ES2598830T3 - Compuestos bicíclicos o sales de los mismos para el uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos bicíclicos o sales de los mismos para el uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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Satoshi Yamashita
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:**Fórmula** en donde al menos uno de X1, X2, X3 y X4 representa N o N-óxido y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa C-R2; uno cualquiera o dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan C-R4 y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa CH o N; R1 representa un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O; en donde, cuando el sustituyente es un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilamino, un grupo acilo, un grupo carbamoílo, un grupo acilamino, un grupo hidrocarburo aromático, un grupo heterocíclico insaturado o un grupo heterocíclico saturado, el sustituyente está opcionalmente sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo ciano o -CO-R5; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CO-R6, -N (R7) (R8) o -S-R9; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde, cuando el sustituyente es un grupo alquilamino, el resto alquilo del sustituyente está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o R7 y R8 forman juntos un grupo heterocíclico saturado junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos; y R9 representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente opcional es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que es un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aroílo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, un grupo aciloxi que es un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente, un grupo alcoxicarbonilo que es un grupo carbonilo sustituido con el grupo alcoxi que se define anteriormente, un grupo heterocíclico saturado que es un grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, un grupo heterocíclico insaturado que es un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que es un grupo en el que de uno a todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo que se define anteriormente están reemplazados por el átomo o los átomos de halógeno, un grupo aralquilo que es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo alquilo heterocíclico insaturado que es el grupo alquilo que se define anteriormente sustituido con el grupo heterocíclico insaturado que se define anteriormente, un grupo alquilamino que es un grupo amino monosustituido o disustituido con el grupo alquilo que se define anteriormente, un grupo acilamino que es un grupo amino sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente, un grupo alcoxicarbonilamino que es un grupo amino sustituido con el grupo alcoxicarbonilo que se define anteriormente, un grupo aralquiloxi que es un grupo oxi que tiene el grupo aralquilo que se define anteriormente, un grupo aminoaciloxi que es un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente unido a un grupo amino, un grupo aciloxi heterocíclico insaturado que es un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente unido al grupo heterocíclico insaturado que se define anteriormente y un grupo heterocíclico insaturado con alquilo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos bidclicos o sales de los mismos para el uso en el tratamiento del cancer Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto bidclico o una sal del mismo y a un agente que comprende los mismos, particularmente, un agente para el uso en la prevencion y/o el tratamiento del cancer, etc., basado en un efecto inhibidor de HSP90.
Antecedentes de la invencion
Un grupo de protemas llamadas chaperonas moleculares tienen diversas funciones tales como la promocion de la formacion o el mantenimiento de estructuras funcionales de otras protemas, la promocion de la asociacion normal, la prevencion de la agregacion innecesaria, la proteccion frente a la degradacion y la promocion de la secrecion (Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 1). La chaperona molecular HSP90 se encuentra tan abundantemente como de aproximadamente 1 a 2% de todas las protemas solubles intracelulares y, a diferencia de otras protemas chaperonas, no se requiere para la biosmtesis de la mayoffa de los polipeptidos (Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 1). Los factores relacionados con la senalizacion (p. ej., ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC y AKT), los factores reguladores del ciclo celular (p. ej., CDK4, CDK6, ciclina D, PLK1 y BIRC5) y los reguladores de la transcripcion (p. ej., HIF-1a, p53, receptor de androgenos, receptor de estrogenos y receptor de progesterona) se conocen como las principales protemas cliente cuya formacion o estabilidad estructural esta controlada a traves de la interaccion con HSP90 (Documentos No Relacionados con la Bibliograffa de Patentes 2 y 3). HSP90 esta profundamente implicada en el crecimiento y la supervivencia celular al mantener las funciones normales de estas protemas. Ademas, HSP90 se requiere para las funciones normales de factores mutantes o quimericos (p. ej., BCR-ABL y NPM-ALK) que provocan transformacion maligna o exacerbacion del cancer, indicando la importancia de HSP90, particularmente, para procesos tales como la transformacion maligna y la supervivencia, el crecimiento, la exacerbacion y la metastasis del cancer (Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 2).
Cuando se suprimen las funciones de chaperona de HSP90 mediante un inhibidor espedfico tal como geldanamicina, su protema cliente se inactiva, se desestabiliza y se degrada, dando como resultado interrupcion del crecimiento celular o apoptosis (Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 4). En cuanto a las funciones fisiologicas de HSP90, tal inhibidor de HSP90 se caracteriza por ser capaz de inhibir simultaneamente una pluralidad de rutas de senalizacion implicadas en la supervivencia y el crecimiento del cancer y, como tal, puede servir como un farmaco que tiene efectos anticancerosos amplios y eficaces. Ademas, se espera que el inhibidor de HSP90 sirva como un farmaco con alta selectividad para el cancer a partir del hallazgo de que HSP90 derivada de celulas cancerosas es mucho mas activa que HSP90 derivada de celulas normales y tiene alta afinidad hacia ATP o inhibidores (Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 5).
Una pluralidad de inhibidores de HSP90 esta actualmente bajo desarrollo clmico como agentes anticancerosos. El desarrollo del derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), que esta mas adelantado que los otros, esta en marcha como un agente individual y tambien esta bajo experimentacion en combinacion con diversos agentes anticancerosos (Documentos No Relacionados con la Bibliograffa de Patentes 3 y 4). Desgraciadamente, se han apuntado los problemas de 17-AAG, tales como escasa solubilidad, inestabilidad en soluciones, baja capacidad de absorcion oral y hepatotoxicidad (Documentos No Relacionados con la Bibliograffa de Patentes 4 y 5). Asf, se ha demandado un nuevo tipo de inhibidor de HSP90. Segun se informa, estos inhibidores de HSP90 no solo tienen efectos anticancerosos sino que pueden servir como agentes terapeuticos para, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central (tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington), enfermedades infecciosas virales, enfermedades cardiovasculares (Documentos No Relacionados con la Bibliograffa de Patentes 2 y 6).
Lista de citas
Documento de Patente
[Documento de Patente 1] Publicacion Internacional N° WO2007/035620 [Documento de Patente 2] Publicacion Internacional N° WO2008/024978 Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes
[Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 1] Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005)
[Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 2] TRENDS in Molecular Medicine 10 (6), 283-290 (2004)
[Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 3] Clin Can Res 15, 9-14 (2009)
5 [Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 4] Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008)
[Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 5] Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009)
[Documento No Relacionado con la Bibliograffa de Patentes 6] BMC Neuroscience 9 (Supl 2), S7, 2008
Se puede hacer referencia ademas a los documentos WO2010/106290, WO2009/122034, WO2010/042489 y a Ganesh y cols., "Bioorganic & Medicinal Chemistry", 16 (14), 2008, paginas 6903-6910
10 Sumario de la invencion
Problemas a resolver por la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto bidclico que tenga un efecto inhibidor de HSP90 y un efecto carcinostatico. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un agente farmaceutico que se base en el efecto inhibidor de HSP90 y sea util en la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad que 15 implique HSP90, particularmente, cancer.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han efectuado estudios diligentes sobre un compuesto que tenga un efecto inhibidor de HSP90 y por consiguiente han encontrado que un nuevo compuesto representado por la formula general (I) mostrada posteriormente en la que R1 representa un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico tiene un 20 efecto inhibidor excelente sobre HSP90, ademas tiene un efecto citostatico excelente sobre celulas cancerosas y es util como un agente para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad que implique HSP90, particularmente, un agente anticanceroso. Basandose en los hallazgos, se ha completado la presente invencion.
Espedficamente, la presente invencion proporciona un compuesto representado por la siguiente formula general (I) 25 o una sal del mismo:
imagen1
en donde al menos uno de X1, X2, X3 y X4 representa N o N-oxido y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa C-R2;
uno cualquiera o dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan C-R4 y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada 30 uno representa CH o N;
R1 representa un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O ;
R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono o un grupo alquenilo 35 opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 atomos de carbono;
R3 representa un grupo ciano o -CO-R5;
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R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, -CO-R, -N (R7) (R8) o -S-R9;
R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico insaturado opcionalmente sustituido, o R7 y R8 forman juntos un grupo heterodclico saturado junto con el atomo de nitrogeno unido a los mismos; y
R9 representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono o un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula general (I) o la sal del mismo y un vetuculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas el compuesto representado por la formula general (I) o la sal del mismo para el uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad que implique HSP90, particularmente, cancer.
Tambien se describe un uso del compuesto representado por la formula general (I) o la sal del mismo para la produccion de un agente para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad que implique HSP90, particularmente, cancer.
Efectos de la invencion
La presente invencion proporciona un nuevo compuesto representado por la formula general (I) o una sal del mismo, que es util como un inhibidor de HSP90.
Se ha observado que el compuesto de la presente invencion o la sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de HSP90 y exhibe un efecto citostatico sobre celulas cancerosas. Asf, el compuesto de la presente invencion o la sal del mismo es util como un agente para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad que implique HSP90, por ejemplo, cancer, basado en el excelente efecto inhibidor de HSP90.
Descripcion detallada de la invencion
El compuesto de la presente invencion representado por la formula general (I) es un compuesto bidclico que tiene caractensticamente un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico en la posicion 8 de un esqueleto tal como quinolina o quinazolina o en la posicion 5 de un esqueleto tal como isoquinolina y es un nuevo compuesto que no se ha descrito en ninguno de los documentos de la Lista de citas.
En la presente memoria descriptiva, el "sustituyente" se selecciona de un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoflo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo heterodclico saturado, un grupo heterodclico insaturado, un grupo hidrocarburo aromatico, un grupo halogenoalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilo heterodclico insaturado, un grupo alquilamino, un grupo acilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo aralquiloxi, un grupo aminoaciloxi, un grupo aciloxi heterodclico insaturado y un grupo heterodclico insaturado con alquilo. El numero del sustituyente, si esta presente, es tfpicamente de 1 a 3.
Ejemplos del atomo de halogeno como el sustituyente incluyen un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de fluor y un atomo de yodo.
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El grupo cicloalquilo como el sustituyente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo.
El grupo alquenilo como el sustituyente se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo metilvinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo y un grupo hexenilo.
El grupo alquinilo como el sustituyente se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y que contiene un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo etinilo y un grupo propargilo.
El grupo alcoxi como el sustituyente se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi y un grupo terc-butoxi.
El grupo acilo como el sustituyente se refiere a un grupo alcanoflo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo aroMo que tiene de 7 a 12 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo n-butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloflo y un grupo benzoflo.
El grupo aciloxi como el sustituyente se refiere a un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo oxi sustituido con un grupo alcanoflo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo aroflo que tiene de 7 a 12 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo formiloxi, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo n-butiriloxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo isovaleriloxi, un grupo pivaloiloxi y un grupo benzoiloxi.
El grupo alcoxicarbonilo como el sustituyente se refiere a un grupo carbonilo sustituido con el grupo alcoxi que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo carbonilo sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n- propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo y un grupo terc-butoxicarbonilo.
El grupo heterodclico saturado como el sustituyente se refiere a un grupo heterodclico saturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos del mismo incluyen un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperacinilo, un grupo hexametilenimino, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo homopiperacinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo y un grupo dihidrobenzofuranilo.
El grupo heterodclico insaturado como el sustituyente se refiere a un grupo heterodclico insaturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos del mismo incluyen un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo y un grupo quinoxalilo.
El grupo hidrocarburo aromatico como el sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo.
El grupo halogenoalquilo como el sustituyente se refiere a un grupo en el que de uno a todos los atomos de hidrogeno del grupo alquilo que se define anteriormente estan reemplazados por el atomo o los atomos de halogeno que se ejemplifican anteriormente y es preferiblemente un grupo en el que de uno a todos los atomos de hidrogeno del grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono estan reemplazados por el atomo o los atomos de halogeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo difluorometilo y un grupo trifluorometilo.
El grupo aralquilo como el sustituyente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono sustituido con un grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo fenilpropilo, un grupo naftilmetilo y un grupo naftiletilo.
El grupo alquilo heterodclico saturado como el sustituyente se refiere al grupo alquilo, que se define anteriormente, sustituido con el grupo heterodclico saturado que se define anteriormente y el preferiblemente el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono sustituido con un grupo heterodclico saturado de 5 a 7 miembros monodclico que tiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos del mismo incluyen un grupo morfolinometilo y un grupo piperidiniletilo.
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El grupo alquilamino como el sustituyente se refiere a un grupo amino monosustituido o disustituido con el grupo alquilo que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo amino monosustituido o disustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo ciclobutilmetilamino, un grupo dimetilaminometilo y un grupo 2-hidroxietil (metil)aminometilo.
El grupo acilamino como el sustituyente se refiere a un grupo amino sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo amino sustituido con un grupo alcanoflo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo aroflo que tiene de 7 a 12 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo formilamino, un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo 2-metilpropionilamino, un grupo pivaloilamino, un grupo pentanoilamino, un grupo 3-metilbutirilamino y un grupo hexanoilamino.
El grupo alcoxicarbonilamino como el sustituyente se refiere a un grupo amino sustituido con el grupo alcoxicarbonilo que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo amino sustituido con un grupo carbonilo unido a un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino, un grupo n-
butoxicarbonilamino, un grupo isobutoxicarbonilamino, un grupo sec-butoxicarbonilamino y un grupo terc-
butoxicarbonilamino.
El grupo aralquiloxi como el sustituyente se refiere a un grupo oxi que tiene el grupo aralquilo que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo oxi sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono unido a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi, un grupo fenilpropiloxi, un grupo naftilmetiloxi y un grupo naftiletiloxi.
El grupo aminoaciloxi como el sustituyente se refiere a un grupo oxi sustituido con el grupo acilo, que se define anteriormente, unido a un grupo amino y es preferiblemente un grupo oxi sustituido con un grupo alcanoflo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo aroMo que tiene de 7 a 12 atomos de carbono unido a un grupo amino.
Ejemplos del mismo incluyen un grupo aminoacetoxi, un grupo 2-aminopropioniloxi y un grupo 2-amino-4-
metilpentanoiloxi.
El grupo aciloxi heterodclico saturado como el sustituyente se refiere a un grupo oxi sustituido con el grupo acilo, que se define anteriormente, unido al grupo heterodclico saturado que se define anteriormente y es preferiblemente un grupo oxi sustituido con el grupo alcanoflo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o el grupo aroMo que tiene de 7 a 12 atomos de carbono unido al grupo heterodclico saturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos del mismo incluyen un grupo morfolinoacetoxi.
En la formula general (I), al menos uno de X1, X2, X3 y X4 representa N o N-oxido y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa C-R2. Preferiblemente, en la formula general (I) , X2 es C-R2, al menos uno de X1, X3 y X4 es N o N-oxido y cada uno del resto de X1, X3 y X4 es CH. Ejemplos del esqueleto bidclico en la formula general (I) basados en estas definiciones de X1 a X4 incluyen las siguientes estructuras:
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en las que R1 y R2 son como se definen anteriormente.
De estos esqueletos, se prefieren (A-1), (A-2), (A-3), (A-8), (A-9), (A-10) y (A-15). Particularmente, se prefieren (A-1), (A-2) y (A-3).
En la formula general (I), el "grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O" en el "grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O" representado por R1 es preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O, mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos del grupo heterodclico insaturado incluyen un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo indazolilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo y un grupo quinoxalinilo. El grupo heterodclico insaturado es preferiblemente un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo piridopiracilo, un grupo quinolilo, un grupo imidazopiridilo o un grupo pirrolopiridilo, mas preferiblemente un grupo quinolilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo piridopiracilo, un grupo piridilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirrolopiridilo o un grupo pirimidinilo, mas preferiblemente un grupo quinolilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo piridilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirrolopiridilo, de forma particularmente preferible un grupo quinolilo, un grupo piridilo o un grupo imidazolilo.
En la formula general (I), el "sustituyente" en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluye el sustituyente que se da anteriormente. El numero del mismo es de 1 a 3.
El sustituyente es preferiblemente un atomo de halogeno, un grupo amino, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo aciloxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo carbamoflo opcionalmente sustituido, un grupo acilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico insaturado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido.
El sustituyente es mas preferiblemente un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo heterodclico saturado; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo carbamoflo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo hidrocarburo aromatico; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; o un grupo hidrocarburo aromatico.
El sustituyente es aun mas preferiblemente un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; o un grupo hidrocarburo aromatico.
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El sustituyente es aun mas preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; o un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
Ejemplos del atomo de halogeno que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el atomo de halogeno que se ejemplifica anteriormente. Se prefiere un atomo de bromo.
Ejemplos del "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo heterodclico saturado. Mas espedficamente, por ejemplo, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n- propilo, un grupo isopropilo, un grupo hidroximetilo, un grupo aminoetilo, un grupo terc-butoxicarbonilaminoetilo, un grupo morfolinometilo.
Ejemplos del "grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alcoxi no sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Mas espedficamente, se prefiere un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Ejemplos del "grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Mas espedficamente, por ejemplo, se prefiere un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo ciclobutilmetilamino.
El "grupo acilo opcionalmente sustituido" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluye el grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo acilo no sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Mas espedficamente, por ejemplo, se prefiere un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo.
El "grupo carbamoMo opcionalmente sustituido" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluye el grupo carbamoflo que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo carbamoflo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo hidrocarburo aromatico. Mas espedficamente, por ejemplo, se prefiere un grupo metilcarbamoMo, un grupo etilcarbamoMo, un grupo n-propilcarbamoflo, un grupo (1- metilpiperidin-4-il)carbamoflo, un grupo fenilcarbamoMo.
Ejemplos del "grupo acilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo. Mas espedficamente, se prefiere un grupo acetilamino, un grupo 2-hidroxiacetilamino o un grupo propionilamino.
Ejemplos del "grupo heterodclico insaturado opcionalmente sustituido" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el grupo heterodclico insaturado que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Mas espedficamente, se prefiere un grupo 1-metil-1H- pirazol-4-ilo, un grupo 1-etil-1H-pirazol-4-ilo, un grupo 1-isopropil-1H-pirazol-4-ilo, un grupo 1-isobutil-1H-pirazol-4-ilo, un grupo 1-difluorometil-1H-pirazol-4-ilo, un grupo 1 -oxidopiridin-3-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo piridin-4-ilo o un grupo 6-metilpiridin-3-ilo.
Ejemplos del "grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido" que puede ser sustituyente en el grupo heterodclico insaturado representado por R1 incluyen el grupo hidrocarburo aromatico que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo hidrocarburo aromatico no sustituido. Mas espedficamente, por ejemplo, se prefiere un grupo fenilo, un grupo naftilo.
R1 es preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O, mas preferiblemente un grupo heterodclico
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insaturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un atomo de halogeno, un grupo amino, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo aciloxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo acilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo carbamoMo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico insaturado opcionalmente sustituido y un grupo heterodclico opcionalmente sustituido.
De estos grupos, se prefiere mas un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O o un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O, que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado de: un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo heterodclico saturado; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo carbamoflo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo hidrocarburo aromatico; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y un grupo hidrocarburo aromatico.
Ademas, R1 es aun mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo heterodclico saturado; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo carbamoflo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo hidrocarburo aromatico; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y un grupo hidrocarburo aromatico, o aun mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo heterodclico saturado, y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y un grupo hidrocarburo aromatico, o mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo heterodclico saturado, y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; y un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
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R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O o un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O, que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo heterodclico saturado; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo carbamoMo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo hidrocarburo aromatico; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y un grupo hidrocarburo aromatico, en donde el grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico es un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo indazolilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo o un grupo quinoxalilo.
R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo heterodclico saturado; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo carbamoflo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo hidrocarburo aromatico; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y un grupo hidrocarburo aromatico, o mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo heterodclico saturado, y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en donde el grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico es un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo indazolilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo o un grupo quinoxalilo.
R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un atomo de halogeno; un grupo amino; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo alcoxicarbonilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; y un grupo hidrocarburo aromatico, o mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo heterodclico saturado, y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, en donde el grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico es un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo piridopiracilo, un grupo quinolilo, un grupo imidazopiridilo o un grupo pirrolopiridilo.
R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico insaturado seleccionado de un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piracilo, un grupo pirimidinilo y un grupo piridacinilo, que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
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R1 es de forma particularmente preferible un grupo imidazolilo o un grupo piridilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; y un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o de forma particularmente preferible un grupo quinolilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
Espedficamente, ejemplos preferibles de R1 incluyen un grupo tiazol-5-ilo, un grupo 2-feniltiazol-5-ilo, un grupo 5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, un grupo 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un grupo 4-bromo-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- acetil-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4-fenil-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (piridin-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (1-oxidopiridin-3-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (6-metilpiridin-3-il)-1H- imidazol-1-ilo, un grupo 4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol- 1-ilo, un grupo 4- (1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1- ilo, un grupo 4- (1-difluorometil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 5- (6-etilamino)piracin-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo 5-aminopiridin-3-ilo, un grupo 5- (hidroximetil)piridin-3-ilo, un grupo 5- (2-aminoetil)piridin-3-ilo, un grupo 5- (terc-butoxicarbonilaminoetil)piridin-3-ilo, un grupo 5- (morfolinometil)piridin-3-ilo, un grupo 5- metoxipiridin-3-ilo, un grupo 6-metoxipiridin-3-ilo, un grupo 5- (metilamino)piridin-3-ilo, un grupo 5- (propilamino)piridin-3-ilo, un grupo 5- (ciclobutilmetilamino)piridin-3-ilo, un grupo 5-acetamidopiridin-3-ilo, un grupo 5- (2-hidroxiacetamido)piridin-3-ilo, un grupo 6-metilcarbamoil-piridin-3-ilo, un grupo 4-propilcarbamoil-piridin-3-ilo, un grupo 5- (1-metilpiperidin-4-il)carbamoil-piridin-3-ilo, un grupo 6-fenilcarbamoil-piridin-3-ilo, un grupo pirimidin-5-ilo, un grupo 6-metoxipiridacin-3-ilo, un grupo quinolin-3-ilo, un grupo 6-metilquinolin-3-ilo, un grupo 7-metilquinolin-3-ilo, un grupo 6- (morfolinometil)quinolin-3-ilo, un grupo 7-formilquinolin-3-ilo, un grupo 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, un grupo 2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, un grupo 2-etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, un grupo 7-metil-1H- imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, un grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, un grupo 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo y un grupo pirido[2,3-b]piracin-7-ilo. R1 es mas preferiblemente a 4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo quinolin- 3-ilo, un grupo 4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (1- difluorometil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4- (piridin-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo 4-fenil-1H- imidazol-1-ilo o un grupo 4- (1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, de forma particularmente preferible un grupo 4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ilo, un grupo quinolin-3-ilo o un grupo 4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-ilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" representado por R2 incluyen el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un atomo de halogeno y un grupo heterodclico saturado. Mas espedficamente, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo trifluorometilo o un grupo morfolinometilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono" representado por R2 incluyen el grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo cicloalquilo no sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Mas espedficamente, se prefiere un grupo ciclopropilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 atomos de carbono" representado por R2 incluyen el grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alquenilo no sustituido que tiene de 2 a 6 atomos de carbono. Mas espedficamente, se prefiere un grupo vinilo.
R2 es preferiblemente un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un atomo de halogeno y un grupo heterodclico saturado; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un atomo de halogeno; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono.
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Uno cualquiera o dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan C-R4 y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa CH o N. De ellos, preferiblemente, Y4 es C-R4 o N y cada uno de Y1 a Y3 es CH, o cada uno de Y2 a Y4 es Ch e Y1 es C-R4. Estos aspectos preferidos se representan mediante las siguientes formulas estructurales:
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en las que R3 y R4 son como se definen anteriormente.
De estas estructuras, (b1) y (b2) se prefieren mas y (b1) se prefiere particularmente.
R3 es un grupo ciano o -CO-R5, preferiblemente -CO-R5
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" representado por R5 incluyen el grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (el resto alquilo esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo). Mas espedficamente, se prefiere un grupo 2- hidroxietilmetilaminometilamino o un grupo dimetilaminometilamino.
R5 es mas preferiblemente un grupo amino o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (el resto alquilo esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo), de forma particularmente preferible un grupo amino.
En la formula general (I), ejemplos del "atomo de halogeno" representado por R4 incluyen el atomo de halogeno que se ejemplifica anteriormente. Se prefiere un atomo de cloro o un atomo de fluor.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" representado por R4 incluyen el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente. Se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo isopropilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" representado por R4 incluyen el grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente. Se prefiere un grupo metoxi.
R4 es preferiblemente un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (r8), mas preferiblemente un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8), de forma particularmente preferible -N (R7) (R8).
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" representado por R6 incluyen el grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente.
R6 es preferiblemente un grupo amino o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, de forma particularmente preferible un grupo amino.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono" representado por R7 o R8 incluyen el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado. Mas espedficamente, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-isopropoxietilo, un grupo tetrahidrofuranometilo o un grupo 2- piridiletilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono" representado por R7 o R8 incluyen el grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a
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7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado. Mas espedficamente, se prefiere un grupo 4- hidroxiciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo 4- (aminoacetoxi)ciclohexilo, un grupo 4- (2-
aminopropioniloxi)ciclohexilo, un grupo 4- (2-amino-4-metilpentanoiloxi)ciclohexilo o un grupo 4-
(morfolinoacetoxi)ciclohexilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido" representado por R7 o R8 incluyen el grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido" representado por R7 o R8 incluyen el grupo heterodclico saturado que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente. Se prefiere un grupo heterodclico saturado que tiene opcionalmente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Mas espedficamente, por ejemplo, se prefiere un grupo 1 -metilpiperidin-4-ilo.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo heterodclico insaturado opcionalmente sustituido" representado por R7 o R8 incluyen el grupo heterodclico insaturado que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente.
En la formula general (I), el "grupo heterodclico saturado" que puede estar formado conjuntamente por R7 y R8 junto con el atomo de nitrogeno unido a los mismos se refiere a un grupo heterodclico saturado monodclico o bidclico que tiene, preferiblemente, de 1 a 4 atomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre y se refiere, por ejemplo, a un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperacinilo, un grupo hexametilenimino, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo homopiperacinilo, un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo.
En la formula general (I), la combinacion de R7 y R8 es preferiblemente un atomo de hidrogeno como R7 combinado con un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un grupo heterodclico saturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O como R8, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno como R7 combinado con un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado; o un grupo heterodclico saturado monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un arupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono como R8, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno como Rrcombinado con un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado como R8.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono" representado por R9 incluyen el grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente.
En la formula general (I), ejemplos del "grupo hidrocarburo aromatico" en el "grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido" representado por R9 incluyen el grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono que se ejemplifica anteriormente que tiene opcionalmente el sustituyente.
R9 es preferiblemente un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 14 atomos de carbono.
El compuesto de la presente invencion es preferiblemente un compuesto representado por la formula general (I) en la que X2 es C-R2, al menos uno de X1, X3 y X4 es N o N-oxido y cada uno del resto de X1, X3 y X4 es CH, Y4 es C-R4
1 13 J 24^ 1 41 J
o N y cada uno de Y a Y es CH, o cada uno de Y a Y es CH e Y es C-R , R es un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O, R2 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un atomo de halogeno y un grupo heterodclico saturado; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, R3 es un grupo ciano o -CO-R5 en donde R5 es un grupo amino o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (el resto alquilo esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo) y R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8) en donde R7 es un atomo de hidrogeno y R8 es un atomo de hidrogeno;
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un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado; o un grupo heterodclico saturado monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
mas preferiblemente un compuesto representado por la formula general (I) en la que X2 es C-R2, X4 es CH, al menos uno de X1 y X3 es N o N-oxido y el otro de X1 y X3 es CH, Y4 es C-R4 o N y cada uno de Y1 a Y3 es CH, o cada uno de Y2 a Y4 es CH e Y1 es C-R4, R1 es un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O, R2 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un atomo de halogeno; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, R3 es -CO-R5 en donde R5 es un grupo amino y R4 es un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8) en donde R7 es un atomo de hidrogeno y R8 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado,
de forma particularmente preferible un compuesto representado por la formula general (I) en la que X2 es C-R2, X4 es CH, al menos uno de X1 y X3 es N o N-oxido y el otro de X1 y X3 es CH, Y4 es C-R4 o N y cada uno de Y1 a Y3 es CH, o cada uno de Y2 a Y4 es CH e Y1 es C-R4, R1 es un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; y un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, R2 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un atomo de halogeno; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, R3 es -CO-R5 en donde R5 es un grupo amino y R4 es un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8) en donde R7 es un atomo de hidrogeno y R8 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado.
El compuesto de la presente invencion se puede producir, por ejemplo, segun el siguiente esquema de reaccion:
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Esquema de reaccion 1
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En el esquema de reaccion 1, Z1 y Z2 representa cada uno un atomo de halogeno y R1 y R2 son como se definen anteriormente.
Etapa 1
Esta etapa implica hacer reaccionar un compuesto disponible facilmente representado por la formula general (1) o (5) con un agente oxidante para producir un compuesto de oxido de isoquinolina representado por la formula general (2) o (X). Ejemplos del agente oxidante incluyen peroxido de hidrogeno y acido meta-cloroperbenzoico. El agente oxidante es preferiblemente acido meta-cloroperbenzoico y se usa preferiblemente en de 1 a 5 equivalentes. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C al punto de ebullicion de un disolvente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 50 horas. Se puede usar como un disolvente de reaccion un disolvente halogenado (p. ej., cloroformo y diclorometano), un disolvente hidrocarbonado (p. ej., hexano, heptano y tolueno) o un disolvente de eter (p. ej., eter dimetflico de etilenglicol y tetrahidrofurano), o un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 2
Esta etapa implica introducir R1 en el compuesto representado por la formula general (2) mediante un metodo de acoplamiento de Suzuki basado en la reaccion con un acido boronico y un compuesto halogenado o un metodo de acoplamiento que usa un azol para producir un compuesto de isoquinolina representado por la formula general (3).
El metodo de acoplamiento de Suzuki se puede realizar segun el metodo descrito en Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. Se puede usar en la reaccion un complejo de paladio tal como tetraquis (trifenilfosfina)paladio (Pd (PPh3)4), [1 -1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (PdCl2dppf) o tris (dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3). Alternativamente, se pueden usar combinaciones con diversos ligandos de fosfina. El acido boronico o ester de acido boronico correspondiente a R1 se puede sintetizar mediante un metodo habitual conocido en la tecnica.
El metodo de acoplamiento que usa un azol se puede llevar a cabo a una temperatura de reaccion de temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion de un disolvente usando de 1 a 10 equivalentes del azol en presencia de una base. Ejemplos de la base que se puede usar incluyen carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, fosfato tripotasico e hidruro sodico. Ejemplos del azol que se puede usar incluyen imidazol, pirazol, triazol, tiazol y oxazol. El tiempo de reaccion puede ser de 30 minutos a 50 horas. Alternativamente, la reaccion se puede realizar mediante la adicion de un metal tal como paladio o cobre.
El disolvente usado no esta particularmente limitado con tal de que el disolvente sea inerte para esta reaccion. Por ejemplo, se puede usar un disolvente de eter (p. ej., tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y dioxano) o un disolvente aprotico muy polar (p. ej., dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfoxido) o un disolvente mixto de los mismos. En el caso de usar un compuesto halogenado facilmente disponible correspondiente a R1, Z1 en el compuesto representado por la formula general (2) se convierte en dihidroxiboro o dialcoxiboro. A continuation, el
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compuesto de isoquinolina representado por la formula general (3) se puede producir mediante el metodo de acoplamiento de Suzuki o el metodo de acoplamiento que usa un azol del mismo modo que anteriormente.
Etapa 3
Esta etapa implica introducir Z2 en el compuesto representado por la formula general (2), (3) u (8) a traves de la reaccion con un agente halogenante para producir un compuesto de isoquinolina representado por la formula general (4) o (5).
Ejemplos del agente halogenante incluyen oxicloruro de fosforo, oxibromuro de fosforo, cloruro de tionilo y bromuro de tetrabutilamonio. El agente halogenante es preferiblemente oxicloruro de fosforo y se usa preferiblemente en de 1 a 5 equivalentes. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C al punto de ebullicion de un disolvente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 50 horas. Se puede usar como un disolvente de reaccion un disolvente halogenado (p. ej., cloroformo y diclorometano), un disolvente hidrocarbonado (p. ej., hexano, heptano y tolueno) o un disolvente de eter (p. ej., eter dimetflico de etilenglicol y tetrahidrofurano) o un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 4
Esta etapa implica introducir un grupo alcoxi en Z2 en el compuesto representado por la formula general (5) a traves de una reaccion con alcohol bendlico para producir un compuesto de isoquinolina representado por la formula general (6).
Se puede usar como una base uno o mas de hidroxido potasico, hidroxido sodico, carbonato potasico y carbonato sodico y se usa preferiblemente en de 1 a 5 equivalentes. Se puede usar TDA o PEG como un aditivo y se usa preferiblemente en de 0,1 a 1 equivalentes. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C hasta el punto de ebullicion de un disolvente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 50 horas. Se puede usar como un disolvente de reaccion un disolvente hidrocarbonado (p. ej., hexano, heptano y tolueno) o un disolvente de eter (p. ej., eter dimetflico de etilenglicol y tetrahidrofurano) o un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 5
Esta etapa implica introducir R1 en el compuesto representado por la formula general (6) mediante un metodo de acoplamiento de Suzuki basado en la reaccion con un acido boronico y un compuesto halogenado o un metodo de acoplamiento que usa un azol para producir un compuesto heterodclico representado por la formula general (7).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 2.
Etapa 6
Esta etapa implica hidrogenar el compuesto representado por la formula general (7) y desproteger el grupo bencilo para producir un compuesto heterodclico representado por la formula general (8).
Ejemplos de la fuente de hidrogeno incluyen hidrogeno y ciclohexeno. La fuente de hidrogeno es preferiblemente ciclohexeno y se usa preferiblemente en de 1 a 100 equivalentes. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C hasta el punto de ebullicion de un disolvente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 50 horas. Se puede usar como un disolvente de reaccion un disolvente alcoholico (p. ej., etanol y metanol).
Esquema de reaccion 2
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En el esquema de reaccion 2, Z1, Z2, R2,
R3, Y1, Y2, Y3 e Y4 son como se definen anteriormente.
Etapa 7
Esta etapa implica someter el compuesto representado por la formula general (5) a un metodo de acoplamiento de Suzuki basado en la reaccion con un acido boronico y un compuesto halogenado o un metodo de acoplamiento que 5 usa un azol para producir un compuesto de isoquinolina representado por la formula general (11).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 2.
Etapa 8
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Esta etapa implica producir un compuesto de isoquinolina representado por la formula general (12) a traves de una reaccion de oxidacion del compuesto representado por la formula general (11).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 1. 15 Esquema de reaccion 3
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(13)
(14)
En el esquema de reaccion 3, Z1, R2 y X4 son como se definen anteriormente.
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Etapa 9
Esta etapa implica hacer reaccionar el compuesto representado por la formula general (13) con un R-cetoester, un ester de formilo G o acido de Meldrum sustituido con alcoximetileno para que la ciclacion produzca un compuesto 25 heterodclico representado por la formula general (14).
Ejemplos de un acido que promueve la ciclacion incluyen acido sulfurico, acido clorhidrico, acido polifosforico y acido mtrico. El acido es preferiblemente acido polifosforico y se usa preferiblemente en de 1 a 1.000 equivalentes. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C a 250°C. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 30 minutos a 50 horas. Se puede usar como un disolvente de reaccion un disolvente halogenado (p. ej., cloroformo y diclorometano), un disolvente hidrocarbonado (p. ej., hexano, heptano y tolueno) o un disolvente de eter (p. ej., eter dimetflico de etilenglicol, tetrahidrofurano y Dowtherm) o un disolvente mixto de los mismos.
Esquema de reaccion 4
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Esta etapa implica hacer reaccionar el compuesto representado por la formula general (15) con el ester, ortoester o aldehido correspondiente para que la dclacion produzca un compuesto heterodclico representado por la formula general (16). En el caso de usar un ester, se usa una base para promover la reaccion. Ejemplos de la base incluyen hidroxido sodico, etilato sodico y metilato sodico. La base es preferiblemente etilato sodico y se usa preferiblemente en de 0,1 a 100 equivalentes.
En el caso de usar un ortoester, se usa un acido para promover la reaccion. Ejemplos del acido incluyen acido clorhidrico, acido sulfurico, acido tosflico y acido y mesflico. El acido es preferiblemente acido tosflico y se usa preferiblemente en de 0,1 a 100 equivalentes.
En el caso de usar un aldehido, se usa una sal inorganica para promover la reaccion. Ejemplos de la sal inorganica incluyen cloruro de hierro, bromuro de hierro y yoduro de hierro. La sal inorganica es preferiblemente cloruro de hierro y se usa preferiblemente en de 0,1 a 100 equivalentes.
La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 50 horas. Se puede usar como un disolvente de reaccion un disolvente muy polar (p. ej., etanol, metanol, agua, DMF, NMP y DMSO).
Esquema de reaccion 5
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Etapa 11
Esta etapa implica someter el compuesto representado por la formula general (17) a un metodo de acoplamiento se Suzuki basado en la reaccion con un acido boronico y un compuesto halogenado o un metodo de acoplamiento que usa un azol para producir un compuesto heterodclico representado por la formula general (18).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 2.
Etapa 12
Esta etapa implica introducir Z2 en el compuesto representado por la formula general (18) a traves de la reaccion con un agente halogenante para producir un compuesto heterodclico representado por la formula general (19).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 3.
Esquema de reaccion 6
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Etapa 13
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Esta etapa implica hacer reaccionar el compuesto representado por la formula general (20) con acido de Meldrum sustituido con alcoximetileno para que la ciclacion produzca un compuesto heterodclico representado por la formula general (21).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 9.
Etapa 14
Esta etapa implica hacer reaccionar Z en el compuesto representado por la formula general (21) con un acido boronico mediante un metodo de acoplamiento de Suzuki para producir un compuesto representado por la formula general (22).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 2 usando el metodo de acoplamiento de Suzuki. Etapa 15
Esta etapa implica introducir Z2 en el compuesto representado por la formula general (22) a traves de la reaccion con un agente halogenante para producir un compuesto heterodclico representado por la formula general (23).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 3.
Esquema de reaccion 7
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En el esquema de reaccion 7, Z1, Z2, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 e Y4 son como se definen anteriormente.
Etapa 16
Esta etapa implica hacer reaccionar Z2 en el compuesto representado por la formula general (25) con un acido boronico mediante un metodo de acoplamiento de Suzuki para producir el compuesto representado por la formula general (I).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 2 usando el metodo de acoplamiento de Suzuki.
Etapa 17
Esta etapa implica someter el compuesto representado por la formula general (26) a un metodo de acoplamiento de Suzuki basado en la reaccion con un acido boronico y un compuesto halogenado o un metodo de acoplamiento que usa un azol para producir el compuesto representado por la formula general (I).
Esta etapa se puede llevar a cabo del mismo modo que en la Etapa 2.
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El grupo heterodclico representado por R1, el grupo alquilo representado por R2, el sustituyente (tal como un grupo nitrilo, ester o nitro) representado por R3, o Rren cualquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 en la formula general (I) se puede someter a reaccion mediante un metodo habitual conocido en la tecnica en cualquier fase para producir el compuesto deseado.
Por ejemplo, en el caso de que R1 contenga un atomo de nitrogeno, se puede sintetizar un N-oxido a traves de una reaccion de oxidacion. R2 puede estar halogenado en la posicion bendlica y se puede someter a una reaccion de sustitucion con un agente nucleofilo. En el caso de un grupo nitrilo como R3, se puede producir un compuesto de carboxamida mediante un metodo de hidrolisis habitual conocido en la tecnica. Alternativamente, en el caso de un grupo ester como R3, se puede producir un compuesto de acido carboxflico mediante hidrolisis y se puede hacer reaccionar ademas con amina para producir el compuesto de amida deseado. En el caso de un grupo nitro como R3, se puede producir un aminocompuesto mediante reduccion catafftica, etc. y se puede hacer reaccionar ademas con acido carboxflico, isocianato, etc. para producir el compuesto de amida, el compuesto de urea, etc. deseado.
Por ejemplo, en el caso de un atomo de halogeno como R4, se puede producir el compuesto de amina o el compuesto de tioeter deseado.
En las Etapa 1 a Etapa 17 anteriores, si esta presente un sustituyente reactivo que provoca una reaccion diferente a la pretendida en la introduccion del sustituyente o la conversion de grupos funcionales, puede introducirse un grupo protector, si es necesario, en el sustituyente reactivo por adelantado mediante medios conocidos de por sf en la tecnica y retirarse, despues de la reaccion pretendida, por medios conocidos en la tecnica para producir cada compuesto. Despues de la terminacion de la reaccion, el compuesto de interes obtenido en cada una de estas etapas se recupera de la mezcla de reaccion segun un metodo habitual. Por ejemplo, la mezcla de reaccion se neutraliza apropiadamente y la materia insoluble, si esta presente, se retira mediante filtracion. A continuacion, la solucion de reaccion se somete a extraccion con un disolvente organico inmiscible con agua tal como tolueno, acetato de etilo o cloroformo. Despues de lavar con agua, etc., la capa organica que contiene el compuesto de interes se concentra bajo presion reducida para separar por destilacion el disolvente. De este modo, se obtiene el compuesto de interes. El compuesto de interes obtenido se puede separar y purificar, si es necesario, mediante un metodo habitual, por ejemplo, recristalizacion, reprecipitacion, o cualesquiera de otros metodos usados habitualmente para la separacion y la purificacion de compuestos organicos habituales (p. ej., cromatograffa de adsorcion en columna usando un vetffculo tal como gel de sflice, alumina o gel de magnesio-sflice Florisil; cromatograffa en columna de reparto o cromatograffa de intercambio ionico usando un vetffculo tal como Sefadex LH-20 (fabricado por GE Healthcare Japan Corp. (primeramente Pharmacia)), Amberlite XAD-11 (fabricado por Rohm and Haas Company) o Diaion HP-20 (fabricado por Mitsubishi Chemical Corp.); o cromatograffa en columna en fase normal o en fase inversa usando gel de sflice o gel de sflice alquilada; preferiblemente, cromatograffa en columna de gel de sflice). El compuesto (I) obtenido en una forma libre se puede convertir en sal farmacologicamente aceptable mediante un metodo conocido de por sf en la tecnica o un metodo equivalente al mismo. Alternativamente, el compuesto (I) obtenido en forma de sal se puede convertir en una forma libre o cualquiera de otras sales de interes mediante un metodo conocido de por sf en la tecnica o un metodo equivalente al mismo.
El compuesto (I) puede tener isomeros tales como isomeros opticos, estereoisomeros, isomeros posicionales e isomeros rotacionales. Uno cualquiera de estos isomeros y mezclas de los mismos tambien son abarcados por el compuesto (I). Por ejemplo, el compuesto (I) puede tener isomeros opticos. En tal caso, un isomero optico separado de un racemato tambien es abarcado por el compuesto (I). Cada uno de estos isomeros se puede obtener individualmente como un solo compuesto mediante enfoques de smtesis y separacion (concentracion, extraccion con disolvente, cromatograffa en columna, recristalizacion, etc.) conocidos de por sf en la tecnica.
El compuesto (I) puede estar en una forma cristalina. Los compuestos que tienen formas cristalinas simples y polimorfos cristalinos tambien son abarcados por el compuesto (I). Los cristales se pueden producir mediante cristalizacion usando un metodo de cristalizacion conocido de por sf en la tecnica. El compuesto (I) puede estar en forma de solvato (p. ej., hidrato) o no solvatado. Ambos son abarcados por el compuesto (I).
Los compuestos marcados con isotopos (p. ej., 3H, 14C, 35S y 125I) tambien son abarcados por el compuesto (I).
Un profarmaco del compuesto (I) o la sal del mismo (posteriormente en la presente memoria abreviado a compuesto (I)) se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto (I) debido a una reaccion inducida por, por ejemplo, una enzima, acido gastrico bajo condiciones fisiologicas in vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) a traves de, por ejemplo, oxidacion, reduccion, hidrolisis enzimaticas o un compuesto que se convierte en el compuesto (I) a traves de hidrolisis, etc. inducida por acido gastrico, etc. Alternativamente, el profarmaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) bajo condiciones fisiologicas segun se describe en las paginas 163 a 198 de Vol. 7 Molecular Design en "Iyakuhin No Kaihatsu (Pharmaceutical Development en ingles)" publicado por Hirokawa Shoten Co., Ltd. (1990).
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El compuesto (I) de la presente invencion tiene excelente actividad inhibidora de HSP90 y excelente actividad inhibidora del crecimiento de celulas cancerosas y es util como un agente farmaceutico tal como un agente anticanceroso. Ademas, el compuesto (I) de la presente invencion es muy soluble en agua y se puede administrar oralmente y, como tal, es util como un agente farmaceutico oralmente administrate tal como un agente anticanceroso oralmente administrable. Ejemplos de tumores malignos a los que se puede aplicar el compuesto (I) incluyen cancer de cabeza y cuello, cancer esofagico, cancer gastrico, cancer de colon, cancer rectal, cancer hepatico, cancer del conducto dstico, cancer biliar, cancer pancreatico, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer ovarico, cancer del cuello uterino, cancer del cuerpo uterino, cancer renal, cancer de la vejiga urinaria, cancer prostatico, cancer testicular, sarcoma de huesos y tejidos blandos, leucemia, linfoma maligno, esclerosis multiple, cancer de piel, tumor cerebral y mesotelioma.
A fin de usar el compuesto (I) de la presente invencion como un agente farmaceutico, el compuesto (I) se mezcla, si es necesario, con un vehmulo farmaceuticamente aceptable para preparar una composicion farmaceutica. Se pueden adoptar diversas formas de dosificacion segun los propositos preventivos o terapeuticos. Las formas pueden ser cualquiera de, por ejemplo, formulaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas y parches. Preferiblemente, se adopta una formulacion oral. Estas formas de dosificacion se pueden producir cada una mediante un metodo de formulacion habitual conocido por los expertos en la tecnica.
Diversos materiales portadores organicos o inorganicos usados habitualmente como materiales farmaceuticos se usan como el vehmulo farmaceuticamente aceptable. Las preparaciones solidas se formulan usando, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente colorante. Las preparaciones lfquidas se formulan usando, por ejemplo, un disolvente, un solubilizante, un agente de suspension, un agente de tonicidad, un tampon, un agente calmante. Ademas, se pueden usar, si es necesario, aditivos farmaceuticos tales como un antiseptico, un antioxidante, un agente colorante, un agente edulcorante y un agente estabilizante.
En el caso de preparar preparaciones solidas orales, el compuesto (I) de la presente invencion se complementa con un excipiente o, si es necesario, por ejemplo, con un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente colorante, un corrector. A continuacion, se pueden producir mediante un metodo habitual comprimidos, comprimidos revestidos, granulos, polvos, capsulas, etc.
En el caso de preparar inyecciones, el compuesto (I) de la presente invencion se complementa, por ejemplo, con un ajustador del pH, un tampon, un estabilizante, un agente de tonicidad, un anestesico local. Se pueden producir mediante un metodo habitual inyecciones hipodermicas, intramusculares e intravenosas.
La cantidad del compuesto (I) de la presente invencion que va a estar contenida en cada una de las unidades de dosificacion descritas anteriormente vana dependiendo de los smtomas de un paciente receptor o la forma de dosificacion, etc. En general, es deseable de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg para formulaciones orales, de aproximadamente 0,01 a 500 mg para inyecciones o de aproximadamente 1 a 1.000 mg para supositorios por unidad de dosificacion.
La dosis diaria de un farmaco que tiene cualquiera de las formas de dosificacion difiere dependiendo de los smtomas, el peso corporal, la edad, el sexo, etc. de un paciente y no se puede normalizar. La dosis diaria en un adulto (peso corporal: 50 kg) habitualmente puede ser de aproximadamente 0,05 a 5.000 mg, preferiblemente de 0,1 a 1.000 mg, que se administra preferiblemente una vez al dfa o en aproximadamente dos o tres dosis divididas al dfa.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invencion se describira espedficamente con referencia a Ejemplos y Ejemplos de prueba. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan con propositos ilustrativos y no limitan el alcance de la presente invencion.
Los espectros de 1H-NMR se midieron usando tetrametilsilano (TMS) como un estandar interno. Los valores de 6 para los desplazamientos qmmicos se indican mediante ppm. Los desplazamientos qmmicos se indicaron con el numero de protones, un patron de absorcion y una constante de acoplamiento (valor J) entre parentesis.
Se usan los siguientes sfmbolos relacionados con los patrones de absorcion: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, m = multiplete, br = ancho y br s = singlete ancho.
Ademas, se pueden usar los siguientes sfmbolos relacionados con las formulas estructurales de los compuestos: Me = metilo, Et = etilo, tBu = terc-butilo, Ph = fenilo, Ac = acetilo, Boc = terc-butoxicarbonilo, TFA = acido trifluoroacetico, MsOH = acido metanosulfonico, DMF = dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano, NMP = N-metilpirrolidinona y CDI = carbonildiimidazol.
Ejemplo 1 (1)
2-Oxido de 5-bromoisoquinolina (1a)
5 Se anadio acido meta-cloroperbenzoico acuoso (65%, 29 g) a una solucion de 5-bromoisoquinolina (20,7 g) en cloroformo (250 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica as^ lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y se anadieron al residuo pequenas 10 cantidades de cloroformo y eter diefflico. El deposito se filtro para obtener el compuesto (1a) (11,8 g, 50%).
Ejemplo 1 (2)
1-Cloro-5-bromoisoquinolina (1b)
Se anadio oxicloruro de fosforo (5 ml) a una suspension del compuesto (1a) (7,83 g) en cloroformo (120 ml) y la mezcla se agito durante la noche a 50°C. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio 15 cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y se anadieron al residuo pequenas cantidades de cloroformo y eter diefflico. El deposito se filtro para obtener el compuesto (1b) (5,83 g, 65%) como un solido blanco.
20 Ejemplo 1 (3)
1- (Benciloxi)-5-bromoisoquinolina (1c)
Una suspension del compuesto (1b) (0,242 g), alcohol bendlico (0,162 g), hidroxido potasico (0,224 g), carbonato potasico (0,138 g) y tris (2- (2-metoxietoxi)etil)amina (0,032 ml) en tolueno (6 ml) se agito a 120°C durante 1 hora. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a 25 continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y a continuacion el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto (1c) (0,621 g, 99%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 1 (4)
1-Cloro-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina (1d)
30 El compuesto (1c) (3,03 g), hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol (1,96 g), 8-quinolinol (0,280 g), oxido de cobre (I) (0,280 g), PEG (Mn = 3.400) (1,90 g) y carbonato de cesio (12,5 g) se suspendieron en DMSO (20 ml). La suspension se purgo con nitrogeno, a continuacion se cerro hermeticamente en el tubo y se agito durante la noche a 125°C. Despues de enfriar, la solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por 35 destilacion y a continuacion el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener un solido blanco (2,60 g). El solido blanco obtenido (2,60 g) e hidroxido de paladio soportado en carbono (2,60 g) se suspendieron en ciclohexeno (68 ml) y etanol (34 ml) y la suspension se agito a 80°C durante 4 horas en una atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriar, se anadio a esto una solucion mixta de cloroformo y metanol (5:1) y la materia insoluble se separo por filtracion usando celita. El disolvente del filtrado se 40 separo por destilacion. A continuacion, se anadio cloroformo al residuo y el deposito se filtro para obtener un solido blanco (1,47 g). Se anadio oxicloruro de fosforo (7,6 ml) al solido blanco obtenido (1,11 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 2 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica 45 asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y se anadieron al residuo pequenas cantidades de cloroformo y eter diefflico. El deposito se filtro para obtener el compuesto (1d) (0,929 g, rendimiento basado en 3 etapas: 33%) como un solido blanco.
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Se anadio Pd (PPh3)4 (0,012 g) a una solucion del compuesto (1d) (0,062 g), ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico (0,071 g) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 1,5 ml) en eter dimetflico de etilenglicol (3,0 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 85°C durante 3 horas. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y el residuo obtenido se uso en la siguiente reaccion. Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 0,093 ml) y una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,045 ml) a una solucion del residuo obtenido en DMSO (3 ml) y etanol (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se recogio mediante filtracion, a continuacion se lavo con agua y eter mediante aspersion y a continuacion se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (1) (0,040 g, rendimiento basado en 2 etapas: 45%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 2
4- (5- (5-Aminopiridin-3-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (2)
Ejemplo 2 (1)
4- (5-Bromoisoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo (2a)
Se anadio Pd (PPh3)4 (1,39 g) a una solucion del compuesto (1b) (5,83 g), ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilaminofenilboronico (7,80 g) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 40 ml) en eter dimetflico de etilenglicol (80 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 85°C durante 3 horas. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto (2a) (14,8 g, rendimiento: 62%) como un solido blanco.
Ejemplo 2 (2)
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-il)benzonitrilo (2b)
Una suspension del compuesto (2a) (2,56 g), bis (pinacolato)diboro (1,79 g), PdC^dppf (0,478 g) y acetato potasico (2,3 g) en dioxano (20 ml) se agito a 85°C durante 3 horas en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio cloroformo a la solucion de reaccion y la materia insoluble se separo por filtracion usando celita. El disolvente del filtrado se separo por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (n- hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto (2b) (1,38 g, 50%) como un solido blanco.
Ejemplo 2 (3)
4- (5- (5-Aminopiridin-3-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (2)
Se anadio Pd (PPh3)4 (0,013 g) a una solucion del compuesto (2b) (0,102 g), 3-amino-5-bromopiridina (0,042 g) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 1,5 ml) en eter dimetflico de etilenglicol (3 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 85°C durante 3 horas. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion. Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 0,093 ml) y una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,045 ml) a una solucion del residuo obtenido en DMSO (3 ml) y etanol (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se recogio mediante filtracion, a continuacion se lavo con agua y eter mediante aspersion y a continuacion se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (2) (0,045 g, rendimiento basado en 2 etapas: 45%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 3 (1)
8-Yodo-2- (trifluorometil)quinolin-4 (1H)-ona (3a)
5 Una mezcla de 2-yodoanilina (25,0 g), 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (20,8 g) y PPA (78,0 g) se agito a 180°C durante 1 hora. Despues de enfriar, la solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico y el deposito se filtro y se lavo con agua. El filtrado se acidifico con acido clortndrico y el deposito se filtro y se lavo con agua. Los residuos de filtracion se secaron bajo presion reducida para obtener el compuesto (3a) (16,2 g, 42%) como un solido blanco.
10 Ejemplo 3 (2)
4-Cloro-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina (3b)
El compuesto (3a) (2,58 g), hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol (1,54 g), 8-quinolinol (0,220 g), oxido de cobre (I) (0,220 g), PEG (Mn = 3.400) (1,50 g) y carbonato de cesio (9,80 g) se suspendieron en DmSO (16 ml). La suspension se purgo con nitrogeno, a continuacion se cerro hermeticamente en el tubo y se agito durante la 15 noche a 125°C. Despues de enfriar, se anadio a esto una solucion mixta de cloroformo y metanol (5:1) y la materia insoluble se separo por filtracion usando celita. La capa acuosa se acidifico con acido clortndrico y el deposito se filtro y se lavo con agua. El residuo de filtracion se seco bajo presion reducida para obtener un solido blanco (1,36 g). Se anadio oxicloruro de fosforo (13 ml) al solido blanco obtenido (1,36 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 2 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio cloroformo al residuo. La solucion 20 de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto (3b) (1,08 g, rendimiento basado en 2 etapas: 38%) como un solido blanco.
25 Ejemplo 3 (3)
2- (Etilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (3)
Se anadio Pd (PPh3)4 (0,011 g) a una solucion del compuesto (3b) (0,07 g), ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico (0,065 g) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 1,5 ml) en eter dimetflico de etilenglicol (3,0 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 85°C durante 3 horas. La solucion de 30 reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y el residuo obtenido se uso en la siguiente reaccion. Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 0,093 ml) y una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,045 ml) a una solucion del residuo obtenido en DMSO (3 ml) y etanol (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se recogio 35 mediante filtracion, a continuacion se lavo con agua y eter mediante aspersion y a continuacion se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (3) (0,061 g, rendimiento basado en 2 etapas: 65%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 4
2-Amino-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (4)
40 Ejemplo 4(1)
8-Yodo-2- (trifluorometil)quinazolin-4 (1H)-ona (4a)
Se anadieron hidrocloruro de EDCI (18,4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (9,5 g) a una solucion de acido 2-amino-3- yodobenzoico (16,4 g) sintetizado usando el metodo descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47 (6), 14481464 en DMF (120 ml) y posteriormente se anadio a esto agua amoniacal (21,2 ml). La solucion de reaccion se agito 45 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se filtro y se seco
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bajo presion reducida para obtener 2-amino-3-yodobenzamida (12,8 g). Se anadio hidruro sodico al 60% (2,29 g) a una solucion de la 2-amino-3-yodobenzamida obtenida (5,0 g) en etanol (95 ml), a continuacion se anadio a esto trifluoroacetato de etilo (10,8 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 15 horas. Despues de enfriar, se anadio agua a esto y la solucion de reaccion se acidifico mediante la adicion de acido clortudrico 6 N. A continuacion, el deposito se filtro y se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (4a) (6,4 g, rendimiento basado en 2 etapas: 77%).
Ejemplo 4 (2)
4-Cloro-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina (4b)
El compuesto (4b) se obtuvo (rendimiento basado en 2 etapas: 52%) segun el Ejemplo 3 (2) usando el compuesto (4a) en lugar del compuesto (3a).
Ejemplo 4 (3)
2-Amino-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (4)
El compuesto (4) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 16%) segun el Ejemplo 1 (5) usando el compuesto (4b) en lugar del compuesto (1d) y ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 5
2- (Terc-butilamino)-4- (2'- (trifluorometil)-3,8'-biquinolin-4'-il)benzamida (5)
Ejemplo 5 (1)
4'-Cloro-2'- (trifluorometil)-3,8'-bisquinolina (5a)
Se anadio PdC^dppf (0,458 g) a una solucion del compuesto (3a) (2,72 g), acido 3-quinolinboronico (1,66 g) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 2,7 ml) en eter dimetflico de etilenglicol (5,3 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 150°C durante 10 minutos bajo irradiacion de microondas. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion. Se anadio cloroformo al residuo obtenido y el deposito se recogio mediante filtracion. El residuo de filtracion (2,20 g) se uso en la siguiente reaccion sin purificarse. Se anadio oxicloruro de fosforo (10 ml) al residuo de filtracion obtenido (2,20 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 2 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (n-hexano/acetato de etilo) para obtener compuesto (5a) (1,76 g, rendimiento basado en 2 etapas: 61%) como un solido blanco.
Ejemplo 5 (2)
2- (Terc-butilamino)-4- (2'- (trifluorometil)-3,8'-biquinolin-4'-il)benzamida (5)
El compuesto (5) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 90%) segun el Ejemplo 3 (3) usando el compuesto (5a) en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4- cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 6
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (6)
Se obtuvo 3- (1-cloroisoquinolin-5-il)quinolina segun el Ejemplo 5 (1) usando el compuesto (1a) en lugar del compuesto (3a) y Pd (PPh3)4 en lugar de PdC^dppf. El compuesto (6) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 4 etapas: 57%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 3- (1-cloroisoquinolin-5-il)quinolina obtenida en lugar del
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compuesto (1d) y ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilbor6nico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilbor6nico.
Ejemplo 7
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (3-metil-5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (7)
Se obtuvo 2-oxido de 5-bromo-3-metilisoquinolina segun el Ejemplo 1 (1) usando 5-bromo-3-metilisoquinolina en lugar de 5-bromoisoquinolina. El compuesto (7) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 5 etapas: 14%) segun el Ejemplo 6 usando el 2-oxido de 5-bromo-3-metilisoquinolina obtenido en lugar del compuesto (1a).
Ejemplo 8
2-Oxido de 1- (4-carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)-3-metil-5- (quinolin-3-il)isoquinolina (8)
Ejemplo 8 (1)
5-Bromo-1-cloro-3-metilisoquinolina (8a)
El compuesto (8a) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 2 etapas: 61%) segun los Ejemplos 1 (1) y 1 (2) usando 5-bromo-3-metilisoquinolina en lugar de 5-bromoisoquinolina.
Ejemplo 8 (2)
2-Oxido de 1- (4-Carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)-3-metil-5- (quinolin-3-il)isoquinolina (8)
Se obtuvo 4- (5-bromo-3-metilisoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo segun el Ejemplo 2 (1) usando el compuesto (8a) en lugar del compuesto (1b). Se obtuvo 2-oxido de 5-bromo-1- (4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilamino)fenil)-3-metilisoquinolina segun el Ejemplo 1 (1) usando el 4- (5-bromo-3-metilisoquinolin-1-il)- 2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo obtenido en lugar de 5-bromoisoquinolina. El compuesto (8) se obtuvo (rendimiento basado en 4 etapas: 9%) segun el Ejemplo 1 (5) usando el 2-oxido de 5-bromo-1- (4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilamino)fenil)-3-metilisoquinolina obtenido en lugar del compuesto (1d) y acido 3-quinolinboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 9
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (6-metilquinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (9)
El compuesto (9) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 60%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 3-bromo-6-metilquinolina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 10
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (7-metil-1H-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il)isoquinolin-1-il)benzamida (10)
El compuesto (10) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 19%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina y PdC^dppf en lugar de Pd (PPha)4.
Ejemplo 11
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (7-metilquinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (11)
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El compuesto (12) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 17%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina y PdCl2dppf en lugar de Pd (PPh3)4.
Ejemplo 13
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (pirido[2,3-b]piracin-7-il)isoquinolin-1-il)benzamida (13)
El compuesto (13) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 30%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 7-bromo-pirido[2,3-b]piracina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 14
4- (5- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (14)
El compuesto (14) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 68%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina y PdC^dppf en lugar de Pd
(PPh3)4.
Ejemplo 15
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (piridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (15)
El compuesto (15) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 58%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 3-bromopiridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 16
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (6-metoxipiridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (16)
El compuesto (16) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 57%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 3-bromo-6-metoxipiridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 17
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5- (hidroximetil)piridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (17)
El compuesto (17) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 40%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 3-bromo-5- (hidroximetil)piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 18
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (tiazol-5-il)isoquinolin-1-il)benzamida (18)
El compuesto (18) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 75%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromotiazol en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 19
2- (5- (1- (4-Carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)isoquinolin-5-il)piridin-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (19)
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Una solucion del compuesto (19) (0,047 g) en TFA se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se separo por destilacion y se anadio cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y se anadio eter dietflico al residuo. El deposito se filtro para obtener el compuesto (20) (0,022 g, rendimiento: 60%) como un solido blanco.
Ejemplo 21
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoquinolin-1-il)benzamida (21)
El compuesto (21) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 40%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 2-bromo-5-fenil-1,3,4-oxadiazol en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 22
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (2-feniltiazol-5-il)isoquinolin-1-il)benzamida (22)
El compuesto (22) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 55%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromo-2-feniltiazol en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 23
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-1-il)benzamida (23)
El compuesto (23) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 30%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 2-bromo-5-fenil-1,3,4-tiadiazol en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 24
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5-metoxipiridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (24)
El compuesto (24) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 64%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 3-bromo-5-metoxipiridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 25
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (4- (piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (25)
Se obtuvo 1-cloro-5- (4- (piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina segun el Ejemplo 1 (4) usando dihidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol. El compuesto (25) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 3%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 1- cloro-5- (4-piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina obtenida en lugar del compuesto (1d) y ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 26
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5- (morfolinometil)piridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (26)
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El compuesto (27) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 58%) segun el Ejemplo 2 (3) usando N- (5-bromopiridin-3il)acetamida en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 28
4- (5- (5- (2-Hidroxiacetamido)piridin-3-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (28)
El compuesto (28) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 25%) segun el Ejemplo 2 (3) usando acetato de 2- (5-bromopiridin-3-ilamino)-2-oxoetilo en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 29
5- (1- (4-Carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)isoquinolin-5-il)-N-propilnicotinamida (29)
El compuesto (29) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 65%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromo-N-propilnicotinamida en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 30
5- (1- (4-Carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)isoquinolin-5-il)-N- (1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida (30)
El compuesto (30) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 41%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromo-N- (1-metilpiperidin-4-il)nicotinamida en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 31
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (3- (morfolinometil)-5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (31)
Se obtuvo 2-oxido de 5-bromo-3-metilisoquinolina segun el Ejemplo 1 (1) usando 5-bromo-3-metilisoquinolina en lugar de 5-bromoisoquinolina. Se obtuvo 3- (1-cloro-3-metilisoquinolin-5-il)quinolina segun el Ejemplo 5 (1) usando el 2-oxido de 5-bromo-3-metilisoquinolina obtenido en lugar del compuesto (3a) y Pd (PPh3)4 en lugar de PdC^dppf. Una suspension de la 3- (1-cloro-3-metilisoquinolin-5-il)quinolina obtenida (0,151 g), NbS (0,098 g) y AIBN (0,017 g) en tetracloruro de carbono (5 ml) se calento hasta reflujo durante la noche. Despues de enfriar, la materia insoluble se separo por filtracion usando celita. Se anadieron al filtrado THF (3 ml), morfolina (0,1 ml) y diisopropiletilamina (0,2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se separo por destilacion y el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 4- ( (1-cloro-5- (quinolin-3-il)isoquinolin-3-il)metil)morfolina (25 mg). El compuesto (31) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 7 etapas: 1%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 4- ( (1-cloro-5- (quinolin-3-il)isoquinolin-3- il)metil)morfolina obtenida en lugar del compuesto (1d) y ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 32
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (32)
Se obtuvo 1-cloro-5- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina segun el Ejemplo 1 (4) usando dihidrocloruro de 3- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol. El compuesto (32) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 1%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 1- cloro-5- (4-piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina obtenida en lugar del compuesto (1d) y ester pinacolico de acido ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
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2-Aminoacetato de 4- (2-carbamoil-5- (5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)fenilamino)ciclohexilo (33)
Una solucion del compuesto (6) (0,67 g), acido 2- (t-butoxicarbonilamino)acetico (0,60 g), hidrocloruro de EDCI (0,675 g) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,017 g) en dimetilformamida (9 ml) se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se uso en la siguiente reaccion sin purificarse. Se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) a una solucion del residuo en cloruro de metileno (4 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se repartio entre cloroformo y agua. La capa organica se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico y se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto (33) (0,54 g, rendimiento basado en 2 etapas: 72%) como un solido blanco.
Ejemplo 34
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5- (metilamino)piridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (34)
Se obtuvo 5- (1- (4-carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)isoquinolin-5-il)piridin-3-il (metil)carbamato de terc- butilo segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromopiridin-3-il (metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 3-amino-5- bromopiridina. Una solucion del compuesto obtenido (0,070 g) en acido trifluoroacetico (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se separo por destilacion. A continuacion, se anadieron al residuo carbonato potasico (0,5 g) y metanol (3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera en este orden y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y a continuacion se anadio acetonitrilo al residuo. El deposito se filtro para obtener el compuesto (34) (0,036 g, rendimiento basado en 3 etapas: 51%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 35
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (5- (propilamino)piridin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (35)
El compuesto (35) se obtuvo como un solido amarillo claro (0,036 g, rendimiento basado en 3 etapas: 17%) segun el Ejemplo 34 usando (propil)carbamato de 5-bromopiridin-3-ilo en lugar de 5-bromopiridin-3-il (metil)carbamato de terc-butilo.
Ejemplo 36
4- (5- (5- (Ciclobutilmetilamino)piridin-3-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (36)
El compuesto (36) se obtuvo como un solido amarillo claro (0,036 g, rendimiento basado en 3 etapas: 39%) segun el Ejemplo 34 usando (ciclopropilmetil)carbamato de 5-bromopiridin-3-ilo en lugar de 5-bromopiridin-3-il (metil)carbamato de terc-butilo.
Ejemplo 37
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-N- ( ( (2-hidroxietil) (metil)amino)metil)-4- (5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (37)
Una solucion de paraformaldetudo (0,122 g), 2- (metilamino)etanol (0,330 g) y acido acetico (0,13 ml) en etanol (4 ml) se agito a 80°C durante 2 horas. Despues de enfriar, se anadio a la solucion de reaccion una solucion del compuesto (6) (0,200 g) en cloruro de metileno (4 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se repartio entre cloroformo y agua. La capa organica se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico, a continuacion se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y a continuacion el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto (37) (0,130 g, 56%) como un solido amarillo claro.
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Una solucion del compuesto (6) (0,050 g) y yoduro de N,N-dimetilmetilenamonio (0,025 g) en cloruro de metileno (1 ml) se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se repartio entre cloroformo y agua. La capa organica se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico, a continuacion se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y a continuacion el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto (38) (0,053 g, 95%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 39
4- (5- (1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (39)
El compuesto (39) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 59%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina y PdC^dppf en lugar de Pd (PPh3)4.
Ejemplo 40
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoquinolin-1-il)benzamida (40)
El compuesto (40) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 23%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 6-bromo-2-metil-1H-pirrolo[4,5-b]piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 41
4- (5- (2-Etil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (41)
El compuesto (41) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 47%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 6-bromo-2-etil-1H-pirrolo[4,5-b]piridina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina y PdC^dppf en lugar de Pd
(PPh3)4.
Ejemplo 42
4- (5- (Quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (42)
El compuesto (42) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 4 etapas: 37%) segun el Ejemplo 6 usando 4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico.
Ejemplo 43
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (pirimidin-5-il)isoquinolin-1-il)benzamida (43)
El compuesto (43) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 54%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromopirimidina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 44
2,5-Dimetil-4- (5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (44)
El compuesto (44) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 4 etapas: 33%) segun el Ejemplo 6 usando acido 4-ciano-2,5-dimetilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilamino)fenilboronico.
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El compuesto (45) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 20%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 3-bromo-7-formilquinolina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 46
4- (5- (6-Etilamino)piracin-2-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (46)
El compuesto (46) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 30%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 2-amino-6-bromopiracina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 47
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (6-metoxipiridacin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (47)
El compuesto (47) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 51%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 2-bromo-5-metoxipiridacina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 48
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (48)
El compuesto (48) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 53%) segun el Ejemplo
1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 49
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (6- (morfolinometil)quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (49)
El compuesto (49) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 45%) segun el Ejemplo
2 (3) usando 4- ( (3 bromoquinolin-6-il)metil)morfolina en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 50
3- Metil-4- (5- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (50)
El compuesto (50) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 9%) segun el Ejemplo 32 usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilamino)fenilboronico.
Ejemplo 51
3-Metil-4- (5- (4- (piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (51)
El compuesto (51) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 14%) segun el Ejemplo 25 usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4- hidroxiciclohexilamino)fenilboronico.
Ejemplo 52
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (4- (1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (52)
Una suspension del compuesto (2b) (0,188 g), 4- (1H-imidazol-4-il)-1-isobutil-1H-pirazol (0,0837 g) y oxido de cobre (I) (0,003 g) en MeOH (200 ml) se agito, al aire, a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se anadio cloroformo a la
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solucion de reaccion, que a continuacion se filtro usando celita. El disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener un solido blanco. Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 0,093 ml) y una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,045 ml) a una solucion del solido blanco obtenido en DMSO (3 ml) y etanol (1,5 ml) a temperature ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se recogio mediante filtracion, a continuacion se lavo con agua y eter mediante aspersion y a continuacion se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (52) (0,040 g, rendimiento basado en 2 etapas: 26%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 53
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (5- (4- (1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (53)
El compuesto (53) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 8%) segun el Ejemplo 52 usando 4- (1H-imidazol-4-il)-1-isopropil-1H-pirazol en lugar de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-isobutil-1H-pirazol.
Ejemplo 54
4- (5- (4-Bromo-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (54)
El compuesto (54) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 22%) segun el Ejemplo 52 usando 4-bromo-1H-imidazol en lugar de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-isobutil-1H-pirazol.
Ejemplo 55
4- (5- (4-Acetil-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (55)
El compuesto (55) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 20%) segun el Ejemplo 52 usando 4-acetil-1H-imidazol en lugar de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-isobutil-1H-pirazol.
Ejemplo 56
5- (1- (4-Carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)isoquinolin-5-il)-N-metilpicolinamida (56)
El compuesto (56) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 56%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromo-N-propilpicolinamida en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 57
5- (1- (4-Carbamoil-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenil)isoquinolin-5-il)-N-fenilpicolinamida (57)
El compuesto (57) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 55%) segun el Ejemplo 2 (3) usando 5-bromo-N-fenilpicolinamida en lugar de 3-amino-5-bromopiridina.
Ejemplo 58
4- (5- (4- (1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)-2- (metilamino)benzamida (58)
El compuesto (58) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 53%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3-metilaminofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
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El compuesto (59) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 55%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- ( (tetrahidrofuran-2-il)metilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 60
4- (5- (4- (1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)-2- (2- (piridin-2-il)etilamino)benzamida (60)
El compuesto (60) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 52%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (2- (piridin-2-il)etilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 61
2- (Isopropilamino)-4- (5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (61)
El compuesto (61) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 34%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (isopropilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 62
2- (2-Metoxietilamino)-4- (5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (62)
El compuesto (62) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 55%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (2-metoxietilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 63
2- (Cicloheptilamino)-4- (5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (63)
El compuesto (63) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 59%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (cicloheptilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 64
2- (Isopropilmetilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida
(64)
El compuesto (64) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 64%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (isopropilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 65
2- (Ciclopropilmetilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida
(65)
El compuesto (65) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 50%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (ciclopropilmetilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
5
10
15
20
25
30
35
Se obtuvo 1- (benciloxi)-5-bromo-3-metilisoquinolina segun el Ejemplo 1 (3) usando el compuesto (8a) en lugar del compuesto (1b). Se obtuvo 1-cloro-3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina segun el Ejemplo 1 (4) usando la 1- (benciloxi)-5-bromo-3-metilisoquinolina obtenida en lugar del compuesto (1c). El compuesto (66) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 6 etapas: 27%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 1-cloro-3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolina obtenida en lugar del compuesto (1d).
Ejemplo 67
2- (Isopropilamino)-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (67)
El compuesto (67) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 19%) segun el Ejemplo 66 usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (isopropilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 68
2- (Ciclopropilmetilamino)-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (68)
El compuesto (68) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 6 etapas: 18%) segun el Ejemplo 66 usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (ciclopropilmetilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 69
2-Amino-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (69)
El compuesto (69) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 77%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 70
2-Fluoro-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (70)
El compuesto (70) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 24%) segun el Ejemplo 3 (3) usando acido 4-ciano-3-fluorofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 71
2-Amino-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (71)
El compuesto (71) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 6 etapas: 22%) segun el Ejemplo 66 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 72
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una suspension de 3-amino-2-cloropiridina (17,6 g) y 5- (metoximetilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (25,5 g) en isopropanol (274 ml) se calento hasta reflujo durante 5 minutos. Despues de enfriar, el deposito se filtro para obtener la 5- ( (2-cloropiridin-3-ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (34,8 g). La 5- ( (2-cloropiridin-3- ilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona obtenida (8,2 g) se anadio gradualmente a Dowtherm calentado hasta 220°C y la mezcla se calento a 220°C durante 30 minutos. Despues de enfriar, se anadio hexano (300 ml) a la solucion de reaccion y el deposito se filtro para obtener la 8-cloro-1,7-naftiridin-4 (1H)-ona (2,02 g). Se obtuvo 4- (4- cloro-1,7-naftiridin-8-il)-2- (etilamino)benzonitrilo (0,107 g) segun el Ejemplo 5 (1) usando la 8-cloro-1,7-naftiridin-4 (1H)-ona obtenida (0,295 g) en lugar del compuesto (3a) y ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico en lugar de acido 3-quinolinboronico. Una suspension del 4- (4-cloro-1,7-naftiridin-8-il)-2- (etilamino)benzonitrilo obtenido (0,0491 g), hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol (0,035 g), nanopartfculas de cobre (II) (0,06 g) y carbonato potasico (0,0883 g) en DMF (1,5 ml) se agito durante la noche a 125°C. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 2- (etilamino)-4- (4- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1,7-naftiridin-8-il)benzonitrilo. Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 0,093 ml) y una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,045 ml) a una solucion del 2- (etilamino)-4- (4- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1,7-naftiridin-8- il)benzonitrilo obtenido en DMSO (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se recogio mediante filtracion, a continuacion se lavo con agua y eter mediante aspersion y a continuacion se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (72) (0,040 g, rendimiento basado en 6 etapas: 4%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 73
3-Amino-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (73)
El compuesto (73) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 16%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 2-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 74
3-Amino-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (74)
El compuesto (74) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 6 etapas: 12%) segun el Ejemplo 66 usando ester pinacolico de acido 2-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 75
3-Amino-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (75)
El compuesto (75) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 2 etapas: 14%) segun el Ejemplo 4 (3) usando ester pinacolico de acido 2-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3-amino-4- cianofenilboronico.
Ejemplo 76
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (76)
Se obtuvo 4-cloro-8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando dihidrocloruro de 3- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol. El compuesto (76) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 32%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 77
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 78
2-Amino-4- (8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (78)
El compuesto (78) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 30%) segun el Ejemplo 76 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 79
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (79)
Una suspension del compuesto (4b) (0,757 g), ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico (0,720 g), PdChdppf (0,163 g) y fosfato potasico (1,30 g) en dioxano (10 ml) se agito durante la noche a 90°C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriar, se anadio a esto cloroformo y la materia insoluble se separo por filtracion usando celita. El disolvente del filtrado se separo por destilacion bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 2- (terc- butilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinazolin-4-il)benzonitrilo (0,655 g) como un solido blanco. Se anadieron una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 0,640 ml) y una solucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 30% (0,300 ml) a una solucion del 2- (terc-butilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1- il)quinazolin-4-il)benzonitrilo obtenido (0,655 g) en DMSO (8 ml) y etanol (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se recogio mediante filtracion, a continuacion se lavo con agua y eter mediante aspersion y a continuacion se seco bajo presion reducida para obtener el compuesto (79) (0,530 g, rendimiento basado en 2 etapas: 50%) como un solido amarillo claro.
Ejemplo 80
2- (Etilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (80)
El compuesto (80) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 40%) segun el Ejemplo 79 usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 81
2-Cloro-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (81)
El compuesto (81) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 16%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 3-cloro-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 82
2-Cloro-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (82)
El compuesto (82) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 6 etapas: 18%) segun el Ejemplo 66 usando ester pinacolico de acido 3-cloro-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 83
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 84
3- Metil-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (84)
El compuesto (84) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 2 etapas: 68%) segun el Ejemplo 3 (3) usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 85
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (85)
El compuesto (85) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 31%) segun el Ejemplo 79 usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4- cianofenilboronico.
Ejemplo 86
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (86)
El compuesto (86) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 66%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido
4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 87
4- (8- (4- (1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)-3- (propilamino)benzamida (87)
El compuesto (87) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 35%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-2- (propilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 88
5- (8- (4- (Piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)picolinamida (88)
El compuesto (88) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 15%) segun el Ejemplo 76 usando acido 6-cianopiridin-3-ilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4- cianofenilboronico.
Ejemplo 89
4- (8- (4- (1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)-2- (etilamino)benzamida (89)
Se obtuvo 4-cloro-8- (4- (1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando hidrocloruro de 4- (lH-imidazol-4-il)-1-etil-1H-pirazol en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1 -metil- IH-pirazol. El compuesto (89) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 13%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-8- (4- (1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b).
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto (90) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 15%) segun el Ejemplo 89 usando ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilbor6nico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 91
4- (8- (4- (1-Difluorometil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)-2- (etilamino)benzamida (91)
Se obtuvo 4-cloro-8- (4- (1- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando hidrocloruro de 1- (difluorometil)-4- (1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol. El compuesto (91) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 10%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-8- (4- (1- (difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)- 2- (trifluorometil)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b).
Ejemplo 92
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (1-difluorometil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-
il)benzamida (92)
El compuesto (92) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 14%) segun el Ejemplo 91 usando ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 93
2- (Terc-butilamino)-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (93)
El compuesto (93) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 19%) segun el Ejemplo 66 usando ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 94
4- (8- (4- (1-Difluorometil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)-3-metilbenzamida (94)
El compuesto (94) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 15%) segun el Ejemplo 91 usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 95
3- Metil-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (95)
El compuesto (95) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 22%) segun el Ejemplo 66 usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 96
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 97
2- (Terc-butilamino)-4- (2-metil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (97)
Se obtuvo 8-bromo-2-metilquinolin-4 (1H)-ona segun el Ejemplo 3 (1) usando 2-bromoanilina en lugar de 2- yodoanilina y 3-oxobutanoato de etilo en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo. Se obtuvo 4-cloro-2-metil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando la 8-bromo-2-metilquinolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (3a). El compuesto (97) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 9%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-2-metil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4- il)-1H-imidazol-1-il)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4- cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 98
2- (2-Metoxietilamino)-4- (3-metil-5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (98)
El compuesto (98) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 3%) segun el Ejemplo 97 usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (2-metoxietilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido
3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 99
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (99)
Se obtuvo 4-cloro-8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)-2-metilpiridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H- pirazol. El compuesto (99) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 15%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 100
3- Metil-4- (8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (100)
El compuesto (100) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 14%) segun el Ejemplo 99 usando acido 4-ciano-2-metilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4- cianofenilboronico.
Ejemplo 101
2- Amino-4- (2-metil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (101)
El compuesto (101) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 4%) segun el Ejemplo 97 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 102
3- Metil-4- (2-metil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (102)
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvo 8-bromo-2-etilquinolin-4 (1H)-ona segun el Ejemplo 3 (1) usando 2-bromoanilina en lugar de 2-yodoanilina y 3-oxopentanoato de etilo en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo. Se obtuvo 4-cloro-2-etil-8- (4- (1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando la 8-bromo-2-etilquinolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (3a). El compuesto (103) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 1%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-2-etil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1- il)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 104
2-Amino-4- (2-etil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (104)
El compuesto (104) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 1%) segun el Ejemplo 103 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 105
2- (Terc-butilamino)-4- (2-ciclopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (105)
Se obtuvo 8-bromo-2-ciclopropilquinolin-4 (1H)-ona segun el Ejemplo 3 (1) usando 2-bromoanilina en lugar de 2- yodoanilina y 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo. Se obtuvo 4- cloro-2-ciclopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando la 8-bromo- 2-ciclopropilquinolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (3a). El compuesto (105) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 0,4%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-2-ciclopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 106
2-Amino-4- (2-ciclopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (106)
El compuesto (106) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 0,3%) segun el Ejemplo 105 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 107
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4-fenil-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (107)
Se obtuvo 4-cloro-8- (4-fenil-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando 4-fenil-1H- imidazol en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol. El compuesto (107) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 44%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-8- (4-fenil-1H- imidazol-1 -il)-2- (trifluorometil)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 108
2-Amino-4- (8- (4-fenil-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (108)
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto (109) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 40%) segun el Ejemplo 107 usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (2-isopropoxietilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 110
2-Amino-4- (2'- (trifluorometil)-3,8'-biquinolin-4'-il)benzamida (110)
El compuesto (110) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 72%) segun el Ejemplo 5 (2) usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 111
2- (2-Isopropoxietilamino)-4- (2'- (trifluorometil)-3,8'-biquinolin-4'-il)benzamida (111)
El compuesto (111) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 42%) segun el Ejemplo 5 (2) usando ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (2-isopropoxietilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 112
2- (Terc-butilamino)-4- (2-isopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (112)
Se obtuvo 8-bromo-2-isopropilquinolin-4 (1H)-ona segun el Ejemplo 3 (1) usando 3-isopropil-3-oxopropanoato de etilo en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo. Se obtuvo 4-cloro-2-isopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-imidazol-1-il)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando la 8-bromo-2-isopropilquinolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (3a). El compuesto (112) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 17%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4-cloro-2-isopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 113
2-Amino-4- (2-isopropil-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (113)
El compuesto (113) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 8%) segun el Ejemplo 112 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 114
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (8- (quinolin-3-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (114)
Ejemplo 114 (1)
8-Cloro-2- (trifluorometil)quinazolin-4 (1H)-ona (114a)
El compuesto (114a) se obtuvo (rendimiento basado en 2 etapas: 59%) segun el Ejemplo 4 (1) usando acido 2- amino-3-clorobenzoico en lugar de acido 2-amino-3-yodobenzoico.
Ejemplo 114 (2)
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (8- (quinolin-3-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4-il)benzamida (114)
5 Una suspension del compuesto (114a) (0,57 g), acido 3-quinolinboronico (0,45 g), Pd2dba3 (0,031 g), X-Phos (0,064
g) y fosfato potasico (1,4 g) en butanol se agito a 100°C durante 15 horas en una atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriar, la solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y a continuacion el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol) para obtener 810 (quinolin-3-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4 (1H)-ona (0,49 g) como un solido blanco. Se anadio oxicloruro de fosforo (5 ml) a la 8- (quinolin-3-il)-2- (trifluorometil)quinazolin-4 (1H)-ona obtenida (0,49 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 13 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio acetato de etilo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa 15 organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el
residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 4- cloro-8- (quinolin-3-il)-2- (trifluorometil)quinazolina (0,43 g) como un solido blanco. El compuesto (114) se obtuvo como un solido amarillo (rendimiento basado en 4 etapas: 25%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 4-cloro-8- (quinolin-3-il)-2- (trifluorometil)quinazolina obtenida en lugar del compuesto (1d) y ester pinacolico de acido 4-ciano- 20 3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 115
4- (2-Ciclopropil-8- (quinolin-3-il)quinazolin-4-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (115)
Se anadieron hidrocloruro de EDCI (22,0 g) y 1-hidroxibenzotriazol (11,4 g) a una solucion de acido 2-amino-3- clorobenzoico (12,8 g) en DMF (100 ml) y posteriormente se anadio a esto agua amoniacal (22,0 ml). La solucion de 25 reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se filtro y se seco bajo presion reducida para obtener 2-amino-3-clorobenzamida (9,7 g). Se anadieron hexahidrato de cloruro de hierro (III) (6,3 g) y ciclopropanocarbaldehffdo (1,3 ml) a una suspension de la 2-amino-3-clorobenzamida obtenida (2,0 g) en agua (30 ml) y la mezcla se agito durante la noche a 100°C. Despues de enfriar, se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se filtro y se seco bajo presion reducida para obtener 8-cloro-2- 30 ciclopropilquinazolin-4 (1H)-ona (2,0 g). El compuesto (115) se obtuvo como un solido amarillo (rendimiento basado en 6 etapas: 18%) segun el Ejemplo 114 (2) usando la 8-cloro-2-ciclopropilquinazolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (114a).
Ejemplo 116
4- (2-Etil-8- (quinolin-3-il)quinazolin-4-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (116)
35 El compuesto (116) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 13%) segun el Ejemplo 115 usando propionaldehffdo en lugar de ciclopropanocarbaldetndo.
Ejemplo 117
4- (3,8'-Biquinolin-4'-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (117)
Una suspension de 2-bromoanilina (20,9 g) y 5- (metoximetileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (22,6 g) en 240 propanol (240 ml) se calento hasta reflujo durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio hasta 0°C y a continuacion el deposito se filtro para obtener un solido amarillo claro (35,0 g). Una suspension del solido amarillo claro obtenido (10,0 g) en Dowtherm (100 ml) se calento a 210°C durante 1 hora. Despues de enfriar, se anadio hexano (100 ml) a la solucion de reaccion y el deposito se filtro para obtener la 8-bromoquinolin-4 (1H)-ona (6,3 g). Se anadio oxicloruro de fosforo (5,9 ml) a 8-bromoquinolin-4 (1H)-ona (9 g) y la mezcla se calento hasta reflujo 45 durante 2 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 8-bromo-4-
cloroquinolina (8,3 g) como un solido blanco. Se anadio Pd (PPh3)4 (0,0581 g) a una solucion de la 8-bromo-4- cloroquinolina obtenida (0,242 g), acido 3-quinolinboronico (0,163 g) y una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 1,5 ml) en eter dimetflico de etilenglicol (3,0 ml) en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 85°C durante 3 horas. La solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con 5 salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 4'-cloro- 3,8'-biquinolina (0,114 g) como un solido blanco. El compuesto (117) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 37%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4'-cloro-3,8'-biquinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester 10 pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 118
2-Amino-4- (8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-2- (trifluorometil)quinolin-4-il)benzamida (118)
15 El compuesto (118) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 4 etapas: 15%) segun el Ejemplo 99 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 119
2- (Etilamino)-4- (4- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-8-il)benzamida (119)
20 Una suspension de 2-bromoanilina (20,9 g) y 5- (metoximetilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (22,6 g) en 2- propanol (240 ml) se calento hasta reflujo durante 1 hora. La solucion de reaccion se enfrio hasta 0°C y a continuacion el deposito se filtro para obtener un solido amarillo claro (35,0 g). Una suspension del solido amarillo claro obtenido (10,0 g) en Dowtherm (100 ml) se calento a 210°C durante 1 hora. Despues de enfriar, se anadio hexano (100 ml) a la solucion de reaccion y el deposito se filtro para obtener la 8-bromoquinolin-4 (1H)-ona (6,3 g). 25 Se anadio cloruro de tionilo (5,9 ml) a 8-bromoquinolin-4 (1H)-ona (9,0 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 2 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante 30 cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/metanol) para obtener 8-bromo-4-cloroquinolina (8,3 g)
como un solido blanco. La 8-bromo-4-cloroquinolina obtenida (0,050 g), hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1 -metil- 1H-pirazol (0,045 g), 8-quinolinol (0,0045 g), oxido de cobre (I) (0,0015 g), PEG (Mn = 3400) (0,010 g) y carbonato de cesio (0,17 g) se suspendieron en DMSO (2,1 ml). La suspension se purgo con nitrogeno, a continuacion se cerro hermeticamente en el tubo y se agito a 110°C durante 2 horas. Despues de enfriar, la solucion de reaccion se 35 repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro para obtener 8-bromo-4- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina como un solido amarillo claro (0,073 g). El compuesto (119) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 17%) segun el Ejemplo 1 (5) usando la 8-bromo-4- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina obtenida en lugar del compuesto (1d).
40 Ejemplo 120
2-Amino-4- (2'-etil-3,8'-biquinolin-4'-il)benzamida (120)
Se obtuvo 8-bromo-2-etilquinolin-4 (1H)-ona segun el Ejemplo 3 (1) usando 2-bromoanilina en lugar de 2-yodoanilina y 3-oxopentanoato de etilo en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo. Se obtuvo 4'-cloro-4'-etil-3,8'- biquinolina se obtuvo segun el Ejemplo 5 (1) usando la 8-bromo-2-etilquinolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del 45 compuesto (3a). El compuesto (120) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 3%) segun el Ejemplo 3 (3) usando la 4'-cloro-4'-etil-3,8'-biquinolina obtenida en lugar del compuesto (3b) y ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 121
5
10
15
20
25
30
35
2-Amino-4- (2'-isopropil-3,8'-biquinolin-4'-il)benzamida (121)
El compuesto (121) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 14%) segun el Ejemplo 120 usando 3-isopropil-3-oxopropanoato de metilo en lugar de 3-oxopentanoato de etilo.
Ejemplo 122
2-Amino-4- (2-etil-8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (122)
El compuesto (122) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 3%) segun el Ejemplo 103 usando dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H- pirazol y ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 123
2-Amino-4- (2-isopropil-8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (123)
El compuesto (123) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 5%) segun el Ejemplo 112 usando dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H- pirazol y ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc- butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 124
2-Amino-4- (2-etil-8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (124)
El compuesto (124) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 2%) segun el Ejemplo 103 usando dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)-2-metilpiridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1- metil-1H-pirazol y ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 125
2-Amino-4- (2-isopropil-8- (4- (6-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (125)
El compuesto (125) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 4%) segun el Ejemplo 112 usando dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)-2-metilpiridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1- metil-1H-pirazol y ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 126
2- (Terc-butilamino)-4- (5- (quinolin-3-il)isoquinolin-1-il)benzamida (126)
El compuesto (126) se obtuvo como un solido blanco (rendimiento basado en 3 etapas: 40%) segun el Ejemplo 6 usando ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico.
Ejemplo 127
2- (Terc-butilamino)-4- (5- (4-piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (127)
Ejemplo 128
2-Amino-4- (5- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-1-il)benzamida (128)
El compuesto (128) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 2 etapas: 56%) segun el Ejemplo 1 (5) usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4- ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
5 Ejemplo 129
1- Oxido de 3- (1- (4- (3-amino-4-carbamoilfenil)-2-isopropilquinolin-8-il)-1H-pirazol-4-il)piridina (129)
Se obtuvo 8-bromo-2-isopropilquinolin-4 (1H)-ona segun el Ejemplo 3 (1) usando 2-bromoanilina en lugar de 2- yodoanilina y 3-isopropil-3-oxopropanoato de metilo en lugar de 3-oxopentanoato de etilo. Se obtuvo 4-cloro-2- isopropil-8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando la 8-bromo-2-isopropilquinolin-4 10 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (3a) y dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol. Se obtuvo 1-oxido de 3- (1- (4-cloro-2-isopropilquinolin-8-il)- 1H-imidazol-4-il)piridina segun el Ejemplo 1 (1) usando la 4-cloro-2-isopropil-8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1- il)quinolina obtenida en lugar de 5-bromoisoquinolina. El compuesto (129) se obtuvo (rendimiento basado en 5 etapas: 1,5%) segun el Ejemplo 2 (1) usando el 1-oxido de 3- (1- (4-cloro-2-isopropilquinolin-8-il)-1H-imidazol-4- 15 il)piridina obtenido en lugar del compuesto (1b) e hidrocloruro de acido 3-amino-4-carbamoilfenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico.
Ejemplo 130
2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (130)
Una suspension de 2-bromoanilina (20,9 g) y 5- (metoximetilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (22,6 g) en 20 isopropanol (240 ml) se calento hasta reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar, el deposito se filtro para obtener 5- ( (2-bromofenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (34,8 g). Una suspension de la 5- ( (2- bromofenilamino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona obtenida (10,8 g) en Dowtherm (100 ml) se calento a 210°C durante 1 hora. Despues de enfriar, se anadio hexano (100 ml) a la solucion de reaccion. El deposito se filtro para obtener 8-bromoquinolin-4 (1H)-ona (6,3 g). Se obtuvo 4-cloro-8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1- 25 il)quinolina segun el Ejemplo 3 (2) usando la 8-bromoquinolin-4 (1H)-ona obtenida en lugar del compuesto (3a). El compuesto (130) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 3,4%) segun el Ejemplo 3 (3) usando ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
Ejemplo 131
30 2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (131)
El compuesto (131) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 8,0%) segun el Ejemplo 130 usando dihidrocloruro de 5- (1H-imidazol-4-il)piridina en lugar de hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1- metil-1H-pirazol.
Ejemplo 132
35 2-Amino-4- (8- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (132)
El compuesto (132) se obtuvo como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 6 etapas: 2,2%) segun el Ejemplo 130 usando ester pinacolico de acido 3-amino-4-cianofenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo 133
40 2- (Terc-butilamino)-4- (8- (4- (piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)quinolin-4-il)benzamida (133)
Se obtuvo 3- (5-bromoisoquinolin-1-il)quinolina segun el Ejemplo 2 (1) usando acido 3-quinolinboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico. Se obtuvo un compuesto del Ejemplo 5 comparativo 1 como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 3 etapas: 24%) segun el Ejemplo 2 (3) usando la 3- (5-bromoisoquinolin-1-il)quinolina obtenida en lugar del compuesto (2b) y ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (4-hidroxiciclohexilamino)fenilboronico en lugar de ester pinacolico de acido 4-ciano-3- (etilamino)fenilboronico.
10 Ejemplo comparativo 2
2- (4-Hidroxiciclohexilamino)-4- (4- (quinolin-3-il)quinazolin-8-il)benzamida
Se anadio dihidrato de acido tosflico (0,038 g) a una suspension de 2-amino-3-yodobenzamida (0,513 g) complementada con ortoformiato de metilo (5 ml) y NMP (1 ml) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar, se anadio agua a la solucion de reaccion y el deposito se filtro y se seco bajo presion reducida 15 para obtener 8-yodoquinazolin-4 (1H)-ona (0,481 g). Se anadio oxicloruro de fosforo (10 ml) a la 8-yodoquinazolin-4 (1H)-ona obtenida (1,17 g) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 8 horas. El disolvente se separo por destilacion bajo presion reducida y se anadio cloroformo al residuo. La solucion de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa de hidroxido sodico con enfriamiento en un bano de hielo y se repartio en capas organica y acuosa. La capa organica se lavo con salmuera. La capa organica asf lavada se seco sobre sulfato sodico anhidro. A 20 continuacion, el disolvente se separo por destilacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice neutro (cloroformo/acetato de etilo) para obtener 4-cloro-8-yodoquinazolina (0,946 g). Se obtuvo 4- (4- cloroquinazolin-8-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo segun el Ejemplo 2 (1) usando la 4-cloro-8- yodoquinazolina obtenida en lugar del compuesto (1b) y PdC^dppf en lugar de Pd (PPh3)4. Se obtuvo un compuesto del Ejemplo comparativo 2 como un solido amarillo claro (rendimiento basado en 5 etapas: 10%) segun el Ejemplo 25 79 usando el 4- (4-cloroquinazolin-8-il)-2- (4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo obtenido en lugar del compuesto (4b)
y acido 3-quinolinboronico en lugar de ester pinacolico de acido 3- (terc-butilamino)-4-cianofenilboronico.
Ejemplo comparativo 3
2- (Etilamino)-4- (1- (4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)isoquinolin-5-il)benzamida
El compuesto (1b) (0,050 g), hidrocloruro de 4- (1H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol (0,045 g), 8-quinolinol (0,0045 30 g), oxido de cobre (I) (0,0015 g), PEG (Mn = 3400) (0,010 g) y carbonato de cesio (0,17 g) se suspendieron en
DMSO (2,1 ml). La suspension se purgo con nitrogeno, a continuacion se cerro hermeticamente en el tubo y se agito a 110°C durante 2 horas. Despues de enfriar, la solucion de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre sulfato sodico anhidro para obtener un solido amarillo claro (0,073 g). Se obtuvo un compuesto del Ejemplo comparativo 3 como un solido amarillo claro (0,035 g, 35 rendimiento basado en 3 etapas: 39%) segun el Ejemplo 1 (5) usando el solido amarillo claro obtenido (0,073 g) en lugar del compuesto (1d).
Las formulas estructurales y las propiedades ffsicas de los compuestos sintetizados en los Ejemplos y Ejemplos comparativos anteriores se muestran en las siguientes tablas:
[Tabla 1]
Comp. N°
Formula estructural Propiedad f^sica
1
N 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,65 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,15-8,22 (2H, m), 7,9-8,15 (4 H, m), 7,73-7,82 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=6,1Hz), 7,27 (1H, s a), 6,88 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,9Hz), 3,87 (3H, s), 3,05-3,25 (2H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
2
CO yP°h ■ HtN^O 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 8,57 (1H, d, J=5,9Hz), 8,30 (1H, d, J=7,6Hz), 8,03-8,09 (2H, m), 7,93 (1H, s a), 7,66-7,80 (5H, m), 7,23 (1H, s a), 7,04 (1H, s). 6,91 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=8,1Hz), 5,53 (2H, s), 4,50 (1H, d, J=4,1Hz), 3,92 (3H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75 -2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) : LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]+.
3
-N-\ A^N GFa Xp1H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,20-8,31 (2H, m), 8,11 (1H, d, J=7,3Hz), 7,80-8,11 (7H, m), 7,73 (1H, s), 7,32 (1H, s a), 6,85 (1H,s), 6,74 (1H, d, J=7,9Hz), 3,88 (3H,s), 3,10-3,50 (2H, m), 1,20 (3H, t, J=7,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
4
A. V H2N"Sd 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,36 (1H, d, J=7,3Hz), 8,33 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, t, J=8,1Hz), 7,90-8,00 (3H,m), 7,79 (1H, d, J=7,8Hz), 7,73 (1H,s), 7,31 (1H, s a) . 7,18 (1H,s), 6,85-6,95 (3H,m), 3,88 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 479 [M+H]+.
5
iTt',VCF3 UL Jc XH HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,28 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 7,1Hz), 7,76-8,15 (8H, m), 7,68 (1H, t, J=7,4Hz), 7,31 (1H, s a), 7,01 (1 H, s), 6,75 (1H, d, J=7,8Hz), 1,35 (9 H, s) ; LRMS (ESI) m/z 515 [M+H] +.
[Tabla 2]
6
T CQ cirrOH HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 8,58-8,62 (2H, m), 7,70-8,40 (11H, m), 7,25 (1H, s a), 6,94 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,5Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75 -2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 489[M+H] +.
7
'H-RMN (DMSO-de): 6 9,05 (1H, d, J=2,2Hz), 8,56 (1H, d, J=2,2Hz), 7,64-8,35 (10H,m), 7,52 (1H, s), 7,25 (1H, s a), 6,90 (1H, s), 6,74 (1 H, d, J=7,8H z), 4,52 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,303,60 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H] +
ox cur 1 H h2n^o
8
Y ax oxr X H J-feN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,04 (1H, d, J=2,2Hz), 8,55 (1H,s), 8,28 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,15 (1H, t, J=8,6Hz), 7,60-8,05 (7H, m), 7,39 (1H, d, J=7,1Hz), 7,25 (1H, s a), 6,77 (1H, s), 6,53 (1H, d, J =8,3Hz), 4,51 (1H, d, J=4,4Hz), 3,30 -3,60 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 519 [M+H] +.
9
T CQ 1 H HjNv 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,98 (1H, d, J=2,2Hz), 8,58 (1H, d, J=5,8Hz), 8,46 (1 H, d, J=1,9Hz), 8,32 (1H, d, J=7,6H z), 8,14 (1H, d, J=8,5Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,86-7,99 (3H,m), 7,69 -7,81 (4H,m), 7,24 (1H, s a), 6,93 (1 H,s), 6,76 (1H,d,J=8,1Hz), 4,51 (1 H, d, J=4,2Hz), 3,303,60 (2H,m), 2,57 (3H,s), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H,m) ; LRMS (ESI) m/z 503 [M+ H]+.
10
/=N ■& sTV^ dx>OH XH H2N^t) 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,45-8,60 (2H, m), 8,10-8,35 (3H, m), 7,98 (1H, s a), 7,70-7,83 (3H, m), 7,18-7,30 (2 H, m), 6,95 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,51 (1H, d, J=3,7Hz), 3,30-3,60 (2H,m), 2,30 (3H,s), 1,75-2,05 (4 H,m), 1,20-1,35 (4H,m) ; LRMS (ESI) m /z 493[M+H]+.
[Tabla 3]
11
Y H2N o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,01 (1H, d, J=2,2Hz), 8,59 (1H, d, J=5,9Hz), 8,52 (1 H, s), 8,32 (1H, d, J=8,0Hz), 8,13 (1 H, d, J=8,3Hz), 8,02 (1H, d, J=8,3H z), 7,90-7,99 (3H,m), 7,757,82 (2 H, m), 7,70 (1H, d, J=6,3Hz), 7,57 (1 H, d, J=9,0Hz), 7,23 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,75-2,05 (4H,m), 1,20 - 1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 503 [M+ H] +.
12
/=N HI i T da ax7°H Tfi h2n^o 1H-RMN (DMSO-de^ : 6 8,41-8,61 (3H, m), 8,10-8,35 (3H, m), 7,98 (1H, s a), 7,70-7,85 (4H, m), 7,32 (1H, s a), 6,92 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,2H z), 4,51 (1H, d, J=4,1Hz), 3,303,60 (2H,m), 1,75-2,05 (4H,m), 1,20-1,35 (4H,m) ; LRMS (ESI) m/z 479[M+H]+.
13
'H-RMN (DMSO-de) : 6 9,36 (1H, d, J = 2,4Hz), 9,25 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=2,4Hz), 8,61 (1H, d, J=5,9H z), 8,30-8,35 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,02 (1H, d, J=7,1Hz), 7,95 (1H, s a), 7,72-7,85 (3H, m), 7,23 (1 H, s a), 6,93 (1H, s), 6,77 (1H, d, J= 7,8Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20 -1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 491 [M+ H] +.
C? Y" OjO* L H h2n^o
14
/TNH II N rv^ k^k^-N 1H-RMN (DMSO-de) : 6 11,87 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=6,1Hz), 8,34 (1H, d, J=1,9Hz), 8,32 (1H, d, J=7,8Hz), 8,12 (1 H, d, J=1,9Hz), 8,07 (1H, d, J=7,8H z), 7,94 (1H, s a), 7,68-7,85 (4H, m), 7,61 (1H, t, J=2,9Hz), 7,23 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,0H z), 6,556,60 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H, m) ; LRMS (E S I) m/z 478 [M+H] +.
15
o CQ for L H H2N Q 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,70-8,80 (2H, m), 8,58 (1H, dd, J=5,9, 1,7Hz), 8,29 -8,33 (1H, m), 8,11 (1H, d, J=8,3Hz), 7,85-8,03 (2H, m), 7,70-7,83 (3H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 7,23 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,0H z), 4,51 (1H,d,J=3,9Hz), 3,30-3,60 (2H,m), 1,75-2,05 (4H,m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 439 [M+H] +.
[Tabla 4]
16
o" 6 CO o/r 1H-RMN (DMSO-de): 6 8,52 (1H, d, J=5,8Hz), 8,36 (1H, d, J=3,6Hz), 8,31 (1 H, d, J=7,3Hz), 8,07 (1H, t, J=4,2H z), 7,93 (1H, s a), 7,65-7,80 (4H, m), 7,18-7,35 (3H, m), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H,d,J=8,0Hz), 4,51 (1H, d, J= 3,9Hz), 3,48 (3H, s), 3,303,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H,m), 1,10-1,35 (4 H, m) ; LRMS (ESI) m/z 469 [M+H] +.
17
L. H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de^ : 6 8,67 (1H,s), 8,61 (1H,s), 8,59 (1H, d, J=6,1Hz), 8,28 -8,35 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=8,6Hz), 7,89-8,00 (2H,m), 7,70-7,80 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=5,9Hz), 7,22 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,1H z), 5,45 (1H, t, J=5,9Hz), 4,68 (1H, d, J=5,8Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H,m), 1,752,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 469[M+H]+.
18
up OuO°H x s h2N^O 1H-RMN (DMSO-de; : 6 9,34 (1H,s), 8,64 (1H,d,J=5,8Hz), 8,31 (1H,d,J=7,6 Hz), 8,19 (1H,s), 8,10 (1H,d,J=8,8H z), 7,87-7,98 (3H, m), 7,68-7,80 (2 H,m), 7,23 (1H, s a), 6,90 (1H,s), 6,72 (1H,d,J=7,8Hz), 4,51 (1H,d,J=3,9Hz), 3,30-3,60 (2H,m), 1,75-2,05 (4H,m), 1,10-1,35 (4H,m) ; LRMS (ESI) m/z 445 [M+H]+.
19
1 H tt^YJ CO cxo” L H HZN nO 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,52-8,61 (3H, m), 8,29-8,36 (1H,m), 8,10 (1H,d,J= 8,6Hz), 7,93 (1H, s a), 7,63-7,85 (5 H, m), 7,23 (1H,s a), 6,97 (1H, s a), 6,91 (1H,s), 6,74 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H,d,J=4,2Hz), 3,30-3,60 (4 H,m), 2,85 (1H, t, J=6,6Hz), 1,75-2,05 (4H,m), 1,32 (9H,s), 1,10-1,35 (4 H,m) ; LRMS (ESI) m/z 582 [M+H] +.
20
imagen12
1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,50-8,60 (3H, m), 8,31 (1H, d, J=7,3Hz), 8,09 (1H, d, J=7,8Hz), 7,92 (1H, s a), 7,61-7,83 (5H,m), 7,22 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 2,75 -2,95 (4H,m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 482 [M +H] +.
[Tabla 5]
21
rfVi CXO* X H h2n^o 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 9,07 (1H, d, J=6,1Hz), 8,81 (1H, d, J=5,9Hz), 8,68 (1 H, d, J=7,3Hz), 8,20-8,38 (4H, m), 7,85-8,00 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=8,0H z), 7,15-7,23 (3H, m), 7,2 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=9,3H z), 4,50 (1H, d, J=4,4Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 506 [M+H] +.
22
03 OjO" 1 H h2n^o 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 8,66 (1H, d, J=6,1Hz), 8,30-8,50 (1H, m), 8,19 (1H, s), 7,98-8,15 (5H, m), 7,96 (1H, s a), 7,61-7,70 (2H, m), 7,52-7,61 (3 H, m), 7,23 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=7,8Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H,m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,101,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 521 [M+H] +.
23
% CkSf" X H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,74 (1H, d, J=5,8Hz), 8,63 (1H,d,J = 5,9Hz), 8,22-8,36 (3H, m), 8,08-8,15 (2H, m), 7,94 (1 H, s a), 7,77-7,85 (2H, m), 7,60-7,68 (3H, m), 7,24 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,8Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75 -2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 522 [M+H] +.
24
'V? cq CXO* X H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de^ : 6 8,58 (1H, d, J=5,8Hz), 8,45 (1H, d, J=2,7Hz), 8,29-8,35 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=8,6Hz), 7,95 (1H, s a), 7,55-7,85 (5H, m), 7,24 (1H, s a), 6,90 (1H, s), 6,74 (1H, d, J =9,3Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,92 (3H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 469 [M+H] +.
25
N=\ % 63 tW™ L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,68 (1H, d, J=5,9Hz), 8,59 (1H, d, J=6,1Hz), 8,45 (1 H, d, J=1,2Hz), 8,33 (1H, d, J=7,8H z), 8,23 (1H, d, J=1,2Hz), 8,20 (1H, d, J=8,5Hz), 8,02 (1H, d, J=6,4Hz), 7,78-8,00 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,26 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,8Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4 H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m /z 505 [M+H] +.
[Tabla 6]
26
'H-RMN (DMSO-de) : 6 8,62-8,68 (2H, m), 8,58 (1H, d, J=5,8Hz), 8,32 (1H, d, J=7,6Hz), 7,71-8,00 (6H, m), 7,61 (1H, d, J=6,1Hz), 7,24 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,0Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,65 (2H, s), 3,30-3,6 (6H, m), 2,40-2,50 (4H, m), 1,75 -2,05 (4H, m), 1,10 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 538 [M+H]+.
CTO CO <XO“ L H h2n^o
27
H 0 jpr^ X“ 1. H h2n^o 1H-RMN (DMS O-de): 6 8,83 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,59 (1H, d, J=6,1 Hz), 8,41 (1 H, d, J=1,7 Hz), 8,31 (1H, t, J=7,6H z), 8,26 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=8,8H z), 7,61-8,00 (5H, m), 7,23 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,3H z), 4,51 (1H, d, J=4,4Hz), 3,303,90 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 496 [M + H]+.
28
H ho'~'yny^ o OoO" L H H2M^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,59 (1H, d, J=6,1Hz) 8,45 (1 H, d, J=1,9 Hz), 8,36 (1H, t, J=2,2H z), 8,31 (1H, d, J=7,6Hz), 7,66-8,00 (5H, m), 7,23 (1H, s a), 6,92 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=7,8Hz). 5,82 (1H, t, J= 5,9Hz), 4,51 (1H, d, J=4,4Hz), 4,07 (1H, d, J=5,6Hz), 3,30-3,90 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 512 [M+H]+.
29
''Xp sVi q*o~ HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,14 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,75 (1H, s a), 8,60 (1H, d, J=5,8Hz), 8,29-8,39 (2H, m), 8,13 (1 H, d, J=2,2Hz), 7,73-8,00 (5H, m), 7,62 (1H, d, J=6,1Hz), 7,23 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,0Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,90 (4 H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,57 (2H, c, J=7,1Hz), 1,10-1,35 (4H, m), 0,92 (3 H, t, J=7,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 524 [M +H]+.
30
^N'~'| 0 XV? CO 0XOH 1 H H2N o 1H-RMN (DMSO-de) : 5 9,14 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,87 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,60 (1 H, d, J=6,1Hz), 8,53 (1H, d, J=7,6H z), 8,36 (1H, t, J=2,2Hz), 8,32 (1H, d, J=6,1Hz), 7,23 (1H, s a), 6,91 (1 H, s), 6,74 (1H, d, J=9,2Hz), 4,51 (1 H, d, J=4,1Hz), 3,30-3,90 (3H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,75-2,05 (10H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 579 [M+H]+.
[Tabla 7]
31
Y oxo dx0H rr HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,08 (1H, d, J=2,2Hz), 8,59 (1H, d, J=2,2Hz), 8,32 (1 H, d, J=7,3Hz), 7,70-8,20 (10H, m), 7,25 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,76 (1 H, d, J=8,1Hz), 4,52 (1H, d, J=4,2H z), 3,74 (2H, s), 3,30-3,60 (6H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 588 [M+H]+.
32
'H-RMN (DMSO-de) : 6 9,13 (1H, s), 8,68 (1H, d, J=6,1Hz), 8,48 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,16-8,35 (5H, m), 8,01 (1H, d, J =7,3Hz), 7,95 (1H, s a), 7,76-7,83 (2H, m), 7,25 (1H, s a), 6,92 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=9,3Hz), 4,51 (1H, d, J = 4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,752,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
Y) N &jO” X H h2n^o
33
Y cq dNYT°rN^ 1 H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 8,55-8,62 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=7,8Hz), 7,70-8,40 (10H, m), 7,27 (1H, s a), 6,97 (1H, s), 6,78 (1H, d, J =8,1Hz), 4,604,75 (1H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 3,21 (2H, s), 1,75-2,15 (4 H, m), 1,30-1,65 (6H, m); LRMS(ESI) m /z 546 [M+H]+.
34
Vy rS^i CX.0OH X h h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,57 (1H, d, J=5,6Hz), 8,31 (1H, d, J=7,3Hz), 7,65-8,10 (8H, m), 7,23 (1H, s a), 6,98 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=8,1H z), 6,14 (1H, s a), 4,51 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,30-3,90 (2H, m), 2,77 (1H, d, J =4,9Hz), 1,5-2,0 a (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 468 [M+H] +
35
6a a .Cr0H T« h2m o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,57 (1H, d, J=6,1Hz), 8,30 (1H, d, J=8,0Hz), 7,65-8,10 (8H, m), 7,23 (1H, s a), 7,00 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=7,6H z), 6,1 (1H, s a), 4,51 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,30-3,90 (2H, m), 3,00-3,05 (2 H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,0-1,60 (2H, m), 1,10-1,35 (4H, m), 0,96 (3H, t, J=5,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 496 [M+ H]+.
[Tabla 8]
36
OJ CQ OUT 1 H HaN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,57 (1H, d, J=6,1Hz), 8,31 (1H, d, J=7,6Hz), 7,65-8,10 (8H,m), 7,22 (1H, s a), 7,00 (1H, s), 6,9 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=8,3H z), 6,06 (1H, s a), 4,51 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,30-3,90 (2H, m), 3,05-3,15 (2 H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 1,5-2,10 (10H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 521 [M + H]+.
37
0==n O-Y H hi/'0 Y <> OH 1H-RMN (DMSO-de^ : 6 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 8,67 (1H, t, J=6,1Hz), 8,62-8,57 (2H, m), 8,19-8,09 (3H, m), 7,97-7,68 (7H, m), 6,95 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=8,1Hz), 4,53 (1H, d, J=4,1Hz), 4,46 (1H, t, J=5,4Hz), 4,19 (2H, d, J= 5,9Hz), 3,58-3,37 (4H, m), 2,58 (2H, t, J=6,3Hz), 2,29 (3 H, s), 2,05-1,74 (4H, m). 1,32-1,15 (4H, m).
38
'H-RMN (DMSO-de) : 6 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 8,70 (1H, t, J=6,1Hz), 8,62-8,57 (2H, m), 8,20-8,10 (3H, m), 7,98-7,68 (7H, m), 6,95 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=7,8Hz), 4,52 (1H, d, J=4,1Hz), 4,08 (2H, d, J=5,9Hz), 3,52-3,38 (2 H, m), 2,23 (6H, s), 2,05 - 1,77 (4H, m), 1,30 -1,19 (4H, m) .
Lan v_H Htf ° \
39
hnVJl , u CO CXO"1 L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 11,49 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=6,1Hz), 8,46 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=7,6Hz) 8,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,70-8,00 (7H, m), 7,24 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,0H z), 6,67-6,71 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 4,2Hz), 3,30-3,655 (2H, m), 1,752,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
40
Vn HN. i U CQ ax>0H 1 H H2S 0 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,56 (1H, d, J=5,9Hz), 8,29-8,44 (5H, m), 7,64-8,10 (7H, m), 7,24 (1H, s a), 6,91 (1H, s) , 6,75 (1H, d, J=7,8Hz), 4,52 (1H, d, J= 4,1Hz), 3,30-3,65 (2H, m), 2,59 (3H, s) , 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4 H, m); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
[Tabla 9]
41
HN 1 y da axr X H H2N^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,56 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,38 (1H, s a), 8,31 (1H, d, J= 7,6Hz), 7,658,10 (7H, m), 7,24 (1H, s a), 6,92 (1H, s) , 6,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,65 (2H, m), 2,93 (2H, c, J=7,6Hz), 1,75 -2,05 (4H, m), 1,38 (3H, t, J=7,6Hz), 1,101,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
42
T do h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) 6 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 8,58-8,62 (2H, m) , 8,07-8,17 (6H, m), 7,697,96 (7H, m), 7,51 (1H, s a) ; LRMS (ESI) m/z 376 [M+H]+.
43
N^N nO axr X H h2n^o 1H-RMN (DMSO - de) : 6 9,36 (1H, s), 9,04 (2H, s), 8,61 (1H, d, J=6,1Hz), 8,32 (1H, d, J=7,6Hz), 8,150 (1H, d, J=8,6H z), 7,75-8,00 (4H, m), 7,64 (1H, d, J = 6,1Hz), 7,24 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,0Hz), 4,51 (1H, d, J = 4,2Hz), 3,30-3,6 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]+.
44
'H-RMN (DMSO-de) : 6 9,09 (1H, d, J=2,4Hz), 8,62 (1H, d, J=2,4Hz), 8,61 (1 H, d, J=5,8Hz), 7,44 (2H, s), 7,20 (1 H, s), 2,42 (3H, s), 2,01 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 404 [M+H]+.
imagen13
46
H CO Qp0" h2n^o 1H-RMN (DMSO-da): 6 8,57 (1H, d, J=5,4Hz), 8,30 (1H, d, J=7,6Hz), 7,67-8,11 (8H, m), 7,18-7,35 (2H, m), 6,90 (1 H, s), 6,73 (1H, d, J=8,0Hz), 4,51 (1 H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (4H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,30 (7H, m) ; LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]+.
47
o' (h CO OjO" L H HzN^O 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 8,60 (1H, d, J=5,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=7,6Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,5Hz), 7,75-8,02 (6H, m), 7,45 (1H, d, J=9,3Hz), 7,24 (1H, s a). 6,92 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H, d, J=4,4Hz), 4,16 (3H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 470 [M + H]+.
48
-A Q cXo" L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,66 (1H, d, J=5,9Hz), 8,32 (1H, d, J=7,3Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,3Hz), 8,03 (1H, s), 8,00-7,91 (3H, m), 7,82-7,72 (4H, m), 7,53 (1 H, d, J = 5,9Hz), 7,26 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,1Hz), 4,52 (1H, d, J=4,1Hz), 3,88 (3H, s), 3,53-3,31 (2 H, m), 2,05-1,73 (4H, m), 1,33 -1,15 (4H, m),
49
13 [fV^i OrO" • -L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,011 (1H, d, J=1,7Hz), 8,58 (1H, d, J=5,85Hz), 8,54 (1 H, d, J=2,2Hz), 8,32 (1H, d, J=7,8H z), 7,63-8,08 (8H, m), 7,69 (1H, d, J = 5,9Hz) 7,24 (1H. s a), 6,92 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H, d, J= 3,9Hz), 3,69 (2H, s), 3,58-3,64 (4H, m), 3,30-3,60 (2H, m), 2,40-2,48 (4 H, m), 1,75 - 2 . 05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/2588 [M+H]+.
50
'H-RMN (DMSO-de) : 6 9,13 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=5,9Hz), 8,47 (1H, d, J=3,7 Hz), 8,3 (1H, s), 8,25 (1H, s a), 8,23 (1H, s), 8,08 (1H, s a), 8,01 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,95 (1H, s), 7,87 (1H, d, J =8,1Hz), 7,67 (1H, t, J=7,8Hz), 7,67 (1H, d, J=8,5Hz), 7,60 (1H, d, J=6,1H z), 7,37-7,50 (3H, m), 2,06 (3H, s) ;LRMS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
imagen14
51
N-\ % ifV^i h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,70 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,58 (2H, d, J=6,1Hz), 8,5 ( (1 H, d, J=1.Hz), 8,25 (1H, d, J=1Hz), 8,08 (1H, s a), 8,02 (1H, d, J=7,1H z), 7,95 (1H, s), 7,837,90 (3H, m), 7,76 (1H, t, J=7,9Hz), 7,68 (1H, d, J= 8,5Hz), 7,58 (1H, d, J=6,1Hz), 7,46 (1H, s) , 7,39 (1H, d, J=7,8Hz), 2,05 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
52
0 i£q. kH L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 68,66 (1H, d, J=5,9Hz), 8,32 (1H, d, J=6,4Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,6Hz), 8,03 (1H, s), 8,00 (1 H, s), 7,94 (1H, d, J=7,3Hz), 7,75-7,82 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=5,8Hz), 7,25 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,0Hz), 4,51 (1H, d, J=4,4Hz), 3,95 (1H, d, J=7,3Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,25 (5H, m), 1,10-1,35 (4 H, m), 0,88 (6H, d, J=6,8Hz) ;LRMS (ESI) m/z 549 [M+H]+.
53
"S3 its N CJC*n <XO L H 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,60-8,70 (1H, m), 7,48-8,40 (11H, m), 7,15-7,35 (1 H, m), 6,70-6,98 (2H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,25 (4H, m), 1,10-1,60 (10H, m) ; LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]+.
54
B\ ft N rV5! Uyn 6jcr L H h2n^-o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,67 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,28-8,37 (1H, m), 8,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, s), 7,75-8,00 (5 H, m) , 7,43 (1H, d, J=5,8Hz), 7,25 (1 H, s a), 6,89 (1H, s), 6,7 (1H, d, J= 8,3Hz), 4,20 (1H, s a), 3,30-3,60 (2 H, m) , 1,75-2,05 (4H, m), 1,101,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
55
1 ipO op" L H HaN^O 1H-RMN (DMSO-de) 6 8,57 (1H, d, J=5,8Hz), 8,28 (1H, d, J=7,6Hz), 8,08-7,98 (2H, m), 7,91 (1H, s a), 7,88-7,70 (3H, m), 7,63 (3H, t, J=7,7Hz), 7,21 (1H, s a), 6,88 (1H, s), 6,71 (1H, d, J =8,1Hz), 4,50 (1H, d, J=4,1Hz), 3,54 -3,22 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,081,70 (4H, m), 1,35-1,10 (4H, m),
[Tabla 12]
56
'H-RMN (DMSO-de) : 6 8,91 (1H, d, J=4,9Hz), 8,78 (1H, d. J=1,0Hz), 8,58 (1 H, d, J=5,9Hz), 8,31 (1H, d, J=7,6H z), 8,10-8,23 (3H, m), 7,94 (1H, s a), 7,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,71-7,79 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=6,1Hz), 7,24 (1H, s a), 6,90 (1H, s), 6,7 (1H, d, J =8,1Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30 -3,60 (2H, m), 3,46 (3H, d, J=4,6Hz), 1,75-2,05 (4H,
1 O^NH T (to OuCrOH Xh m), 1,10-1,35 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
57
P O^NH X CO 1 h HjN^O 1H-RMN (DMSO -da) : 6 10,77 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=6,1Hz), 8,25-8,40 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=8,5H z), 7,75-8,05 (6H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,39 (2H, t, J=7,8Hz), 7,25 (1H, s a) , 7,14 (1H, t, J=7,3Hz), 6,91 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,10-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 558 [M + H ]+.
58
vs X N too JlH Ha N^O 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 8,655 (1H, d, J=5,9Hz), 8,15-8,52 (2H, m) , 7,74-8,05 (8H, m), 7,52 (1H, d, J=5,9Hz), 7,29 (1H, s a), 6,86 (1H, s) , 6,79 (1H, d, J = 7,6Hz), 3,87 (3H, s), 2,81 (3H, d, J= 4,9Hz) ; LRMS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
59
-n5 )rN Y CQ x ^ h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,65 (1H, d, J=6,1Hz), 8,42 (1H, t, J=5,2Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,8Hz), 8,04-7,91 (4H, m), 7,82-7,73 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=5,9H z), 7,27 (1H, s a), 6,94 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,1Hz), 4,08-3,99 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,83-3,75 (1 H, m), 3,70-3,62 (1H, m), 3,31-3,23 (1H, m), 3,18-3,08 (1H, m), 2,01-1,75 (3H,m). 1,651,52 (1H, m).
60
vs 0 V to CX Jf) L H HjN O 1H-RMN (DMSO-de) : <58,66 (1H, d, J=5,9Hz), 8,54-8,35 (3H, m), 8,18 (1H, d, J=8,5Hz), 8,05-7,91 (4H, m), 7,84-7,66 (5H, m), 7,53 (1H. d, J=5,9Hz), 7,36-7,24 (2 H, m), 6,98 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,1Hz), 3,88 (3H, s), 3,43 (2H, d, J=6,6Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6H z) .
[Tabla 13]
61
-5 n N ffSto X H 1H-RMN (DMS-O-d6) : 6 8,66 (1H, d, J=5,9Hz), 8,24 (1H, d, J=7,3Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,3Hz), 7,90-8,05 (4H, m), 7,73-7,80 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=5,9H z), 7,25 (1H, s a), 6,89 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=7,6Hz), 3,88 (3H, s), 3,60-3,70 (1H, m), 1,18 (6H, d, J=6,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
62
'H-RMN (CDCI3) 8,66 (1H, d, J=5,9H z), 8,27 (1H, d, J=8,5Hz), 8,12 (1H, s a), 7,55-7,82 (6H, m), 7,34 (1H, d, J =1,2Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,1, 1,5Hz), 3,98 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=5,6Hz), 3,39-3,45 (5 H, m) ; LRMS (E S I) m/z 468 [M+H]+.
'nM'i N Ml 1 1 H h2n^o
63
N itSm 6.0 X H h2r* o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,66 (1H, d, J=6,1Hz), 8,42 (1H, d, J=7,1Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,5Hz), 7,90-8,05 (4H, m), 7,72-7,81 (4H, m), 7,52 (1H, d, J=5,9H z), 7,25 (1H, s a), 6,83 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=7,8Hz), 3,88 (3H, s), 3,00-3,20 (1H, m), 1,35-2,00 (12H, m) ;LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
64
N ^yFj CM X. H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,26-8,33 (2H, m), 7,87-8,13 (9H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,73 (1H, s), 7,29 (1H, s a), 6,86 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J=7,9, 1,59Hz), 3,88 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, m), 1,17 (6H, d, J=6,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]+.
65
M V ^Mn^cf3 X rv 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,41 (1H, t, J=4,6Hz), 8,28 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,808,05 (8H, m), 7,73 (1H, s), 7,30 (1H, s a), 6,84 (1H, s), 6,74 (1 H, d, J=8,1Hz), 3,88 (3H, s), 3,02 (2 H, t, J=6,0Hz), 1,00-1,20 (1H, m), 0,47-0,55 (2H, m), 0,20-26 (2H, m) ; LRMS (ESI) m/z 531 [M+H] +.
[Tabla 14]
66
Q rW, 1, H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 68,16-8,26 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,64-8,03 (8H, m), 7,33 (1H, s), 7,26 (1H, s a), 6,84 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,1Hz), 3,88 (3H, s), 3,05 - 3,25 (2H, m), 2,62 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 452 [M+H] +.
67
VS V eicr SM L H h2mo 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,25 (1H, d, J=7,1Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,64-8,03 (8H, m), 7,33 (1H, s), 7,24 (1H, s a), 6,85 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,1H z), 3,88 (3H, s), 3,55-3,70 (1H, m), 2,62 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=6,1Hz) ;LRMS (ESI) m/z 46 [M+H] +.
68
'H-RMN (DMSO-de) : 6 8,32-8,40 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz), 7,64-8,05 (8H, m), 7,33 (1H, s), 7,26 (1H, s a), 6,84 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,8Hz), 3,88 (3H, s), 2,98-3,05 (2H, m), 2,62 (3H, s), 1,00-1,25 (1H, m), 0,48-0,55 (2H, m), 0,22-0,30 (2H, m) ; LRMS (ESI) m/z 478 [M+H] +.
-A •u N XfPv h2n^o
69
"O cl N ii\nTCF3 HjN'Sl 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,29 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=7,3Hz), 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,808,00 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,72 (1H, s), 7,25 (1H, s a), 6,93 (1H, s), 6,85 (2 H, s), 6,72 (1 H, d, J=7,6Hz), 3,88 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 478 [M+H] +.
70
% H?N^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,25-8,35 (1H, m), 8,05-8,20 (2H, m), 7,63-8,00 (9 H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 3,88 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 481 [M+H] +.
[Tabla 15]
71
0 rW oAh2 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,11 (1H, d, J=8,8Hz), 8,00 (1H, d, J=1,5Hz), 7,97 (1 H, s), 7,86 (2H, d, J=6,8Hz), 7,65-7,75 (4H, m), 7,32 (1H, s), 7,19 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J=1,7Hz), 6,78 (2H, s a), 6,73 (1H, dd, J=8,2. 1,6Hz), 3,88 (3H, s), 2,62 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
72
N rV-i VV1 L H h2no 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,16 (1H, d, J=4,4Hz), 8,78 (1H, d, J=5,6Hz), 8,20 (1 H, s), 8,08 (1H, s a), 8,01 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,83 (1H, d, J=5. H z), 7,76 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,3H z), 7,14-7,30 (3H, m), 3,88 (3H, s), 2,62 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 439 [M+ H] +.
73
l ii N H2N 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,30 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=7,6Hz), 7,96 (1H, s), 7,80 -7,98 (4H, m), 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,5Hz), 7,35 (1H, s), 7,30 (1H, s a), 7,20 (1H, d, J=8,1Hz), 7,13 (1H, d, J=8,1Hz), 5,12 (2H, s a), 3,88 (3 H, s) ; LRMS (ESI) m/z 478 [M+H] +.
74
'H-RMN (DMSO-de) : 6 7,98 (1H, s), 7,83-7,90 (4H, m), 7,75 (1H, s), 7,72 (1 H, s), 7,64 (1H, d, J=7,9Hz), 7,38 (1 H, s), 7,32 (1H, s), 7,28 (1H, s a), 7,14-7,22 (2H, m), 5,19 (2H, s a), 3,88 (3H, s), 2,63 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 424 [M+H] +.
\“N V ter [JyNH2 h2n^o
75
-A Vn N ffVNYCF3 JyNn, h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,25-8,40 (2H, m), 7,80-8,10 (5H, m), 7,74 (1H, s a), 7,15-7,45 (4H, m), 5,53 (2H, s a) ; ; LRMS (ESI ) m/z 479 [M+H] +.
[Tabla 16]
76
/=N Hi N -W* W< t H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) 6 9,11 (1H, d, J=2,0Hz), 8,58 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J=4,88, 1,5Hz), 8,41 (2H, s), 8,15-8,23 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=8,8Hz), 7,90-8,02 (3H, m), 7,82 (1H, d, J=8,3Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,9, 5,0Hz), 7,32 (1 H, s a), 6,99 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,1Hz), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 531 [M+H] +.
77
/=N % N fVNTCF3 h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,11 (1H, s), 8,51-8,44 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,41 (1 H, s), 8,32-8,16 (3H, m), 8,13-7,80 (5H, m), 7,50-7,4 (1H, m), 7,33 (1H, s a), 6,86 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,23-3,14 (2H, m), 1,21 (3H, t, J =7,1Hz)
78
0 0 [tVntCF3 H2N^O 1H-RMN (DMSO-de) : 69,11 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=4,6Hz), 8,42 (2H, s), 8,26 -8,16 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=7,8Hz), 8,03-7,90 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,4, 4,8Hz), 7,27 (1H, s a), 6,94 (1H, s), 6,86 (2H, s a), 6,74 (1H, d, J=8,5Hz)
79
Y V IIy^yn L H h2m*^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,51 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=7,8Hz), 8,32 (1 H, s), 8,24 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00-8,07 (2H, m), 7,97 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=7,8Hz), 7,73 (1H, s), 7,37 (1H, s a), 7,25 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=7,8H z), 3,88 (3H, s), 1,36 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 535 [M+H] +.
80
'H-RMN (DMSO - de) : 6 8,36 (1H, d, J=7,6Hz), 8,33 (1H, s), 8,29-8,20 (2H, m), 8,09-8,00 (2H, m), 7,98 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,1Hz), 7,74 (1H, s), 7,40 (1H, s a), 7,03 (1 H, s),
6,94 (1H, d, J=7,6Hz), 3,89 (3 H, s), 3,23-3,14 (2H, m), 1,22 (3H, t, J=7,1Hz)
imagen15
81
VS V A^-n^cf3 HjN-^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,28 (1H, d, J = 1,5Hz), 8,14 (1H, dd, J=7,1, 1,7Hz), 8,07 (1H, s), 8,02 (1H, s a), 7,98-7,87 (4H, m), 7,83 (1H, d, J=1,7Hz), 7,75 (1H, s), 7,73-7,63 (3H, m), 3,87 (3H, s)
82
n N [fyV I Cl HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,06-7,95 (4H, m), 7,89 (1H, d, J=7,3Hz), 7,78-7,62 (7H, m), 7,38 (1H, s), 3,87 (3H, s), 2,63 (3H, s)
83
Q CCj T h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,90 (1H, s), 8,25-8,35 (4H, m), 8,21 (1H, s), 8,15 (1 H, t, J=4,4Hz), 7,88-7,98 (4H, m), 7,82 (1H, s a), 7,73 (1H, s), 3,8 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 464 [M+H] +.
84
> V rfVrCF3 h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,31 (1H, s), 8,13-8,07 (2H, m), 8,02 (1H, s), 7,99-7,94 (2H, m), 7,927,82 (3H, m), 7,72 (1 H, s), 7,53-7,45 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=7,8Hz), 3,88 (3H, s), 2,06 (3H, s)
85
-* C* irVNrCF3 HsN^O 1H-RMN (DMSO - de) : 6 8,40-8,3 (2H, m), 8,14 (1H, s a), 8,03-7,91 (5H, m), 7,81-7,72 (2H, m), 7,60-7,50 (2 H, m), 3,89 (3H, s), 2,18 (3H, s)
[Tabla 18]
86
'H-RMN (DMSO-de) : 6 8,58 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=1,5Hz), 8,11 (1H, d, J=6,1 Hz), 7,87-8,05 (6H, m), 7,81 (1H, d, J =8,1Hz), 7,72 (1H, s), 7,31 (1H, s a), 6,98 (1H, d, J=1,5Hz), 6,73 (1H, d d, J=7,8, 1,5Hz), 3,88 (3H, s), 1,34 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 534 [M+H] +.
N w< L H h2n^o
87
'.A % rVVCF3 k^ks^ T H vN) H2N^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=7,3Hz), 8,00 (1H, s a), 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,82 (1H, t, J=8,2Hz), 7,73 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8,8Hz), 7,36 (1H, s a), 7,22-7,30 (2H, m), 7,14 (1H, d, J= 7,8Hz), 4,94 (1H, s a), 3,88 (3H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 0,77 (3H, t, J=7,3Hz) ; LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]+.
88
/=N % N T k2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,11 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,40-8,50 (3H, m), 8,19-8,35 (7H, m) 7,938,02 (2H, m), 7,82 (1 H, s a), 7,44-7,49 (1H, m) ; LRMS (ESI) m/z 461 [M+H] +.
89
ArV^ kss*k^ xr h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,24-8,30 (2H, m), 8,11 (1H, d, J=7,3Hz), 7,95-8,06 (4H, m), 7,867,93 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,1Hz), 7,74 (1H, s) 7,32 (1H, s a), 6,84 (1H, s) 6,74 (1H, dd, J=7,9, 1,6Hz), 4,17 (2H, c, J=7,2Hz), 3,10-3,25 (2H, m), 1,41 (3H, t, J=7,2Hz), 1,20 (3H, t, J=7,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 520 [M+H] +.
90
/"lA N A^n cf3 kss‘k-5^ Ck* L H H2N"^0 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,58 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=7,3Hz), 7,70 -8,15 (7H, m), 7,31 (1H, s a), 6,98 (1 H, s), 6,73 (1H, d, J=8,1Hz), 4,17 (2 H, c, J=7,2Hz), 1,40 (3H, t, J=7,2H z), 1,34 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 548 [M+H] +.
[Tabla 19]
91
M Q lfVNTCF3 ' JL H H2N^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,47 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,26 (1H, t, J=5,2Hz), 7,80 -8,16 (9H, m), 7,31 (1H, s a), 6,85 (1 H, s) 6,74 (1H, d, J=9,0Hz), 3,10-3,25 (2H, m), 1,20 (3H, t, J=7,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 520 [M+H] +.
'H-RMN (DMSO-de) : 8 8,58 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=1,2Hz), 7,79 -8,15 (9H, m),
92
7,31 (1H, s a), 6,99 (1 H, d, J=1,2Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,1, 1,5Hz), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI)
m/z 570 [M+H] +.
rVNTCF3 W< L H HjN^O
93
-hX rrVte OL J< L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,49 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=8,5Hz), 8,01 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,96 (1H, s a), 7,85 (1H, d, J =7,3Hz), 7,75 (1H, d, J=8,1Hz), 7,74 (2H, s), 7,67 (1H, t, J=7,8Hz), 7.33 (1H, s), 7,26 (1H, s a), 7,06 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,1Hz), 3,87 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1.33 (9H, s) ;LRMS (ESI) m/z 480 [M+H] +.
94
F Q (fS'VCF3 HaM^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,47 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,85-8,15 (9H, m), 7,53 (1 H, d, J=8,3Hz), 7,49 (1H, s a), 7,43 (1H, d, J=7,8Hz), 2,06 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 513 [M+H] +.
~n-\ %
V 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,07 (1H, s a), 8,03 (1H, d, J=1,2Hz), 7,97 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,87
95
(1H, s), 7,85 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=1,2Hz), 7,74 (1H, s), 7,56-7,66 (2H, m), 7,45 (1H, s a),
7,36-7,40 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,05 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 423 [M+H] +.
H2iteo
[Tabla 20]
96
V tei w< L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,66 (1H, d, J=5,9Hz), 8,49 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,90-8,05 (4H, m), 7,71-7,81 (4 H, m), 7,52 (1H, d, J=5,9Hz), 7,26 (1 H, s a), 7,09 (1H, s), 3,87 (3H, s), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 466 [M+H] +.
97
v ter Cte L H HzN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,53 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=1,2Hz), 7,85-8,00 (4H, m), 7,82 (1H, d, J=1,2Hz), 7,77 (1H, d, J=8,1Hz), 7,72 (1H, s), 7,63 (1H, t, J=7,9Hz), 7,49 (1H, s), 7,26 (1H, s a), 6,91 (1H, d, J=1,2Hz), 6,65 (1H, d, J=8,1Hz), 3,87 (3H, s), 2,70 (3H, s), 1,34 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 480 [M+H] +.
98
"H-RMN (DMSO-de) : 8 8,36 (1H, s a), 8,10 (1H, d, J=8,8Hz), 7,63-8,02 (8 H, m), 7,33 (1H, s), 7,24 (1H, s a), 6,89 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,1Hz), 3,87 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 2,62 (3 H, s) ; LRMS (ESI) m/z 482 [M+H] +.
-5 n N rVv. H2N^O
99
\=N \J N /Ln cf3 w< 1 M HaN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,97 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,58 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,34 (1H, d, J=1,2Hz), 8,17 (1H, d, J=7,3Hz), 7,90-8,20 (7H, m), 7,81 (1H, d, J=8,1Hz), 7,31 (1H, d, J=8,1H z), 7,31 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,74 (1H, dd, J=7,9, 1,6Hz), 2,06 (3 H, s), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 545 [M+H] +.
100
\=N w /Tn <r J& N ffTNTCF3 HaN'S) 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,97 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,85-8,23 (7 H, m), 7,54 (1H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1 H, s a) 7,43 (1H, d, J=7,8Hz), 7,31 (1H, d, J=8,1Hz), 2,06 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 488 [M+H] +.
[Tabla 21]
101
&r h2 m^o 1H-RMN (DMSO - de) : 8 8,24 (1H, s), 7,60-7,96 (8H, m), 7,46 (1H, s), 7,20 (1 H, s a), 6,85 (1H, s), 6,80 (2H, s a), 6,63 (1H, d, J=8,1Hz), 3,87 (3H, s), 2,69 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 424 [M+ H]+.
102
\ fSr r h2n^o 1H-RMN (DMSO-d6) : 8 8,27 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,06 (1H, s a), 7,95 (2H, s), 7,83-7,89 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,58 (1 H, t, J=7,9Hz), 7,44 (2H, s), 7,34 (1 H, d, J=7,6Hz), 3,87 (3H, s), 2,70 (3 H, s), 2,05 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 423 [M+H]+.
103
it1? N L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,53 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,59-8,00 (5H, m), 7,77 (1 H, d, J=8,1Hz), 7,72 (1H, s), 7,64 (1 H, t, J=7,9Hz), 7,49 (1H, s), 7,26 (1 H, s a), 6,92 (1H, s), 6,66 (1H, d, J= 7,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,01 (2H, c, J= 7,5Hz), 1,30-1,40 (12H, m) ; LRMS (ESI) m/z 494 [M + H]+.
104
"H-RMN (DMSO-de) : 8 8,30 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,94 (1H, s), 7,84-7,93 (4H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,46 (1H, s), 7,20 (1H, s a), 6,85 (1H, d, J=1,2Hz), 6,80 (2H, s a), 6,64 (1H, dd, J=8,2, 1,6Hz), 3,87 (3H, s), 2,99 (2H, c, J=7,5Hz), 1,33 (1H, t, J=7,4Hz) ; LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
'A Q (Vr M'lkih2 H2pAo
105
n V' W< L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,53 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,70-7,79 (7H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,26 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 6,6 (1H, d, J=7,6Hz), 3,88 (3H, s), 2,35-2,45 (1H, m), 1,34 (9H, s) ; LRMS(ESI) m/z 506 [M+H]+.
[Tabla 22]
106
-5 V A Y^nh3 HgN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,20 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,79-7,88 (4H, m), 7,69-7,75 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=7,9Hz), 7,52 (1H, s), 7,20 (1H, s a), 6,85 (1H, s), 6,79 (2H, s a), 6,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,87 (3H, s), 2,35-2,45 (1H, m), 1,02-1,12 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 450 [M+H]+.
107
% N (rVNrCF3 W< X H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,58 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 7,1Hz), 7,608,19 (6H, m), 7,81 (1H, d, J=8,1Hz), 7,42 (2H, t, J=7,6Hz), 7,31 (1H, s a), 7,26 (1H, t, J=7,3H z), 6,99 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=8,1H z), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 474 [M+H]+.
108
% M cf3 H2fAo 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,36 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=7,3Hz), 8,06 (1H, d, J=8,8Hz), 7,85-7,99 (5H, m), 7,77 (1H, d, J=8,1Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,26 (1H, t, J=7,3Hz), 6,93 (1H, s), 6,86 (2H, s a), 6,72 (1H, d, J = 8,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 474 [M+H]+
109
% A^yCF, UU 'y' fi r° yv J. H HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,48 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 7,6Hz), 7,798,10 (7H, m), 7,22-7,46 (4H, m), 6,90 (1H, s), 6,75 (1H, d, J= 7,8Hz), 3,50-3,68 (3H, m), 3,26-3,48 (5H, m), 1,10 (1H, d, J=6,1Hz) ; LRMS (ESI) m/z 560 [M+H]+.
110
'H-RMN (DMSO-de) : 8 9,28 (1H, d, J=2,2Hz), 8,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J=6,8Hz), 8,06-8,15 (3H, m), 7,88-7,99 (3H, m), 7,84 (1H, t. J=7,2H z), 7,78 (1H, d, J=8,1Hz), 7,69 (1H, t, J=7,6Hz), 7,25 (1H, s a), 6,95 (1 H, d, J=1,5 Hz), 6,85 (2H, s a), 6,74 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz) ; LRMS (ESI) m/ z 459 [M + H]+.
imagen16
111
xb iiTnTCF3 cyx 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,27 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,48 (1H, s a), 8,21 (1H, d, J=6,3Hz), 7,65-8,16 (9H, m), 7,31 (1 H, s a), 6,91 (1H, s), 6,77 (1H, d, J= 7,3Hz), 3,50-3,60 (3H, m), 3,24-3,42 (5H, m), 1,02-1,04 (6H, d, J=6,6H z) ; LRMS (ESI) m/z 545 [M+H]+.
112
vs. JrN 6T- a„k L H H2N^0 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,54 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,85-8,00 (5H, m), 7,77 (1 H, d, J=8,3Hz), 7,72 (1H, s), 7,65 (1 H, t, J=7,9Hz), 7,52 (1H, s), 7,27 (1 H, s a), 6,92 (1H, s), 6,67 (1H, d, J= 7,3Hz), 3,87 (3H, s), 1,25-1,43 (15 H, m) ; LRMS (ESI ) m/z 508 [M+H]+.
113
/TN r > N , &/- i NHj HaN^O 1H-RMN (DMSO-d6) : 8 8,34 (1H, s), 7,83-7,96 (5H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,64 (1H, t, J=8,1Hz), 7,50 (1H, s), 7,21 (1H, s a), 6,86 (1H, s), 6,80 (2H, s a), 6,64 (1H, d, J=9,3Hz), 3,87 (3H, s), 3,20-3,35 (1H, m), 1,33 (6H, d, J= 6,8Hz) ; LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
114
y Ar^CF3 •L^L^N CXXT 1 H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,31 (1H, d, J=2,2Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,48 (1 H, d, J=7,1Hz), 8,34 (1H, d, J=7,6H z), 8,29 (1H, d, J=8,5Hz), 8,16-7,98 (4H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 7,71 (1H, t, J=7,6Hz), 7,36 (1H, s a), 7,10 (1 H, s), 6,90 (1H, d, J=8,1Hz), 4,52 (1 H, d, J=4,4Hz), 3,52-3,44 (1H, m), 3,39-3,32 (1H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,89-1,71 (2H, m). 1,32-1,20 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 558 [M+H]+.
115
v for* CXO" L H h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,30 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,67 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,21 (1H, d, J=7,1Hz), 8,14-8,04 (3H, m), 7,99 (1H, s a), 7,85-7,67 (4H, m), 7,30 (1H, s a), 7,02 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=8,1Hz), 4,52 (1H, d, J= 4,1Hz), 3,52-3,44 (1H, m), 3,393,32 (1H, m), 2,36-2,28 (1H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,89-1,71 (2H, m), 1,32-1,20 (4H, m), 1,13-1,04 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 530 [M+H]+.
[Tabla 24]
116
'H-RMN (DMSO-de) : 8 9,35 (1H, d, J=2,2Hz), 8,71 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=5,9 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,3Hz), 8,14-8,08 (3H, m), 7,99 (1H, s a), 7,86-7,79 (3H, m), 7,69 (1H, t, J=7,7Hz), 7,30 (1H, s a), 7,03 (1H, s), 6,84 (1H, d, J =7,8Hz), 4,52 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,52 -3,44 (1H, m), 3,39-3,32 (1H, m), 3,07 (2H, c, J=7,5Hz), 2,07-1,95 (2H, m), 1,89-1,71 (2H, m), 1,34 (3H, t, J
y mr cxo“ 1 H h2n^o = 7,6Hz), 1,32-1,20 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 518 [M+H]+.
117
CO cxo* 1 H h2n^o 1H-RMN (DMSO)-de) 8 9,22 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,96 (1H, d, J=4,4Hz), 8,59 (1 H, s), 8,34 (1H, d, J=7,9Hz), 7,70-8,14 (8H, m), 7,67 (1H, t, J=7,4Hz). 7,55 (1H, d, J=4,4Hz), 7,25 (1H, s a), 6,83 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=8,1Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4 H, m) LRMS (ESI) m/z 489 [M+H7+.
118
\=N vi N itVnyCF3 y^NHj h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,96 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,39 (1H, d, J=1,2Hz), 8,34 (1 H, d, J=1,0 Hz), 8,18 (1H, d, J=7,6H z), 7,85-8,13 (5H, m), 7,77 (1H, d, J= 8,1Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (1H, s a), 6,93 (1H, d, J=1,5Hz), 6,85 (2H, s a), 6,72 (1H, dd, J=8,2, 1,6H z), 2,49 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 489 [M+H]+.
119
A jrN V cQ 1 H h2n"^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,01 (1H, d, J=4,6Hz), 8,17-8,08 (2H, m), 8,00 (1H, s), 7,93-7,66 (8H, m), 7,17 (1H, s a), 6,88 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,3H z), 3,88 (3H, s), 3,21-3,10 (2H, m), 1,21 (3H, t, J=7,1Hz).
120
p, JJ Y^nh, HsN'X) 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,32 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,60-8,20 (9H, m), 7,41 (1 H, s), 7,20 (1H, s a), 6,87 (1H, s), 6,80 (2H, s a), 6,66 (1H, d, J=7,8Hz), 2,92 (2H, c, J=7,6Hz), 1,28 (3H, t, J= 7,3Hz) ; LRMS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
[Tabla 25]
121
h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,67 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,62-8,12 (9H, m), 7,44 (1H, s), 7,20 (1H, s a), 6,88 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,82 (1H, s a), 6,67 (1H, dd, J=8,1, 1,7Hz), 3,20 -3,3 (1H, m), 1,27 (6H, d, J=6,8H z) : LRMS (ESI) m/z 433 [M+H]+.
122
'H-RMN (DMSO-de) : 8 9,11 (1H, d, J=2,2Hz), 8,38-8,50 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=7,8Hz), 7,81-8,02 (3H, m), 7,73 (1 H, d, J=8,1Hz), 7,67 (1H, t, J=8,1H z), 7,49 (1H, s) ; 7,44 (1H, dd, J=7,8, 4,9Hz), 7,21 (1H, s a), 6,8 (1H, d, J =1,2 Hz), 6,81 (2H, s a), 6,65 (1H, d, J=8,1Hz), 3,00 (2H, c, J = 7,4Hz) 1,34 (3H, t, J=7,6Hz) ; LRMS (ESI) m/z 435 [M+H]+.
/sN % N j &»* H?N^O
123
sN V (W" OnH, HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,14 (1H, s), 8,30-8,60 (3H, m), 8,26 (1H, d, J=7,6H z), 7,80-8,04 (3H, m), 7,63-7,78 (2 H, m), 7,4-7,58 (2H, m), 7,21 (1H, s a), 6,82-6,93 (3H, m), 6,65 (1H, d, J= 8,3Hz), 3,20-3,48 (1H, m), 1,33 (6H, d, J=6,8Hz) ; LRMS (ESI) m/z 449 [M+ H]+.
124
N=n %J X" y™, h2n^o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,97 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,82-7,99 (3H, m), 7,73 (1H, d, J=8,1Hz), 7,67 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=8,1H z), 7,21 (1H, s a), 6,86 (1H, s), 6,81 (2H, s a), 6,64 (1H, d, J=8,1Hz), 2,99 (2H, c, J=7,6Hz), 2,49 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6Hz) ; LRMS (ESI) m/z 44,9 [M+H]+.
Vs
H* 1H-RMN (DMSO-de) 8 8,97 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,44 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J=8,1,
V , 1,7Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83-7,95 (2H, m), 7,73 (1 H, d, J = 8,1Hz), 7,67 (1H, t,
125
(iTni J=8,1H z), 7,51 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=8,3H z), 7,21 (1H, s a), 6,87 (1H, s), 6,81 (2H, s a),
6,65 (1H, d, J=8,1Hz), 3,20-3,48 (1H, m), 2,49 (3H, s), 1,33 (6 H, d, J=7,1Hz) ; LRMS (ESI)
l! m/z 463 [M + H]+.
HaN^O
[Tabla 26]
126
T CO CXj< 1 H HsN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 8,8-8,61 (2H, m), 8,49 (1H, s), 8,09-8,21 (3H, m), 7,69-7,99 (7 H, m), 7,25 (1H, s a), 7,11 (1H, d, J = 1,5Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,9, 1,3Hz), 1,36 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 447 [M + H]+.
127
Si N fV*, Q x- V^N ^ 1 H h2n^*o 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,12 (1H. d, J = 2,2Hz), 8,68 (1H, d, J=6,1Hz), 8,50 (1H, s), 8,47 (1H, dd. J=4,8. 1,3Hz), 8,31 (H del ester pinacolico del acido 13- (terc-butilamino)-4- cianofenilboromco, s), 8,1 9-8,16 (3H, m), 8. 00 (1H, d, J=7,3Hz), 7,96 (1H, s a), 7,75 - 7,83 (2H, m), 7. 54 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 4,8H z), 7,27 (1H, s a), 7,09 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,1Hz), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 463 [M+H]+.
128
'H-RMN (DMSO-de) : 8 8,64 (1H, d, J=5,9Hz), 8,17 (1H, d, J=8,5Hz), 8,02 (1 H, s), 7,97 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,88 (1H, s a), 7,70-7,80 (4H, m), 7,51 (1H, d, J=6,1Hz), 7,20 (1H, s a). 7,00 (1H, d, J=1,5Hz). 6,73-6,82 (3H, m), 3,87 (3H, s) ; LRMS (ESI) m/z 41 [M+H]+.
imagen17
129
imagen18
1H-RMN (DMSO-de) : 8 8,71 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 6,3Hz), 8,027,85 (3H, m), 7,81 (1H, d, J=8,1Hz), 7,74 (1H, d, J=8,1Hz), 7,69 (1H, t, J=7,9Hz), 7,52 (1H, s), 7,47 (1H, t, J=7,2Hz), 7,22 (1H, s a), 6,87 (1H, s), 6,82 (2H, s), 6,66 (1 H, d, J=8,1Hz), 3,30-3,22 (1H, m), 1,33 (6H, d, J=6,8Hz) ; LRMS (ESI) m/z 465 [M+H]+.
130
imagen19
1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,02 (1H, d, J=3,9Hz), 8,54 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 -7,92 (4H, m), 7,83-7,70 (4H, m), 7,61 (1H, d, J=4,1Hz), 7,2 (1H, s a), 6,94 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=8,1Hz), 3,88 (3H, s), 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
[Tabla 27]
131
imagen20
1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,11 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=3,9Hz), 8,54 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=4,4Hz), 8,34 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=7,8Hz), 8,09-7,92 (3H, m), 7,80-7,73 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=3,9Hz), 7,44 (1H, t, J=6,0H z), 7,28 (1H, s a), 6,94 (1H, s), 6,69 (1H. d, J=7,6Hz) 1,35 (9H, s) ; LRMS (ESI) m/z 463 [M+H]+.
132
imagen21
1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,01 (1H, d, J=4,1Hz), 8,17 (1H, s), 8,00-7,80 (5H, m), 7,77-7,69 (3H, m), 7,56 (1H, d, J= 4,4Hz), 7,21 (1H, s a), 6,89-6,78 (3 H, m), 6,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,88 (3 H, s) ; LRMS (ESI) m/z 410 [M+H]+.
133
Ej.
Comp.
imagen22
1H-RMN (DMSO-de) 8 9,02 (1H, d, J=4,4Hz), 8,36-8,20 (4H, m), 8,04-7,97 (2H, m), 7,88 (1H, s a), 7,81-7,72 (2 H, m), 7,63-7,32 (3H, m), 7,22 (1H, s a), 6,88 (1H, s), 6,83 (2H, s), 6,66 (1 H, d, J=8,3Hz) ; LRMS (ESI) m/z 407 [M + H]+.
'H-RMN (DMSO-de) : 8 9,22 (1H, d, J=2,2Hz), 8,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,66 (1 H, d, J=6,1Hz), 8,35 (1H, d, J=7,6H z), 8,20-8,30 (3H, m), 7,70-7,96 (7 H, m), 7,22 (1H, s a), 6,78 (1H, s), 6,63 (1H, dd, J=8,1, 1,2Hz), 4,51 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75 -2,05 (4H, m) . 1,20- 1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 489 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
T %cr H2N^O
CL E ■ 0 LU O CM
T iXJ oa” i H HjN^O 1H-RMN (DMSO-de) : 8 9,41 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=2,2Hz), 8,90 (1H, d, J = 1,7 Hz) 8,10-8,28 (5H, m), 7,68-7,96 (5 H, m), 7,16 (1H, s a), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,1Hz), 4,52 (1H, d, J=4,2Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 1,75-2,05 (4H, m), 1,20-1,35 (4H, m) ; LRMS (ESI) m/z 49 [M+H]+.
[Tabla 28]
CL E • 0 LU O CO
-a Q O-n-n 1 H h2n^o 1H-RMN (DMSO-d6) : 8 8,45 (1H, d, J=5,9Hz), 8,27-8,20 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,01 (1H, s), 7,94 (2H, s), 7,90-7,76 (5H, m), 7,25 (1H, s a), 6,73 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=7,8Hz), 3,88 (3H, s), 3,20-3,13 (2H, m), 1,20 (3 H, t, J=7,1Hz).
Ejemplo de prueba 1 Determinacion de la actividad de union a HSP90
En primer lugar, se preparo una solucion de HSP90 purificada como sigue: una region del gen HSP90 a humano (n° de registro de la Secuencia de Referencia del NCBI NM_005348) correspondiente a los aminoacidos 2 a 236 de protema de HSP90 a humana (n° de registro de la Secuencia de Referencia del NCBI NP_005339; longitud completa: 732 aminoacidos) se inserto en pET-19b (Novagen; Merck KGaA) para construir un plasmido pET- HSP90N para la expresion de la protema N-terminal de HSP90 que tiene una etiqueta de His en el extremo N. E. coli (BL21 (DE3), Stratagene Corp.) se transformo con pET-HSP90N y a continuacion se cultivo a 37°C durante 4 horas en presencia de isopropil-U-D-tiogalactopiranosido 0,5 mM (Sigma-Aldrich Corp.). La E. coli recogida se suspendio en un tampon de lisis (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 200 mM) y se sometio a ultrasonidos. La solucion celular sometida a ultrasonidos se centrifugo (40.000 x g, 20 minutos) y el sobrenadante se uso como un extracto en bruto. Este extracto en bruto se fracciono usando cromatograffa Ni Sefarose High Performance (GE Healthcare Japan Corp.) y HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE Healthcare Japan Corp.). A continuacion, se preparo una fraccion de concentrados de protema de HSP90 en una solucion que contema Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) y glicerol al 20% como una solucion de HSP90 purificada. La solucion de HSP90 purificada se dividio y se almaceno a -80°C hasta el uso.
La actividad de union a HSP90 se determino mediante un sistema de ensayo competitivo AlfaScreen. La solucion de HSP90 purificada se diluyo con un tampon de union (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, Triton-X 100 al 0,1%, DTT 1 mM, BSA al 0,1%) y se anadio a una placa de 384 pocillos (#3673, Corning Inc.) que contema sustancias de prueba. Despues de la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadio a esto geldanamicina biotinilada en una concentracion de 40 nM/pocillo y se hizo reaccionar adicionalmente durante 1 hora. Se anadio mezcla de deteccion (HEPES-KOH 20 mM (pH 7,5), BSA al 0,5%, 0,04 mg/ml de cuentas aceptoras de quelato de mquel, 0,04 mg/ml de cuentas donantes revestidas con estreptavidina) (#6760619C, PerkinElmer, Inc.) a cada pocillo en una cantidad igual a la cantidad de la solucion de reaccion y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora en la oscuridad. A continuacion, la intensidad de fluorescencia se midio usando Multilabel Plate Reader EnVision (PerkinElmer, Inc.). El porcentaje de inhibicion (%) de la union de geldanamicina biotinilada por cada compuesto de la presente invencion se determino segun la formula mostrada posteriormente con la senal de fluorescencia del grupo sin adicion de sustancia de prueba como un control. Se determino una concentracion a la que la adicion de cada compuesto inhibfa la union de geldanamicina biotinilada hasta 50% en comparacion con el control (IC50 (pM)) y se uso como un mdice relativo para la union a HSP90.
Porcentaje de inhibicion (%) = (C - T) / C x 100, en donde
T: Senal del pocillo con adicion de sustancia de prueba
5
10
15
20
25
C: Senal del pocillo sin adicion de sustancia de prueba.
Como resultado, los compuestos de la presente invencion exhi^an una excelente actividad de union a HSP90, mientras que ninguno de los compuestos comparativos exhi^an actividad de union a HSP90 (Tabla 29).
Ejemplo de prueba 2 Determinacion de la inhibicion del crecimiento celular
El crecimiento celular se ensayo mediante un metodo de tincion con violeta cristal. Celulas SK-BR-3 (HTB-30) adquiridas de American Type Culture Collection se inocularon a una concentracion de 5.000 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos (#353075, BD Biosciences). Despues del cultivo a 37°C durante 24 horas en una incubadora de CO2 al 5%, cada sustancia de prueba se anadio a esto y las celulas se cultivaron adicionalmente durante 72 horas. Se anadio a esto una solucion de glutaraldehfdo al 25% (#17025-25, Nacalai Tesque, Inc.) a una concentracion de 20 jl/pocillo por 200 jl del medio y la placa se incubo a temperatura ambiente durante 20 minutos para fijar las
celulas. La placa se lavo con agua y se seco. A continuacion, se anadio a esto una solucion que contema 0,05% de
violeta cristal (#038-17792, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 20% de metanol a una concentracion de 100 jl/pocillo y la placa se incubo a temperatura ambiente durante 20 minutos para tenir las celulas. La placa se lavo con agua y se seco. Se anadio a esto una solucion mixta de NaH2PO4 0,05 M y etanol (mezclados en cantidades iguales) a una concentracion de 100 jl/pocillo. La absorbancia se midio a 540 nm usando un lector de microplacas (MTP-450, Corona Electric Co., Ltd.) y se uso como un mdice para el numero de celulas por pocillo. El porcentaje de inhibicion (%) del crecimiento celular por cada compuesto de la presente invencion se determino segun la formula mostrada posteriormente con la absorbancia del grupo sin adicion de farmaco como control. Se determino una concentracion a la que la adicion de cada compuesto inhibfa el numero de celulas hasta 50% en comparacion con el control (IC50 (jM)).
Porcentaje de inhibicion (%) = (C - T) / C x 100, en donde
T: Absorbancia del pocillo con adicion de sustancia de prueba
C: Absorbancia del pocillo sin adicion de sustancia de prueba.
Como resultado, los compuestos de la presente invencion inhibfan el crecimiento de las celulas de cancer de mama SK-BR-3, mientras que ninguno de los compuestos comparativos inhibia el crecimiento de SK-BR-3 (Tabla 29).
[Tabla 29]
Ejemplo
Actividad de union a HSP IC50 (jM) Inhibicion del crecimiento celular IC50 (jM)
1
0,19 0,12
2
0,06 0,15
3
0,19 0,01
4
0,34 0,28
5
1,44 0,09
6
0,17 0,03
7
0,15 0,01
8
0,10 0,02
9
0,27 0,05
11
0,48 0,11
12
0,07 0,17
13
0,45 0,58
14
1,50 0,34
15
0,14 0,21
17
0,10 0,28
19
2,69 0,88
24
0,65 0,69
Ejemplo
Actividad de union a HSP IC50 (jM) Inhibicion del crecimiento celular IC50 (jM)
25
0,13 0,11
27
0,15 0,54
28
0,23 0,50
31
0,80 0,58
32
0,08 0,02
33
0,45 0,08
34
0,14 0,05
35
1,49 0,46
37
0,37 0,06
38
0,98 0,04
39
0,13 0,01
40
0,15 0,54
41
0,39 1,27
43
0,69 1,10
45
0,22 0,03
48
0,07 0,02
49
1,56 0,40
52
0,28 0,11
53
0,12 0,04
54
0,47 0,48
56
0,37 0,47
58
0,25 1,44
59
0,10 0,09
60
0,11 0,15
61
0,19 0,07
62
0,27 0,26
63
0,27 0,03
64
0,17 0,01
65
0,22 0,01
66
0,15 0,02
67
0,21 0,02
68
0,19 0,01
69
0,15 0,02
70
0,27 0,06
71
0,17 0,21
72
0,74 1,74
73
0,19 0,07
74
0,44 1,12
75
0,21 0,33
76
0,20 0,04
Ejemplo
Actividad de union a HSP IC50 (jM) Inhibicion del crecimiento celular IC50 (jM)
77
0,17 0,01
78
0,18 0,03
79
0,32 0,02
80
0,14 0,02
81
0,87 0,76
83
0,27 0,10
84
0,22 0,11
85
0,31 0,42
86
0,10 0,01
87
0,28 0,08
88
0,35 0,07
89
0,22 0,01
90
0,58 0,03
91
0,23 0,01
92
0,79 0,02
93
0,10 0,02
94
0,50 0,11
95
0,40 1,02
96
0,14 0,06
97
0,16 0,02
98
0,08 0,01
99
0,27 0,04
100
0,34 0,26
101
0,12 0,12
102
0,25 0,63
103
0,12 0,01
104
0,06 0,01
105
0,40 0,02
106
0,10 0,00
107
3,39 0,24
108
3,75 0,34
109
4,36 0,27
110
0,38 0,10
111
0,84 0,06
112
0,50 0,02
113
0,08 0,01
114
0,07 0,01
115
0,14 0,01
117
0,29 0,05
118
0,25 0,06
Ejemplo
Actividad de union a HSP IC50 (jM) Inhibicion del crecimiento celular IC50 (jM)
119
0,83 0,84
120
0,19 0,03
121
0,18 0,02
122
0,09 0,01
123
0,16 0,01
124
0,13 0,02
125
0,16 0,01
126
1,53 0,35
127
0,21 0,05
128
0,31 1,06
129
0,09 0,01
130
0,11 0,06
131
0,26 0,14
132
0,32 0,96
133
0,84 1,32
Ej. Comp. 1
>100 8,42
Ej. Comp. 2
>100 >10
Ej. Comp. 3
>100 7,63

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    representado por la siguiente formula general (I) o una sal del mismo:
    ( I )
    en donde al menos uno de X1, X2, X3 y X4 representa N o N-oxido y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa C-R2;
    uno cualquiera o dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan C-R4 y el resto de los mismos son iguales o diferentes y cada uno representa CH o N;
    R1 representa un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O; en donde, cuando el sustituyente es un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilamino, un grupo acilo, un grupo carbamoMo, un grupo acilamino, un grupo hidrocarburo aromatico, un grupo heterodclico insaturado o un grupo heterodclico saturado, el sustituyente esta opcionalmente sustituido;
    R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 atomos de carbono;
    R3 representa un grupo ciano o -CO-R5;
    R4 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, -CO-R, -N (R7) (R8) o -S-R9;
    R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; en donde, cuando el sustituyente es un grupo alquilamino, el resto alquilo del sustituyente esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo;
    R6 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo alquilamino opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono;
    R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico insaturado opcionalmente sustituido, o R7 y R8 forman juntos un grupo heterodclico saturado junto con el atomo de nitrogeno unido a los mismos; y
    R9 representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido;
    en donde
    el sustituyente opcional es
    un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoMo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo acilo que es un grupo alcanoflo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o un grupo aroMo que tiene de 7 a 12 atomos de carbono, un grupo aciloxi que es un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente, un grupo alcoxicarbonilo que es un grupo carbonilo sustituido con el grupo alcoxi que se define anteriormente, un grupo heterodclico saturado que es un grupo heterodclico saturado de 5 a 10 miembros
    1. Un compuesto
    imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O, un grupo heterodclico insaturado que es un grupo heterodclico insaturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O, un grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que es un grupo en el que de uno a todos los atomos de hidrogeno del grupo alquilo que se define anteriormente estan reemplazados por el atomo o los atomos de halogeno, un grupo aralquilo que es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono sustituido con un grupo hidrocarburo aromatico que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, un grupo alquilo heterodclico insaturado que es el grupo alquilo que se define anteriormente sustituido con el grupo heterodclico insaturado que se define anteriormente, un grupo alquilamino que es un grupo amino monosustituido o disustituido con el grupo alquilo que se define anteriormente, un grupo acilamino que es un grupo amino sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente, un grupo alcoxicarbonilamino que es un grupo amino sustituido con el grupo alcoxicarbonilo que se define anteriormente, un grupo aralquiloxi que es un grupo oxi que tiene el grupo aralquilo que se define anteriormente, un grupo aminoaciloxi que es un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente unido a un grupo amino, un grupo aciloxi heterodclico insaturado que es un grupo oxi sustituido con el grupo acilo que se define anteriormente unido al grupo heterodclico insaturado que se define anteriormente y un grupo heterodclico insaturado con alquilo.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo heterodclico insaturado de 5 a 10 miembros monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, Sy O.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 o una sal del mismo, en donde X2 es C-R2, al menos uno de X1, X3 y X4 es No N-oxido y cada uno del resto de X1, X3 y X4 es CH.
  4. 4. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, en donde R2 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un atomo de halogeno y un grupo heterodclico saturado; o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 atomos de carbono.
  5. 5. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo, en donde R3 es un grupo ciano o -CO-R5 en donde R5 es un grupo amino o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (el resto alquilo esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo).
  6. 6. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, en donde
    R4 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un arupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8), en donde
    R7 es un atomo de hidrogeno y
    R8 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado; o un grupo heterodclico saturado monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
  7. 7. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo, en donde Y4 es C-R4 o N y cada uno de Y1 a Y3 es CH, o cada uno de Y2 a Y4 es CH e Y1 es C-R4.
  8. 8. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo, en donde en la formula general (I),
    X2 es C-R2,
    X4 es CH,
    al menos uno de X1 y X3 es No N-oxido y el otro de X1 y X3 es CH,
    Y4 es C-R4 o N y cada uno de Y1 a Y3 es CH, o cada uno de Y2 a Y4 es CH e Y1 es C-R4,
    R1 es un grupo heterodclico insaturado monodclico o bidclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    R2 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un atomo de halogeno; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono,
    R3 es -CO-R5 en donde R5 es un grupo amino y
    R4 es un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8), en donde R7 es un atomo de hidrogeno y
    R8 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado; o un grupo heterodclico saturado monodclico o bidclico que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
  9. 9. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal del mismo, en donde en la formula general (I),
    X2 es C-R2,
    X4 es CH,
    al menos uno de X1 y X3 es No N-oxido y el otro de X1 y X3 es CH,
    Y4 es C-R4 o N y cada uno de Y1 a Y3 es CH, o cada uno de Y2 a Y4 es CH e Y1 es C-R4,
    R1 es un grupo heterodclico insaturado de 5 a 6 miembros monodclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de: un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo acilamino que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo; y un grupo heterodclico insaturado que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o un grupo heterodclico insaturado de 9 a 10 miembros bidclico que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, S y O y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono,
    R2 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un atomo de halogeno; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono,
    R3 es -CO-R5 en donde R5 es un grupo amino y
    R4 es un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o -N (R7) (R8), en donde R7 es un atomo de hidrogeno y
    R8 es un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, un grupo heterodclico saturado y un grupo heterodclico insaturado; o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono y que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo aminoaciloxi y un grupo aciloxi heterodclico saturado.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. Un agente para el uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad que implica HSP90, que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo.
  12. 12. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo, para el uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad que implica HSP90.
  13. 13. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo, para el uso en la prevencion o el tratamiento del cancer.
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