (4-Chlorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.45-2.65, 3.74, 5.04-5.13, 6.62, 7.07, 7.36-7.39, 7.44, 7.54-7.61, 7.81, 8.30, 8.76, 11.85.
  • Example 51 (15) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-Fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.04-2.09, 2.21-2.28, 2.31, 3.00-3.02, 4.69-4.77, 5.09, 6.63, 7.04, 7.19-7.29, 7.44, 7.52-7.63, 7.82, 8.32, 8.77, 11.86.
  • Example 51 (16) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-Fluorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.04-2.15, 2.19-2.28, 2.35, 3.00, 4.68-4.79, 5.07, 5.20, 6.52, 7.02-7.11, 7.33-7.38, 7.46, 7.58, 7.85, 8.30, 8.67, 12.01.
  • Example 51 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2- Oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.61 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.81, 2.04-2.28, 2.35, 3.01, 4.68-4.79, 5.09, 6.44, 6.56, 7.05, 7.31-7.50, 7.87, 8.32, 8.61, 12.20.
  • Example 51 (18) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-Fluorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.60 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.87-1.88, 2.07-2.11, 2.23, 2.91, 4.51-4.57, 5.31, 6.06, 6.69, 7.19-7.23, 7.43-7.46, 7.79, 8.13, 8.32, 8.50, 12.12.
  • Example 51 (19) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (2-Fluorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.57 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.02-2.15, 2.18-2.30, 2.36, 2.95-3.07, 4.68-4.81, 5.08, 5.31, 6.50, 7.05, 7.09-7.21, 7.31-7.41, 7.42-7.54, 7.68- 7.73, 7.85, 8.33, 8.64, 12.05.
  • Example 51 (20) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (1-methyl-4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2- Oxo-1- (2-phenylethyl) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.02-2.14, 2.18-2.30, 2.36, 2.97-3.07, 3.15, 4.31, 4.66-4.82, 5.09, 6.31, 7.06, 7.10-7.17, 7.27-7.34, 7.48, 7.88, 8.33, 8.61, 12.17.
  • Example 52 Methyl 1-[(1R) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate Methyl 2-oxo-2H-pyran-3-carboxylate ( 200 mg) and (R) -2-amino-2-phenylethanol (CAS registration number: 56613-80-0) (190 mg) were used in the same manner as in Example 50, and had the following physical properties. The title compound (280 mg) was obtained. MS (M + H): 274.
  • Example 53 Methyl 1-[(1R) -2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -1-phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • the compound (280 mg) and imidazole (230 mg) prepared in 1. were dissolved in dichloromethane (10 mL), tert-butylchlorodimethylsilane (140 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was put into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 54 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-[(1R) -2- ⁇ [tert- Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ -1-phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • the compound prepared in Example 53 250 mg
  • the compound prepared in Example 2 100 mg
  • the title compound (180 mg) having the following physical data was obtained by conducting the same operations as in Example 49 ⁇ Example 3 using the compound. MS (M + H): 595.
  • Example 56 N- [4- (4-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-[(1R) -2-hydroxy-1- Phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  • the compound prepared in Example 52 the compound prepared in the same manner as in Example 23 (110 mg) and Example 2
  • the title compound (140 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the produced compound (100 mg) to the same procedure as in Example 6.
  • Example 57 (2R) -2- [3- ⁇ [4- (4-Chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] carbamoyl ⁇ -2-oxo Pyridin-1 (2H) -yl] -2-phenylethyl methanesulfonate
  • the compound prepared in Example 56 (140 mg) and triethylamine (0.2 mL) were dissolved in dichloromethane (10 mL), and methanesulfonyl chloride (0.06 mL). And stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was put into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated by concentration under reduced pressure to give the title compound (150 mg) having the following physical data.
  • Example 58 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-[(1R) -2-amino-1- Phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 59 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -2-oxo- 1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide instead of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine and tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
  • the following example compounds were obtained by subjecting the corresponding carboxylic acid derivatives in place of the compounds prepared in 1 to the same operation as in Example 59.
  • Example 59 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1- Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide dihydrochloride (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.10-2.44, 3.07-3.25, 3.41-3.45, 4.92-5.06, 6.73, 7.47-7.62, 7.84, 8.12, 8.51, 8.60, 9.04-9.32, 12.08.
  • Example 59 (2) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -3-fluorophenyl ⁇ -2- Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.62 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.24-1.31, 1.90-1.96, 2.23-2.33, 2.83-2.94, 3.16-3.19, 5.21-5.27, 6.01, 6.74, 7.36-7.46, 7.53-7.61, 7.90, 8.13-8.15, 8.60, 12.15.
  • Example 59 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-methyl Phenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate) (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.65 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.14-2.33, 2.40, 3.13-3.22, 3.44-3.47, 4.89-4.95, 6.72, 7.36-7.41, 7.46-7.48, 7.82, 8.09, 8.29, 8.43-8.45, 8.58, 8.74-8.77, 12.09.
  • Example 59 N- ⁇ 4- [4- amino-7- (3-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-methyl Phenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate) (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.66 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.30-2.40, 3.55-3.75, 5.47-5.54, 6.72, 7.36-7.41, 7.47, 7.73, 7.83, 8.08, 8.35, 8.58, 9.31-9.39, 12.10.
  • Example 59 (5) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1- [3- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.92-1.94, 2.08-2.11, 2.85-2.91, 3.23-3.27, 4.79-4.85, 5.08, 6.65, 7.05, 7.45, 7.61-7.75, 7.81, 8.32, 7.79, 11.80.
  • Example 59 (6) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-fluoro Phenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate) (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.18-2.28, 2.30-2.34, 3.45-3.47, 4.89-4.96, 6.73, 7.41-7.48, 7.60-7.63, 7.83, 8.12, 8.29, 8.40-8.43, 8.59, 8.70-8.73, 12.03.
  • Example 59 (7) N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (4-chlorophenyl ) -2-Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.65 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.85-1.97, 2.04-2.14, 2.82-2.93, 3.20-3.28, 4.76-4.85, 5.10, 6.73, 7.05, 7.36-7.40, 7.45, 7.54-7.62, 7.81, 8.32, 8.77, 11.89.
  • Example 59 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-methyl Phenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.26-2.36, 2.46, 2.49-2.63, 3.09-3.22, 3.67-3.79, 4.95-5.07, 5.57, 6.59, 7.10, 7.19-7.24, 7.32-7.37 7.39-7.49, 7.63 , 7.83, 8.28, 12.01.
  • Example 59 (9) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (2-fluoro Phenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.54 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.94-2.08, 2.08-2.18, 2.87-2.99, 3.27-3.37, 4.80-4.91, 5.11, 6.63, 7.05, 7.31-7.41, 7.44, 7.52-7.61, 7.82, 8.32, 8.79, 11.83.
  • Example 59 (10) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-fluoro Phenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate) (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.58 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.14-2.29, 3.16-3.20, 4.87-4.95, 6.74, 7.39-7.68, 7.82, 8.14, 8.27, 8.36-8.39, 8.60, 8.69-8.72, 11.97.
  • Example 59 (11) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1- (3-chlorophenyl ) -2-Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.63 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.86-2.06, 2.03-2.16, 2.84-2.96, 3.23-3.32, 4.77-4.89, 5.09, 6.62, 7.05, 7.31-7.36, 7.43-7.48, 7.53, 7.60, 7.82, 8.32, 11.85.
  • Example 59 (12) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (4-piperidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -1-benzyl-2- Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.61 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.84-2.00, 2.06-2.16, 2.82-2.95, 3.21-3.31, 4.76-4.90, 5.10, 5.29, 6.50, 7.06, 7.30-7.50, 7.58, 7.86, 8.32, 8.65, 12.10.
  • Example 59 (13) : N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ] Phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.54 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.60-2.70, 3.31-3.73, 5.03-5.05, 6.07, 6.72, 7.46, 7.52-7.60, 7.79, 8.10-8.12, 8.60, 12.03.
  • Example 60 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -1- [ 3- (Aminomethyl) phenyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate)
  • the compound (50 mg) obtained by subjecting it to the same operation as in Example 2 and the corresponding carboxylic acid derivative (29 mg) instead of the compound produced in Example 5 The title compound (50 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 6 ⁇ Example 57 ⁇ Example 3 ⁇ Example 42.
  • Example 60 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1- [2- (Aminomethyl) phenyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 41 is used for the same purpose as in Example 2.
  • the compound obtained in the above (50 mg) and the corresponding carboxylic acid derivative (29 mg) instead of the compound prepared in Example 5 the following physical property values were obtained by subjecting the compound to the same operation as in Example 60. The title compound was obtained.
  • Example 61 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -2-oxo -1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine (720 mg), trans-3-[(benzyloxy) methyl] Example 7 ⁇ Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 42 ⁇ Example 3 using cyclobutanol (500 mg) and the corresponding carboxylic acid derivative (160 mg) instead of the compound prepared in Example 5 The title compound (25 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting to the intended operation.
  • Example 61 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [trans-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.70 minutes); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 2.43-2.56, 2.63-2.76, 3.65, 3.74, 5.42-5.55, 6.75, 7.48-7.61, 7.71, 7.83, 7.96-7.99, 8.25, 8.72.
  • Example 61 (2) N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1- (4-Methylphenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.71 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.45, 2.47-2.48, 2.56-2.66, 3.74, 5.07-5.11, 5.27, 6.60, 7.09, 7.26-7.44, 7.63, 7.82, 8.30, 8.75, 12.01.
  • Example 61 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1- (4-Fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.70 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.47-2.67, 3.74, 5.07-5.13, 5.16, 6.62, 7.09, 7.26-7.46, 7.62, 7.82, 8.30, 8.76, 11.90.
  • Example 61 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 4,6-Dimethyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.70 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.03, 2.45-2.65, 2.03, 3.73, 5.04-5.10, 6.27, 7.04, 7.20-7.24, 7.39, 7.53-7.62, 7.75, 8.29, 12.06.
  • Example 61 (5) N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1-Benzyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.72 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.45-2.69, 3.74, 5.04-5.13, 5.29, 6.50, 7.09, 7.30-7.48, 7.59, 7.85, 8.31, 8.65, 12.10.
  • Example 61 (6) N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 1- (3-Fluorobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.68 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.42-2.55, 2.58-2.69, 3.75, 5.00-5.21, 5.28, 6.53, 6.98-7.15, 7.32-7.41, 7.46, 7.59, 7.85, 8.32, 8.67, 12.03.
  • Example 61 (7) N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 2-Oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl] -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.76 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.81, 2.46-2.68, 3.75, 5.07-5.13, 6.45, 6.55-7.09, 7.09, 7.33-7.49, 7.86, 8.32, 8.61, 12.21.
  • Example 61 N- (5- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ -2- Pyridinyl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.65 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.41-2.72, 3.74, 5.03, 5.04-5.16, 6.59, 7.12, 7.39-7.46, 7.48-7.60, 7.67, 7.81, 8.32, 8.40-8.49, 8.73, 12.42.
  • Example 62 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [cis-3- (aminomethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -2-oxo -1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine, trans-3-[(benzyloxy) methyl] cyclobutanol and Example 7 ⁇ Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 42 ⁇ Example 57 ⁇ Example 3 ⁇ Subsequently using the corresponding carboxylic acid derivative instead of the compound prepared in Example 5, the same operation as in Example 3 was performed.
  • Example 63 N- [4- (4-amino-7- ⁇ cis-3-[(dimethylamino) methyl] cyclobutyl ⁇ -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl]- 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate)
  • the title compound (10 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (20 mg) produced in Example 62 to the same intended operation as in Example 9.
  • Example 64 N- [4- (4-amino-7-phenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro -3-pyridinecarboxamide 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- Yl) Using the corresponding carboxylic acid derivative instead of the aniline and the compound prepared in Example 5, the same operation as in Example 27 ⁇ Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 3 was carried out. The title compound (23 mg) having physical properties was obtained.
  • Example 65 4-Chloro-7- (cyclopent-3-en-1-yl) -5-iodo--7H- pyrrolo - [2,3-d] pyrimidine-4-chloro-5-iodo -7H- pyrrolo -
  • [2,3-d] pyrimidine 900 mg
  • cyclopent-3-enol CAS registration number: 14320-38-8
  • the title compound having physical properties was obtained.
  • Example 66 (1R, 2S) -4- (4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentane-1,2-diol
  • the prepared compound 400 mg was dissolved in acetone (10 mL), and water (2.5 mL) and N-methylmorpholine N-oxide (370 mg) were added. After stirring for 5 minutes, a tert-butanol solution (1 mL) in which osmium tetroxide (30 mg) was dissolved was added dropwise and stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Example 67 4-chloro-7-[(3aR, 6aS) -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-5-yl] -5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine
  • the compound prepared in Example 66 (350 mg) was dissolved in acetone (10 mL), p-toluenesulfonic acid (small amount) and 2,2-dimethoxypropane (0.2 mL) were added, and Stir at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to distill off the solvent, and the resulting residue was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 68 rel-N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(3R, 4S) -3,4-dihydroxycyclopentyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl ) -2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide hydrochloride
  • the compound prepared in Example 67 (300 mg), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-Dioxaborolan-2-yl) aniline (230 mg) and the corresponding carboxylic acid derivative (56 mg) instead of the compound prepared in Example 5, Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 3 ⁇
  • the title compound (36 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 55.
  • Example 69 Methyl cis-4-hydroxycyclohexanecarboxylate cis-4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (CAS registration number: 3685-22-1) (1.5 mg) was dissolved in methanol (25 mL) and sulfuric acid ( 0.1 mL) was added and stirred for 10 minutes. The reaction solution was returned to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol was distilled off, and the resulting residue was diluted with a mixed solution of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate / ethyl acetate (1: 1). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 70 N- (4- ⁇ 7-[(cis-4- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ cyclohexyl) methyl] -4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -5-yl ⁇ phenyl) -2oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 69 (1.3 g), 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [ 2,3-d] pyrimidine (1.0 mg), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (260 mg) and the compound prepared in Example 5
  • the title compound (260 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting (140 mg) to the operation of the same purpose as in Example 53 ⁇ Example 31 ⁇ Example 7 ⁇ Example 2 ⁇ Example 6. . 1 H-NMR (CDCl 3 ):
  • Example 71 N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(cis-4-hydroxycyclohexyl) methyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -2-oxo -1-Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 71 N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) methyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide Using the corresponding ester derivative instead of the compound prepared in Example 69 and the corresponding carboxylic acid derivative instead of the compound prepared in Example 5 Then, the title compound having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 70 ⁇ Example 71.
  • Example 72 N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(cis-4-aminocyclohexyl) methyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -2-oxo -1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate)
  • the corresponding ester derivative instead of the compound prepared in Example 69, 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo- [2,3-d] pyrimidine (200 mg), 4- (4,4,5,5- Using tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (200 mg) and the compound prepared in Example 5 (130 mg), Example 53 ⁇ Example 31 ⁇ Example 7 ⁇ Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 55 ⁇ Example 57 ⁇
  • the title compound (110 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 3.
  • Example 72 N- (4- ⁇ 4-amino-7-[(trans-4-aminocyclohexyl) methyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl)- 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide bis (trifluoroacetate)
  • the title compound (70 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound (300 mg) produced in Example 70 to the same purpose operation as in Example 55 ⁇ Example 57 ⁇ Example 3.
  • Example 73 Benzyl (3-methylidenecyclobutyl) carbamate 3-Methylidenecyclobutanecarboxylic acid (CAS Registry Number: 15760-36-8) (1.0 g) and triethylamine (1.6 mL) in 1,4-dioxane (2 mL) ) And acetonitrile (4 mL), diphenylphosphonlazide (1.9 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 min. Next, the temperature of the reaction solution was gradually raised to 75 ° C. while stirring.
  • reaction solution was heated to 100 ° C., benzyl alcohol (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred for 19 hours. The reaction solution was allowed to cool and returned to room temperature, and then the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the resulting residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated brine in that order, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • gas nitrogen
  • Example 74 Benzyl [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] carbamate
  • the compound prepared in Example 73 (1.0 g) was dissolved in a mixed solution of tert-butanol (15 mL) and water (15 mL).
  • AD-mix ⁇ (7.0 g) was added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., sodium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.76 g) having the following physical data.
  • Example 75 3-amino-1- (hydroxymethyl) cyclobutanol
  • the compound prepared in Example 74 750 mg was dissolved in a mixed solution of THF (7.5 mL) and methanol (7.5 mL), and palladium / carbon (120 mg) was dissolved. And stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.76 g) having the following physical data.
  • Example 76 3- (4-Chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1- (hydroxymethyl) cyclobutanol
  • the compound (490 mg) prepared in Example 75 was dissolved in ethanol (10 mL).
  • 2- (4,6-dichloropyrimidin-5-yl) acetaldehyde (300 mg) and diisopropylethylamine (0.93 mL) were added at room temperature, followed by refluxing for 4.5 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool and returned to room temperature, trifluoroacetic acid (1.4 mL) was added, and the mixture was refluxed for 1 hr.
  • the reaction solution was returned to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and ethanol was evaporated by concentration under reduced pressure.
  • the obtained residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 77 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1- (hydroxymethyl) cyclobutanol
  • Compound prepared in Example 76 (330 mg) was dissolved in DMF (5.0 mL), N-iodosuccinimide (580 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous sodium carbonate and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 78 N- (4- ⁇ 4-amino-7- [3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl ⁇ phenyl) -2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Compound (50 mg) prepared in Example 77, 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl)
  • aniline and the corresponding carboxylic acid derivative instead of the compound prepared in Example 5 for the same purpose as in Example 2 ⁇
  • Example 6 ⁇ Example 3 the following physical property values were obtained.
  • the title compound (50 mg) was obtained.
  • Example 79 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (3-oxocyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 78 (30 mg) was dissolved in a mixed solution of THF (2.5 mL) and water (0.5 mL), and sodium periodate (24 mg) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine.
  • Example 80 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclobutanol Similar to Example 79 using the compound prepared in Example 77
  • the compound (140 mg) obtained by subjecting to the desired operation was dissolved in a mixed solution of methanol (3.0 mL) and dichloromethane (3.0 mL), sodium borohydride (15 mg) was added at ⁇ 20 ° C., and 2 at room temperature. Stir for hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 81 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (3-hydroxycyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 80 100 mg
  • 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Using the corresponding carboxylic acid derivative in place of the aniline and the compound prepared in Example 5, the title compound (25 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 78. .
  • Example 82 4-Iodo-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde Under a nitrogen stream, a solution of diisopropylamine (25 g) in THF (500 mL) was added to a 2 L four-necked flask. After cooling to ⁇ 25 ° C., n-butyllithium-hexane solution (1.57 mol / L) (157 mL) was added dropwise over 20 minutes ( ⁇ 25 ° C. to ⁇ 15 ° C.), and the mixture was stirred at ⁇ 10 ° C. for 30 minutes.
  • Example 83 4-Iodo-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (100 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL), and water (100 mL) were added. After sonication, filtration was performed to obtain the title compound (14 g). The filtrate was extracted with ethyl acetate (500 mL ⁇ 2) and THF (500 mL ⁇ 2), and washed with saturated brine (500 mL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and washed with ethyl acetate (100 mL) to obtain the title compound (12 g). Together, the title compound (27 g) was obtained.
  • Example 84 1- (4-Fluorophenyl) -4-iodo-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde
  • 4-fluorophenylboronic acid 41 g
  • copper (II) acetate 36 g
  • myristylic acid 90 g
  • 2,6-dimethylpyridine 85 g
  • 4-fluorophenylboronic acid 7.0 g
  • Example 85 1- (4-fluorophenyl) -4-iodo-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • Example 86 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -4-iodo- 2-Oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide 4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) aniline (570 mg) and in Example 85 The title compound (360 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the produced compound (700 mg) to the same operation as in Example 6.
  • Example 86 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -2 -Oxo-4- (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) -1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 86 The compound prepared in Example 86 (110 mg) was dissolved in a mixed solution of THF (2 mL) and ethanol (2 mL), 20% sodium ethoxide-ethanol solution (180 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 87 N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -4 -Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (3.6 mg) having the following physical data was obtained as a byproduct of Example 87.
  • Example 89 Ethyl 2-acetyl-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • the compound prepared in Example 89 (1.8 g) was dissolved in anhydrous DMF (20 mL), and palladium acetate was added. (75 mg) and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (410 mg) were added, degassed for 10 minutes, purged with nitrogen, and butyl vinyl ether (4.3 mL) and triethylamine (2.4 mL) were added. The reaction solution was stirred at 120 ° C. for 72 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 90 5-acetyl-N- [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -1-ethyl-2-oxo-1 , 2-Dihydro-3-pyridinecarboxamide 4- (4-Chloro-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) aniline (140 mg) and the compound prepared in Example 89 (240 mg).
  • the title compound (120 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 23 ⁇ Example 6 ⁇ Example 3.
  • Example 91 tert-butyl 5-bromo-2-hydroxynicotinate 5-bromo-2-hydroxypyridine-3-carboxylic acid (2.0 mg) and thionyl chloride (1.3 mL) were added THF (10 mL) and dichloromethane (10 mL). ) And stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, triethylamine (4.5 mL) and then tert-butanol (20 mL) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 using the compound prepared in Example 91 (200 mg), cyclopropylboronic acid (130 mg) and the compound prepared in Example 3 (25 mg).
  • the title compound (20 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting to the intended operation.
  • LC-MS / ELSD (Retention time: 0.81 minutes);
  • Example 93 2,2-dimethylpropyl 5-bromo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate 2,2-dimethylpropyl 5-bromo-2-hydroxypyridine-3-carboxy
  • the title compound (1.5 g) having the following physical data was obtained by the same procedures as in Example 27 using lath (2.0 g).
  • Example 94 5-[(2,2-dimethylpropoxy) carbonyl] -6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • the compound prepared in Example 93 (1.5 g) was converted to DMF ( 10 mL) and tert-butanol (10 mL) were mixed and degassed. After purging with nitrogen, palladium acetate (92 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (230 mg) and triethylamine (3.0 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a carbon monoxide atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and diluted with dichloromethane.
  • Example 95 N 3 - [4- ( 4- amino-7-methyl--7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N 5 - cyclopropyl-2-oxo-1- Example 1, using phenyl-1,2-dihydro-3,5-pyridinedicarboxamide cyclopropylamine (20 mg), the compound prepared in Example 94 (100 mg), and the compound prepared in Example 3 (35 mg) 6 ⁇ Example 23 ⁇ By subjecting to the same operation as in Example 6, the title compound (55 mg) having the following physical data was obtained.
  • Examples 95 (1) -95 (2) Using the amine derivative corresponding to cyclopropanamine, the compound produced in Example 94, and the compound produced in Example 3, the following Example compound was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 95. .
  • Example 95 N 3- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N 5 -methyl-2-oxo- 1-phenyl-1,2-dihydro-3,5-pyridinedicarboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.67 minutes); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 3.02, 3.83, 5.11, 6.45, 6.92, 7.40-7.46, 7.54-7.63, 7.79, 8.34, 8.50, 8.96, 11.76.
  • Example 95 N 3- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -N 5 , N 5 -dimethyl-2 -Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3,5-pyridinedicarboxamide trifluoroacetate (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.69 minutes); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 3.05, 3.81, 7.23, 7.42-7.62, 7.85, 7.97, 8.20, 8.69, 11.95.
  • Example 96 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5- (1-methyl-1H-pyrazole-4- Yl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Compound prepared in Example 93 150 mg
  • 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole 85 mg
  • the compound prepared in Example 3 22 mg
  • Example 97 2,2-Dimethylpropyl 5- (3-hydroxy-3-methylbut-1-in-2-yl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • Example 93 100 mg was dissolved in acetonitrile (10 mL), 2-methyl-3-butyn-2-ol (51 mg), tris (tert-butyl) phosphine (1.0 mL), tetrakis (triphenylphosphine) Palladium (0) (32 mg), copper (I) iodide (3.0 mg) and triethylamine (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hr.
  • Example 98 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5- (3-hydroxy-3-methyl-1- Butyn-1-yl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide Using the compound prepared in Example 97 (50 mg) and the compound prepared in Example 3 (24 mg), Example 23 ⁇ The title compound (45 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 6.
  • Example 99 Ethyl 2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,7-naphthyridine-3-carboxylate
  • the compound prepared in Example 18 (557 mg) was dissolved in toluene (10 mL), and 3- Bromopyridine-4-carbaldehyde (500 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (123 mg), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (155 mg) and cesium carbonate ( 1751 mg) was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 100 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro -1,7-Naphthyridine-3-carboxamide Using the compound produced in Example 99 (200 mg) and the compound produced in Example 3 (65 mg), the same procedure as in Example 23 ⁇ Example 6 was applied. As a result, the title compound (100 mg) having the following physical property values was obtained.
  • Example 101 Methyl 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (CAS registration number: 88302-06-1) (100 mg) was dissolved in methanol (20 mL), oxalyl chloride (0.43 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 102 5-acetyl-N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -6-methyl-2-oxo-1 -Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 27 ⁇ Example 23 ⁇
  • Example 6 using the compound prepared in Example 101 (500 mg) and the compound prepared in Example 3 (38 mg) The title compound (6.0 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same intended operation.
  • Example 103 methyl 5-bromo-1-[(1R) -2-hydroxy-1-phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate
  • Compound prepared in Example 53 (1.6 g ) was dissolved in DMF (6 mL), N-bromosuccinimide (1.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.2 g) having the following physical data.
  • Example 104 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5-bromo-1-[(1R) -2- Hydroxy-1-phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (50 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 6.
  • Example 105 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5-cyclopropyl-1-[(1R) -2 -Hydroxy-1-phenylethyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide Similar to Example 2 using the compound prepared in Example 104 (50 mg) and cyclopropylboronic acid (12 mg). The title compound (11 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting to the intended operation.
  • Example 106 5-iodo-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid 2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (CAS Registry Number: 868171) -81-7) (2.0 g) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL), N-iodosuccinimide (2.9 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After adding water, dichloromethane was added for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 107 tert-butyl [3- (5- ⁇ [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] carbamoyl ⁇ -6-oxo -1-phenyl-1,6-dihydropyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl] carbamate
  • Compound prepared in Example 106 500 mg
  • compound prepared in Example 3 (390 mg) and 2-
  • Example 6 Example ⁇
  • Example 108 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5- (3-aminopropyl) -2-oxo- 1-Phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the title compound (83 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (200 mg) produced in Example 107 to the same operation as in Example 25. Got.
  • Example 109 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -5- [3- (2-butinoylamino) propyl ] 2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the compound (50 mg) produced in Example 108 was used in the same manner as in Example 26 to obtain the following physical property values.
  • the title compound having (21 mg) was obtained.
  • Example 110 5- (4-azido-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) pyridin-2-amine
  • the compound prepared in Example 43 (1.0 g) was converted to DMF ( 8 mL), sodium azide (0.50 g) was added, and the temperature was raised to 80 ° C. After stirring for 6 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, water was added, and the organic layer was extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 111 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -5- [3- (2-butinoyl) Amino) propyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 106 770 mg
  • Example 110 500 mg
  • Example 108 Example 25
  • the title compound (42 mg) having the following physical data was obtained by the same operation as in Example 26.
  • Example 112 di-tert-butyl [(5- ⁇ [5- (4-azido-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) pyridin-2-yl] carbamoyl ⁇ -3-Bromo-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyridin-2-yl) methyl] imide dicarbonate
  • the compound prepared in Example 23 (590 mg) and the compound prepared in Example 110 (300 mg)
  • the title compound (720 mg) having the following physical data was obtained by conducting the same operation as in Example 6 using TLC: Rf 0.68 (ethyl acetate, NH silica); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.39, 4.07, 4.75, 7.39-7.62, 8.37, 8.43, 8.66, 8.78, 9.25, 10.01, 12.15.
  • Example 113 di-tert-butyl [(5- ⁇ [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) pyridin-2-yl] carbamoyl ⁇ -3-Bromo-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyridin-2-yl) methyl] imide dicarbonate
  • the compound prepared in Example 112 (720 mg) was dissolved in water (1 mL) and THF (20 mL). After dissolving, 1 mol / L trimethylphosphine in THF (2.8 mL) was added and stirred at bath temperature (60 ° C.) for 2 hours.
  • the title compound having the following physical data by the same procedures as in Example 25 using the compound (350 mg) prepared in Example 113. (200 mg) was obtained.
  • Example 115 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -6-[(2-butinoylamino) Methyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide Using the compound prepared in Example 114 (50 mg) and subjecting it to the same operation as in Example 26, the following physical properties were obtained. The title compound (43 mg) was obtained.
  • Examples 115 (1) to 115 (2) The following example compound was obtained by subjecting the compound prepared in Example 114 and the corresponding carboxylic acid derivative in place of 2-butyric acid to the same procedure as in Example 115.
  • Example 115 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -6- ⁇ [(cyanoacetyl ) Amino] methyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 115 (2) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -6-( ⁇ [(2E ) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] amino ⁇ methyl) -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • Example 117 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -5-bromo-6-[(2- (Butinoylamino) methyl] -2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide
  • the compound (25 mg) prepared in Example 116 was used for the same purpose as in Example 26.
  • the title compound (20 mg) having the following physical property values was obtained.
  • Example 118 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2 (1H) -one 1,7-naphthyridin-2 (1H) -one (CAS Registry Number: 54920-82 -0) (900 mg) was added ethanol (20 mL) and benzyl bromide (0.8 mL), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 18 hours. After cooling to 0 ° C., sodium borohydride (1100 mg) was added, stirred for 10 minutes at 0 ° C., hydrochloric acid was added and stirred for 90 minutes at room temperature. After neutralization with sodium hydroxide, ethyl acetate was added to extract the organic layer.
  • Example 119 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridin-2 (1H) -one trifluoroacetate salt
  • the compound prepared in Example 118 (800 mg) was dissolved in methanol (10 mL). Fluoroacetic acid (0.270 mL) and palladium carbon (160 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen gas atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (800 mg) having the following physical data.
  • Example 120 tert-butyl 2-oxo-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-7 (1H) -carboxylate
  • THF 10 mL
  • triethylamine 1.3 mL
  • di-tert-butyl dicarbonate 0.850 mL
  • Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 121 tert-butyl 3-bromo-2-oxo-2,5,6,8-tetrahydro-1,7, -naphthyridine-7 (1H) -carboxylate
  • the compound prepared in Example 120 (490 mg) After dissolving in DMF (5 mL), N-bromosuccinimide (360 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, water was added, and the organic layer was extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (560 mg) having the following physical data.
  • Example 122 7-tert-butyl 3-methyl 2-oxo-1-phenyl-2,5,6,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-3,7 (1H) -dicarboxylate
  • Example 121 The title compound (96 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the produced compound (1400 mg) to the same intended operation as in Example 27 ⁇ Example 28.
  • (LC-MS / ELSD): (Retention time: 1.01 minutes); TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate 1: 1);
  • Example 26 By subjecting the compound (80 mg) produced in Example 122 and the compound (20 mg) produced in Example 3 to the same purpose operation as Example 23 ⁇ Example 6 ⁇ Example 8 ⁇ Example 26 The title compound (5 mg) having the following physical property values was obtained.
  • Example 124 ethyl 6- (tert-butoxycarbonyl) -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate (2E ) -2-Cyano-3-ethoxyprop-2-enoate (2400 mg) and tert-butyl 2,4-dioxopiperidine-1-carboxylate (CAS Registry Number: 845267-78-9) (3000 mg)
  • the title compound (84 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same intended operation as in Example 4 ⁇ Example 5.
  • Example 125 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2,5- Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Objectives similar to Example 2 ⁇ Example 3 using the compound prepared in Example 11 The following physical property values were obtained by subjecting the compound (30 mg) obtained by subjecting to the procedure of Example 6 and the compound (43 mg) prepared in Example 124 to the procedure for the same purpose as in Example 6 ⁇ Example 8. The title compound having (12 mg) was obtained.
  • Example 126 2-methyl-2-propanyl 3- ⁇ [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] carbamoyl ⁇ - 2,5-dioxo-1-phenyl-1,5,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-6 (2H) -carboxylate
  • Compound prepared in Example 124 (95 mg) and prepared in Example 43
  • the title compound (68 mg) having the following physical data was obtained by subjecting the compound (60 mg) to the same intended operation as in Example 6 ⁇ Example 3.
  • Example 126 2-methyl-2-propanyl 3-( ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl] -2-pyridinyl ⁇ carbamoyl) -2,5-dioxo-1-phenyl-1,5,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-6 (2H) -carboxylate prepared in Example 124 Using the corresponding pyrrolopyrimidine derivative (60 mg) in place of the compound prepared in Example 43 and the compound prepared in Example 43, the title compound having the following physical property values ( 69 mg) was obtained. (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.75 minutes); MS (M + H): 665.
  • Example 127 N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2,5-dioxo-1-phenyl- 1,2,5,6,7,8-Hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide
  • Example 127 (1) N- ⁇ 5- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-Dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Using the compound (63 mg) prepared in Example 126 (1) Then, the title compound (46 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 127.
  • Example 128 5- (4-aminophenyl) 6-trifluoromethyl-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
  • the compound prepared in Example 3 (480 mg) was converted into methylene chloride. (8 mL) and water (3 mL) were dissolved, sodium trifluoromethanesulfinate (930 mg) and tert-butyl hydroperoxide (2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and water was added to extract the organic layer.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 130 N- [4- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2,5-dioxo-1-phenyl-2,5 , 6,7-Tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxamide methyl 2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate (400 mg) , Phenylboric acid (470 mg), and the compound prepared in Example 3 (68 mg) were subjected to the same procedure as in Example 27 ⁇ Example 23 ⁇ Example 6 to give the title having the following physical property values: Compound (95 mg) was obtained.
  • Examples 130 (1) -130 (2) Instead of methyl 2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate, phenylboric acid and the compound prepared in Example 3, the corresponding pyrrolopyrimidine derivative And the following Example compound was obtained by subjecting to the same operation as in Example 130.
  • Example 130 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2 , 5-Dioxo-1-phenyl-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.64 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.11, 2.59-2.67, 2.72-2.84, 4.14, 4.88, 6.13, 7.32, 7.49, 7.58-7.73, 7.85, 8.17, 8.64, 11.53.
  • Example 130 (2) N- [5- (4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-pyridinyl] -2,5-dioxo-1 -Phenyl-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxamide (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.61 minutes); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.54-2.65, 2.68-2.79, 3.74, 6.21, 7.40, 7.51-7.72, 7.84-7.95, 8.16, 8.35, 8.38-8.41, 8.64, 11.87.
  • Example 131 N- ⁇ 4- [4-amino-7- (3-hydroxycyclopentyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenyl ⁇ -2-oxo-1-phenyl- 1,2-Dihydro-3-pyridinecarboxamide Compound prepared in Example 13 (530 mg), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (410 mg) ) And the corresponding carboxylic acid derivative (72 mg) in place of the compound prepared in Example 5, the same operation as in Example 53 ⁇ Example 2 ⁇ Example 6 ⁇ Example 55 ⁇ Example 3 To give the title compound (35 mg) having the following physical properties.
  • Example 132 N- [4- (4-amino-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -2-oxo-1-[(1S) -1-phenylethyl]- 1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide 5- (4-aminophenyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100 mg ) And the corresponding carboxylic acid derivative (68 mg) in place of the compound prepared in Example 5, and subjected to the same operation as in Example 6 ⁇ Example 17 to give the title compound ( 71 mg) was obtained.
  • Example 132 N- [4- (4-amino-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -4,6-dimethyl-2-oxo-1-phenyl- 1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide 5- (4-aminophenyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100 mg ) And the corresponding carboxylic acid derivative (68 mg) in place of the compound prepared in Example 5, were subjected to the same operation as in Example 132 to obtain the title compound (44 mg) having the following physical property values. It was.
  • Biological Experimental Example 1 Measurement of Axl inhibitory activity (in vitro test) The measurement of the Axl enzyme inhibitory activity was performed by LanthaScreen (registered trademark) system (Invitrogen) according to the attached instructions. The reagents used are shown below.
  • Reaction buffer A solution containing 50 mmol / L HEPES (pH 7.5), 0.01% Brij35, 10 mmol / L MgCl 2 and 1 mmol / L EGTA was prepared using purified water.
  • Test substance solution A DMSO solution of each concentration of a test compound was diluted 20 times with a reaction buffer to prepare a solution containing a test compound having a concentration 5 times the final concentration.
  • Enzyme solution A solution containing 400 ng / mL Axl enzyme was prepared using a reaction buffer.
  • Substrate solution A solution containing 45 ⁇ mmol / L ATP and 500 nmol / L Fluorescein-Poly GT (Invitrogen) was prepared using a reaction buffer.
  • Detection solution A solution containing 20 mM EDTA and 4 nM PY20 (Invitrogen) was prepared using Dilution B (Invitrogen).
  • a DMSO solution of 10 mmol / L of the test compound was dispensed into a 96-well plate (Nunc), and a 3-fold common ratio dilution series was prepared with DMSO.
  • a reaction buffer containing DMSO was added to the blank group and the medium group, and 5 ⁇ L of the test substance solution was added to the test substance group.
  • a reaction buffer was added to the Blank group, and 10 ⁇ L of each well was added to the medium group and the test compound group, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. After completion of the stirring, 10 ⁇ L of the substrate solution was added to each well and stirred for 1 hour at room temperature under light shielding.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • A Average value of TR-FRET ratio in Blank group B: Average value of TR-FRET ratio in vehicle group 50% inhibition rate value (IC50 value) of test compound is based on inhibition rate at each concentration of test compound Calculated from the curve.
  • IC50 value 50% inhibition rate value of test compound is based on inhibition rate at each concentration of test compound Calculated from the curve.
  • Biological Example 2 Measurement of growth inhibition rate using mouse pro B cell line stably expressing Axl (Ba / F3 Axl) A 0.1 mmol / L test compound in DMSO was dispensed into a 96-well plate, Further, a dilution series having a common ratio of 3 times was prepared with DMSO. A DMSO solution of each concentration of the test compound was further diluted 500 times with RPMI 1640 medium (containing 10% HI-FBS and 1% penicillin) to prepare a test compound dilution solution containing the test compound at a concentration 500 times the final concentration.
  • RPMI 1640 medium containing 10% HI-FBS and 1% penicillin
  • RPMI medium for the Blank group In each well of a 96-well plate for measurement (BD Bioscience), RPMI medium for the Blank group, RPMI medium containing 0.2% DMSO for the medium group, and 50 ⁇ L each of the test compound dilution solution for the test compound group Added.
  • Ba / F3 Axl was diluted with a medium to a density of 2 ⁇ 10 5 cells / mL to prepare a cell suspension.
  • RPMI medium is added to the Blank group, and 50 ⁇ L of the cell suspension is added to the vehicle group and the test compound group, and the plate is allowed to stand at 37 ° C., 5% CO 2 for 48 hours. did.
  • RLU relative light unit
  • A Average value of RLU in the Blank group B: Average value of RLU in the vehicle group
  • IC50 value 50% inhibition rate value of the test compound was calculated from an inhibition curve based on the inhibition rate at each concentration of the test compound.
  • the IC50 values of the compounds of Example 45 (24), Example 26, and Example 30 were 0.0070 ⁇ M, 0.0008 ⁇ M, and 0.0106 ⁇ M, respectively.
  • Formulation Example 1 The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient. N- [4- (4-Amino-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] -6-[(2-butinoylamino) methyl] -2-oxo -1-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide ... 100 g ⁇ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant): 20g ⁇ Magnesium stearate (lubricant): 10g ⁇ Microcrystalline cellulose: 870 g
  • Formulation Example 2 The following components were mixed by a conventional method, filtered through a dust removal filter, filled into ampoules in 5 ml portions, and heat sterilized in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule.
  • the compound of the present invention has potent Axl inhibitory activity, it is useful for the treatment of Axl-related diseases such as cancer, kidney disease, immune system disease, and circulatory system disease.

Abstract

　一般式（Ｉ）で示される化合物は、ピロロピリミジン骨格にピリドン環構造を導入することによって、強力なＡｘｌ阻害活性を有することから、Ａｘｌ関連疾患、例えば、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫等の癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療剤となり得る。

Description

ピロロピリミジン誘導体
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現するＧａｓ６（growth-arrest-specific protein 6）遺伝子がクローニングされた。その発現タンパク質は、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、癌、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献１参照）。
　特に、Ａｘｌと各種癌との関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳癌の転移や予後に関与していること（非特許文献２参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ; acute myeloid leukemia）の病態に関与していること（非特許文献３参照）等が知られている。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種癌、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
　ところで、本発明化合物の先行技術として、一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、環ＡAはハロゲン等の置換基を有していてもよい６員の芳香環または５～６員のヘテロ芳香環を表し；ＬAは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＲA）－等を表し；ＲAは水素、アシル基等を表し；Ｒ1Aは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基等を表し；Ｒ2Aは水素、置換または無置換の脂肪族化合物等を表し；Ｒ3Aは置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換の芳香環等を表し；ｊＡは０～６の整数を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）示される化合物が、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤であることが知られている（特許文献１、２および３参照）。
　また、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、ＸBは＝Ｎ－または＝Ｃ（－Ｌ6B－Ｒ6B）－を表し；Ｌ1B、Ｌ2B、Ｌ3B、Ｌ4BおよびＬ6Bは、独立して結合手、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ7B）－、置換または無置換のアルキレン基等を表し；Ｒ1B、Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ6BおよびＲ7Bは、独立して水素、ハロゲン、－ＮＨ2、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基等を表し；ａＢは０～２の整数を表し；ｂＢは０～５の整数を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、Ｌｒｒｋ－２阻害剤であることが知られている（特許文献４参照）。
　下記構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示されるピリドン環を有するピロロピリミジン誘導体である本発明化合物が、顕著なＡｘｌ阻害活性を有することは、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もされていない。
国際公開第２０００／０１７２０２号パンフレット 国際公開第２０００／０１７２０３号パンフレット 国際公開第２００１／０７２７５１号パンフレット 国際公開第２０１１／１５３５５３号パンフレット
クリニカル・サイエンス（Clinical Science）、第１２２巻、３６１－３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America）、第１０７巻、第３号、１１２４－１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Blood）、第１２１巻、２０６４－２０７３ページ、２０１３年
　本発明の課題は、ＡＭＬ等の癌の治療に有用な、Ａｘｌ阻害活性を有する化合物を見出し、医薬品として提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、Ａｘｌを強く阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、下記構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で示されるピリドン環構造が、Ａｘｌ阻害活性を向上させることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）－ＯＲ24基、（５）１～５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、（６）１～５個のＲ26で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、
ここで、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２～３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ20で置換されていてもよい５～７員の環状基を形成してもよく、
Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ31基を表し、
Ｒ4は（１）水素原子、（２）１～５個のＲ41で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（３）１～５個のＲ42で置換されていてもよいＣ３～１０の炭素環、または（４）１～５個のＲ43で置換されていてもよい４～１０員のヘテロ環を表し、
Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、または（４）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ20は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ201基、または（６）ＣＯＯＲ205基を表し、ここで、２個のＲ20がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ20は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ202、または（３）ＮＲ203Ｒ204を表し、
Ｒ24は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）４～１０員のヘテロ環を表し、
Ｒ25およびＲ26はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ27は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
Ｒ201は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ202は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ203およびＲ204はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ210基を表し、
Ｒ205は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ210は（１）ＮＲ211Ｒ212またはシアノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ＮＲ213Ｒ214またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルケニル基、または（３）ＮＲ215Ｒ216またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルキニル基を表し、
Ｒ211、Ｒ212、Ｒ213、Ｒ214、Ｒ215およびＲ216はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ31は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ41は（１）－ＯＲ401基、（２）ＳＯ2Ｒ402基、（３）ＮＲ403Ｒ404基、または（４）１～３個のＲ405で置換されていてもよい５～７員の環状基を表し、
Ｒ42は（１）水酸基またはＮＲ406Ｒ407基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
Ｒ43は（１）水酸基またはＮＲ408Ｒ409基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
Ｒ401は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ402は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ403およびＲ404はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ405は（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）アミノ基、または（４）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ406、Ｒ407、Ｒ408およびＲ409はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、またはＲ405は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
ｍは０～３の整数を表し、
ｎは０～３の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
［２］　ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである前記［１］に記載の化合物、
［３］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、その他の記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。）で示される前記［１］記載の化合物、
［４］　（１）Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド、（２）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（３）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（４）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－［４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１１）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１２）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１３）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－７－（２－ブチノイル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド、または（１４）Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミドである前記［１］乃至［３］に記載の化合物、
［５］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［６］　Ａｘｌ阻害剤である前記［５］記載の医薬組成物、
［７］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である前記［６］記載の医薬組成物、
［８］　Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である前記［７］記載の医薬組成物、
［９］　癌が、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、または神経膠腫である前記［８］記載の医薬組成物、
［１０］　腫瘍細胞の転移抑制剤である前記［５］記載の医薬組成物、
［１１］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制方法、
［１２］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および
［１３］　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤、または腫瘍細胞の転移抑制剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
　本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有し、かつＡｘｌ選択的な阻害活性を有するため、急性骨髄性白血病等の治療に有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～８アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～４アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～３アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～３アルキニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～８アルキニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～８アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～４アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
　本発明において、４～１０員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～１０員の単環または二環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、またはベンゾジチアン環が挙げられる。
　本発明において、４～７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、「Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ1が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２～３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ20で置換されていてもよい５～７員の環状基を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、複数のＲ2が上記式で示されるようなアルキル基であるとき、隣り合う炭素原子と一緒になって、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、シクロヘキサン環等の５～７員の環状基を形成することを意味する。
　本発明において、Ｒ1としては、１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、ベンゼン、またはピリジンが好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物としては、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ１－１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。
　本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物が好ましく、（１）Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド、（２）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（３）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（４）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－［４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１１）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１２）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１３）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－７－（２－ブチノイル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド、または（１４）Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミドがより好ましい。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）において、Ｒ5が水素原子であり、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、当該Ｒ2が結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基で置換されたＣ５～７の飽和炭素環を形成する化合物、すなわち、一般式（Ｉ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、ｐは０～２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１および反応工程式２によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｘ1はハロゲン原子または水酸基を表し、Ｘ2はボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）2）、またはボロン酸エステル基（－Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（式中、ＲｉおよびＲｉｉはＣ１～３のアルキル基を表し、ＲｉおよびＲｉｉは、一緒になって環を形成してもよい）、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、Ｘ1がハロゲン原子を表すとき、反応１は、式（ａ）で示される化合物、すなわち４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ登録番号：１２３１４８－７８－７）と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、芳香族求核置換反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル　ｔ－ブチル　エーテル等）中、塩基（水素化ナトリウム、ブチルリチウム、水酸化カリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等）の存在下または非存在下、０～２００℃で反応させることにより行なわれる。
　また、反応工程式１中、Ｘ1が水酸基を表すとき、反応１は、式（ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、光延反応に付すことにより行うことができる。この光延反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０～６０℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は、一般式（ｂ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いて、鈴木カップリング反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、有機溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（例えばナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等）の存在下、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ2Ｐｄ（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）等）の存在下、室温～１２０℃で行うことができる。
　反応工程式１中、反応３は、一般式（ｃ）で示される化合物を用いて、アジド化反応、次いでアジド基の還元反応に付すことにより行うことができる。このアジド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド）中、アジド化剤（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、トリメチルシリルアジド）の存在下、室温～１００℃で反応させることにより行なわれる。また、このアジド基の還元反応は公知であり、例えば、（１）水素を用いた還元反応、（２）ヒドリド還元反応、（３）シランを用いた還元反応、（４）シュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応、（５）金属を用いた還元反応が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）水素を用いた還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン）中、水素ガスを添加し、触媒（例えば、パラジウム－炭素）の存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（２）ヒドリド還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジメチルエーテル）中、ヒドリド還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム）を用いて、０～１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
　（３）シランを用いた還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン）中、シラン化合物（例えば、フェニルシラン、トリエチルシラン、トリス（トリメチルシリル）シラン）を用いて、０～１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
　（４）シュタウディンガー反応は、有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン）を用いて、０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いた還元反応は、酸性溶媒（例えば、酢酸、酢酸アンモニウム、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、金属（例えば、銅、亜鉛）を用いて、０～１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、ＲdはＣ１～４のアルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式２中、反応４は、一般式（ｅ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物を用いた反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中、塩基（ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等）の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、反応５は、一般式（ｆ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を用いて、付加反応に付すことにより行うことができる。この付加反応は公知であり、例えばアルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）中、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、反応６は、一般式（ｄ）で示される化合物と、一般式（ｇ）で示される化合物を用いて、アミド化反応に付すことにより行うことができる。このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（Ｏ－（７－アザ－１－ベンゾトリアゾリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
　一般式（Ｉ）において、一般式（Ｉ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ2-1は（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）－ＯＲ24基、（５）１～５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、（６）１～５個のＲ26で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式３によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｘ3はハロゲン原子を表し、ＲjはＣ１～４アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式３中、反応７は、一般式（ｈ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）で示される化合物を、ウルマン反応（Ｃｈａｎ－Ｌａｍ－Ｅｖａｎｓカップリング）に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル）中、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））を用い、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブス）の存在下もしくは非存在下、室温～２００℃で行うことができる。
　反応工程式３中、反応８は、一般式（ｉ）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を、エステル化反応に付すことによって製造することができる。このエステル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ベンゼン）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ2Ｐｄ（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2））を用い、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、酢酸ナトリウム）の存在下または非存在下、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ））を用いるか用いないかで、一酸化炭素と室温～２００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式３中、一般式（ｋ）で示される化合物は、一般式（ｊ）で示される化合物を後記する脱保護反応に付すことによって製造することができる。
　反応工程式３中、一般式（Ｉ－ｂ）で示される化合物は、一般式（ｋ）で示される化合物と、一般式（ｄ）で示される化合物を、反応工程式２に記載された反応６と同様の目的の操作に付すことによって製造することができる。
　反応工程式１、２および３中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。この保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（ａ）、（ｅ）、（ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
　本発明において、Ａｘｌ関連疾患としては、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患が挙げられる。
　本発明において、癌としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫が挙げられる。
　本発明において、腎臓疾患としては、例えば、糸球体腎炎、慢性腎炎、ＩｇＡ腎炎、続発性（二次性）腎炎、ネフローゼ腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、痛風腎、間質性腎炎、腎盂腎炎が挙げられる。
　本発明において、免疫系疾患としては、例えば、乾癬、関節リウマチが挙げられる。
　本発明において、循環器系疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症が挙げられる。
　また、本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、腫瘍細胞の転移抑制剤としても使用することができる。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、Ｇ－ＣＳＦ製剤、急性前骨髄性白血病分化誘導薬、キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、その他の抗癌剤が挙げられる。
　本発明化合物の腎臓疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、免疫抑制薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬が挙げられる。
　本発明化合物の免疫系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ－α製剤、抗ＩＬ－１製剤、抗ＩＬ－６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
　本発明化合物の循環器系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、抗血小板薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬、チアゾリジン誘導体が挙げられる。
　アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、メクロエタナミンが挙げられる。
　代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
　抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、ゲムシズマブオゾガマイシン等が挙げられる。
　植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
　ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、アンドロゲンビカルタミド、フルベストラント等が挙げられる。
　白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブウキセタン、オクレリズマブが挙げられる。
　抗ＣＤ５２抗体の例としては、例えば、アレムツズマブが挙げられる。
　Ｇ－ＣＳＦ製剤の例としては、例えば、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチムが挙げられる。
　急性前骨髄性白血病分化誘導薬としては、例えば、タミバロテン、トレチノイン、三酸化ヒ素製剤が挙げられる。
　キナーゼ阻害薬の例としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害薬であるエルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ＨＥＲ２阻害薬であるラパチニブ、トラスツズマブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害薬であるイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、マルチキナーゼ阻害薬であるスニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害薬の例としては、例えば、トポテカン、テニポシド、イリノテカン、ソブゾキサンが挙げられる。
　アロマターゼ阻害薬の例としては、例えば、エキセメスタンが挙げられる。
　その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸、アセグラトン、ウベニメクス、エリブリンメシル酸、クラドリビン、クレスチン、ベキサロテン、デニロイキン・ジフチトクス、テモゾロミド、ネララビン、フルダラビン、ベバシズマブ、ペメトレキサド、ペントスタチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、ホリナートカルシウムが挙げられる。
　免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロシムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
　ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
　アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン等が挙げられる。
　アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばアラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等が挙げられる。
　抗血小板薬の例としては、例えば、ジピリダモール、ジラゼプ塩酸塩水和物が挙げられる。
　抗凝固薬の例としては、例えば、ワーファリン、ヘパリンが挙げられる。
　疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ－ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
　プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
　プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４－アミノサリチル酸、ＪＴＥ－５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
　ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９－８００４、ＮＩＫ－６１６、ロフルミラスト（ＢＹ－２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ－６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ－８０６３３）、ＯＮＯ－６１２６、ＳＣＨ－３５１５９１、ＹＭ－９７６、Ｖ－１１２９４Ａ、ＰＤ－１６８７８７、Ｄ－４３９６、ＩＣ－４８５が挙げられる。
　抗ＴＮＦ－α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ－α抗体、可溶性ＴＮＦ－α受容体、抗ＴＮＦ－α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ－α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。
　抗ＩＬ－１製剤の例としては、抗ＩＬ－１抗体、可溶性ＩＬ－１受容体、抗ＩＬ－１Ｒａおよび／またはＩＬ－１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
　抗ＩＬ－６製剤の例としては、抗ＩＬ－６抗体、可溶性ＩＬ－６受容体、抗ＩＬ－６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
　サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、Ｔ－６１４、ＳＲ－３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。
　チアゾリジン誘導体としては、例えば、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンが挙げられる。
　また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されている括弧内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。また、ＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ　ＮＨ　ＴＬＣ　ＰＬＡＴＥ（カタログ番号；３８００００３）を使用した旨を表す。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　Ｃ18（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。
　または、実施例１０（１）、１０（２）、１０（３）、１０（４）、１５（１）、５１、５１（１）、５１（２）、５１（３）、６４、６８および１３１記載の化合物については、ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤを下記条件：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ１８（粒子径：5.0 x 10-6 m；カラム長：50 x 4.6 mm I.D.）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－メタノール溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［１分］９５：５；［４分］０：１００；［４．５分］０：１００；［４．５１分］９５：５；［６分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝で行った。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　質量スペクトル（ＭＳ）は、四重極質量分析計を用い、エレクトロスプレー法（ＥＳＩ）および大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）のいずれかの方法により得た。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　アルゴン雰囲気下、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（5000ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：123148-78-7）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（40ｍＬ）に水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（858ｍｇ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後、ヨードメタン（1.33ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去して、下記物性値を有する標題化合物（5386ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.84 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.81, 7.97, 8.63。
実施例２：４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アニリン
　アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（10ｇ）の１，４－ジオキサン溶液（200ｍＬ）に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（9.0ｇ）、2ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム水溶液（50ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.9ｇ)を加え、バス温（90℃）で１４時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（8.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.70 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.85, 5.15, 6.60, 7.13, 7.61, 8.60。
実施例３：５－（４－アミノフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
　アルゴン雰囲気下、実施例２で製造した化合物（9.2ｇ）のＤＭＦ溶液（70ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（4.6ｇ）を加え、バス温（80℃）で４時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。これを水（3ｍＬ）、ＴＨＦ（110ｍＬ）に懸濁し、1ｍｏｌ／ＬのトリメチルホスフィンのＴＨＦ溶液（106ｍＬ）を加えてバス温（60℃）で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，７：３→０：１０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.69, 5.17, 5.95, 6.64, 7.07, 8.09。
実施例４：エチル　２，５－ジオキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキシラート
　室温において１，３－シクロヘキサンジオン（ＣＡＳ登録番号：504-02-9）（13.25ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（200ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（13.26ｇ）、エチル　（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシ－２－プロペノエート（ＣＡＳ登録番号：94-05-3）（20.00ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2Ｎの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（23.62ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63。
実施例５：２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボン酸
　室温において実施例４で製造した化合物（10.00ｇ）をエタノール（200ｍＬ）に溶解し、アニリン（3.94ｇ）を加え、６時間撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を６０℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（4.01ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21。
実施例６：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　アルゴン雰囲気下、実施例３で製造した化合物（50ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（75ｍｇ）のＤＭＦ溶液（3ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（95ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（0.10ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に重層水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（80ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09-2.13, 2.54-2.64, 3.83, 5.09, 6.91, 7.26-7.35, 7.43, 7.62-7.69, 7.78, 8.33, 9.34, 11.45。
実施例６（１）～６（１５）
　実施例３で製造した化合物および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例６（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09-2.11, 2.54-2.63, 3.80, 5.08, 6.91, 7.27-7.37, 7.42, 7.77, 8.33, 9.32, 11.36。
実施例６（２）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（３－フルオロベンジル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11-2.24, 2.60, 2.96, 3.84, 5.10, 5.50, 6.86-6.97, 7.02-7.11, 7.33-7.42, 7.46, 7.71, 8.35, 9.31, 11.58。
実施例６（３）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.71 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.95-2.23, 2.52-2.64, 3.19-3.27, 3.74, 4.37-4.65, 5.13-5.30, 5.92, 7.25-7.45, 7.68-7.82, 8.15, 8.91, 11.41。
実施例６（４）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド　トリフルオロアセタート
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.73 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.24-1.31, 2.15, 2.57-2.59, 3.25, 3.84, 4.20, 7.47, 7.59, 7.86, 8.41, 8.87, 11.77。
実施例６（５）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.84分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.26, 2.03-2.15, 2.50-2.64, 4.21, 5.22, 7.02, 7.24-7.26, 7.27-7.29, 7.36-7.46, 7.56-7.67, 8.30, 8.68, 11.84。
実施例６（６）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.70-2.05, 2.63, 2.73, 3.83, 5.09, 6.91, 7.24-7.30, 7.38-7.45, 7.60-7.80, 8.33, 9.29, 11.42。
実施例６（７）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－シクロブチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.61 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.78-2.25, 2.47-2.64, 2.87-3.05, 3.84, 4.76-4.90, 5.10, 6.94, 7.46, 7.86, 8.34, 9.16, 11.63。
実施例６（８）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.71 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.22, 1.92, 2.54, 3.83, 5.08, 6.91, 7.19-7.37, 7.42, 7.58-7.70, 7.78, 8.33, 9.34, 11.46。
実施例６（９）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（３－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.15, 1.41, 1.66, 2.22-2.33, 2.60-2.67, 2.94-3.15, 3.85, 4.44-4.54, 5.10, 5.57, 6.95, 7.48, 7.84, 8.34, 9.30, 11.39。
実施例６（１０）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.80-1.93, 2.01-2.22, 2.49-2.60, 2.83-3.03, 3.19-3.28, 3.73, 4.40-4.63, 6.00-6.20, 7.30, 7.43, 7.81, 8.14, 8.82, 11.58。
実施例６（１１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－（３－ペンタニル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.19 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.89, 1.95-2.12, 2.17-2.28, 2.36-2.53, 2.60, 3.03, 3.84, 4.10-4.24, 5.10, 6.94, 7.46, 7.85, 8.34, 9.22, 11.70。
実施例６（１２）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.35-0.44, 0.50-0.60, 2.40, 2.47, 3.83, 5.10, 6.91, 7.22-7.28, 7.42, 7.58-7.69, 7.78, 8.33, 9.36, 11.43。
実施例６（１３）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.61-1.83, 2.60-2.77, 3.72, 6.15, 7.30, 7.41, 7.48, 7.52-7.68, 7.79, 8.15, 8.78, 11.61。
実施例６（１４）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.78分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.27, 3.83, 5.09, 6.92, 7.39-7.46, 7.50-7.61, 7.79-7.84, 8.34, 8.64, 12.09。
実施例６（１５）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.03, 2.83, 3.82, 5.07, 6.27, 6.89, 7.24, 7.39, 7.53, 7.60, 7.74, 8.33, 12.06。
実施例７：ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
　ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：2446-83-5）（500ｍｇ）のＴＨＦ（25ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（700ｍｇ）を加え、１０分撹拌した。次いで、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（500ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：109384-19-2）（360ｍｇ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（450ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.49, 1.80-2.10, 2.87-2.99, 4.25-4.40, 4.83-4.97, 7.42, 8.60。
実施例８：４－クロロ－５－ヨード－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例７で製造した化合物（2ｇ）のジクロロメタン溶液（70.0ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（10.0ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。真空下で溶媒を留去し、標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
MS （M+H）：363。
実施例９：４－クロロ－５－ヨード－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　実施例８で製造した化合物（2ｇ）をホルムアルデヒド溶液（60.0ｍＬ）中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（4.5ｇ）と室温で３時間反応させることにより、下記物性値を有する標題化合物（1.4ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.98-2.13, 2.14-2.27, 2.36, 2.96-3.08, 4.66-4.81, 7.45, 8.60。
実施例１０：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例９で製造した化合物（1.4ｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物（30ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.01-2.14, 2.20-2.29, 2.35, 2.53-2.63, 3.01, 4.67-4.76, 5.08, 7.02, 7.25-7.34, 7.42, 7.60-7.69, 7.60-7.69, 7.79, 8.31, 9.33, 11.42。
実施例１０（１）～１０（１５）
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートまたはその代わりに相当するアルコール誘導体、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７→実施例１０と同様の目的の操作または実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１０（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.43分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.62-1.75, 1.88-1.92, 2.09-2.11, 5.05-5.09, 6.06, 6.73, 7.40, 7.46, 7.53-7.60, 7.79, 8.11-8.13, 8.60, 12.03。
実施例１０（２）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.43分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.62-1.75, 1.88-1.92, 2.09-2.11, 5.05-5.09, 6.06, 6.73, 7.40, 7.46, 7.53-7.60, 7.79, 8.11-8.13, 8.60, 12.03。
実施例１０（３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－オキセタニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：3.91分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　4.96-5.04, 5.84-5.91, 6.11, 6.73, 7.47-7.61, 7.73, 7.81, 8.11-8.14, 8.31, 8.60, 12.04。
実施例１０（４）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－３－ピロリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：3.60分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.95-1.99, 2.31, 2.26-2.39, 2.67-2.76, 2.92-2.95, 5.34-5.36, 6.08, 6.72, 7.42-7.58, 7.78-7.81, 7.92, 8.11, 8.12, 8.59, 12.05。
実施例１０（５）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.17-2.21, 2.52-2.62, 3.90-3.96, 4.02-4.09, 4.17-4.22, 5.10, 5.55-5.60, 6.61, 7.10, 7.41-7.45, 7.54-7.59, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.97。
実施例１０（６）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（３Ｒ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.17-2.21, 2.52-2.62, 3.90-3.96, 4.02-4.09, 4.17-4.22, 5.10, 5.55-5.60, 7.10, 7.41-7.45, 7.54-7.59, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.97。
実施例１０（７）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.88分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.44-1.82, 2.20-2.32, 4.78, 4.96-5.21, 6.61, 6.90, 7.55-7.80, 8.30, 8.76, 11.99。
実施例１０（８）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.87分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.72-1.96, 2.16-2.31, 4.98, 5.16-5.26, 6.62, 7.10, 7.35-7.44, 7.51-7.62, 7.65, 7.86, 8.32, 8.75, 12.06。
実施例１０（９）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［２－（４－メチル－１－ピペラジニル）エチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.30, 2.47, 2.60, 2.80, 4.33, 5.08, 6.62, 7.03, 7.41-7.43, 7.54-7.64, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.96。
実施例１０（１０）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.23-2.26, 2.57-2.67, 3.16-3.19, 3.51-3.60, 5.00-5.06, 6.12, 6.73, 7.46-7.61, 7.79, 8.11, 8.16, 8.60, 12.03。
実施例１０（１１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.53分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.01-2.17, 2.17-2.32, 2.36, 2.97-3.08, 4.68-4.81, 5.08, 6.61, 7.03, 7.42-7.45, 7.52-7.66, 7.82, 8.32, 8.77, 11.96。
実施例１０（１２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.59分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09-2.19, 2.20-2.35, 2.37, 2.54-2.63, 3.03, 4.69-4.79, 5.11, 7.03, 7.27-7.37, 7.43, 7.78, 8.30, 9.33, 11.37。
実施例１０（１３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.63-2.71, 2.89-2.96, 4.73, 4.86, 5.05-5.16, 6.17, 7.01, 7.41-7.44, 7.54-7.66, 7.81-7.83, 8.29, 8.77, 11.97。
実施例１０（１４）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.56分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.37, 2.56-2.64, 2.77-2.82, 3.35, 3.46, 5.14-5.19, 6.61, 7.05, 7.41-7.44, 7.53-7.82, 7.82, 8.29, 8.75, 11.97。
実施例１０（１５）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.55分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04, 2.07-2.20, 2.29-2.40, 2.43, 2.82, 3.01-3.18, 4.68-4.83, 5.11, 6.28, 7.01, 7.21-7.25, 7.38, 7.51-7.57, 7.57-7.64, 7.75, 8.29, 11.98。
実施例１１：１－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－メチル－２－プロパノール
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（500ｍｇ）のＤＭＦ溶液（10.0ｍＬ）に、炭酸セシウム（1.7ｇ）およびジメチルジオキシラン（ＣＡＳ登録番号：74087-85-7）（0.2ｍＬ）を加えて、70℃で３時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、ろ過によって得られた沈殿物を乾燥することによって、下記物性値を有する標題化合物（460ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.23, 2.35, 4.25, 7.55, 8.60。
実施例１２：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１１で製造した化合物、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.24, 2.03-2.17, 2.49-2.64, 4.20, 5.16, 6.95, 7.28, 7.43, 7.55-7.68, 7.79, 8.28, 9.34, 11.44。
実施例１２（１）～１２（２２）
　実施例１１で製造した化合物、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンまたはその代わりに相当するアニリン誘導体、および実施例５で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１２（１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.79 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.69-0.75, 0.95-1.02, 1.19, 1.87-1.96, 4.20, 7.25, 7.45-7.63, 7.76-7.81, 8.13, 8.45。
実施例１２（２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.77 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.25, 2.06-2.17, 2.51-2.66, 4.21, 4.56, 5.05, 7.04, 7.27-7.30, 7.32-7.38, 7.42, 7.59-7.70, 7.83, 8.29, 9.33, 11.54。
実施例１２（３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.77 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 1.95-2.40, 2.47-2.57, 4.40, 4.81, 6.17, 7.29-7.38, 7.45-7.49, 7.55-7.66, 8.13, 8.55, 8.97, 11.81。
実施例１２（４）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－３－クロロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.74 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.24, 2.05-2.14, 2.52-2.63, 4.21, 4.52, 4.92, 7.00, 7.25-7.28, 7.35, 7.59-7.69, 7.98, 8.28, 9.33, 11.41。
実施例１２（５）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－３－メチルフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.72 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.24, 2.04-2.17, 2.22, 2.49-2.68, 4.21, 4.61, 4.90, 6.84, 7.24-7.30, 7.56-7.72, 8.26, 9.34, 11.41。
実施例１２（６）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－クロロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.75 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.25, 2.04-2.15, 2.51-2.56, 2.57-2.65, 4.21, 5.17, 7.01, 7.27-7.30, 7.41, 7.50-7.52, 7.59-7.67, 8.29, 8.70, 9.34, 11.76。
実施例１２（７）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.10, 4.18, 6.74, 7.45-7.49, 7.51-7.62, 7.84, 8.13, 8.39, 8.60, 12.08。
実施例１２（８）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－フルオロベンジル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.26, 2.21-2.23, 2.60, 2.97, 4.21, 4.59, 5.15, 5.50, 6.86-6.97, 6.98, 7.01-7.10, 7.33-7.42, 7.47, 7.85, 8.29, 9.31, 11.59。
実施例１２（９）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－エチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.10, 1.32, 2.14, 2.55, 3.19, 4.18, 4.21-4.30, 7.48, 7.52, 7.87, 8.40, 8.85, 11.81。
実施例１２（１０）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 1.96-2.12, 2.45-2.62, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.46-7.62, 7.85, 8.17, 8,99, 11.54。
実施例１２（１１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－シクロブチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.12, 1.71-1.98, 2.01-2.10, 2.39-2.58, 2.79-2.95, 3.08-3.20, 4.15, 4.89, 5.01, 6.14, 7.33, 7.50, 7.86, 8.17, 8.83, 11.68。
実施例１２（１２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)： δ　0.46-0.63, 1.12, 2.11-2.25, 2.51-2.64, 3.29, 4.15, 4.24, 4.89, 6.15, 7.33, 7.50, 7.87, 8.17, 8.90, 11.79。
実施例１２（１３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.12, 1.17, 1.63, 2.08-2.22, 2.45-2.64, 3.21-3.37, 4.15, 4.65, 4.89, 5.28, 6.15, 7.33, 7.50, 7.89, 8.17, 8.91, 11.53。
実施例１２（１４）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 1.70-1.95, 2.71, 2.75, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.48, 7.54-7.74, 7.84, 8.17, 8.95, 11.54。
実施例１２（１５）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.12, 1.83-1.99, 2.08-2.25, 2.44-2.62, 2.88-3.07, 3.11-3.25, 4.15, 4.58, 4.89, 6.14, 7.33, 7.49, 7.87, 8.17, 8.88, 11.65。
実施例１２（１６）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－（３－ペンタニル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.87, 1.12, 1.92-2.08, 2.09-2.22, 2.28-2.45, 2.50-2.61, 4.15, 4.44, 4.89, 6.14, 7.33, 7.50, 7.86, 8.17, 8.92, 11.75。
実施例１２（１７）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.12, 1.70-1.82, 2.08-2.22, 2.46-2.60, 2.86-3.09, 3.23-3.33, 3.47-3.60, 3.95-4.08, 4.15, 4.59-4.78, 4.89, 6.14, 7.33, 7.50, 7.88, 8.17, 8.88, 11.73。
実施例１２（１８）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.77分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 1.18, 1.84-1.98, 2.45-2.60, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.48, 7.56-7.70, 7.85, 8.17, 9.00, 11.60。
実施例１２（１９）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 1.66-1.90, 2.62-2.81, 4.14, 4.87, 6.13, 7.31, 7.47, 7.52-7.71, 7.84, 8.16, 8.83, 11.66。
実施例１２（２０）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.39-0.49, 1.11, 2.47, 2.51, 4.14, 4.88, 6.12, 7.31, 7.47-7.69, 7.85, 8.17, 9.03, 11.56。
実施例１２（２１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－シクロプロピル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.92-1.00, 1.10, 1.22-1.31, 2.09, 2.42-2.60, 3.10-3.21, 3.29, 4.17, 7.45-7.54, 7.86, 8.36, 8.79, 11.75。
実施例１２（２２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 2.10-2.28, 2.53-2.65, 3.17-3.58, 4.14, 4.42-4.53, 4.55-4.70, 4.88, 5.26-5.36, 5.74-5.90, 6.00-6.20, 7.28-7.52, 7.73-7.83, 8.16, 8.94, 11.45。
実施例１３：３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタノール
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに、シクロペンタン－１，３－ジオール（ＣＡＳ登録番号：59719-74-3）、および４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジンを用いて、実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（530ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75-1.82, 1.94-2.01, 2.16-2.21, 2.36-2.43, 4.25-4.29, 4.98, 5.26-5.30, 8.14, 8.63。
実施例１４：４－クロロ－７－（３－フルオロシクロペンチル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　実施例１３で製造した化合物（470ｍｇ）のジクロロメタン溶液（25ｍＬ）に、－５℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（0.3ｍL）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１００：４０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（368ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.98-2.06, 2.09-2.43, 2.45-2.53, 2.53-2.64, 5.28-5.32, 5.35-5.44, 7.38, 8.61。
実施例１５：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（３－フルオロシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例１４で製造した化合物、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンおよび実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（7.3ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.08, 2.22-2.51, 2.63, 5.21, 5.43, 6.96, 7.24, 7.60, 7.80, 8.29, 8.38, 8.44, 9.31, 11.90。
実施例１５（１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－フルオロシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１４で製造した化合物、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.15分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.88-2.01, 2.24-2.43, 5.23-5.43, 6.28, 6.72, 7.44-7.60, 7.79, 8.11, 8.13, 8.59, 12.03。
実施例１６：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例３で製造した化合物の代わりに、５－（４－アミノフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンおよび実施例５で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（178ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　-0.03, 0.93, 2.11, 2.59, 3.57, 5.10, 5.59, 7.07, 7.27, 7.44, 7.64, 7.78, 8.32, 9.33, 11.43。
実施例１７：Ｎ－［４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、実施例１６で製造した化合物（150ｍｇ）のジクロロメタン溶液（2ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（0.5ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。これに２８％アンモニア水（2ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（81.9ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.98, 2.45, 6.00, 7.21, 7.44, 7.64, 7.78, 8.08, 8.94, 11.50, 11.75。
実施例１８：エチル　３－アニリノ－３－オキソプロパノアート
　300ｍＬの３径ナスフラスコにアニリン（3.1ｇ)、４－ジメチルアミノピリジン（0.61ｇ）、トリエチルアミン（5.1ｍＬ）、ジクロロメタン（25ｍＬ）を加えた後、氷浴下においてエチルマロニルクロライド（5.0ｇ）のジクロロメタン（25ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、1Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.32, 3.47, 4.26, 7.13, 7.35, 7.55, 9.22。
実施例１９：６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボン酸
　200ｍＬのナスフラスコに実施例１８で製造した化合物（5.8ｇ)、（Ｅ）－４－メトキシ－３－ブテン－２－オン（3.1ｇ）、２０％ ナトリウムエトキサイドのエタノール溶液（11.4ｇ）、メタノール（30ｍＬ）を加えた。１６時間加熱還流した後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣に2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（30ｍＬ）、メタノール（30ｍＬ）を加えて室温で２３時間撹拌させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、5Ｎ塩酸で水層をｐＨ＝３～４とした。析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（3.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.15, 6.54, 7.24, 7.63, 8.51, 14.0。
実施例２０：メチル　６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　200ｍＬのナスフラスコに実施例１９で製造した化合物（2.9ｇ）、メタノール（29ｍＬ）、酢酸エチル（29ｍＬ）、トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。溶媒を減圧留去することで下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.34 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04, 3.88, 6.22, 7.18, 7.50, 8.20。
実施例２１：メチル　５－ブロモ－６－（ブロモメチル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　100ｍＬのナスフラスコに実施例２０で製造した化合物（2ｇ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（3.1ｇ）、過酸化ベンゾイル（40ｍｇ）、四塩化炭素（36ｍＬ）を加えて８０℃で６時間加熱した。室温に戻した後、反応液から沈殿物を除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することで下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.89, 4.14, 7.29, 7.54, 8.33。
実施例２２：メチル　６－［（ビス｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］－５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　100ｍＬのナスフラスコに実施例２１で製造した化合物（2.5ｇ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　イミドジカルボナート（Ｂｏｃ２ＮＨ）（1.6ｇ）、炭酸カリウム（1.7ｇ）、ＤＭＦ（30ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.40, 3.88, 4.67, 7.20, 7.47, 8.34。
実施例２３：６－［（ビス｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］－５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボン酸
　100ｍＬのナスフラスコに実施例２２で製造した化合物（2.9ｇ）、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（14ｍＬ）、メタノール（14ｍＬ）を加えて３０分間撹拌させた。反応液に1Ｎ塩酸を加え析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（2.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.42, 4.69, 7.26, 7.59, 8.67 ,13.77。
実施例２４：ビス（２－メチル－２－プロパニル）　［（５－｛［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］カルバモイル｝－３－ブロモ－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロ－２－ピリジニル）メチル］イミドジカルボナート
　アルゴン雰囲気下、４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いて実施例３で製造した化合物（656ｍｇ）、および実施例２３で製造した化合物（300ｍｇ）のＤＭＦ溶液（3ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（620ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（0.54ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に重層水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（850ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.43, 3.83, 5.07, 6.91, 7.23-7.34, 7.41, 7.51-7.64, 7.77, 8.33, 8.80。
実施例２５：６－（アミノメチル）－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、実施例２４で製造した化合物（850ｍｇ）のＴＨＦ：エタノール：ＤＭＦ（100ｍＬ、１：１：１）溶液に、５Ｍ塩酸（20ｍＬ）、水酸化パラジウム（1.4ｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（340ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル:メタノール＝８：２）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.62, 3.82, 6.95, 7.40, 7.45, 7.60-7.86, 8.62, 8.88, 11.87。
実施例２６：Ｎ－［４－(４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－５－イル)フェニル］－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　アルゴン雰囲気下、実施例２５で製造した化合物（150ｍｇ）のＤＭＦ溶液（1.5ｍＬ）に、２－ブチン酸（0.034ｍＬ）、ＨＡＴＵ（159ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（0.14ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に重層水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０、ＮＨシリカ）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.98, 3.71, 3.82, 6.05, 6.57, 7.27, 7.40, 7.60, 7.75, 8.12, 8.57, 9.10, 11.88。
実施例２７：３－ブロモ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２（１Ｈ）－ピリジノン
　ジクロロメタン（30ｍＬ）に、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（1.0ｇ）、フェニルホウ酸（1.1ｇ）、ジアセトキシ銅（ＩＩ）（1.5ｇ）、ピリジン（5.0ｍＬ）および4Åモレキュラーシーブス（1.0ｇ）を加えて、酸素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタン（30ｍＬ）を加えて希釈し、有機層を水洗（3×10ｍＬ）した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２５：７５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.1ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.36-7.39, 7.48-7.53, 7.75-7.77, 7.94。
実施例２８：メチル　２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキシラート
　実施例２７で製造した化合物（250ｍｇ）をＤＭＦ（8.0ｍＬ）及びメタノール（8.0ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応容器内を窒素雰囲気下、１０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（36ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（88ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.33ｍL）を加えて、一酸化炭素雰囲気下（100ｐｓｉ）、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタンを加えて希釈した。得られた溶液を10％クエン酸水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（140ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.39, 7.33-7.41, 7.45-7.58, 7.93-7.97, 8.35。
実施例２９：２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボン酸
　実施例２８で製造した化合物（100ｍｇ）をＴＨＦ（2ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムトリメチルシラノラート（38ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた沈殿物をＴＨＦで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
MS （M+H）：284。
実施例３０：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　トリフルオロアセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例３で製造した化合物（21ｍｇ）、および実施例２９で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付し、逆相クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸およびアセトニトリルの混合溶媒）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（40ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：(保持時間：0.83 分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.83, 7.44-7.49, 7.57-7.62, 7.85, 8.41, 8.63, 8.76-8.79, 11.67。
実施例３０（１）～３０（６）
　４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンまたはその代わりに相当するボロン酸誘導体、および実施例２９で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例３０（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.79 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.18, 3.84, 5.10, 6.45, 6.55, 6.94, 7.31-7.38, 7.39-7.44, 7.46, 7.86, 8.35, 8.61, 12.20。
実施例３０（２）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.75 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.80, 3.86, 5.01, 6.43, 6.58, 6.98, 7.32-7.46, 7.83, 8.36, 8.45, 8.51, 8.58, 12.72。
実施例３０（３）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.66-0.71, 0.94-1.00, 1.25, 1.77-1.86, 4.21, 4.38, 5.06, 7.01, 7.39-7.57, 7.82, 8.30, 8.41-8.45, 8.51, 12.54。
実施例３０（４）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.89 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.53-0.59, 0.84-0.92, 1.65-1.70, 1.80, 3.84, 5.09, 6.55, 6.94, 7.23, 7.32-7.43, 7.46, 7.86, 8.34, 8.35, 12.33。
実施例３０（５）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.89分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.52-0.59, 0.85-0.91, 1.64-1.72, 1.79, 3.86, 5.00, 6.58, 6.99, 7.25, 7.34-7.44, 7.83, 8.31, 8.37, 8.45, 8.51, 12.86。
実施例３０（６）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（３－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.84, 5.09, 5.27, 6.53, 6.93, 7.07, 7.36, 7.46, 7.59, 7.84, 8.34, 8.67, 12.02。
実施例３１：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例６で製造した化合物（100ｍｇ）をＴＨＦ（10ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌しながら1ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（0.45ｍＬ）を加えた後、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に酒石酸ナトリウム水溶液を加えて、水層を１０％含有メタノールのジクロロメタン溶液で３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル及びメタノールで洗浄して、下記物性値を有する標題化合物（11ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.70 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.69-1.79, 1.85-1.92, 2.17-2.27, 3.83, 4.85, 5.08, 6.90, 7.19-7.40, 7.41, 7.57-7.62, 7.79, 8.33, 8.81, 11.85。
実施例３２：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例３で製造した化合物、フェニルホウ酸および３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりにエチル　２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：85870-47-9）を用いて、実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（39ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.84 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.73, 6.07, 6.63, 7.30, 7.39-7.48, 7.60-7.71, 7.84, 8.15, 8.17, 9.15, 11.98。
実施例３３：メチル　２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキシラート
　２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：64500-54-5）（1.0ｇ）のメタノール溶液（10ｍＬ）に、塩化チオニル（0.8ｍＬ）を加えて、０℃で１０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル（１：１）の混合溶液で希釈し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮後、下記物性値を有する標題化合物（0.75ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.65-1.67, 2.42-2.54, 3.27-3.29, 3.71, 7.82, 11.79。
実施例３４：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例３３で製造した化合物を用いて、実施例３２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（30ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.84 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.77-1.81, 2.23, 2.72, 3.83, 5.08, 6.90, 7.39-7.42, 7.59, 7.58-7.61, 7.79, 8.33, 8.51, 12.00。
実施例３５：エチル　２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシラート
　２－アミノ－３－ホルミルピリジン（ＣＡＳ登録番号：7521-41-7）（1.0ｇ）をエタノール（20ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（3.4ｍＬ）、ピペリジン（2.4ｍＬ）および酢酸（0.052ｍＬ）を加えて、１８時間還流させた。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.43, 4.45, 7.26-7.29, 8.04, 8.47, 8.87, 12.24。
実施例３６：エチル　２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシラート
　実施例３５で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（540ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.40, 4.42, 7.20, 7.27-7.28, 7.47-7.51, 7.54-7.59, 8.02, 8.47, 8.53。
実施例３７：２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
　実施例３６で製造した化合物を用いて、実施例２３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（400ｍｇ）を得た。
MS（M+H）： 267。
実施例３８：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例３で製造した化合物および実施例３７で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.73 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.83, 5.09, 6.93, 7.31-7.35, 7.46, 7.68-7.57, 7.83, 8.21, 8.34, 8.62, 9.14, 11.85。
実施例３８（１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例３７で製造した化合物、実施例１１で製造した化合物および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.25, 4.21, 4.55, 5.15, 6.97, 7.32-7.35, 7.47, 7.57-7.68, 7.84, 8.20, 8.29, 8.61, 9.14, 11.86。
実施例３９：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例３で製造した化合物および２－アミノ－３－ホルミルピリジンの代わりに４－アミノ－３－ホルミルピリジンを用いて、実施例３５→実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.69 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.84, 5.08, 6.63, 6.93, 7.34, 7.46, 7.64-7.73, 7.82, 8.34, 8.55, 9.10, 9.24, 11.65。
実施例３９（１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例３９で製造した化合物、実施例１１で製造した化合物および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.08, 4.12, 4.85, 6.12, 6.54, 7.29, 7.46-7.53, 7.62-7.73, 7.86, 8.14, 8.55, 9.24, 9.31, 11.69。
実施例４０：４－クロロ－７－｛ｃｉｓ－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに、ｔｒａｎｓ－３－ベンジロキシメチルシクロブタノールを用いて、実施例７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（65ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.33-2.54, 2.62-2.70, 3.54, 4.58, 5.15-5.43, 7.29-7.41, 7.61,8.58。
実施例４１：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－｛ｃｉｓ－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　実施例４０で製造した化合物、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（110ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04－2.12，2.28-2.68, 3.54, 4.55, 5.06, 5.16-5.29, 7.14, 7.29-7.36, 7.40, 7.61-7.69, 7.78, 8.29, 9.34, 11.43。
実施例４２：Ｎ－［４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例４１で製造した化合物（110ｍｇ）を水（0.1ｍＬ）に懸濁させ、臭化水素酸（5.0ｍＬ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、次いで炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（60ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.71 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.07-2.15, 2.46-2.66, 3.74, 4.13, 5.04-5.15, 5.09, 7.06, 7.27-7.31, 7.42, 7.60-7.69, 7.79, 8.30, 9.34, 11.45。
実施例４２（１）～４２（４）
　実施例４０で製造した化合物、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例４１→実施例４２と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例４２（１）：Ｎ－［４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.73 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.95-2.05, 2.22-2.31, 2.26-2.55, 3.48, 4.56, 5.06-5.14, 6.04, 7.45-7.58, 7.80, 8.12, 8.95, 11.49。
実施例４２（２）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－シクロプロピル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.65 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.92-1.01, 1.40-1.49, 2.17-2.27, 2.43-2.71, 2.98-3.07, 3.24, 3.75, 5.07-5.15, 5.47, 7.13, 7.55, 7.85, 9.17, 11.61。
実施例４２（３）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－メチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.61分）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.21-2.38, 2.58-2.62, 3.16, 3.64, 3.72, 5.11-5.16, 7.43, 7.52, 7.80, 8.13, 9.04。
実施例４２（４）：Ｎ－（４－［４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－エチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.65分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.44, 2.23-2.31, 2.43-2.53, 2.55-2.70, 3.08, 3.75, 4.25-4.30, 5.07-5.11, 7.08, 7.47, 7.85, 8.31, 9.22, 11.70。
実施例４３：５－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－ピリジン－２－アミン
　アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（2ｇ）の１，４－ジオキサン溶液（20ｍＬ）に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（1.8ｇ）、2ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム水溶液（10ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（394ｍｇ）を加え、バス温（90℃）で１４時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（873ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.11 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.86, 6.00, 6.49, 7.49, 7.71, 7.99, 8.62。
実施例４４：Ｎ－［５－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（240ｍｇ）のジクロロメタン溶液（2ｍＬ）に、塩化オキサリル（0.100ｍＬ）、ＤＭＦ（0.100ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧留去し、ジクロロメタン（2ｍＬ）、トリエチルアミン（0.161ｍＬ）、実施例４３で製造した化合物（200ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。これに水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（279ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.59, 3.94, 7.09, 7.26, 7.46-7.65, 7.86, 8.41, 8.43, 8.68, 9.32, 11.90。
実施例４５：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例４４で製造した化合物を実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11, 2.59, 3.85, 4.99, 6.96, 7.24, 7.62, 7.82, 8.36, 8.41, 8.44, 9.32, 11.91。
実施例４５（１）～４５（３１）
　４－クロロ－５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはその代わりに相当するピロロピリミジン誘導体、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン、および実施例５で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例４３→実施例４４→実施例４５と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例４５（１）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド　トリフルオロ塩酸塩
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.80 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.83, 6.63, 7.39-7.49, 7.60-7.73, 7.91-7.96, 8.18, 8.37-8.46, 9.21, 12.38。
実施例４５（２）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.78分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.10, 4.17, 6.64, 7.40-7.49, 7.57, 7.61-7.71, 7.94-7.98, 8.17-8.19, 8.36, 8.41-8.46, 9.21, 12.82。
実施例４５（３）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.66-0.79, 0.88-0.96, 1.92-2.02, 3.83, 7.50-7.61, 7.65, 7.90, 7.97, 8.34, 8.39-8.43, 12.52。
実施例４５（４）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.08, 1.95-2.05, 2.52-2.56, 4.11, 4.82, 6.18, 7.37, 7.45-7.50, 7.56-7.68, 7.92, 8.14, 8.35-8.41, 8.99, 11.89。
実施例４５（５）：５－アセチル－Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.08, 2.31, 2.63, 4.14, 7.41-7.65, 7.92, 8.26, 8.37-8.40, 8.98, 12.02。
実施例４５（６）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－シクロプロピル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.59分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.96-1.04, 1.22-1.38, 2.08-2.22, 2.48-2.63, 3.18-3.22, 3.30-3.38, 3.79, 6.25, 7.44, 7.94, 8.21, 8.38, 8.47, 8.86, 12.14。
実施例４５（７）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.47-0.60, 1.19-1.36, 2.08-2.21, 2.53-2.63, 3.20-3.29, 3.75, 4.20, 6.21, 7.40, 7.87-7.93, 8.16, 8.35, 8.40-8.43, 8.90, 12.14。
実施例４５（８）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.80-1.94, 1.98-2.22, 2.50-2.56, 2.80-3.05, 3.19-3.28, 3.75, 4.41-4.68, 6.21, 7.41, 7.83-7.96, 8.16, 8.34, 8.40-8.43, 8.87, 12.08。
実施例４５（９）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－（３－ペンタニル）－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.76-0.90, 1.83-2.05, 2.06-2.21, 2.22-2.40, 2.52-2.60, 3.08-3.23, 3.75, 4.35-4.46, 6.20, 7.41, 7.87-7.93, 8.17, 8.35, 8.40-8.43, 8.91, 12.12。
実施例４５（１０）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－（３－フルオロベンジル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.00-2.14, 2.51-2.59, 2.99-3.12, 3.75, 5.55, 6.21, 7.05-7.21, 7.35-7.48, 7.86-7.93, 8.16, 8.36, 8.40-8.43, 8.95, 12.04。
実施例４５（１１）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.07, 1.92-2.10, 2.52-2.57, 4.11, 4.84, 6.21, 7.36, 7.43-7.61, 7.88-7.94, 8.14, 8.35, 8.39-8.41, 8.98, 11.87。
実施例４５（１２）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－１－シクロブチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.08, 1.67-1.92, 1.96-2.12, 2.44-2.61, 2.69-2.94, 3.03-3.16, 4.12, 4.86, 4.90-5.08, 6.22, 7.37, 7.87-7.96, 8.15, 8.36, 8.42-8.45, 8.84, 12.08。
実施例４５（１３）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.00, 1.08, 2.01-2.18, 2.53-2.64, 3.14-3.24, 4.12, 4.16-4.44, 4.86, 6.21, 7.36, 7.87-7.95, 8.15, 8.36, 8.42-8.45, 8.90, 12.12。
実施例４５（１４）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－１－（３－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.07, 1.15, 1.27, 1.59, 2.03-2.09, 2.50-2.60, 3.10-3.18, 4.11, 4.62, 4.85, 5.19, 6.21, 7.36, 7.90-7.93, 8.14, 8.34, 8.41-8.43, 8.92, 11.92。
実施例４５（１５）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.35-0.39, 0.40-0.44, 1.06, 2.43, 2.46, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.43-7.47, 7.56-7.64, 7.88-7.92, 8.13, 8.34-8.39, 9.01, 11.87。
実施例４５（１６）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.06, 1.62-1.95, 2.67, 2.71, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.48-7.51, 7.58-7.63, 7.88-7.92, 8.13, 8.35, 8.36-8.39, 8.93, 11.86。
実施例４５（１７）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.06, 1.13, 1.81-1.90, 2.43-2.52, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.50-7.67, 7.88-7.92, 8.13, 8.35, 8.37-8.39, 8.99, 11.91。
実施例４５（１８）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.06, 1.63-1.75, 1.75-1.83, 2.62-2.67, 2.71-2.75, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.46-7.50, 7.56-7.67, 7.87-7.91, 8.13, 8.35, 8.36-38, 8.80, 11.96。
実施例４５（１９）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロベンジル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.07, 2.01-2.11, 2.49-2.58, 3.00-3.07, 4.11, 4.84, 5.54, 6.20, 7.08-7.19, 7.36, 7.37-7.46, 7.90-7.93, 8.14, 8.36, 8.41-8.42, 8.94, 12.03。
実施例４５（２０）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.00-2.27, 2.53-2.65, 3.20-3.51, 3.73, 4.38-4.49, 4.50-4.66, 5.22-5.32, 5.74-5.85, 6.17, 7.21-7.39, 7.84-88, 8.14, 8.26-8.35, 8.92, 11.82。
実施例４５（２１）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.81分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.77-1.79, 1.90-1.93, 2.23-2.27, 4.99, 5.19-5.24, 6.60, 7.05, 7.41-7.49, 7.53-7.58, 7.67, 7.82, 8.33, 8.42-8.45, 8.74。
実施例４５（２２）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.74 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.96, 2.45, 3.73, 6.19, 7.38, 7.44, 7.62, 7.88, 8.14, 8.31, 8.36, 8.95, 11.86。
実施例４５（２３）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.73 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.12, 2.59, 3.85, 5.06, 6.96, 7.30, 7.82, 8.35, 8.40, 8.43, 9.29, 11.83。
実施例４５（２４）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.11-2.24, 2.60, 2.96, 3.84, 5.10, 5.50, 6.86-6.97, 7.02-7.11, 7.33-7.42, 7.46, 7.71, 8.35, 9.31, 11.58。
実施例４５（２５）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75-1.92, 2.64, 2.72, 3.84, 4.97, 6.95, 7.25, 7.63, 7.81, 8.35, 8.39, 8.43, 9.27, 11.88。
実施例４５（２６）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　12.12, 8.91, 8.42, 8.36, 8.17, 7.86-7.94, 7.40, 6.11-6.30, 4.07-4.48, 3.75, 3.11-3.25, 2.54-2.64, 1.98-2.19, 1.00。
実施例４５（２７）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　11.97, 8.82, 8.31-8.40, 8.16, 7.84-7.93, 7.53-7.71, 7.45-7.52, 7.39, 6.04-6.32, 3.74, 2.70-2.81, 2.60-2.69, 1.59-1.87。
実施例４５（２８）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04, 2.80, 3.83, 4.98, 6.25, 6.94, 7.21, 7.48-7.58, 7.77, 8.34-8.40, 12.44。
実施例４５（２９）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－１－シクロブチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.65-1.94, 1.97-2.14, 2.53-2.60, 2.74-2.93, 3.02-3.14, 3.75, 4.83-5.09, 6.21, 7.41, 7.86-7.94, 8.17, 8.34, 8.40-8.45, 8.84, 12.08。
実施例４５（３０）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.06, 2.01-2.27, 2.49-2.64, 3.20-3.50, 4.10, 4.38-4.46, 4.51-4.64, 4.84, 5.21-5.33, 5.74-5.84, 6.17, 7.21-7.39, 7.86-7.90, 8.13, 8.29, 8.36, 8.92, 11.82。
実施例４５（３１）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　3.93, 6.74, 7.42-7.52, 7.52-7.65, 7.92-7.97, 7.99, 8.34, 8.39-8.55, 8.72。
実施例４６：ジエチル［（２Ｅ）－３－エトキシプロポ－２－エン－１－イルジエン］プロパンジアート
　１，１，３，３－テトラエトキシプロパン（ＣＡＳ登録番号：102-52-3）（1000ｍｇ）、ジエチルマロアート（680ｍｇ）および臭化亜鉛（300ｍｇ）を無水酢酸（20ｍL）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７０：３０）によって粗精製し、標題化合物を含む粗生成物（600ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に用いた。
実施例４７：ジエチル｛（２Ｅ）－３－［（フェニルシクロプロピル）アミノ］プロポ－２－エン－１－イリデン｝プロパンジオアート
　実施例４６で製造した化合物（600ｍｇ）および１－フェニルシクロプロパンアミン（150ｍｇ）をｎ－ブタノール（10ｍＬ）に溶解させ、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（300ｍｇ）を得て、精製せずに次の反応に用いた。
MS （M+H）：330。
実施例４８：エチル　２－オキソ－１－（１－フェニルシクロプロピル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例４７で製造した化合物（200ｍｇ）をｎ－ブタノール（5ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（82ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（150ｍｇ）を得て、精製せずに次の反応に用いた。
MS （M+H）：284。
実施例４９：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－（１－フェニルシクロプロピル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例４８で製造した化合物（150ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（40ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.41-2.72, 3.74, 5.03, 5.04-5.16, 6.59, 7.12, 7.39-7.46, 7.48-7.60, 7.67, 7.81, 8.32, 8.40-8.49, 8.73, 12.42。
実施例５０：メチル　１－（２，２－ジメチルプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　メチル　２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：25991-27-9）（500ｍｇ）をＴＨＦ（100ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジメチルプロパン－１－アミン（340ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。次いで、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（860ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（400ｍｇ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。反応溶液に1ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮で溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.60ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.99, 3.88, 3.98, 6.18, 7.74, 8.13。
実施例５１：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンおよびシクロペンタノールを用いて実施例７→実施例２にしたがって製造した４－（４－クロロ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アニリン（200ｍｇ）、ならびに実施例５０で製造した化合物（140ｍｇ）を用いて、実施例４９→実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（290ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.43分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.04, 1.77-1.81, 1.89-1.93, 2.22-2.29, 3.99, 5.08, 5.18-5.25, 6.46, 7.02, 7.47, 7.51, 7.85, 8.32, 8.64, 12.17。
実施例５１（１）～５１（２０）
　４－（４－クロロ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アニリンまたはその代わりに相当するピロロピリミジン誘導体、および実施例５０の代わりに相当するエステル誘導体を用いて、実施例５１と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例５１（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－イソブチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.36分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.00, 1.74-1.80, 1.85-1.93, 2.22-2.31, 3.90, 5.07, 5.18-5.26, 6.49, 7.03, 7.44-7.48, 7.51, 7.84-7.86, 8.32, 8.65, 12.14。
実施例５１（２）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.29分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.46, 1.76-1.82, 1.84-1.93, 2.22-2.29, 5.09, 5.16-5.26, 5.36-5.44, 6.56, 7.03, 7.45-7.48, 7.64, 7.83-7.87, 8.33, 8.63, 12.23。
実施例５１（３）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（３－メチル－２－ブタニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.40分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.84, 1.08, 1.42, 1.75-2.01, 2.22-2.29, 4.98-5.08, 5.10, 5.18-5.26, 6.54, 7.03, 7.46, 7.54, 7.85, 8.32, 8.62, 12.20。
実施例５１（４）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－２Ｈ－１，４’－ビピリジン－３－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.72-1.89, 1.95-2.05, 2.08-2.25, 5.04-5.12, 6.05, 6.78, 7.40, 7.46, 7.67, 7.79, 8.13-8.16, 8.61, 8.81, 11.84。
実施例５１（５）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－２Ｈ－１，３’－ビピリジン－３－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.69-1.71, 1.87-1.99, 2.13-2.18, 5.10-5.58, 6.80, 7.49, 7.65-7.67, 7.74, 7.83, 8.05, 8.08, 8.17, 8.62, 8.77, 11.93。
実施例５１（６）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.17-2.20, 2.46, 2.53-2.63, 3.35, 4.82-4.89, 5.20, 6.59, 7.09, 7.28-7.39, 7.42, 7.63, 7.82, 8.30, 8.75, 12.02。
実施例５１（７）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09, 2.23-2.29, 2.37, 3.01-3.04, 4.70-4.79, 5.10, 6.61, 7.04, 7.25-7.30, 7.40-7.45, 7.62, 7.81, 8.32, 8.77, 11.89。
実施例５１（８）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09, 2.23-2.29, 2.36, 3.01-3.04, 4.72-4.76, 5.10, 6.65, 7.03, 7.45, 7.61-7.82, 8.31, 8.79, 11.80。
実施例５１（９）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.12-2.22, 2.22-2.39, 2.46, 2.49-2.69, 3.22-3.41, 4.77-4.89, 6.60, 7.07, 7.20-7.23, 7.33-7.35, 7.41-7.49, 7.63, 7.84, 8.27, 8.76, 12.01。
実施例５１（１０）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.03-2.16, 2.19-2.33, 2.37, 2.96-3.11, 4.69-4.82, 5.08, 6.63, 7.04, 7.33-7.45, 7.52-7.58, 7.82, 8.32, 8.78, 11.82。
実施例５１（１１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.03-2.14, 2.19-2.32, 2.36, 2.97-3.07, 4.67-4.81, 5.08, 6.62, 7.04, 7.31-7.36, 7.42-7.48, 7.53, 7.60, 7.82, 8.32, 8.77, 11.84。
実施例５１（１２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－ベンジル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.02-2.15, 2.19-2.30, 2.36, 2.97-3.07, 4.69-4.80, 5.10, 5.29, 6.50, 7.05, 7.30-7.49, 7.59, 7.85, 8.32, 8.65, 12.10。
実施例５１（１３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.64分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.03-2.09, 2.19-2.29, 2.35, 3.01-3.04, 4.67-4.78, 5.08, 6.61, 7.03, 7.35-7.40, 7.44, 7.53-7.61, 7.81, 8.31, 8.76, 11.86。
実施例５１（１４）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.45-2.65, 3.74, 5.04-5.13, 6.62, 7.07, 7.36-7.39, 7.44, 7.54-7.61, 7.81, 8.30, 8.76, 11.85。
実施例５１（１５）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04-2.09, 2.21-2.28, 2.31, 3.00-3.02, 4.69-4.77, 5.09, 6.63, 7.04, 7.19-7.29, 7.44, 7.52-7.63, 7.82, 8.32, 8.77, 11.86。
実施例５１（１６）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.04-2.15, 2.19-2.28, 2.35, 3.00, 4.68-4.79, 5.07, 5.20, 6.52, 7.02-7.11, 7.33-7.38, 7.46, 7.58, 7.85, 8.30, 8.67, 12.01。
実施例５１（１７）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.81, 2.04-2.28, 2.35, 3.01, 4.68-4.79, 5.09, 6.44, 6.56, 7.05, 7.31-7.50, 7.87, 8.32, 8.61, 12.20。
実施例５１（１８）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.60分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.87-1.88, 2.07-2.11, 2.23, 2.91, 4.51-4.57, 5.31, 6.06, 6.69, 7.19-7.23, 7.43-7.46, 7.79, 8.13, 8.32, 8.50, 12.12。
実施例５１（１９）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（２－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.02-2.15, 2.18-2.30, 2.36, 2.95-3.07, 4.68-4.81, 5.08, 5.31, 6.50, 7.05, 7.09-7.21, 7.31-7.41, 7.42-7.54, 7.68-7.73, 7.85, 8.33, 8.64, 12.05。
実施例５１（２０）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（１－メチル－４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－（２－フェニルエチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.02-2.14, 2.18-2.30, 2.36, 2.97-3.07, 3.15, 4.31, 4.66-4.82, 5.09, 6.31, 7.06, 7.10-7.17, 7.27-7.34, 7.48, 7.88, 8.33, 8.61, 12.17。
実施例５２：メチル　１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　メチル　２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシラート（200ｍｇ）および（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタノール（ＣＡＳ登録番号：56613-80-0）（190ｍｇ）を用いて、実施例５０と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（280ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：274。
実施例５３：メチル　１－［（１Ｒ）－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例５２で製造した化合物（280ｍｇ）およびイミダゾール（230ｍｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（140ｍｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８０：２０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（250ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：388。
1H-NMR (CDCl3)：δ　-0.08, 0.01, .83, 3.92, 4.15-4.21, 4.32-4.38, 6.13, 6.35, 7.29-7.39, 7.40-7.45, 7.51, 8.15。
実施例５４：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　実施例５３で製造した化合物（250ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例４９→実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（180ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：595。
実施例５５：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例５４で製造した化合物（180ｍｇ）をメタノール（10ｍＬ）に溶解させ、０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（3ｍＬ）を加えて、４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→９５：５）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.70 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.73, 4.04-4.13, 4.20-4.29, 5.33, 6.00-6.17, 6.20-6.27, 6.69, 7.30, 7.32-7.41, 7.43, 7.79, 8.15, 8.23, 8.50, 12.16。
実施例５６：Ｎ－［４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　実施例５２で製造した化合物を用いて、実施例２３と同様の操作に付して製造した化合物（110ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（140ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：500。
実施例５７：（２Ｒ）－２－［３－｛［４－（４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］カルバモイル｝－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル］－２－フェニルエチル　メタンスルフォナート
　実施例５６で製造した化合物（140ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.2ｍＬ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（0.06ｍＬ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（150ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：579。
実施例５８：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－アミノ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例５７で製造した化合物（150ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.41-3.59, 3.74, 5.95-6.17, 6.10-6.27, 6.69, 7.29, 7.31-7.42, 7.44, 7.79, 8.15, 8.22, 8.48, 12.17。
実施例５９：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［２－（１－ピペラジニル）エチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジンおよびｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシラートを用いて、実施例７と同様の操作に付すことにより製造した化合物（175ｍｇ）、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（99ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例３→実施例６→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.51, 2.77, 2.88, 4.34, 5.09, 6.62, 7.04, 7.41-7.45, 7.54-7.64, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.96。
実施例５９（１）～５９（１３）
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに相当するアルコール誘導体、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例５９（１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　二塩酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10-2.44, 3.07-3.25, 3.41-3.45, 4.92-5.06, 6.73, 7.47-7.62, 7.84, 8.12, 8.51, 8.60, 9.04-9.32, 12.08。
実施例５９（２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－ピロリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－３－フルオロフェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.24-1.31, 1.90-1.96, 2.23-2.33, 2.83-2.94, 3.16-3.19, 5.21-5.27, 6.01, 6.74, 7.36-7.46, 7.53-7.61, 7.90, 8.13-8.15, 8.60, 12.15。
実施例５９（３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.14-2.33, 2.40, 3.13-3.22, 3.44-3.47, 4.89-4.95, 6.72, 7.36-7.41, 7.46-7.48, 7.82, 8.09, 8.29, 8.43-8.45, 8.58, 8.74-8.77, 12.09。
実施例５９（４）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－ピロリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.30-2.40, 3.55-3.75, 5.47-5.54, 6.72, 7.36-7.41, 7.47, 7.73, 7.83, 8.08, 8.35, 8.58, 9.31-9.39, 12.10。
実施例５９（５）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.92-1.94, 2.08-2.11, 2.85-2.91, 3.23-3.27, 4.79-4.85, 5.08, 6.65, 7.05, 7.45, 7.61-7.75, 7.81, 8.32, 7.79, 11.80。
実施例５９（６）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.18-2.28, 2.30-2.34, 3.45-3.47, 4.89-4.96, 6.73, 7.41-7.48, 7.60-7.63, 7.83, 8.12, 8.29, 8.40-8.43, 8.59, 8.70-8.73, 12.03。
実施例５９（７）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.85-1.97, 2.04-2.14, 2.82-2.93, 3.20-3.28, 4.76-4.85, 5.10, 6.73, 7.05, 7.36-7.40, 7.45, 7.54-7.62, 7.81, 8.32, 8.77, 11.89。
実施例５９（８）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.26-2.36, 2.46, 2.49-2.63, 3.09-3.22, 3.67-3.79, 4.95-5.07, 5.57, 6.59, 7.10, 7.19-7.24, 7.32-7.37 7.39-7.49, 7.63, 7.83, 8.28, 12.01。
実施例５９（９）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.54分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.94-2.08, 2.08-2.18, 2.87-2.99, 3.27-3.37, 4.80-4.91, 5.11, 6.63, 7.05, 7.31-7.41, 7.44, 7.52-7.61, 7.82, 8.32, 8.79, 11.83。
実施例５９（１０）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.14-2.29, 3.16-3.20, 4.87-4.95, 6.74, 7.39-7.68, 7.82, 8.14, 8.27, 8.36-8.39, 8.60, 8.69-8.72, 11.97。
実施例５９（１１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－（３－クロロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.86-2.06, 2.03-2.16, 2.84-2.96, 3.23-3.32, 4.77-4.89, 5.09, 6.62, 7.05, 7.31-7.36, 7.43-7.48, 7.53, 7.60, 7.82, 8.32, 11.85。
実施例５９（１２）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（４－ピペリジニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－１－ベンジル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.84-2.00, 2.06-2.16, 2.82-2.95, 3.21-3.31, 4.76-4.90, 5.10, 5.29, 6.50, 7.06, 7.30-7.50, 7.58, 7.86, 8.32, 8.65, 12.10。
実施例５９（１３）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.54分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.60-2.70, 3.31-3.73, 5.03-5.05, 6.07, 6.72, 7.46, 7.52-7.60, 7.79, 8.10-8.12, 8.60, 12.03。
実施例６０：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－［３－（アミノメチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
　実施例４１で製造された化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（50ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（29ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例５７→実施例３→実施例４２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.50分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.38-2.66, 3.64, 4.24, 5.21-5.31, 6.74, 7.51-7.72, 7.80, 7.97, 8.29, 8.72, 12.05。
実施例６０（１）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－［２－（アミノメチル）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例４１で製造された化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（50ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（29ｍｇ）を用いて、実施例６０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.49分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.43-2.53, 2.53-2.69, 3.64-3.78, 5.04-5.17, 6.63, 7.07, 7.41-7.61, 7.63-7.67, 7.78-7.83, 8.30, 8.80, 11.93。
実施例６１：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（720ｍｇ）、ｔｒａｎｓ－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノール（500ｍｇ）、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（160ｍｇ）を用いて、実施例７→実施例２→実施例６→実施例４２→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.43-2.68, 3.73, 5.04-5.13, 6.61, 7.07, 7.41-7.61, 7.64, 7.82, 8.30, 8.77, 11.97。
実施例６１（１）～６１（８）
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジンおよびｔｒａｎｓ－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノール、またはｃｉｓ－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノールを用いて、実施例６１と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例６１（１）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｔｒａｎｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.43-2.56, 2.63-2.76, 3.65, 3.74, 5.42-5.55, 6.75, 7.48-7.61, 7.71, 7.83, 7.96-7.99, 8.25, 8.72。
実施例６１（２）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.45, 2.47-2.48, 2.56-2.66, 3.74, 5.07-5.11, 5.27, 6.60, 7.09, 7.26-7.44, 7.63, 7.82, 8.30, 8.75, 12.01。
実施例６１（３）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.47-2.67, 3.74, 5.07-5.13, 5.16, 6.62, 7.09, 7.26-7.46, 7.62, 7.82, 8.30, 8.76, 11.90。
実施例６１（４）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.03, 2.45-2.65, 2.03, 3.73, 5.04-5.10, 6.27, 7.04, 7.20-7.24, 7.39, 7.53-7.62, 7.75, 8.29, 12.06。
実施例６１（５）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－ベンジル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.45-2.69, 3.74, 5.04-5.13, 5.29, 6.50, 7.09, 7.30-7.48, 7.59, 7.85, 8.31, 8.65, 12.10。
実施例６１（６）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－１－（３－フルオロベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.42-2.55, 2.58-2.69, 3.75, 5.00-5.21, 5.28, 6.53, 6.98-7.15, 7.32-7.41, 7.46, 7.59, 7.85, 8.32, 8.67, 12.03。
実施例６１（７）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.81, 2.46-2.68, 3.75, 5.07-5.13, 6.45, 6.55-7.09, 7.09, 7.33-7.49, 7.86, 8.32, 8.61, 12.21。
実施例６１（８）：Ｎ－（５－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－２－ピリジニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.41-2.72, 3.74, 5.03, 5.04-5.16, 6.59, 7.12, 7.39-7.46, 7.48-7.60, 7.67, 7.81, 8.32, 8.40-8.49, 8.73, 12.42。
実施例６２：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（アミノメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン、ｔｒａｎｓ－３－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノールおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７→実施例２→実施例６→実施例４２→実施例５７→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.08-2.24, 2.66-2.88, 5.10, 5.16-5.22, 6.62, 7.12, 7.41-7.46, 7.54-7.67, 7.82, 8.36, 8.77, 11.99。
実施例６３：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－｛ｃｉｓ－３－［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
　実施例６２で製造した化合物（20ｍｇ）を用いて、実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.59分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.27-2.47, 2.67-2.72, 2.76, 2.77, 3.27-3.33, 4.92, 5.13-5.25, 6.74, 7.45-7.88, 8.14, 8.27-8.35, 8.60, 9.36, 12.10。
実施例６４：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－フェニル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２７→実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.27分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　6.62-6.78, 7.38-7.42, 7.53-7.60, 7.80-7.88, 8.13, 8.28, 8.62, 12.08。
実施例６５：４－クロロ－７－（シクロペンタ－３－エン－１－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（900ｍｇ）およびシクロペンタ－３－エノール（ＣＡＳ登録番号：14320-38-8）（300ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.60-2.64, 2.89-2.95, 5.49-5.53, 5.88, 7.87, 8.65。
実施例６６：（１Ｒ，２Ｓ）－４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール
　実施例６５で製造した化合物（400ｍｇ）をアセトン（10ｍＬ）に溶解させ、水（2.5ｍＬ）およびＮ－メチルモルホリン　Ｎ－オキシド（370ｍｇ）を加えた。５分間撹拌した後、四酸化オスミウム（30ｍｇ）が溶解したｔｅｒｔ－ブタノール溶液（1ｍＬ）を滴加し、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（360ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.99-2.15, 4.24, 4.66, 5.41-5.45, 8.14, 8.62。
実施例６７：４－クロロ－７－［（３ａＲ，６ａＳ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル］－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン
　実施例６６で製造した化合物（350ｍｇ）をアセトン（10ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（少量）および２，２－ジメトキシプロパン（0.2ｍＬ）を加えて、室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（310ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.27, 1.43, 2.17, 4.75, 5.21-5.28, 8.19, 8.65。
実施例６８：ｒｅｌ－Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシシクロペンチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　塩酸塩
　実施例６７で製造した化合物（300ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（230ｍｇ）、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（56ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例６→実施例３→実施例５５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（36ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：3.86分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.12-2.19, 4.25, 4.68-4.70, 5.39-5.45, 6.74, 7.15, 7.46-7.66, 7.82, 8.13, 8.30, 8.61, 12.03。
実施例６９：メチル　ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
　ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号：3685-22-1）（1.5ｍｇ）をメタノール（25ｍＬ）に溶解させ、０℃で硫酸（0.1ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、一昼夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、メタノールを留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチル（１：１）の混合溶液で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.3ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.35, 1.64-1.70, 1.91-2.02, 2.36-2.44, 3.68, 3.89-3.90。 
実施例７０：Ｎ－（４－｛７－［（ｃｉｓ－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例６９で製造した化合物（1.3ｇ）、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（1.0ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（260ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（140ｍｇ）を用いて、実施例５３→実施例３１→実施例７→実施例２→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（260ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.00, 0.86, 1.35-1.41, 1.46-1.60, 3.93, 4.13, 6.58, 7.20, 7.39-7.63, 7.76, 8.62, 8.74, 11.93。
実施例７１：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例７０で製造した化合物（200ｍｇ）を用いて、実施例３→実施例５５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（60ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.19-1.26, 1.45-1.57, 1.77-1.79, 1.98-2.04, 3.97-4.03, 4.10, 5.08, 6.11, 6.92, 7.41-7.46, 7.54-7.66, 7.81, 8.32, 8.76, 11.96。
実施例７１（１）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例６９で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７０→実施例７１と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.07-1.40, 1.70-1.88, 1.97-2.00, 3.53-3.63, 4.05, 5.09, 6.14, 6.90, 7.41-7.46, 7.54-7.66, 7.82, 8.32, 8.76, 11.97。
実施例７２：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（ｃｉｓ－４－アミノシクロヘキシル）メチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
　実施例６９で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ－[２，３－ｄ]ピリミジン（200ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（200ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（130ｍｇ）を用いて、実施例５３→実施例３１→実施例７→実施例２→実施例６→実施例５５→実施例５７→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（110ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.60分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.47-1.66, 1.78-1.85, 2.25, 4.29, 6.75, 7.39, 7.49-7.51, 7.56-7.62, 7.81, 7.98, 8.25, 8.71, 12.17。
実施例７２（１）：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）メチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　ビス（トリフルオロ酢酸塩）
　実施例７０で製造した化合物（300ｍｇ）を用いて，実施例５５→実施例５７→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.23-1.38, 1.77-1.80, 1.99-2.06, 3.12-3.13, 4.21, 6.76, 7.46, 7.48-7.59, 7.61, 7.98, 8.29, 8.71, 12.18。
実施例７３：ベンジル　（３－メチリデンシクロブチル）カーバマート
　３－メチリデンシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号：15760-36-8）（1.0ｇ）およびトリエチルアミン（1.6ｍＬ）を１，４－ジオキサン（2ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ジフェニルホスホニルアジド（1.9ｍＬ）を加えて、室温で１５分間撹拌した。次いで、撹拌しながら反応溶液を７５℃まで徐々に昇温した。ガス（窒素）の発生を確認後、反応溶液を１００℃まで昇温し、ベンジルアルコール（2.0ｍＬ）を加えて１９時間撹拌した。反応溶液を放冷し室温まで戻した後、減圧濃縮で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、順に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.57-2.63, 2.99-3.04, 4.19-4.22, 4.83-4.85, 5.09, 7.26-7.36。
実施例７４：ベンジル　［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバマート
　実施例７３で製造した化合物（1.0ｇ）をｔｅｒｔ－ブタノール（15ｍＬ）および水（15ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃でＡＤ－ｍｉｘα（7.0ｇ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウムを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.76ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度 ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ　1.96, 2.30, 3.20, 3.52, 4.62, 4.71, 4.99, 7.30-7.39 (ｔｒａｎｓ体)，1.80, 2.30, 3.25, 4.12, 4.65, 4.78, 4.99, 7.30-7.39 （ｃｉｓ体）。
実施例７５：３－アミノ－１－（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
　実施例７４で製造した化合物（750ｍｇ）をＴＨＦ（7.5ｍＬ）およびメタノール（7.5ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、パラジウム／炭素（120ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.76ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.53-1.58, 1.71-1.75, 1.99-2.04, 2.27-2.32, 2.76-2.84, 3.39-3.46。
実施例７６：３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
　実施例７５で製造した化合物（490ｍｇ）をエタノール（10ｍＬ）に溶解させ、室温で２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド（300ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（0.93ｍＬ）を加えた後、４．５時間還流した。反応溶液を放冷し、室温まで戻した後、トリフルオロ酢酸（1.4ｍＬ）を加えて、１時間還流した。反応溶液を室温まで戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧濃縮によりエタノールを留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：１０％アンモニアを含むメタノール＝９９：１→９０：１０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（340ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ　2.42, 2.70, 3.16, 2.78, 4.89-4.95, 5.17, 5.49, 6.69, 7.91, 8.63 （ｔｒａｎｓ体）, 2.45, 2.78, 3.33, 3.41, 4.89-4.95, 5.31, 4.91, 6.73, 8.02, 8.62 （ｃｉｓ体）。
実施例７７：３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
　実施例７６で製造した化合物（330ｍｇ）をＤＭＦ（5.0ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（580ｍｇ）を加えて、６０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより、 下記物性値を有する標題化合物（310ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ　2.25，2.60，3.39-3.40, 4.88-4.92, 5.29, 5.40, 8.23, 8.63 （ｔｒａｎｓ体）, 2.34, 2.76, 3.39-3.40, 4.88-4.92, 4.89, 5.16, 8.13, 8.62 （ｃｉｓ体）。
実施例７８：Ｎ－（４－｛４－アミノ－７－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例７７で製造した化合物（50ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.60分)；
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ　2.25, 2.60, 3.39-3.40, 4.88-4.92, 5.16, 5.40, 6.01, 6.73, 7.44-7.61, 7.79-7.82, 8.10-8.13, 8.59, 12.40 （ｔｒａｎｓ体）, 2.34, 2.76, 3.39-3.40, 4.88-4.92, 4.89, 5.29, 6.01, 6.73, 7.44-7.61, 7.79-7.82, 8.10-8.13, 8.59, 12.40 （ｃｉｓ体）。
実施例７９：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－オキソシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例７８で製造した化合物（30ｍｇ）をＴＨＦ（2.5ｍＬ）および水（0.5ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（24ｍｇ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.65-3.83, 5.13, 5.40-5.44, 6.62, 7.05, 7.42-7.45, 7.52-7.66, 7.83, 8.32, 8.77, 11.99。
実施例８０：３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロブタノール
　実施例７７で製造した化合物を用いて、実施例７９と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（140ｍｇ）をメタノール（3.0ｍＬ）およびジクロロメタン（3.0ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、－２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（15ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：３０）によって粗精製することにより、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（110ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：350。
実施例８１：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシシクロブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例８０で製造した粗生成物（100ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて用いて、実施例７８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)： （ｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体との混合物）, δ　2.63-2.57, 3.06-3.13, 3.73-3.76, 3.89（ｃｉｓ体）/4.29（ｔｒａｎｓ体）, 4.72-4.76, 5.12, 6.62, 7.04, 7.41-7.45, 7.54-7.61, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.98。
実施例８２：４－ヨード－２－メトキシピリジン－３－カルバルデヒド
　窒素気流下、２Ｌの４つ口フラスコにジイソプロピルアミン（25ｇ）のＴＨＦ（500ｍＬ）溶液を加えた。－２５℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（1.57ｍｏｌ／Ｌ）（157ｍＬ）を20分で滴下し（－25℃→－15℃）、－１０℃で３０分撹拌した。－６６℃に冷却し、２－フルオロ－３－ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号：113975-22-7）（50ｇ）のＴＨＦ（200ｍＬ）溶液を２５分で滴下し、－６０℃で２時間撹拌した。－６６℃に冷却し、エチルホルメート（18.3ｇ）を１０分で滴下し、次いで２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（53.2ｇ）のメタノール（100ｍＬ）溶液を滴下し、ドライアイスバスからあげた。室温まで自然昇温した後、氷水（100ｍＬ）を滴下した。飽和食塩水（1Ｌ）を加え、酢酸エチル（1Ｌ）で抽出し、水（700ｍＬ）、飽和食塩水（700ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（500ｍＬ×２）で抽出し、水（500ｍＬ）、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：１→５：１→４：１→３：１)で精製することにより、標題化合物（44ｇ）を得た。
実施例８３：４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド
　窒素気流下、1Ｌの４つ口フラスコに実施例８２で製造した化合物（44ｇ）のアセトニトリル（600ｍＬ）溶液、次いで、ヨウ化ナトリウム（75ｇ）を２分で加え、室温で１５分撹拌した。次いで、トリメチルクロロシラン（54ｇ）を２５分で滴下し、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（100ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ｍＬ）、水（100ｍＬ）を加えた。超音波処理後、ろ過し、標題化合物（14ｇ）を得た。ろ液を酢酸エチル（500 ｍＬ×２）、ＴＨＦ（500ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（100ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（12ｇ）を得た。合わせて標題化合物（27ｇ）を得た。
実施例８４：１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド
　３Ｌの４つ口フラスコに実施例８３で製造した化合物（25ｇ）のトルエン（1.2Ｌ）懸濁液、４－フルオロフェニルボロン酸（41ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（36ｇ）、ミスチリン酸（90ｇ）、２，６－ジメチルピリジン（85ｇ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。さらに、４－フルオロフェニルボロン酸（7.0ｇ）を追加し、室温で２日撹拌した。セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（1Ｌ）および水（500ｍＬ）を加え、セライトろ過後、1ｍｏｌ／Ｌ塩酸（600ｍＬ）、水（500ｍＬ）、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製した。ジイソプロピルエーテル（400ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（19ｇ）を得た。
実施例８５：１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　窒素気流下、1Ｌの４つ口フラスコに実施例８４で製造した化合物（20ｇ）、ＴＨＦ（100ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（100ｍＬ）、水（100ｍＬ）を加えた。氷冷し、第一リン酸ナトリウム（17ｇ）、２－メチル－２－ブテン－ＴＨＦ溶液（2ｍｏｌ／Ｌ）（88ｍＬ）を順次加え、次いで、亜塩素酸ナトリウム（12ｇ）を２ｇずつ２５分で分割投入し、室温で1.5時間撹拌した。ＴＨＦ（150ｍＬ）、水（900ｍＬ）を加え、酢酸エチル（600ｍＬ）で洗浄した。水層に6ｍｏｌ／Ｌ塩酸（50ｍＬ）、ＴＨＦ（600ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、水（300ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し、標題化合物（12ｇ）を得た。ろ液をＴＨＦ（400ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（200ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（3.9ｇ）を得た。合わせて標題化合物（16ｇ）を得た。
実施例８６：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨード－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アニリン（570ｍｇ）および実施例８５で製造した化合物（700ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（360ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （酢酸エチル：メタノール＝19：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.62-1.78, 1.80-2.00, 2.04-2.21, 5.03-5.19, 6.83, 7.33-7.82, 8.31, 10.59。
実施例８６（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例８６の副生成物として、下記物性値を有する標題化合物（300ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （酢酸エチル：メタノール＝19：１）；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.83分)；
実施例８７：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例８６で製造した化合物（110ｍｇ）をＴＨＦ（2ｍＬ）およびエタノール（2ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（180ｍｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（31ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （酢酸エチル：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.74-2.00, 2.20-2.32, 5.08, 5.15-5.28, 6.37, 7.01, 7.20-7.30, 7.35-7.43, 7.51, 7.78, 8.32, 11.38。
実施例８７（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例８７の副生成物として、下記物性値を有する標題化合物（3.6ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （酢酸エチル：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (CHCl3)：δ　1.75-1.99, 2.21-2.33, 5.19, 5.18-5.24, 6.34, 7.08, 7.18-7.28, 7.33-7.37, 7.57, 8.34, 11.84。
実施例８８：エチル　５－ブロモ－１－エチル－２－ヒドロキシ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：104612-36-4）（3.7ｇ）を封管中でエタノールに溶解させ、炭酸セシウム（8.0ｇ）およびヨードエタン（5.9ｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（2.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.36-1.41, 4.00-4.05, 4.34-4.39, 7.63, 8.13。
実施例８９：エチル　２－アセチル－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例８９で製造した化合物（1.8ｇ）を無水ＤＭＦ（20ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（75ｍｇ）および１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（410ｍｇ）を加え、１０分間脱気した後、窒素置換し、ブチルビニルエーテル（4.3ｍＬ）およびトリエチルアミン（2.4ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、反応溶液を１２０℃で７２時間撹拌した。反応溶液を放冷し、室温まで戻した後、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.37-1.45, 2.50, 4.07-4.15, 4.36-4.43, 8.35, 8.59。
実施例９０：５－アセチル－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　４－（４－クロロ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アニリン（140ｍｇ）および実施例８９で製造した化合物（240ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（120ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.82分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.50, 1.78-1.92, 2.22-2.28, 2.59, 4.17-4.26, 5.06, 5.21-5.25, 7.04, 7.48-7.51, 7.83-7.86, 8.34, 8.43, 9.09, 11.79。
実施例９１：ｔｅｒｔ－ブチル　５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチナート
　５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－カルボン酸（2.0ｍｇ）および塩化チオニル（1.3ｍＬ）を、ＴＨＦ（10ｍＬ）およびジクロロメタン（10ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にトリエチルアミン（4.5ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ－ブタノール（20ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４０：６０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.62, 8.18, 8.39, 11.53。
実施例９２：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例９１で製造した化合物（200ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（130ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２→実施例８→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.81 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.67-0.71, 0.96-1.00, 1.58-1.78, 3.83, 5.08, 6.91, 7.40-7.44, 7.51-7.61, 8.53, 8.54, 8.81, 12.08。
実施例９３：２，２－ジメチルプロピル　５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　２，２－ジメチルプロピル　５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート（2.0ｇ）を用いて、実施例２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
MS （M+H）：350。
実施例９４：５－［（２，２－ジメチルプロポキシ）カルボニル］－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　実施例９３で製造した化合物（1.5ｇ）をＤＭＦ（10ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（10ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、脱気した。窒素置換した後、酢酸パラジウム（92ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（230ｍｇ）およびトリエチルアミン（3.0ｍＬ）を加えて、一酸化炭素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ジクロロメタンで希釈した．１０％クエン酸水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（500ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.96, 3.93, 7.46-7.58, 8.38, 8.47, 13.20。
実施例９５：Ｎ3－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－Ｎ5－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボキサミド
　シクロプロピルアミン（20ｍｇ）、実施例９４で製造した化合物（100ｍｇ）、および実施例３で製造した化合物（35ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（55ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.71 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.63-0.69, 0.86-0.95, 2.88-2.95, 3.83, 5.09, 6.47, 6.92, 7.40-7.46, 7.54-7.63, 7.79, 8.34, 8.49, 8.88, 11.75。
実施例９５（１）～９５（２）
　シクロプロパンアミンに相当するアミン誘導体、実施例９４で製造した化合物、および実施例３で製造した化合物を用いて、実施例９５と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例９５（１）：Ｎ3－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－Ｎ5－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.02, 3.83, 5.11, 6.45, 6.92, 7.40-7.46, 7.54-7.63, 7.79, 8.34, 8.50, 8.96, 11.76。
実施例９５（２）：Ｎ3－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－Ｎ5，Ｎ5－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３，５－ピリジンジカルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　3.05, 3.81, 7.23, 7.42-7.62, 7.85, 7.97, 8.20, 8.69, 11.95。
実施例９６：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例９３で製造した化合物（150ｍｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（85ｍｇ）、および実施例３で製造した化合物（22ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（31ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.72 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.73, 3.85, 6.06, 7.29, 7.44, 7.53-7.61, 7.81, 7.92, 8.14, 8.24, 8.31, 8.75, 12.12。
実施例９７：２，２－ジメチルプロピル　５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例９３で製造した化合物（100ｍｇ）をアセトニトリル（10ｍＬ）に溶解させ、２－メチル－３－ブチン－２－オール（51ｍｇ）、トリス（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン（1.0ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（32ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（3.0ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.2ｍＬ）を加えて、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（55ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.02, 1.58, 4.01, 7.26-7.38, 7.44-7.49, 7.71, 8.14。
実施例９８：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－ブチン－１－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例９７で製造した化合物（50ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（24ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.77 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.46, 3.73, 5.46, 6.05, 7.29, 7.31, 7.55-7.57, 7.77, 8.15, 8.27, 8.42, 11.80。
実施例９９：エチル　２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシラート
　実施例１８で製造した化合物（557ｍｇ）をトルエン（10ｍＬ）に溶解させ、３－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒド（500ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（123ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（155ｍｇ）および炭酸セシウム（1751ｍｇ）を加えて、１５０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（245ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.41, 4.43, 7.29-7.33, 7.52-7.65, 8.13, 8.41, 8.47。
実施例１００：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例９９で製造した化合物（200ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（65ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.75 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.78, 6.15, 7.36, 7.50, 7.58-7.76, 7.89, 8.02, 8.14, 8.19, 8.60, 9.18, 11.86。
実施例１０１：メチル　５－アセチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　５－アセチル－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：88302-06-1）（100ｍｇ）をメタノール（20ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化オキサリル（0.43ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（400ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.54, 2.79, 3.94, 8.72, 12.34。
実施例１０２：５－アセチル－Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１０１で製造した化合物（500ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（38ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（6.0ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.76 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.44, 2.68, 3.84, 6.94, 7.21-7.23, 7.42, 7.59-7.67, 7.80, 8.31, 9.14, 11.57。
実施例１０３：メチル　５－ブロモ－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシラート
　実施例５３で製造した化合物（1.6ｇ）をＤＭＦ（6ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（1.1ｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
MS （M+H）：353。
実施例１０４：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－ブロモ－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１０３で製造した化合物（1.2ｇ）および実施例３で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.84, 4.37, 5.12, 6.41, 6.93, 7.32-7.40, 7.40-7.51, 7.76-7.86, 8.33, 8.67, 11.93。
実施例１０５：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－シクロプロピル－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１０４で製造した化合物（50ｍｇ）およびシクロプロピルボロン酸（12ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（11ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.81分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　0.59-0.64, 0.90-0.97, 1.81-1.90, 3.81, 4.20-4.26, 4.33-4.40, 6.33-6.37, 7.16, 7.32-7.38, 7.39-7.42, 7.47-7.50, 7.78-7.83, 7.83, 8.15, 8.30, 12.16。
実施例１０６：５－ヨード－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
　２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：868171-81-7）（2.0ｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（10ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（2.9ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加えたのち、ジクロロメタンを加えて分液した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解させた後、ヘキサンを加えることで結晶化させ、沈殿物をろ過することで下記物性値を有する標題化合物（2.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　7.49-7.56, 8.48, 14.03。
実施例１０７：ｔｅｒｔ－ブチル　［３－（５－｛［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］カルバモイル｝－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）プロパ－２－イン－１－イル］カーバマート
　実施例１０６で製造した化合物（500ｍｇ）、実施例３で製造した化合物（390ｍｇ）および２－メチル－３－ブチン－２－オールの代わりにＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロパルギルアミン（ＣＡＳ登録番号：92136-39-5）を用いて実施例６→実施例９７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（160ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.39, 3.72, 3.98, 6.02, 7.29-7.54, 7.76, 7.78, 8.30, 8.41, 11.77。
実施例１０８：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－（３－アミノプロピル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１０７で製造した化合物（200ｍｇ）を用いて、実施例２５と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（83ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.97, 2.66, 2.97, 3.79, 7.14, 7.43-7.60, 7.74, 7.77, 7.85, 8.14, 8.60。
実施例１０９：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－［３－（２－ブチノイルアミノ）プロピル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１０８で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（21ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.91, 1.93, 2.58, 3.35, 3.83, 5.11, 5.83, 6.92, 7.45-7.57, 7.82, 8.34, 8.65, 12.09。
実施例１１０：５－（４－アジド－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－アミン
　実施例４３で製造した化合物（1.0ｇ）をＤＭＦ（8ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（0.50ｇ）を加えて８０℃に昇温した。６時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した固体をヘキサン－酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（0.96ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.49分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.98, 6.03, 6.58, 8.02, 8.20, 8.78, 9.89。
実施例１１１：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－５－［３－（２－ブチノイルアミノ）プロピル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１０６で製造した化合物（770ｍｇ）および実施例１１０で製造した化合物（500ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例１０８→実施例２５→実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（42ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.76（酢酸エチル：メタノール＝５：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.89, 1.93, 2.58, 3.37, 3.85, 5.00, 5.80, 6.96, 7.43-7.57, 7.82, 8.36, 8.40, 8.44, 8.62, 12.54。
実施例１１２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（５－｛［５－（４－アジド－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル］カルバモイル｝－３－ブロモ－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メチル］イミドジカーボナート
　実施例２３で製造した化合物（590ｍｇ）および実施例１１０で製造した化合物（300ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（720ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.39, 4.07, 4.75, 7.39-7.62, 8.37, 8.43, 8.66, 8.78, 9.25, 10.01, 12.15。
実施例１１３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（５－｛［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル］カルバモイル｝－３－ブロモ－６－オキソ－１－フェニル－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メチル］イミドジカーボナート
　実施例１１２で製造した化合物（720ｍｇ）を水（1ｍＬ）、ＴＨＦ（20ｍＬ）に溶解させ、1ｍｏｌ／ＬのトリメチルホスフィンのＴＨＦ溶液（2.8ｍＬ）を加えてバス温（60℃）で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール，９０：１０、ＮＨシリカ）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（590ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33（酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.42, 3.85, 4.73, 4.99, 6.96, 7.26-7.56, 7.81, 8.37, 8.41, 8.78, 12.20。
実施例１１４：６－（アミノメチル）－Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１１３で製造した化合物（350ｍｇ）を用いて、実施例２５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.64 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.97, 3.31, 3.78, 6.21, 7.02, 7.42-7.67, 7.91, 8.19,　8.38-8.41, 8.68, 12.35。
実施例１１５：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１１４で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（43ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.61 （酢酸エチル：メタノール＝８：２、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.03, 3.78, 3.88, 6.22, 6.64, 7.43, 7.44-7.50, 7.56-7.75, 7.91, 8.19, 8.35-8.44, 8.66, 9.15, 12.27。
実施例１１５（１）～１１５（２）
　実施例１１４で製造した化合物および２－ブチン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１１５と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１１５（１）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－６－｛［（シアノアセチル）アミノ］メチル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　3.37, 3.78, 3.92, 6.23, 6.75, 7.43, 7.46-7.70, 7.91, 8.19, 8.40, 8.41, 8.64, 8.82, 12.28。
実施例１１５（２）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－６－（｛［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］アミノ｝メチル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.36 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.18, 2.98, 3.78, 3.95, 6.08-6.19, 6.23, 6.54-6.75, 7.43, 7.46-7.49, 7.58-7.74, 7.91, 8.19, 8.31-8.48, 8.54-8.72, 12.29。
実施例１１６：６－（アミノメチル）－Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－５－ブロモ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１１２で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（41ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.75, 3.50, 3.78, 6.23, 7.43, 7.53-7.68, 7.93, 8.19, 8.37, 8.42, 8.66, 12.18。
実施例１１７：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－５－ブロモ－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１１６で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.66（酢酸エチル：メタノール＝８：２、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.00, 3.78, 4.05, 6.24, 7.44, 7.47-7.63, 7.94, 8.20, 8.37, 8.43, 8.68, 8.81, 12.16。
実施例１１８：７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
　１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ登録番号：54920-82-0）（900ｍｇ）にエタノール（20ｍＬ）、ベンジルブロマイド（0.8ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（1100ｍｇ）を加え、１０分間０℃にて撹拌後、塩酸を加え９０分室温にて撹拌した。水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（900ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.66, 2.80, 3.45, 3.75, 6.40, 7.29-7.44。
実施例１１９：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例１１８で製造した化合物（800ｍｇ）をメタノール（10ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.270ｍＬ）、パラジウムカーボン（160ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（800ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ　2.89, 3.51, 4.21, 6.53, 7.48。
実施例１２０：ｔｅｒｔ－ブチル　２－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシラート
　実施例１１９で製造した化合物（800ｍｇ）をＴＨＦ（10ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（1.3ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（0.850ｍＬ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体をＭＴＢＥ溶媒で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（760ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.52, 2.61, 3.66, 4.43, 6.42, 7.43。
実施例１２１：ｔｅｒｔ－ブチル　３－ブロモ－２－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７，－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシラート
　実施例１２０で製造した化合物（490ｍｇ）をＤＭＦ（5ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（360ｍｇ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（560ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.52, 2.61, 3.65, 4.39, 7.83。
実施例１２２：７－ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル　２－オキソ－１－フェニル－２，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－３，７（１Ｈ）－ジカルボキシラート
　実施例１２１で製造した化合物（1400ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（96ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：1.01分)；
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
実施例１２３：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－７－（２－ブチノイル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１２２で製造した化合物（80ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（20ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６→実施例８→実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（5ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：（回転異性体の混合物として観測された）、δ　1.89（2.05）, 2.82（2.88）, 3.83, 3.85（3.99）, 4.22（4.35）, 5.11, 6.91, 7.22-7.34, 7.42, 7.59-7.80, 8.33, 8.56, 11.84。
実施例１２４：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸
　エチル　（２Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシプロパ－２－エノアート（2400ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル　２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：845267-78-9）（3000ｍｇ）を用いて、実施例４→実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（84ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：385。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.46, 2.62, 3.82, 7.43, 7.56-7.62, 8.74, 13.33。
実施例１２５：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例１１で製造した化合物を用いて実施例２→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（30ｍｇ）および実施例１２４で製造した化合物（43ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（12ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.14, 2.44-2.68, 4.22, 7.48-7.70, 7.89, 8.01, 8.47, 8.99, 11.77。
実施例１２６：２－メチル－２－プロパニル　３－｛［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］カルバモイル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，５，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（２Ｈ）－カルボキシラート
　実施例１２４で製造した化合物（95ｍｇ）および実施例４３で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（68ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
MS （M+H）：607。
実施例１２６（１）：２－メチル－２－プロパニル　３－（｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝カルバモイル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，５，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（２Ｈ）－カルボキシラート
　実施例１２４で製造した化合物（78ｍｇ）および実施例４３で製造した化合物の代わりに相当するピロロピリミジン誘導体（60ｍｇ）を用いて、実施例１２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（69ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
MS （M+H）：665。
実施例１２７：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例１２６で製造した化合物（52ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（26ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.49-2.60, 3.73, 6.19, 7.38, 7.44-7.50, 7.52-7.66, 7.86-7.90, 7.96, 8.15, 8.34-8.37, 8.96, 12.01。
実施例１２７（１）：Ｎ－｛５－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミド
　実施例１２６（１）で製造した化合物（63ｍｇ）を用いて、実施例１２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（46ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.56分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.06, 2.51, 3.28-3.36, 4.10, 4.83, 6.19, 7.35, 7.46-7.49, 7.54-7.66, 7.88-7.92, 7.96, 8.13, 8.36, 8.37-8.39, 8.97, 12.02。
実施例１２８：５－（４－アミノフェニル）６－トリフルオロメチル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
　実施例３で製造した化合物（480ｍｇ）を塩化メチレン（8ｍＬ）、水（3ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（930ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（2ｍＬ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.91, 5.16, 6.76, 7.17, 8.34。
実施例１２９：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例１２８で製造した化合物（8ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（8ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.09-2.13, 2.55-2.64, 3.92, 4.92, 7.26-7.29, 7.35, 7.61-7.69, 7.80, 8.37, 9.33, 11.50。
実施例１３０：Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
　メチル　２，５－ジオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（400ｍｇ）、フェニルホウ酸（470ｍｇ）、および実施例３で製造した化合物（68ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（95ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.56-2.63, 2.69-2.77, 3.72, 6.06, 7.29, 7.42, 7.55, 7.59-7.69, 7.80, 8.13, 8.58, 11.47。
実施例１３０（１）～１３０（２）
　メチル　２，５－ジオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート、フェニルホウ酸、および実施例３で製造した化合物の代わりに相当するピロロピリミジン誘導体を用いて、実施例１３０と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１３０（１）：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.64分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.11, 2.59-2.67, 2.72-2.84, 4.14, 4.88, 6.13, 7.32, 7.49, 7.58-7.73, 7.85, 8.17, 8.64, 11.53。
実施例１３０（２）：Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－２，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　2.54-2.65, 2.68-2.79, 3.74, 6.21, 7.40, 7.51-7.72, 7.84-7.95, 8.16, 8.35, 8.38-8.41, 8.64, 11.87。
実施例１３１：Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　実施例１３で製造した化合物（530ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（410ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（72ｍｇ）を用いて、実施例５３→実施例２→実施例６→実施例５５→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、物性値を有する下記標題化合物（35ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.00分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.74-1.85, 1.99-2.17, 2.30-2.45, 4.22-4.26, 5.00, 5.12-5.20, 6.06, 6.72, 7.44, 7.47, 7.52-7.60, 7.79, 8.11, 8.12, 8.60, 12.03。
実施例１３２：Ｎ－［４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　５－（４－アミノフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（100ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（68ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例１７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（71ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.66 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.78, 6.19, 6.36, 6.66, 7.26, 7.29-7.42, 7.45, 7.79, 8.12, 8.47, 11.89, 12.19。
実施例１３２（１）：Ｎ－［４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－４，６－ジメチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド
　５－（４－アミノフェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（100ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（68ｍｇ）を用いて、実施例１３２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（44ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　1.94, 2.37, 5.99, 6.36, 7.18, 7.29, 7.39, 7.46-7.59, 7.74, 8.08, 11.02, 11.74。
［実験例］
　以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実験例１：Ａｘｌ阻害活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）
　Ａｘｌ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液：50ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ7.5）、0.01％Ｂｒｉｊ３５、10ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ2及び1ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液：400ｎｇ／ｍＬ　Ａｘｌ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液：45μｍｍｏｌ/Ｌ　ＡＴＰ及び500ｎｍｍｏｌ/Ｌ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－Ｐｏｌｙ　ＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液：20ｍＭ　ＥＤＴＡ及び4ｎＭ　ＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液をＤｉｌｕｔｉｏｎ　Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。
　９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に10ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群及び媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、Ｂｌａｎｋ群には反応緩衝液を、媒体群及び被験化合物群には酵素液を各ウェル10μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに10μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を25μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、Ａｎａｌｙｓｔ　ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光340ｎｍを照射した時の520ｎｍ及び495ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ－ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に520ｎｍ蛍光シグナルを495ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ－ＦＲＥＴ比を算出し、以下の式により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000037
Ａ：Ｂｌａｎｋ群のＴＲ－ＦＲＥＴ比の平均値
Ｂ：媒体群のＴＲ－ＦＲＥＴ比の平均値
　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物において、例えば、実施例４５（２４）、実施例２６、および実施例３０の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0097μＭ、0.0017μＭおよび0.0080μＭであった。
生物学的実施例２：Ａｘｌを安定発現したマウスプロＢ細胞株（Ｂａ／Ｆ３　Ａｘｌ）を
用いた増殖抑制率の測定
　９６ウェルプレートに0.1ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をＲＰＭＩ１６４０培地（10％ＨＩ－ＦＢＳ、1％ペニシリン含有）でさらに５００倍希釈して最終濃度の５００倍濃度の被験化合物を含む被験化合物希釈溶液を調製した。測定用の９６ウェルプレート（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）の各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群には0.2％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ培地を、被験化合物群には被験化合物希釈溶液をそれぞれ50μＬずつ添加した。Ｂａ／Ｆ３　Ａｘｌを、２×１０５細胞数／ｍＬの密度になるよう培地で希釈し、細胞懸濁液を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群及び被験化合物群には細胞懸濁液をそれぞれ50μＬずつ添加し、３７℃、5％ＣＯ2で４８時間静置した。静置終了後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ－ＧＬＯ（登録商標）ＬＵＭＩＮＥＳＣＥＮＴ　ＣＥＬＬ　ＶＩＡＢＩＬＩＴＹ　ＡＳＳＡＹ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して相対発光単位（ＲＬＵ；Relative Light Unit）を測定した。測定は添付の説明書に準じて実施した。各ウェルに100μＬの発光液を添加し室温にて３分間プレートを撹拌後、室温・遮光下にて１０分間静置し、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いてＲＬＵを測定した。Ｂｌａｎｋ群及び媒体群のＲＬＵの平均値を算出し、以下の式で被験化合物群の増殖抑制率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000038
Ａ：Ｂｌａｎｋ群のＲＬＵの平均値
Ｂ：媒体群のＲＬＵの平均値
　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物において、例えば、実施例４５（２４）、実施例２６、および実施例３０の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0070μＭ、0.0008μＭおよび0.0106μＭであった。
［製剤例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・Ｎ－［４－(４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－５－イル)フェニル］－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　…　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　…　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　…　８７０ｇ
製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド　トリフルオロアセタート…２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　５０Ｌ
　本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有するため、Ａｘｌ関連疾患、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用である。

Claims (13)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ2は（１）１～５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）－ＯＲ24基、（５）１～５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、（６）１～５個のＲ26で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、
    ここで、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２～３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１～３個のＲ20で置換されていてもよい５～７員の環状基を形成してもよく、
    Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ31基を表し、
    Ｒ4は（１）水素原子、（２）１～５個のＲ41で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（３）１～５個のＲ42で置換されていてもよいＣ３～１０の炭素環、または（４）１～５個のＲ43で置換されていてもよい４～１０員のヘテロ環を表し、
    Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、または（４）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ12は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ13は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ20は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ201基、または（６）ＣＯＯＲ205基を表し、ここで、２個のＲ20がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ20は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ202、または（３）ＮＲ203Ｒ204を表し、
    Ｒ24は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）４～１０員のヘテロ環を表し、
    Ｒ25およびＲ26はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ27は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ201は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ202は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ203およびＲ204はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ210基を表し、
    Ｒ205は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ210は（１）ＮＲ211Ｒ212またはシアノ基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ＮＲ213Ｒ214またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルケニル基、または（３）ＮＲ215Ｒ216またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２～４アルキニル基を表し、
    Ｒ211、Ｒ212、Ｒ213、Ｒ214、Ｒ215およびＲ216はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ31は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ41は（１）－ＯＲ401基、（２）ＳＯ2Ｒ402基、（３）ＮＲ403Ｒ404基、または（４）１～３個のＲ405で置換されていてもよい５～７員の環状基を表し、
    Ｒ42は（１）水酸基またはＮＲ406Ｒ407基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
    Ｒ43は（１）水酸基またはＮＲ408Ｒ409基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
    Ｒ401は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ402は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ403およびＲ404はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ405は（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）アミノ基、または（４）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ406、Ｒ407、Ｒ408およびＲ409はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、またはＲ405は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
    ｍは０～３の整数を表し、
    ｎは０～３の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである請求項１に記載の化合物。
  3. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物。
  4. 　（１）Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２’，５’－ジオキソ－１’－フェニル－２’，５’，６’，８’－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－キノリン］－３’－カルボキサミド、（２）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（３）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－６－［（２－ブチノイルアミノ）メチル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（４）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－［４－｛４－アミノ－７－［ｃｉｓ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝フェニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－［５－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１１）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－シクロペンチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１２）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－５－シクロプロピル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミド、（１３）Ｎ－［４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル］－７－（２－ブチノイル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキサミド、または（１４）Ｎ－｛４－［４－アミノ－７－メチル－６－（トリフルオロメチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミドである請求項１乃至３に記載の化合物。
  5. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  6. 　Ａｘｌ阻害剤である請求項５記載の医薬組成物。
  7. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
  8. 　Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　癌が、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、または神経膠腫である請求項８記載の医薬組成物。
  10. 　腫瘍細胞の転移抑制剤である請求項５記載の医薬組成物。
  11. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制方法。
  12. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
  13. 　Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤、または腫瘍細胞の転移抑制剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。
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