JPWO2012093708A1 - 新規二環式化合物又はその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
Y1、Y2、Y3及びY4は、いずれか1つ又は2つがC−R4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
R1は置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6アルケニル基を示し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−R5を示し;
R4は、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−R6、−N(R7)(R8)、又は−S−R9を示し;
R5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
R6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
R7及びR8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、R7とR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
R9は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、HSP90が関与する疾患、特に癌を予防又は治療するため、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の、HSP90が関与する疾患、特に癌の予防又は治療薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とするHSP90が関与する疾患、特に癌の予防又は治療法を提供するものである。
本発明化合物又はその塩は、優れたHSP90阻害活性を有し、且つ癌細胞に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、その優れたHSP90阻害作用に基づき、HSP90が関与する疾患、例えば癌の予防剤及び/又は治療剤として有用である。
前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数2〜6のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数2〜6のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数1〜6のアルカノイル基又は炭素数7〜12のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数1〜6のアルカノイル基又は炭素数7〜12のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数6〜14の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1個又は2個有する単環性の5〜7員の不飽和複素環基で置換された前記の炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数1〜6のアルカノイル基又は炭素数7〜12のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、2−メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、3−メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニルアミノ基としては、前記のアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数1〜6のアルコキシ基が結合したカルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、n−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、sec−ブトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アミノアシルオキシ基としては、アミノ基が結合した前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくはアミノ基が結合した前記の炭素数1〜6のアルカノイル基又は炭素数7〜12のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばアミノアセトキシ基、2−アミノプロピオニルオキシ基、2−アミノ−4−メチルペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
さらに好ましくは、炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;炭素数1〜6のアシル基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基である。
R1で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数1〜6のアルキル基が例示され、好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、炭素数1〜6のアルコキシカルボニルアミノ基、飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、アミノエチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基、モルホリノメチル基等が好ましい。
ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい不飽和複素環基及び置換基を有していてもよい飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
さらに、R1としては、炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基、又は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の不飽和複素環基がより好ましい。
さらに、R1としては、炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基から選ばれる不飽和複素環基、又は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基から選ばれる不飽和複素環基がより好ましい。
さらに、R1としては、炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾリル基又はピリジル基、又は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいキノリル基がより好ましい。
一般式(I)中、R3で表される「炭素数1〜6のアルキル基」としては、前記のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
一般式(I)中、R3で表される「炭素数1〜6のアルコキシ基」としては、前記のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
R3としては、水素原子、シアノ基、炭素数1〜6アルコキシ基又は−CO−R5が好ましく、シアノ基又は−CO−R5がより好ましく、−CO−R5がさらに好ましい。
R5としては、アミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基(ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい)を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式(I)中、R4で表される「炭素数1〜6のアルキル基」としては、前記の炭素数1〜6のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基又はイソプロピル基である。
一般式(I)中、R7、R8で表される「置換基を有していてもよい炭素数の3〜7シクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数3〜7のシクロアルキル基が例示され、好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び不飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である。より具体的には、4−ヒドロキシシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、4−(アミノアセトキシ)シクロヘキシル基、4−(2−アミノプロピオニルオキシ)シクロヘキシル基、4−(2−アミノ−4−メチルペンタノイルオキシ)シクロヘキシル基、4−(モルホリノアセトキシ)シクロヘキシル基が好ましい。
一般式(I)中、R7、R8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは1〜4個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
一般式(I)中、R9で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数6〜14の芳香族炭化水素基が例示される。
一般式(I)中、X2がC−R2であり、X4がCHであり、X1及びX3の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHであり、Y4がC−R4又はN、Y1〜Y3がCHであるか、又はY2〜Y4がCH、Y1がC−R4であり、R1が置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、R2が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、R3が−CO−R5であり、R5がアミノ基であり、R4がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(R7)(R8)であり、R7が水素原子であり、R8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
一般式(I)中、X2がC−R2であり、X4がCHであり、X1及びX3の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHであり、Y4がC−R4又はN、Y1〜Y3がCHであるか、又はY2〜Y4がCH、Y1がC−R4であり、R1が炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基、又は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の不飽和複素環基であり、R2が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、R3が−CO−R5であり、R5がアミノ基であり、R4がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(R7)(R8)であり、R7が水素原子であり、R8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
容易に入手可能な一般式(1)、(5)で表される化合物に酸化剤を反応させ、一般式(2)、(X)で表されるイソキノリンオキシド化合物を製造する工程である。酸化剤としては過酸化水素、メタクロロ過安息香酸等が例示され、好ましくはメタクロロ過安息香酸であり、1〜5当量用いるのが好ましい。反応温度としては0℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
一般式(2)で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法によりR1を導入し、一般式(3)で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が使用できる。また、R1に対応するハロゲン化合物が容易に入手可能な場合には、一般式(2)で表される化合物のZ1をジヒドロキシホウ素又はジアルコキシホウ素としたのち、同様にしてスズキカップリング法やアゾール類を用いたカップリング法により、一般式(3)で表されるイソキノリン化合物を製造することができる。
一般式(2)、(3)、(8)で表される化合物にハロゲン化剤を反応させZ2を導入し、一般式(4)、(5)で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、テトラブチルアンモニウムブロミド等が例示され、好ましくはオキシ塩化リンであり、1〜5当量用いるのが好ましい。反応温度としては0℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
一般式(5)で表される化合物にベンジルアルコールを反応させZ2にアルコキシ基を導入し、一般式(6)で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを単一もしくは複数使用でき、1〜5当量用いるのが好ましい。添加物としてはTDAやPEGが使用でき、0.1〜1等量用いるのが好ましい。反応温度としては0℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
一般式(6)で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法によりR1を導入し、一般式(7)で表される複素環化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程2>と同様にして製造することができる。
一般式(7)で表される化合物を水素化してベンジル基を脱保護し、一般式(8)で表される複素環化合物を製造する工程である。
水素源としては、水素、シクロヘキセン等が例示され、好ましくはシクロヘキセンであり、1〜100当量用いるのが好ましい。反応温度としては0℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール性溶媒が使用できる。
一般式(5)で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法により(11)で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程2>と同様にして製造することができる。
一般式(11)で表される化合物から酸化反応により(12)で表されるイソキノリン化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程1>と同様にして製造することができる。
一般式(13)で表される化合物にベータケトエステル、ベータホルミルエステルまたはアルコキシメチレン置換メルドラム酸を反応させ環化し、一般式(14)で表される複素環化合物を製造する工程である。
環化を促進する酸として、硫酸、塩酸、ポリリン酸、硝酸等が例示され、好ましくはポリリン酸であり、1〜1000当量用いるのが好ましい。反応温度としては0℃〜250℃が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、或いはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ダウサーム等のエーテル系溶媒中又はこれらの混合溶媒が使用できる。
一般式(15)で表される化合物に対応するエステル、オルトエステル又はアルデヒドを反応させ環化し、一般式(16)で表される複素環化合物を製造する工程である。エステルを用いた場合には反応を促進するために、塩基を用いる。塩基としては水酸化ナトリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラートなどが例示され、好ましくはナトリウムエチラートであり、0.1〜100等量用いるのが好ましい。
オルトエステルを用いた場合には反応を促進するために、酸を用いる。酸としては塩酸、硫酸、トシル酸、メシル酸などが例示され、好ましくはトシル酸であり、0.1〜100等量用いるのが好ましい。
アルデヒドを用いた場合には反応を促進するために、無機塩を用いる。無機塩としては塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄などが例示され、好ましくは塩化鉄であり、0.1〜100等量用いるのが好ましい。
反応温度としては0℃〜150℃が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール、水、DMF、NMP、DMSOなどの高極性溶媒が使用できる。
一般式(17)で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法により一般式(18)で表される複素環化合物を製造する工程である。
本工程は<工程2>と同様にして製造することができる。
一般式(18)で表される化合物にハロゲン化剤を反応させZ2を導入し、一般式(19)で表される複素環化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程3>と同様にして製造することができる。
一般式(20)で表される化合物にアルコキシメチレン置換メルドラム酸を反応させ環化し、一般式(21)で表される複素環化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程9>と同様にして製造することができる。
一般式(21)で表される化合物のZ2にボロン酸類を反応させるスズキカップリング法により一般式(22)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程2>のスズキカップリングの方法と同様にして製造することができる。
一般式(22)で表される化合物にハロゲン化剤を反応させZ2を導入し、一般式(23)で表される複素環化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程3>と同様にして製造することができる。
一般式(25)で表される化合物のZ2にボロン酸類を反応させるスズキカップリング法により一般式(I)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程2>のスズキカップリングの方法と同様にして製造することができる。
一般式(26)で表される化合物にボロン酸類、ハロゲン化合物を反応させるスズキカップリング法または、アゾール類を用いたカップリング法により一般式(I)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、<工程2>と同様にして製造することができる。
例えば、R1に窒素原子がある場合には、酸化反応によりN-オキシドを合成することができる。R2のベンジル位にハロゲンを導入し、求核剤による置換反応を行うことができる。R3がニトリル基である場合には、通常公知の加水分解法によりカルボキサミド化合物を製造することができる。またR3がエステル基である場合には、加水分解してカルボン酸化合物を製造することが出来、さらにアミンを反応させることにより所望のアミド化合物を製造することができる。R3がニトロ基である場合には、接触還元等によりアミノ化合物を製造することが出来、さらにカルボン酸やイソシアナート等を反応させ、所望のアミド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。
また例えば、R4がハロゲン原子である場合には、所望のアミン化合物、チオエーテル化合物を製造することができる。
化合物(I)又はその塩(以下、化合物(I)と略記する)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物(I)にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
なお1H−NMRスペクトルは、TMS(テトラメチルシラン)を内部標準として測定し、δ値(ppm)で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内にプロトン数、吸収パターン、カップリング定数(J値)を示した。
また吸収パターンに関して、次の記号を使用する。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=クワルテット、dd=ダブルダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、m=マルチプレット、br=ブロード、br s=ブロードシングレット。
また化合物の構造式に関して、次の記号を使用する場合がある。Me=メチル、Et=エチル、tBu=tert−ブチル、Ph=フェニル、Ac=アセチル、Boc=tert−ブトキシカルボニル、TFA=トリフルオロ酢酸、MsOH=メタンスルホン酸、DMF=ジメチルホルムアミド、THF=テトラヒドロフラン、NMP=N−メチルピロリジノン、CDI=カルボニルジイミダゾール。
2−(エチルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(1)
実施例1(1)
5−ブロモイソキノリン−2−オキシド(1a)
5−ブロモイソキノリン(20.7g)のクロロホルム(250ml)溶液に含水メタクロロ過安息香酸(65%,29g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加えた。析出物を濾取し、化合物(1a)(11.8g,50%,)を得た。
1−クロロ−5−ブロモイソキノリン(1b)
化合物(1a)(7.83g)のクロロホルム(120ml)懸濁液にオキシ塩化リン(5ml)を加え、50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加えた。析出物を濾取し、化合物(1b)(5.83g,65%)を白色固体として得た。
1−(ベンジルオキシ)−5−ブロモイソキノリン(1c)
化合物(1b)(0.242g)、ベンジルアルコール(0.162g)、水酸化カリウム(0.224g)、炭酸カリウム(0.138g)、トリス(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミン(0.032ml)のトルエン(6ml)懸濁液を120℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(1c)(0.621g,99%)を淡黄色固体として得た。
1−クロロ−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン(1d)
化合物(1c)(3.03g)、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩(1.96g)、8−キノリノール(0.280g)、酸化第一銅(0.280g)、PEG(Mn=3400)(1.90g)、炭酸セシウム(12.5g)をDMSO(20ml)に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、125℃で終夜撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し白色固体(2.60g)を得た。得られた白色固体(2.60g)、炭素に担持した水酸化パラジウム(2.60g)をシクロヘキセン(68ml)、エタノール(34ml)に懸濁させ、窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。冷後、クロロホルムとメタノールが5:1の混合液を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液の溶媒を留去した後、残渣にクロロホルムを加え、析出物を濾取して白色固体(1.47g)を得た。得られた白色固体(1.11g)にオキシ塩化リン(7.6ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣に少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加え、析出物を濾取して化合物(1d)(0.929g,3段階収率、33%)を白色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(1)
化合物(1d)(0.062g)と4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステル(0.071g)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.5mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(3.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、Pd(PPh3)4(0.012g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を次の反応に用いた。得られた残渣のDMSO(3mL)とエタノール(1.5mL)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.093mL)、30%過酸化水素水(0.045mL)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(1)(0.040g,2段階収率、45%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(5−アミノピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(2)
実施例2(1)
4−(5−ブロモイソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリル(2a)
化合物(1b)(5.83g)、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステル(7.80g)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、40mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(80mL)溶液に、窒素雰囲気下、Pd(PPh3)4(1.39g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(2a)(14.8g,収率62%)を白色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキノリン−1−イル)ベンゾニトリル(2b)
化合物(2a)(2.56g)、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.79g)、PdCl2dppf(0.478g)、酢酸カリウム(2.3g)のジオキサン(20mL)懸濁液を、窒素雰囲気下、85℃で3時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液の溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(2b)(1.38g,50%)を白色固体として得た。
4−(5−(5−アミノピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(2)
化合物(2b)(0.102g)、3−アミノ−5−ブロモピリジン(0.042g)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.5mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(3mL)溶液に、窒素雰囲気下、Pd(PPh3)4(0.013g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣のDMSO(3mL)とエタノール(1.5mL)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.093mL)、30%過酸化水素水(0.045mL)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(2)(0.045g,2段階収率、45%)を淡黄色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(3)
実施例3(1)
8−ヨード−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4(1H)−オン(3a)
2−ヨードアニリン(25.0g)、エチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタネート(20.8g)、PPA(78.0g)の混合物を180℃で1時間撹拌した。冷後、水酸化ナトリウム水溶液で中和して析出物を濾過し、水で洗浄した。濾液を塩酸で酸性にして析出物を濾過し、水で洗浄した。濾取物を減圧下に乾燥させ化合物(3a)(16.2g、42%)を白色固体として得た。
4−クロロ−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン(3b)
化合物(3a)(2.58g)、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩(1.54g)、8−キノリノール(0.220g)、酸化第一銅(0.220g)、PEG(Mn=3400)(1.50g)、炭酸セシウム(9.80g)をDMSO(16ml)に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、125℃で終夜撹拌した。冷後、クロロホルムとメタノールが5:1の混合液を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。水層を塩酸で酸性にして析出物を濾過し、水で洗浄した。濾取物を減圧下に乾燥させ白色固体(1.36g)を得た。得られた白色固体(1.36g)にオキシ塩化リン(13ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(3b)(1.08g,2段階収率、38%)を白色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(3)
化合物(3b)(0.07g)と4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステル(0.065g)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.5mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(3.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、Pd(PPh3)4(0.011g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を次の反応に用いた。得られた残渣のDMSO(3mL)とエタノール(1.5mL)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.093mL)、30%過酸化水素水(0.045mL)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(3)(0.061g,2段階収率、65%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(4)
実施例4(1)
8−ヨード−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4(1H)−オン(4a)
Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(6),1448−1464.に記載の方法を用いて合成した2−アミノ−3−ヨード安息香酸(16.4g)のDMF(120mL)溶液にEDCI塩酸塩(18.4g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.5g)を加え、続いてアンモニア水(21.2ml)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで2−アミノ−3−ヨードベンズアミド(12.8g)を得た。得られた2−アミノ−3−ヨードベンズアミド(5.0g)のエタノール(95ml)溶液に60%水素化ナトリウム(2.29g)を加えた後、トリフルオロ酢酸エチル(10.8g)を加え、15時間加熱還流した。冷後、水を加え、6N塩酸を加えて酸性とした後、析出物を濾取し、減圧乾燥することで化合物(4a)(6.4g、2段階収率、77%)を得た。
4−クロロ−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン(4b)
実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、化合物(4a)を用いることにより、化合物(4b)(2段階収率、52%)を得た。
2−アミノ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(4)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(4b)を用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(4)(2段階収率16%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(2’−(トリフルオロメチル)−3,8’−ビキノリン−4’−イル)ベンズアミド(5)
実施例5(1)
4’−クロロ−2’−(トリフルオロメチル)−3,8’−ビスキノリン(5a)
化合物(3a)(2.72g)と3−キノリンボロン酸(1.66g)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、2.7mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(5.3mL)溶液に、窒素雰囲気下、PdCl2dppf(0.458g)を加え、マイクロ波照射下150℃で10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、析出物を濾取し、濾取物(2.20g)を精製することなく次の反応に用いた。得られた濾取物(2.20g)にオキシ塩化リン(10ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(5a)(1.76g,2段階収率、61%)を白色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(2’−(トリフルオロメチル)−3,8’−ビキノリン−4’−イル)ベンズアミド(5)
実施例3(3)に準じ、化合物(3b)の代わりに化合物(5a)を用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(5)(2段階収率90%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(6)
実施例5(1)に準じ、化合物(3a)の代わりに化合物(1a)を用い、PdCl2dppfの代わりにPd(PPh3)4を用いることにより、3−(1−クロロイソキノリン−5−イル)キノリンが得られ、実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに、得られた3−(1−クロロイソキノリン−5−イル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる事により化合物(6)(4段階収率、57%)を白色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3−メチル−5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(7)
実施例1(1)に準じ、5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを用いることにより、5−ブロモ−3−メチルイソキノリン−2−オキシドが得られ、実施例6に準じ、化合物(1a)の代わりに、得られた5−ブロモ−3−メチルイソキノリン−2−オキシドを用いる事により化合物(7)(5段階収率、14%)を白色固体として得た。
1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)−3−メチル−5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−2−オキシド(8)
実施例8(1)
5−ブロモ−1−クロロ−3−メチルイソキノリン(8a)
実施例1(1)、実施例1(2)に準じ、5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを用いることにより、化合物(8a)(2段階収率、61%)を白色固体として得た。
1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)−3−メチル−5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−2−オキシド(8)
実施例2(1)に準じて化合物(1b)の代わりに化合物(8a)を用いることにより、4−(5−ブロモ−3−メチルイソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを得た。実施例1(1)に準じ、5−ブロモイソキノリンの代わりに、得られた4−(5−ブロモ−3−メチルイソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを用いることにより、5−ブロモ−1−(4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)−3−メチルイソキノリン−2−オキシドを得た。実施例1(5)に準じて、化合物(1d)の代わりに、得られた5−ブロモ−1−(4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)−3−メチルイソキノリン−2−オキシドを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−キノリンボロン酸を用いることにより、化合物(8)(4段階収率、9%)を得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(6−メチルキノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(9)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−6−メチルキノリンを用いることにより、化合物(9)(2段階収率60%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(10)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに6−ブロモ−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを用い、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2dppfを用いることにより、化合物(10)(2段階収率、19%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(7−メチルキノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(11)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−7−メチルキノリンを用いることにより、化合物(11)(2段階収率63%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(12)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを用い、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2dppfを用いることにより、化合物(12)(2段階収率、17%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(13)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに7−ブロモ−ピリド[2,3−b]ピラジンを用いることにより、化合物(13)(2段階収率30%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(14)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを用い、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2dppfを用いることにより、化合物(14)(2段階収率、68%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(15)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモピリジンを用いることにより、化合物(15)(2段階収率58%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(6−メトキシピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(16)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−6−メトキシピリジンを用いることにより、化合物(16)(2段階収率57%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(17)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジンを用いることにより、化合物(17)(2段階収率40%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(チアゾール−5−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(18)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモチアゾールを用いることにより、化合物(18)(2段階収率75%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル2−(5−(1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)イソキノリン−5−イル)ピリジン−3−イル)エチルカーバメート(19)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりにtert−ブチル2−(5−ブロモピリジン−3−イル)エチルカーバメートを用いることにより、化合物(19)(2段階収率49%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(5−(2−アミノエチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(20)
化合物(19)(0.047g)のTFA溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出物を濾取することにより化合物(20)(0.022g,収率60%)を白色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(21)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモ−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾールを用いることにより、化合物(21)(2段階収率40%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(2−フェニルチアゾール−5−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(22)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−2−フェニルチアゾールを用いることにより、化合物(22)(2段階収率55%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(23)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモ−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾールを用いることにより、化合物(23)(2段階収率30%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−メトキシピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(24)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−5−メトキシピリジンを用いることにより、化合物(24)(2段階収率64%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(25)
実施例1(4)に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに4−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用いることにより1−クロロ−5−(4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリンが得られ、実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに、得られた1−クロロ−5−(4−ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(25)(5段階収率3%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(26)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに4−((5−ブロモピリジン−3−イル)メチル)モルホリンを用いることにより、化合物(26)(2段階収率57%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(5−アセトアミドピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(27)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりにN−(5−ブロモピリジン−3イル)アセトアミドを用いることにより、化合物(27)(2段階収率58%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(5−(2−ヒドロキシアセトアミド)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(28)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに2−(5−ブロモピリジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチルアセテートを用いることにより、化合物(28)(2段階収率25%)を淡黄色固体として得た。
5−(1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)イソキノリン−5−イル)−N−プロピルニコチンアミド(29)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−N−プロピルニコチンアミドを用いることにより、化合物(29)(2段階収率65%)を淡黄色固体として得た。
5−(1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)イソキノリン−5−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(30)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミドを用いることにより、化合物(30)(2段階収率41%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(モルホリノメチル)−5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(31)
実施例1(1)に準じ、5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを用いることにより5−ブロモ−3−メチルイソキノリン−2−オキシドが得られた。実施例5(1)に準じ、化合物(3a)の代わりに、得られた5−ブロモ−3−メチルイソキノリン−2−オキシドを用い、PdCl2dppfの代わりにPd(PPh3)4を用いることにより得られた3−(1−クロロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)キノリン(0.151g)、NBS(0.098g)、AIBN(0.017g)、の四塩化炭素(5ml)懸濁液を終夜加熱還流した。冷後、セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液にTHF(3ml)、モルホリン(0.1ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製する事により4−((1−クロロ−5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−3−イル)メチル)モルホリン(25mg)を得た。実施例1(5)に準じ、(1d)の代わりに、得られた4−((1−クロロ−5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−3−イル)メチル)モルホリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる事により化合物(31)(7段階収率、1%)を淡黄固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(32)
実施例1(4)に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに3−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用いることにより1−クロロ−5−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリンが得られ、実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに、得られた1−クロロ−5−(4−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(32)(5段階収率1%)を淡黄色固体として得た。
4−(2−カルバモイル−5−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシル−2−アミノアセテート(33)
化合物(6)(0.67g)、2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(0.60g)、EDCI塩酸塩(0.675g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.017g)のジメチルホルムアミド(9ml)溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を精製する事なく次反応に用いた。残渣の塩化メチレン(4ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムと水で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(33)(0.54g,2段階収率72%)を白色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(34)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりにtert−ブチル 5−ブロモピリジン−3−イル(メチル)カーバメートを用いることにより得られるtert−ブチル 5−(1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)イソキノリン−5−イル)ピリジン−3−イル(メチル)カーバメート(0.070g)のトリフルオロ酢酸(2ml)溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に炭酸カリウム(0.5g)とメタノール(3ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、アセトニトリルを加え、析出物を濾取することで化合物(34)(0.036g、3段階収率51%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(5−(プロピルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(35)
実施例34に準じ、tert−ブチル 5−ブロモピリジン−3−イル(メチル)カーバメートの代わりに5−ブロモピリジン−3−イル(プロピル)カーバメートを用いることにより化合物(35)(0.036g、3段階収率17%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(5−(シクロブチルメチルアミノ)ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(36)
実施例34に準じ、tert−ブチル 5−ブロモピリジン−3−イル(メチル)カーバメートの代わりに5−ブロモピリジン−3−イル(シクロプロピルメチル)カーバメートを用いることにより化合物(36)(0.036g、3段階収率39%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−N−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−4−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(37)
パラホルムアルデヒド(0.122g)、2−(メチルアミノ)エタノール(0.330g)、酢酸(0.13ml)のエタノール(4ml)溶液を80℃で2時間撹拌した。冷後、反応液に化合物(6)(0.200g)の塩化メチレン(4ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムと水で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(37)(0.130g,56%)を淡黄色固体として得た。
N−((ジメチルアミノ)メチル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(38)
化合物(6)(0.050g)、N,N−ジメチルメチレンアンモニウムヨージド(0.025g)の塩化メチレン(1ml)溶液を室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムと水で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(38)(0.053g,95%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(39)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンを用い、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2dppfを用いることにより、化合物(39)(2段階収率、59%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(40)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに6−ブロモ−2−メチル−1H−ピロロ[4,5−b]ピリジンを用い、ことにより、化合物(40)(2段階収率、23%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(41)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに6−ブロモ−2−エチル−1H−ピロロ[4,5−b]ピリジンを用い、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2dppfを用いることにより、化合物(41)(2段階収率、47%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(42)
実施例6に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノフェニルボロン酸を用いる事により化合物(42)(4段階収率、37%)を白色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(ピリミジン−5−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(43)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモピリミジンを用いることにより、化合物(43)(2段階収率54%)を淡黄色固体として得た。
2,5−ジメチル−4−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズ
実施例6に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2,5−ジメチルフェニルボロン酸を用いる事により化合物(44)(4段階収率、33%)を白色固体として得た。
4−(5−(7−フォルミルキノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(45)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモ−7−フォルミルキノリンを用いることにより、化合物(45)(2段階収率20%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(6−エチルアミノ)ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(46)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに2−アミノ−6−ブロモピラジンを用いることにより、化合物(46)(2段階収率30%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(47)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに2−ブロモ−5−メトキシピリダジンを用いることにより、化合物(47)(2段階収率51%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(48)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(48)(2段階収率53%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(6−(モルホリノメチル)キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(49)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに4−((3ブロモキノリン−6−イル)メチル)モルホリンを用いることにより、化合物(49)(2段階収率45%)を淡黄色固体として得た。
3−メチル−4−(5−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(50)
実施例32に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(50)(5段階収率9%)を淡黄色固体として得た。
3−メチル−4−(5−(4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(51)
実施例25に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(51)(5段階収率14%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(4−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(52)
化合物(2b)(0.188g)、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール(0.0837g)、酸化第一銅(0.003g)のMeOH(200mL)懸濁液を空気中に開放しながら、室温で、二日間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライトを用い濾過し、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、白色固体を得た。得られた白色固体のDMSO(3mL)とエタノール(1.5mL)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.093mL)、30%過酸化水素水(0.045mL)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(52)(0.040g,2段階収率、26%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(5−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(53)
実施例52に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−イソブチル−1H−ピラゾールの代わりに4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール を用いることにより化合物(53)(2段階収率8%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(54)
実施例52に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−イソブチル−1H−ピラゾールの代わりに4−ブロモ−1H−イミダゾールを用いることにより化合物(54)(2段階収率22%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(4−アセチル−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(55)
実施例52に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−イソブチル−1H−ピラゾールの代わりに4−アセチル−1H−イミダゾールを用いることにより化合物(55)(2段階収率20%)を淡黄色固体として得た。
5−(1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)イソキノリン−5−イル)−N−メチルピコリンアミド(56)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−N−プロピルピコリンアミドを用いることにより、化合物(56)(2段階収率56%)を淡黄色固体として得た。
5−(1−(4−カルバモイル−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニル)イソキノリン−5−イル)−N−フェニルピコリンアミド(57)
実施例2(3)に準じ、3−アミノ−5−ブロモピリジンの代わりに5−ブロモ−N−フェニルピコリンアミドを用いることにより、化合物(57)(2段階収率55%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(メチルアミノ)ベンズアミド(58)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−メチルアミノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(58)(2段階収率53%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)−2−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ベンズアミド(59)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(59)(2段階収率55%)を淡黄色固体として得た。
4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)ベンズアミド(60)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(60)(2段階収率52%)を淡黄色固体として得た。
2−(イソプロピルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(61)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(イソプロピルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(61)(2段階収率34%)を淡黄色固体として得た。
2−(2−メトキシエチルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(62)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(2−メトキシエチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(62)(2段階収率55%)を淡黄色固体として得た。
2−(シクロヘプチルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(63)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(シクロヘプチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(63)(2段階収率59%)を淡黄色固体として得た。
2−(イソプロピルメチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(64)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(イソプロピルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(64)(2段階収率64%)を淡黄色固体として得た。
2−(シクロプロピルメチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(65)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(65)(2段階収率50%)を淡黄色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(66)
実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに化合物(8a)を用いることにより、1−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メチルイソキノリンが得られ、実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに、得られた1−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを用いる事により1−クロロ−3−メチル5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリンが得られ、実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに、得られた1−クロロ−3−メチル5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン用いる事により化合物(66)(6段階収率、27%)を白色固体として得た。
2−(イソプロピルアミノ)−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(67)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(イソプロピルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(67)(6段階収率19%)を淡黄色固体として得た。
2−(シクロプロピルメチルアミノ)−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(68)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(シクロプロピルメチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(68)(6段階収率、18%)を白色固体として得た。
2−アミノ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(69)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(69)(2段階収率77%)を淡黄色固体として得た。
2−フルオロ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(70)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−フルオロフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(70)(2段階収率24%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(71)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(71)(6段階収率、22%)を白色固体として得た。
2−エチルアミノ−4−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)1,7−ナフチリジン−8−イル)ベンズアミド(72)
3−アミノ−2−クロロピリジン(17.6g)、5−(メトキシメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(25.5g)のイソプロパノール(274ml)懸濁液を5分間加熱還流した。冷後、析出物を濾取し、5−((2−クロロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(34.8g)を得た。得られた5−((2−クロロピリジン−3−イルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(8.2g)を220℃に加熱したダウサームにゆっくり加え、220℃で30分間加熱した。冷後、反応液にヘキサン(300ml)を加え、析出物を濾取し、8−クロロ−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン(2.02g)を得た。実施例5(1)に準じ、化合物(3a)の代わりに、得られた8−クロロ−1,7−ナフチリジン−4(1H)−オン(0.295g)を用い、3−キノリンボロン酸の代わりに4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで4−(4−クロロ−1,7−ナフチリジン−8−イル)−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリル(0.107g)を得た。得られた4−(4−クロロ−1,7−ナフチリジン−8−イル)−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリル(0.0491g)、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩(0.035g)、ナノ粒子の酸化第二銅(006g)、炭酸カリウム(0.0883g)、のDMF(1.5ml)懸濁液を125℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、2−(エチルアミノ)−4−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1イル)−1,7ナフチリジン−8イル)ベンゾニトリルを得た。得られた2−(エチルアミノ)−4−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1イル)−1,7ナフチリジン−8イル)ベンゾニトリルのDMSO(3mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.093mL)、30%過酸化水素水(0.045mL)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(72)(0.040g,6段階収率、4%)を淡黄色固体として得た。
3−アミノ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(73)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに2−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(73)(2段階収率16%)を淡黄色固体として得た。
3−アミノ−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(74)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに2−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(74)(6段階収率、12%)を白色固体として得た。
3−アミノ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(75)
実施例4(3)に準じ、3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに2−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(75)(2段階収率、14%)を白色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(76)
実施例3(2)に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに3−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用いることで4−クロロ−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンが得られ、実施例3(3)に準じ、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(76)(4段階収率32%)を淡黄色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(77)
実施例76に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(77)(4段階収率30%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(78)
実施例76に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(78)(4段階収率30%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(79)
化合物(4b)(0.757g)、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.720g)、PdCl2dppf(0.163g)、リン酸カリウム(1.30g)のジオキサン(10ml)懸濁液を窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。冷後、クロロホルムを加え、セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(0.655g)を白色固体として得た。得られた2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キナゾリン−4−イル)ベンゾニトリル(0.655g)をDMSO(8mL)とエタノール(4mL)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.640mL)、30%過酸化水素水(0.300mL)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(79)(0.530g,2段階収率、50%)を淡黄色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(80)
実施例79に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(80)(2段階収率、40%)を淡黄色固体として得た。
2−クロロ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(81)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−クロロ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(81)(2段階収率16%)を淡黄色固体として得た。
2−クロロ−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(82)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−クロロ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(82)(6段階収率、18%)を白色固体として得た。
5−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピコリンアミド(83)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに6−シアノピリジン−3−イルボロン酸を用いることにより、化合物(83)(2段階収率40%)を淡黄色固体として得た。
3−メチル−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(84)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(84)(2段階収率、68%)を白色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(85)
実施例79に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(85)(2段階収率、31%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(86)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(86)(2段階収率66%)を淡黄色固体として得た。
4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−3−(プロピルアミノ)ベンズアミド(87)
実施例3(3)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−(プロピルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(87)(2段階収率35%)を淡黄色固体として得た。
5−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ピコリンアミド(88)
実施例76に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに6−シアノピリジン−3−イルボロン酸を用いることにより、化合物(88)(4段階収率15%)を淡黄色固体として得た。
4−(8−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−2−(エチルアミノ)ベンズアミド(89)
実施例3(2)に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール 塩酸塩を用いることにより4−クロロ−8−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンが得られ、実施例3(3)に準じ、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−8−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンを用いることにより、化合物(89)(4段階収率13%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(90)
実施例89に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(90)(4段階収率15%)を淡黄色固体として得た。
4−(8−(4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−2−(エチルアミノ)ベンズアミド(91)
実施例3(2)に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに1−(ジフルオロメチル)−4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ピラゾール 塩酸塩を用いることにより4−クロロ−8−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンが得られ、実施例3(3)に準じ、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−8−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンを用いることにより、化合物(91)(4段階収率10%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(92)
実施例91に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(92)(4段階収率14%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(93)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(93)(6段階収率19%)を淡黄色固体として得た。
4−(8−(4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)−3−メチルベンズアミド(94)
実施例91に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(94)(4段階収率15%)を淡黄色固体として得た。
3−メチル−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(95)
実施例66に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(95)(6段階収率22%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(96)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(96)(2段階収率59%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(2−メチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(97)
実施例3(1)に準じて、2−ヨードアニリンの代わりに2−ブロモアニリンを用い、エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタネートの代わりにエチル 3−オキソブタネートを用いることで、8−ブロモ−2−メチルキノリン−4(1H)−オンを得た。実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモ−2−メチルキノリン−4(1H)−オンを用いることで4−クロロ−2−メチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例3(3)に準じて、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−2−メチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(97)(5段階収率、9%)を淡黄色固体として得た。
2−(2−メトキシエチルアミノ)−4−(3−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(98)
実施例97に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノー3−(2−メトキシエチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(98)(5段階収率3%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(99)
実施例3(2)に準じて、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルピリジン2塩酸塩を用いることにより4−クロロ−8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンを得た。実施例3(3)に準じて、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(99)(4段階収率、15%)を淡黄色固体として得た。
3−メチル−4−(8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(100)
実施例99に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノー2−メチルフェニルボロン酸を用いることにより、化合物(100)(4段階収率14%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−メチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(101)
実施例97に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(101)(5段階収率4%)を淡黄色固体として得た。
3−メチル−4−(2−メチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(102)
実施例97に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−2−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(102)(5段階収率5%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(2−エチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(103)
実施例3(1)に準じて、2−ヨードアニリンの代わりに2−ブロモアニリンを用い、エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタネートの代わりにエチル 3−オキソペンタネートを用いることで、8−ブロモ−2−エチルキノリン−4(1H)−オンを得た。実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモ−2−エチルキノリン−4(1H)−オンを用いることで4−クロロ−2−エチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例3(3)に準じて、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−2−エチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(103)(5段階収率、1%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−エチル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(104)
実施例103に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(104)(5段階収率1%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(2−シクロプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(105)
実施例3(1)に準じて、2−ヨードアニリンの代わりに2−ブロモアニリンを用い、エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタネートの代わりにエチル 3−シクロプロピル−3−オキソプロパネートを用いることで、8−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4(1H)−オンを得た。実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモ−2−シクロプロピルキノリン−4(1H)−オンを用いることで4−クロロ−2−シクロプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例3(3)に準じて、化合物(3b)の代わりに、得られたで4−クロロ−2−シクロプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(105)(5段階収率、0.4%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−シクロプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(106)
実施例105に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(106)(5段階収率0.3%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(107)
実施例3(2)に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに4−フェニル−1H−イミダゾールを用いることで4−クロロ−8−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンが得られ、実施例3(3)に準じ、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−8−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(107)(4段階収率44%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(8−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(108)
実施例107に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(108)(4段階収率30%)を淡黄色固体として得た。
2−(イソプロポキシエチルアミノ)−4−(8−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(109)
実施例107に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(2−イソプロポキシエチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(109)(4段階収率40%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2’−(トリフルオロメチル)−3,8’−ビキノリン−4’−イル)ベンズアミド(110)
実施例5(2)に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(110)(2段階収率72%)を淡黄色固体として得た。
2−(2−イソプロポキシエチルアミノ)−4−(2’−(トリフルオロメチル)−3,8’−ビキノリン−4’−イル)ベンズアミド(111)
実施例5(2)に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ3−(2−イソプロポキシエチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(111)(2段階収率42%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(2−イソプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(112)
実施例3(1)に準じて、2−ヨードアニリンの代わりに2−ブロモアニリンを用い、エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタネートの代わりにエチル 3−イソプロピル−3−オキソプロパネートを用いることで、8−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4(1H)−オンを得た。実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4(1H)−オンを用いることで4−クロロ−2−イソプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例3(3)に準じて、化合物(3b)の代わりに、得られた4−クロロ−2−イソプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(112)(5段階収率、17%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−イソプロピル−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(113)
実施例112に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(113)(5段階収率8%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(8−(キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(114)
実施例114(1)
8−クロロ−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4(1H)−オン(114a)
実施例4(1)に準じて、2−アミノ−3−ヨード安息香酸の代わりに2−アミノ−3−クロロ安息香酸を用いることで化合物(114a)(2段階収率、59%)を得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(8−(キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(114)
化合物(114a)(0.57g)、3−キノリンボロン酸(0.45g)、Pd2dba3(0.031g)、X−Phos(0064g)、リン酸カリウム(1.4g)のブタノール懸濁液を窒素雰囲気下、100度で15時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し8−(キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4(1H)−オン(0.49g)を白色固体として得た。得られた8−(キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4(1H)−オン(0.49g)にオキシ塩化リン(5ml)を加え、13時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えた。氷浴で冷却しながら炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、4−クロロ−8−(キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン(0.43g)を白色固体として得た。実施例1(5)に準じて、化合物(1d)の代わりに、得られた4−クロロ−8−(キノリン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで化合物(114)(4段階収率、25%)を黄色固体として得た。
4−(2−シクロプロピル−8−(キノリン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(115)
2−アミノ−3−クロロ安息香酸(12.8g)のDMF(100mL)溶液にEDCI塩酸塩(22.0g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11.4g)を加え、続いてアンモニア水(22.0ml)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで2−アミノ−3−クロロベンズアミド(9.7g)を得た。得られた2−アミノ−3−クロロベンズアミド(2.0g)の水(30ml)懸濁液に塩化鉄(III)6水和物(6.3g)、シクロプロパンカルバルデヒド(1.3ml)を加え、100℃で終夜撹拌した。冷後、反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで8−クロロ−2−シクロプロピルキナゾリン−4(1H)−オン(2.0g)を得た。実施例114(2)に準じて、化合物(114a)の代わりに、得られた8−クロロ−2−シクロプロピルキナゾリン−4(1H)−オンを用いることにより、化合物(115)(6段階収率、18%)を黄色固体として得た。
4−(2−エチル−8−(キノリン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(116)
実施例115に準じて、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒドを用いることにより、化合物(116)(6段階収率、13%)を淡黄色固体として得た。
4−(3,8’−ビキノリン−4’−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(117)
2−ブロモアニリン(20.9g)、5−(メトキシメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(22.6g)の2−プロパノール(240ml)懸濁液を1時間加熱還流した。反応液を0℃に冷却した後、析出物を濾取し、淡黄色固体(35.0g)を得た。得られた淡黄色固体(10.0g)のダウサーム(100ml)懸濁液を210℃で1時間加熱した。冷後、反応液にヘキサン(100ml)を加え、析出物を濾取し、8−ブロモキノリン−4(1H)−オン(6.3g)を得た。8−ブロモキノリン−4(1H)−オン(9g)にオキシ塩化リン(5.9ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、8−ブロモー4−クロロキノリン(8.3g)を白色固体として得た。
得られた8−ブロモー4−クロロキノリン(0.242g)と3−キノリンボロン酸(0.163g)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.5mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(3.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、Pd(PPh3)4(0.0581g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、4’−クロロ−3,8’−ビキノリン(0.114g)を白色固体として得た。実施例3(3)に準じ、化合物(3b)の代わりに、得られた4’−クロロ−3,8’−ビキノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで化合物(117)(6段階収率37%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(118)
実施例99に準じ、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(118)(4段階収率15%)を淡黄色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−8−イル)ベンズアミド(119)
2−ブロモアニリン(20.9g)、5−(メトキシメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(22.6g)の2−プロパノール(240ml)懸濁液を1時間加熱還流した。反応液を0℃に冷却した後、析出物を濾取し、淡黄色固体(35.0g)を得た。得られた淡黄色固体(10.0g)のダウサーム(100ml)懸濁液を210℃で1時間加熱した。冷後、反応液にヘキサン(100ml)を加え、析出物を濾取し、8−ブロモキノリン−4(1H)−オン(6.3g)を得た。8−ブロモキノリン−4(1H)−オン(9.0g)に塩化チオニル(5.9ml)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、8−ブロモ−4−クロロキノリン(8.3g)を白色固体として得た。得られた8−ブロモ−4−クロロキノリン(0.050g)、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩(0.045g)、8−キノリノール(0.0045g)、酸化第一銅(0.0015g)、PEG(Mn=3400)(0.010g)、炭酸セシウム(0.17g)をDMSO(2.1ml)に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、110℃で2時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色固体(0.073g)として8−ブロモ−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例1(5)に準じて、化合物(1d)の代わりに得られた8−ブロモ−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを用いることで化合物(119)(6段階収率、17%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2’−エチル−3,8’−ビキノリン−4’−イル)ベンズアミド(120)
実施例3(1)に準じて、2−ヨードアニリンの代わりに2−ブロモアニリンを用い、エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタネートの代わりにエチル 3−オキソペンタネートを用いることで、8−ブロモ−2−エチルキノリン−4(1H)−オンを得た。実施例5(1)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモ−2−エチルキノリン−4(1H)−オンを用いることで4’−クロロ−4’−エチル−3,8’−ビキノリンを得た。実施例3(3)に準じて、化合物(3b)の代わりに、得られた4’−クロロ−4’−エチル−3,8’−ビキノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(120)(5段階収率、3%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2’−イソプロピル−3,8’−ビキノリン−4’−イル)ベンズアミド(121)
実施例120に準じて、エチル 3−オキソペンタネートの代わりにメチル3−イソプロピル−3−オキソプロパネートを用いることで化合物(121)(5段階収率、14%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−エチル−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(122)
実施例103に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用い、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(122)(5段階収率3%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−イソプロピル−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(123)
実施例112に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用い、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(123)(5段階収率5%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−エチル−8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(124)
実施例103に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルピリジン2塩酸塩を用い、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(124)(5段階収率2%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(2−イソプロピル−8−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(125)
実施例112に準じ、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルピリジン2塩酸塩を用い、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(125)(5段階収率4%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(5−(キノリン−3−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(126)
実施例6に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いる事により化合物(126)(3段階収率、40%)を白色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(5−(4−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(127)
実施例32に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(127)(5段階収率18%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−1−イル)ベンズアミド(128)
実施例1(5)に準じ、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、化合物(128)(2段階収率56%)を淡黄色固体として得た。
3−(1−(4−(3−アミノ−4−カルバモイルフェニル)−2−イソプロピルキノリン−8−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン 1−オキシド(129)
実施例3(1)に準じて、2−ヨードアニリンの代わりに2−ブロモアニリンを用い、エチル 3−オキソペンタネートの代わりにメチル 3−イソプロピル−3−オキソプロパネートを用いることで、8−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4(1H)−オンを得た。実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモ−2−イソプロピルキノリン−4(1H)−オンを用い、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用いることで4−クロロ−2−イソプロピル−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例1(1)に準じて、5−ブロモイソキノリンの代わりに、得られた4−クロロ−2−イソプロピル−8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを用いることで3−(1−(4−クロロ−2−イソプロピルキノリン−8−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン 1−オキシドを得た。実施例2(1)に準じて、化合物(1b)の代わりに、得られた3−(1−(4−クロロ−2−イソプロピルキノリン−8−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン 1−オキシドを用い、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−カルバモイルフェニルボロン酸塩酸塩を用いることで、化合物(129)(5段階収率、1.5%)を得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(130)
2−ブロモアニリン(20.9g)、5−(メトキシメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(22.6g)のイソプロパノール(240ml)懸濁液を1時間加熱還流した。冷後、析出物を濾取し、5−((2−ブロモフェニルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(34.8g)を得た。得られた5−((2−ブロモフェニルアミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(10.8)のダウサーム(100ml)懸濁液を210℃で1時間加熱した。冷後、反応液にヘキサン(100ml)を加え、析出物を濾取し、8−ブロモキノリン−4(1H)−オン(6.3g)を得た。実施例3(2)に準じて、化合物(3a)の代わりに、得られた8−ブロモキノリン−4(1H)−オンを用いることで、4−クロロ−8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリンを得た。実施例3(3)に準じて、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(130)(6段階収率3.4%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(131)
実施例130に準じて、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩の代わりに5−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン2塩酸塩を用いることで、化合物(131)(6段階収率8.0%)を淡黄色固体として得た。
2−アミノ−4−(8−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(132)
実施例130に準じて3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(132)(6段階収率2.2%)を淡黄色固体として得た。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−(8−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−4−イル)ベンズアミド(133)
実施例131に準じて、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−アミノ−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで、化合物(133)(6段階収率7.3%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(キノリン−3−イル)イソキノリン−5−イル)ベンズアミド
実施例2(1)に準じ、4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−キノリンボロン酸を用いることにより、3−(5−ブロモイソキノリン−1−イル)キノリンを得た。実施例2(3)に準じ、化合物(2b)の代わりに、得られた3−(5−ブロモイソキノリン−1−イル)キノリンを用い、4−シアノ−3−(エチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに4−シアノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルを用いることで比較例1化合物(3段階収率24%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(4−(キノリン−3−イル)キナゾリン−8−イル)ベンズアミド
2−アミノ−3−ヨードベンズアミド(0.513g)にオルト蟻酸メチル(5ml)、NMP(1ml)を加えた懸濁液にトシル酸2水和物(0.038g)を加え、3時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、8−ヨードキナゾリン−4(1H)−オン(0.481g)を得た。得られた8−ヨードキナゾリン−4(1H)−オン(1.17g)にオキシ塩化リン(10ml)を加え、8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えた。氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液で中和して分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製し、4−クロロ−8−ヨードキナゾリン(0.946g)を得た。実施例2(1)に準じ、化合物(1b)の代わりに、得られた4−クロロ−8−ヨードキナゾリンを用い、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2dppfを用いる事により4−(4−クロロキナゾリン−8−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを得た。実施例79に準じ、化合物(4b)の代わりに、得られた4−(4−クロロキナゾリン−8−イル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを用い、3−(tert−ブチルアミノ)−4−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−キノリンボロン酸を用いることで比較例2化合物(5段階収率10%)を淡黄色固体として得た。
2−(エチルアミノ)−4−(1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)イソキノリン−5−イル)ベンズアミド
化合物(1b)(0.050g)、4−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール 塩酸塩(0.045g)、8−キノリノール(0.0045g)、酸化第一銅(0.0015g)、PEG(Mn=3400)(0.010g)、炭酸セシウム(0.17g)をDMSO(2.1ml)に懸濁させ、窒素置換した後閉管し、110℃で2時間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色固体(0.073g)を得た。実施例1(5)に準じて、化合物(1d)の代わりに得られた淡黄色固体(0.073g)を用いることで比較例3化合物(0.035g,3段階収率、39%)を淡黄色固体として得た。
まず、精製HSP90溶液を以下のように調製した。ヒトHSP90 alpha蛋白質(NCBI Reference Sequences登録番号NP_005339、全長732アミノ酸)の第2アミノ酸から第236アミノ酸に相当するヒトHSP90 alpha遺伝子(NCBI Reference Sequences登録番号NM_005348)領域をpET−19b(Novagen)に挿入することにより、N発端にHisタグを有するHSP90 N末端蛋白質を発現するプラスミドpET−HSP90Nを構築した。pET−HSP90Nを大腸菌(BL21(DE3),Stratagene)に導入後、0.5mM isopropyl−beta−D−thiogalactopyranoside(Sigma−Aldrich)存在下にて37℃、4時間培養し、回収した大腸菌をLysis buffer(50mM Tris−HCl(pH7.5)、200 mM NaCl)に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し(40,000×g、20分間)、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をNi Sepharose High Performance(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)クロマトグラフィー、HiLoad 26/60 Superdex 75 pg(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)によって分画後、HSP90蛋白質が濃縮された画分を、50mM Tris−HCl(pH7.5)、20% glycerol溶液となるよう調製し、精製HSP90溶液とした。精製HSP90溶液は分割し、使用時まで−80℃で保存した。
T:被験物質を添加したウェルのシグナル
C:被験物質を添加しなかったウェルのシグナル
Crystal violet染色法により、細胞増殖の測定を実施した。American Type Culture Collectionより購入したSK−BR−3細胞(HTB−30)を、96ウェルプレート(#353075、BD Biosciences)に1ウェル辺り5,000個となるように播種した。37℃、5% CO2インキュベーターにて24時間培養後に被検物質を添加し、さらに72時間培養した。25% グルタルアルデヒド液(#17025−25,ナカライテスク株式会社)を、200μLの培地当たり20μL各ウェルに添加し、室温、20分間静置し細胞を固定した。プレートを水洗し乾燥させた後、0.05% crystal violet(#038−17792,和光純薬株式会社)/20% メタノール溶液を各ウェル100μL添加し、室温、20分間静置し細胞を染色した。プレートを水洗し乾燥させ、0.05M NaH2PO4とエタノールの混合液(等量を混合)を各ウェルに100μL添加した。マイクロプレートリーダー(MTP−450、コロナ電気株式会社)で540nmの吸光度を測定し、各ウェルの細胞数の指標とした。薬剤未処理群(コントロール)の吸光度を対照として、下記の式を用いて下記の式を用いて本発明化合物による細胞増殖の抑制率(%)を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの50%まで抑制される濃度を求めた(IC50(μM))。
T:被験物質を添加したウェルの吸光度
C:被験物質を添加しなかったウェルの吸光度
Claims (18)
- 下記一般式(I)
Y1、Y2、Y3及びY4は、いずれか1つ又は2つがC−R4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
R1は置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6アルケニル基を示し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−R5を示し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−R6、−N(R7)(R8)、又は−S−R9を示し;
R5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
R6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
R7及びR8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、R7とR8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
R9は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩。 - R1が置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環基である請求項1記載の化合物又はその塩。
- X2がC−R2であり、X1、X3及びX4の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHである請求項1又は2記載の化合物又はその塩。
- R2が水素原子;ハロゲン原子及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;又は置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- R3がシアノ基又は−CO−R5であり、R5がアミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基(ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい)を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- R4が水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基又は−N(R7)(R8)であり;R7が水素原子であり、R8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいN、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- Y4がC−R4又はN、Y1〜Y3がCHであるか、又はY2〜Y4がCH、Y1がC−R4である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中、X2がC−R2であり、X4がCHであり、X1及びX3の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHであり、Y4がC−R4又はN、Y1〜Y3がCHであるか、又はY2〜Y4がCH、Y1がC−R4であり、R1が置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、R2が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、R3が−CO−R5であり、R5がアミノ基であり、R4がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(R7)(R8)であり、R7が水素原子であり、R8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよいN、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)中、X2がC−R2であり、X4がCHであり、X1及びX3の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHであり、Y4がC−R4又はN、Y1〜Y3がCHであるか、又はY2〜Y4がCH、Y1がC−R4であり、R1が炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基、又は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の不飽和複素環基であり、R2が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、R3が−CO−R5であり、R5がアミノ基であり、R4がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(R7)(R8)であり、R7が水素原子であり、R8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有するHSP90が関与する疾患の予防又は治療薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有する抗癌剤。
- HSP90が関与する疾患を予防又は治療するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 癌を予防又は治療するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩の、HSP90が関与する疾患の予防又は治療薬製造のための使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩の、癌の予防又は治療薬製造のための使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とするHSP90が関与する疾患の予防又は治療法。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防又は治療法。
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