KR20140025327A - 신규 2 고리형 화합물 또는 그 염 - Google Patents

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마코토 기타데
사토시 야마시타
슈이치 오쿠보
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

HSP90 저해 활성을 가지며, 또한 암 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 2 고리형 화합물을 제공하고, 또 HSP90 저해 작용에 기초하여, 그 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공한다.
하기 일반식 (I)
(식 중, X1, X2, X3 및 X4 는, 적어도 1 개는 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며 C-R2 를 나타내고 ；
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는, 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며, CH 또는 N 을 나타내고 ；
R1 은 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ；
R2 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 나타내고 ；
R3 은 수소 원자 -CO-R5 등을 나타내고 ；
R4 는 수소 원자 -CO-R6, -N(R7)(R8) 등을 나타내고 ；
R5 는 하이드록실기, 아미노기 등을 나타내고 ；
R6 은 하이드록실기 등을 나타내고 ；
R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 등을 나타내고 ； R9 는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 등을 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

신규 2 고리형 화합물 또는 그 염{NOVEL BICYCLIC COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 2 고리형 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약, 특히 HSP90 저해 작용에 기초하는 암 등의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
분자 샤페론이라고 불리는 일군의 단백질은, 다른 단백질의 기능적인 구조의 형성 촉진이나 유지, 올바른 회합의 촉진, 불필요한 응집의 억제, 분해로부터의 보호, 분비의 촉진 등 다면적으로 기능한다 (비특허문헌 1). HSP90 은 세포 내 전체 가용성 단백질의 약 1 ∼ 2 ％ 로 풍부하게 존재하는 분자 샤페론이지만, 다른 샤페론 단백질과 달리, 대부분의 폴리펩티드의 생합성에 필요로 되지 않는다 (비특허문헌 1). HSP90 에 상호 작용하여 그 구조 형성이나 안정성이 제어되는 주된 클라이언트 단백질로서는, 시그널 전달 관련 인자 (예를 들어 ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT), 세포 주기 제어 인자 (예를 들어 CDK4, CDK6, Cyclin D, PLK1, BIRC5), 전사 제어 인자 (예를 들어 HIF-1α, p53, androgen receptor, estrogen receptor, progesterone receptor) 가 알려져 있다 (비특허문헌 2, 3). HSP90 은 이들 단백질의 정상적인 기능을 유지함으로써, 세포의 증식, 생존에 깊게 관여하고 있다. 또한, 암화나 암의 악화를 일으키는 돌연변이형 혹은 키메라형의 인자 (예를 들어 BCR-ABL, NPM-ALK) 는 그 정상적인 기능에 HSP90 을 필요로 하는 점에서, 특히 암화, 암의 생존, 증식, 악화·전이와 같은 과정에 있어서의 HSP90 의 중요성이 개시되어 있다 (비특허문헌 2).
HSP90 의 샤페론 기능을 겔다나마이신 등의 특이적인 저해제로 억제하면, 클라이언트 단백질의 불활성화 및 불안정화와 분해가 일어나고, 그 결과로서 세포의 증식 정지나 아포토시스가 유도된다 (비특허문헌 4). HSP90 의 생리적 기능 상, HSP90 저해제는 암의 생존·증식에 관여하는 복수의 시그널 전달 경로를 동시에 저해할 수 있다는 특징을 갖는 점에서, HSP90 저해제는 광범위하고 또한 효과적인 항암 작용을 갖는 약제가 될 수 있다. 또, 암 세포 유래의 HSP90 은 정상 세포 유래의 HSP90 에 비해 활성이 높고 ATP 나 저해제에 대한 친화성이 높다는 지견에서, HSP90 저해제는 암 선택성이 높은 약제가 되는 것이 기대되고 있다 (비특허문헌 5).
현재, 항암제로서 복수의 HSP90 저해제의 임상 개발이 진행되고 있고, 가장 선행하고 있는 겔다나마이신의 유도체 17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin (17-AAG) 는, 단제(單劑)로의 개발에 더하여 각종 항암제와의 병용 시험도 실시되고 있다 (비특허문헌 3, 4). 그러나, 17-AAG 는 난용성, 용액 중에서의 불안정성, 경구 흡수의 낮음, 간독성 등의 문제도 지적되고 있어 (비특허문헌 4, 5), 새로운 타입의 HSP90 저해제가 요구되고 있다. 또한, 항암 작용뿐만 아니라, HSP90 저해제는 자기면역 질환, 염증성 질환, 파킨슨병·알츠하이머병·한틴톤병과 같은 중추 신경계 질환, 바이러스 감염성 질환, 순환기 질환 등에 대한 치료제가 될 수 있는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 2, 비특허문헌 6).
국제 공개 WO2007/035620호 국제 공개 WO2008/024978호
Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005) TRENDS in Molecular Medicine 6, 17-27 (2004) Clin Can Res 15, 9-14 (2009) Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008) Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009) BMC Neuroscience 9 (Suppl 2), 2008
본 발명의 과제는, HSP90 저해 작용을 가지며, 또한 암 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 2 고리형 화합물을 제공하는 것에 있다. 또 본 발명 외의 과제는, HSP90 저해 작용에 기초하여, 그 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, HSP90 저해 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 일반식 (I) 중의 R1 에 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 갖는 하기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물이, HSP90 에 대해 매우 우수한 저해 작용을 가지며, 또한 암 세포에 대한 우수한 증식 억제 효과를 가지며, HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약, 특히 항암제로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, X1, X2, X3 및 X4 는, 적어도 1 개는 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며 C-R2 를 나타내고 ；
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는, 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며, CH 또는 N 을 나타내고 ；
R1 은 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ；
R2 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 알케닐기를 나타내고 ；
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, -CO-R5 를 나타내고 ；
R4 는 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, -CO-R6, -N(R7)(R8), 또는 -S-R9 를 나타내고 ；
R5 는 하이드록실기, 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기를 나타내고 ；
R6 은 하이드록실기, 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기를 나타내고 ；
R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R7 과 R8 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성해도 되고 ；
R9 는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 약학 적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암을 예방 또는 치료하기 위해, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의, HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 또는 치료약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 또는 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, HSP90 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염이 제공된다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 HSP90 저해 활성을 가지며, 또한 암 세포에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 우수한 HSP90 저해 작용에 기초하여, HSP90 이 관여하는 질환, 예를 들어 암의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 퀴놀린, 퀴나졸린 등의 골격의 8 위치, 이소퀴놀린 등의 골격의 5 위치에 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 갖는 것을 특징으로 하는 2 고리형 화합물이며, 상기의 어느 선행 기술 문헌 등에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
본원 명세서에 있어서 「치환기」로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, 카르바모일기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기, 방향족 탄화수소기, 할로게노알킬기, 아르알킬기, 불포화 복소 고리 알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시기, 아미노아실옥시기, 불포화 복소 고리 아실옥시기, 알킬 불포화 복소 고리기 등을 들 수 있고, 그 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 ∼ 3 개이다.
상기의 치환기에 있어서, 할로겐 원자로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 시클로알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7의 시클로알킬기를 나타내고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알케닐기로서는, 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기를 나타내고, 비닐기, 알릴기, 메틸비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알키닐기로서는, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기를 나타내고, 에티닐기, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알콕시기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알콕시기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 아실기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기를 나타내고, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 아실옥시기로서는, 상기의 아실기로 치환된 옥시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기로 치환된 옥시기이며, 예를 들어 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알콕시카르보닐기로서는, 상기의 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기로 치환된 카르보닐기이며, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 포화 복소 고리기로서는, 바람직하게는 N, S, O 중 어느 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 불포화 복소 고리기로서는, 바람직하게는 N, S, O 중 어느 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 방향족 탄화수소기로서는, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 할로게노알킬기로서는, 상기의 알킬기의 1 개 ∼ 모든 수소 원자가 상기의 할로겐 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기의 1 개 ∼ 모든 수소 원자가 상기의 할로겐 원자로 치환된 기, 예를 들어 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 아르알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 포화 복소 고리 알킬기로서는, 상기의 포화 복소 고리로 치환된 상기 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 N, S, O 중 어느 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리기로 치환된 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기이며, 예를 들어 모르폴리노메틸기, 피페리디닐에틸기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알킬아미노기로서는, 상기의 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디 치환된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디 치환된 아미노기이며, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 디메틸아미노메틸기, 2-하이드록시에틸(메틸)아미노메틸기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 아실아미노기로서는, 상기의 아실기로 치환된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기로 치환된 아미노기이며, 예를 들어 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 2-메틸프로피오닐아미노기, 피발로일아미노기, 펜타노일아미노기, 3-메틸부티릴아미노기, 헥사노일아미노기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 알콕시카르보닐아미노기로서는, 상기의 알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 결합된 카르보닐기로 치환된 아미노기이며, 예를 들어 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, n-부톡시카르보닐아미노기, 이소부톡시카르보닐아미노기, sec-부톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 아르알킬옥시기로서는, 상기의 아르알킬기를 갖는 옥시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 결합된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기로 치환된 옥시기이며, 예를 들어 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 아미노아실옥시기로서는, 아미노기가 결합된 상기의 아실기로 치환된 옥시기를 나타내고, 바람직하게는 아미노기가 결합된 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기로 치환된 옥시기이며, 예를 들어 아미노아세톡시기, 2-아미노프로피오닐옥시기, 2-아미노-4-메틸펜타노일옥시기 등을 들 수 있다.
상기의 치환기에 있어서, 포화 복소 고리 아실옥시기로서는, 상기의 포화 복소 고리기가 결합된 상기의 아실기로 치환된 옥시기를 나타내고, 바람직하게는 상기의 N, S, O 중 어느 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리기가 결합된 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기로 치환된 옥시기이며, 예를 들어 모르폴리노아세톡시기 등을 들 수 있다.
일반식 (I) 중, X1, X2, X3 및 X4 는, 적어도 1 개는 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며 C-R2 이며, 바람직하게는, 일반식 (I) 중, X2 가 C-R2 이며, X1, X3 및 X4 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 이다. 이들의 X1 ∼ X4 의 정의로부터, 일반식 (I) 중의 2 고리 골격의 예로서는, 다음의 구조를 들 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일하다)
이들 골격 중 (A-1), (A-2), (A-3), (A-8), (A-9), (A-10), (A-15) 가 바람직하고, (A-1), (A-2), (A-3) 이 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R1 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기」의 「N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기」로서는, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 바람직하고, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기, 또는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 보다 바람직하다. 당해 불포화 복소 고리기로서는, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 피롤로피리딜기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 테트라하이드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피리도피라질기, 퀴놀릴기, 이미다조피리딜기, 피롤로피리딜기이며, 보다 바람직하게는 퀴놀릴기, 이미다조피리딜기, 피리도피라질기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피롤로피리딜기, 피리미디닐기이며, 더욱 바람직하게는 퀴놀릴기, 이미다조피리딜기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피롤로피리딜기이며, 특히 바람직하게는 퀴놀릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기이다.
일반식 (I) 중, R1 로 나타내는 상기의 불포화 복소 고리기의 「치환기」로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 개수는 1 ∼ 3 개이다. 바람직하게는 할로겐 원자, 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소 고리기이다.
보다 바람직하게는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 치환되어 있어도 되는 포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 방향족 탄화수소기이다.
보다 바람직하게는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 방향족 탄화수소기이다.
더욱 바람직하게는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 할로겐 원자로서는, 상기의 할로겐 원자가 예시되고, 바람직하게는 브롬 원자이다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 하이드록실기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기, 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다. 보다 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 하이드록시메틸기, 아미노에틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기, 모르폴리노메틸기 등이 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 예시되고, 바람직하게는 비치환의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기이다. 보다 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기가 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기이다. 보다 구체적으로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 시클로부틸메틸아미노기 등이 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 아실기로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기가 예시되고, 바람직하게는 비치환의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기이다. 보다 구체적으로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등이 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 카르바모일기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 치환되어 있어도 되는 포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기이다. 보다 구체적으로는 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, (1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일기, 페닐카르바모일기 등이 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기가 예시되고, 바람직하게는 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기이다. 보다 구체적으로는 아세틸아미노기, 2-하이드록시아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기가 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 불포화 복소 고리기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이다. 보다 구체적으로는, 1-메틸-1H-피라졸-4-일기, 1-에틸-1H-피라졸-4-일기, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일기, 1-이소부틸-1H-피라졸-4-일기, 1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일기, 1-옥사이드피리딘-3-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 6-메틸피리딘-3-일기가 바람직하다.
R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 「치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 방향족 탄화수소기가 예시되고, 바람직하게는 비치환의 방향족 탄화수소기이다. 보다 구체적으로는 페닐기, 나프틸기 등이 바람직하다.
R1 로서는, 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 바람직하고 ；
할로겐 원자, 아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하다.
이 중, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 그리고 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기 또는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하다.
또, R1 로서는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 그리고 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기 ： 는 포화 복소 고리기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하다.
또한, R1 로서는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 그리고 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기 ： 또는 포화 복소 고리기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 보다 바람직하다.
또한, R1 로서는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 보다 바람직하다.
또한, R1 로서는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 그리고 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기 또는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기로서, 당해 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기가, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 피롤로피리딜기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 테트라하이드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기 또는 퀴녹살릴기인 것이 바람직하다.
또한, R1 로서는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 포화 복소 고리기 및 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 카르바모일기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 그리고 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기 ： 또는 포화 복소 고리기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기로서, 당해 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기가, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 피롤로피리딜기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 테트라하이드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기 또는 퀴녹살릴기인 것이 바람직하다.
또한, R1 로서는, 할로겐 원자 ； 아미노기 ； 하이드록실기, 아미노기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시카르보닐아미노기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ； 그리고 방향족 탄화수소기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기 ： 또는 포화 복소 고리기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기로서, 당해 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기가 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피리도피라질기, 퀴놀릴기, 이미다조피리딜기 또는 피롤로피리딜기인 것이 바람직하다.
또한, R1 로서는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기에서 선택되는 불포화 복소 고리기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는, 피리도피라질기, 퀴놀릴기, 이미다조피리딜기, 피롤로피리딜기에서 선택되는 불포화 복소 고리기가 보다 바람직하다.
또한, R1 로서는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 이미다졸릴기 또는 피리딜기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 퀴놀릴기가 보다 바람직하다.
구체적인 바람직한 R1 로서는, 티아졸-5-일기, 2-페닐티아졸-5-일기, 5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일기, 4-브로모-1H-이미다졸-1-일기, 4-아세틸-1H-이미다졸-1-일기, 4-페닐-1H-이미다졸-1-일기, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-옥사이드피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 5-(6-에틸아미노)피라진-2-일기, 피리딘-3-일기, 5-아미노피리딘-3-일기, 5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일기, 5-(2-아미노에틸)피리딘-3-일기, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노에틸)피리딘-3-일기, 5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일기, 5-메톡시피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기, 5-(메틸아미노)피리딘-3-일기, 5-(프로필아미노)피리딘-3-일기, 5-(시클로부틸메틸아미노)피리딘-3-일기, 5-아세트아미드피리딘-3-일기, 5-(2-하이드록시아세트아미드)피리딘-3-일기, 6-메틸카르바모일-피리딘-3-일기, 4-프로필카르바모일-피리딘-3-일기, 5-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일-피리딘-3-일기, 6-페닐카르바모일-피리딘-3-일기피리미딘-5-일기, 6-메톡시피리다진-3-일기, 퀴놀린-3-일기, 6-메틸퀴놀린-3-일기, 7-메틸퀴놀린-3-일기, 6-(모르폴리노메틸)퀴놀린-3-일기, 7-포르밀퀴놀린-3-일기, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일기, 2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일기, 2-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일기, 7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일기, 피리도[2,3-b]피라진-7-일기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 퀴놀린-3-일기, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-페닐-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기이고, 특히 바람직하게는 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 퀴놀린-3-일기, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기이다.
일반식 (I) 중, R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 할로겐 원자 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다. 보다 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 트리플루오로메틸기, 모르폴리노메틸기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 예시되고, 바람직하게는 비치환의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이다. 보다 구체적으로는, 시클로프로필기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R2 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기가 예시되고, 바람직하게는 비치환의 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기이다. 보다 구체적으로는, 비닐기가 바람직하다.
R2 로서는, 수소 원자 ； 할로겐 원자 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 바람직하고, 수소 원자 ； 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 보다 바람직하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는, 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며, CH 또는 N 을 나타낸다. 이 중, Y4 가 C-R4 또는 N 이며, Y1 ∼ Y3 이 CH 인 경우 및 Y2 ∼ Y4 가 CH 이며, Y1 이 C-R4 인 경우가 바람직하다. 이들의 바람직한 양태를 구조식으로 나타내면, 다음과 같다.
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R3 및 R4 는 상기와 동일하다)
상기 중, (b1) 및 (b2) 의 구조의 경우가 보다 바람직하고, (b1) 의 구조의 경우가 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R3 으로 나타내는 「할로겐 원자」로서는, 상기의 할로겐 원자가 예시되고, 바람직하게는 브롬 원자이다.
일반식 (I) 중, R3 으로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로서는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 메틸기이다.
일반식 (I) 중, R3 으로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」로서는, 상기의 알콕시기가 예시되고, 바람직하게는 메톡시기이다.
R3 으로서는, 수소 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 알콕시기 또는 -CO-R5 가 바람직하고, 시아노기 또는 -CO-R5 가 보다 바람직하고, -CO-R5 가 더욱 바람직하다.
일반식 (I) 중, R5 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 (알킬 부분에 하이드록실기가 치환되어 있어도 된다) 를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기이다. 보다 구체적으로는, 2-하이드록시에틸메틸아미노메틸아미노기, 디메틸아미노메틸아미노기가 바람직하다.
R5 로서는, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 (하이드록실기가 알킬 부분에 치환되어 있어도 된다) 를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 보다 바람직하고, 아미노기가 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「할로겐 원자」로서는, 상기의 할로겐 원자가 예시되고, 바람직하게는 염소 원자 또는 불소 원자이다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로서는, 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」로서는, 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 예시되고, 바람직하게는 메톡시기이다.
R4 로서는, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 또는 -N(R7)(R8) 이 바람직하고, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R7)(R8) 이 더욱 바람직하고, -N(R7)(R8) 이 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R6 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 예시된다.
R6 으로서는, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 바람직하고, 아미노기가 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R7, R8 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기 및 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다. 보다 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-이소프로폭시에틸기, 테트라하이드로푸란메틸기, 2-피리딜에틸기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R7, R8 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수의 3 ∼ 7 시클로알킬기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 예시되고, 바람직하게는 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 및 불포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이다. 보다 구체적으로는, 4-하이드록시시클로헥실기, 시클로헵틸기, 4-(아미노아세톡시)시클로헥실기, 4-(2-아미노프로피오닐옥시)시클로헥실기, 4-(2-아미노-4-메틸펜타노일옥시)시클로헥실기, 4-(모르폴리노아세톡시)시클로헥실기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R7, R8 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 예시된다.
일반식 (I) 중, R7, R8 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소 고리기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 포화 복소 고리기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 가지고 있어도 되는 포화 복소 고리기이다. 보다 구체적으로는, 1-메틸피페리딘-4-일기 등이 바람직하다.
일반식 (I) 중, R7, R8 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 불포화 복소 고리기가 예시된다.
일반식 (I) 중, R7, R8 이, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하고 있어도 되는「포화 복소 고리기」는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를, 바람직하게는 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기를 나타낸다.
일반식 (I) 중, R7 과 R8 의 조합으로서는, R7 이 수소 원자이고, R8 이 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 포화 복소 고리기인 경우가 바람직하고, R7 이 수소 원자이고, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기 및 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 및 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 포화 복소 고리기인 경우가 바람직하고, R7 이 수소 원자이고, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기 및 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 및 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 경우가 더욱 바람직하다.
일반식 (I) 중, R9 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 예시된다.
일반식 (I) 중, R9 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「방향족 탄화수소기」로서는, 상기의 치환기를 가지고 있어도 되는 상기의 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 예시된다.
R9 로서는, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 바람직하다.
본 발명 화합물로서는, 일반식 (I) 중, X2 가 C-R2 이며, X1, X3 및 X4 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 이며, Y4 가 C-R4 또는 N, Y1 ∼ Y3 이 CH 이거나, 또는 Y2 ∼ Y4 가 CH, Y1 이 C-R4 이며, R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기이며, R2 가 수소 원자 ； 할로겐 원자 또는 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이며, R3 이 시아노기 또는 -CO-R5 이며, R5 가 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 (하이드록실기가 알킬 부분에 치환되어 있어도 된다) 를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기이며, R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 또는 -N(R7)(R8) 이며, R7 이 수소 원자이며, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 또는 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 포화 복소 고리기인 화합물이 바람직하고,
일반식 (I) 중, X2 가 C-R2 이며, X4 가 CH 이며, X1 및 X3 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 이며, Y4 가 C-R4 또는 N, Y1 ∼ Y3 이 CH 이거나, 또는 Y2 ∼ Y4 가 CH, Y1 이 C-R4 이며, R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기이며, R2 가 수소 원자 ； 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이며, R3 이 -CO-R5 이며, R5 가 아미노기이며, R4 가 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R7)(R8) 이며, R7 이 수소 원자이며, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 또는 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물이 보다 바람직하고,
일반식 (I) 중, X2 가 C-R2 이며, X4 가 CH 이며, X1 및 X3 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 이며, Y4 가 C-R4 또는 N, Y1 ∼ Y3 이 CH 이거나, 또는 Y2 ∼ Y4 가 CH, Y1 이 C-R4 이며, R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기이며, R2 가 수소 원자 ； 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이며, R3 이 -CO-R5 이며, R5 가 아미노기이며, R4 가 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R7)(R8) 이며, R7 이 수소 원자이며, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시 기 또는 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 반응 공정식에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 반응 공정식 1 에 있어서, Z1, Z2 는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 는 상기와 동의이다.
＜공정 1＞
용이하게 입수 가능한 일반식 (1), (5) 로 나타내는 화합물에 산화제를 반응시켜, 일반식 (2), (X) 로 나타내는 이소퀴놀린옥사이드 화합물을 제조하는 공정이다. 산화제로서는 과산화수소, 메타클로로과벤조산 등이 예시되고, 바람직하게는 메타클로로과벤조산이고, 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로서는 0 ℃ ∼ 용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 중 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
＜공정 2＞
일반식 (2) 로 나타내는 화합물에 붕산류, 할로겐 화합물을 반응시키는 스즈키 커플링법 또는, 아졸류를 사용한 커플링법에 의해 R1 을 도입하여, 일반식 (3) 으로 나타내는 이소퀴놀린 화합물을 제조하는 공정이다.
스즈키 커플링법은 Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다. 반응에는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (Pd(PPh3)4), [1-1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (PdCl2dppf), Pd2dba3=트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 등의 팔라듐 착물을 사용할 수 있다. 또, 팔라듐과 여러 가지의 포스핀 배위자의 조합도 사용할 수 있다. R1 에 대응하는 붕산 혹은 붕산에스테르는 통상적으로 공지된 방법에 의해 합성 가능하다.
아졸류를 사용한 커플링법은, 염기 존재하, 아졸류를 1 ∼ 10 당량 사용하고, 반응 온도로서는 실온으로부터 용매의 비점에서 실시할 수 있다. 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 수소화나트륨 등을, 아졸류로서는, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸 등을 사용할 수 있다. 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간으로 실시할 수 있다. 또, 팔라듐, 구리 등의 금속을 첨가하여, 반응을 실시할 수도 있다.
사용되는 용매로서는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 고극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 또, R1 에 대응하는 할로겐 화합물이 용이하게 입수 가능한 경우에는, 일반식 (2) 로 나타내는 화합물의 Z1 을 디하이드록시붕소 또는 디알콕시붕소로 한 후, 동일하게 하여 스즈키 커플링법이나 아졸류를 사용한 커플링법에 의해, 일반식 (3) 으로 나타내는 이소퀴놀린 화합물을 제조할 수 있다.
＜공정 3＞
일반식 (2), (3), (8) 로 나타내는 화합물에 할로겐화제를 반응시켜 Z2 를 도입하고, 일반식 (4), (5) 로 나타내는 이소퀴놀린 화합물을 제조하는 공정이다.
할로겐화제로서는, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 염화티오닐, 테트라부틸암모늄브로마이드 등이 예시되고, 바람직하게는 옥시염화인이며, 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로서는 0 ℃ ∼ 용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 중 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
＜공정 4＞
일반식 (5) 로 나타내는 화합물에 벤질알코올을 반응시켜 Z2 에 알콕시기를 도입하고, 일반식 (6) 으로 나타내는 이소퀴놀린 화합물을 제조하는 공정이다.
염기로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨을 단일 혹은 복수 사용할 수 있으며, 1 ∼ 5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 첨가물로서는 TDA 나 PEG 를 사용할 수 있으며, 0.1 ∼ 1 등량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로서는 0 ℃ ∼ 용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로서는, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 중 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
＜공정 5＞
일반식 (6) 으로 나타내는 화합물에 붕산류, 할로겐 화합물을 반응시키는 스즈키 커플링법 또는, 아졸류를 사용한 커플링법에 의해 R1 을 도입하고, 일반식 (7) 로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 2＞ 와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
＜공정 6＞
일반식 (7) 로 나타내는 화합물을 수소화하여 벤질기를 탈보호하고, 일반식 (8) 로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
수소원으로서는, 수소, 시클로헥센 등이 예시되고, 바람직하게는 시클로헥센이며, 1 ∼ 100 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로서는 0 ℃ ∼ 용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로서는, 에탄올, 메탄올 등의 알코올성 용매를 사용할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
상기 반응 공정식 2 에 있어서, Z1, Z2, R2, R3, Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 상기와 동의이다.
＜공정 7＞
일반식 (5) 로 나타내는 화합물에 붕산류, 할로겐 화합물을 반응시키는 스즈키 커플링법 또는, 아졸류를 사용한 커플링법에 의해 (11) 로 나타내는 이소퀴놀린 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 2＞ 와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
＜공정 8＞
일반식 (11) 로 나타내는 화합물로부터 산화 반응에 의해 (12) 로 나타내는 이소퀴놀린 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 1＞ 과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 반응 공정식 3 에 있어서, Z1, R2, 및 X4 는 상기와 동의이다.
＜공정 9＞
일반식 (13) 으로 나타내는 화합물에 베타케토에스테르, 베타포르밀에스테르 또는 알콕시메틸렌 치환 멜드럼산을 반응시켜 고라화하고, 일반식 (14) 로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
고라화를 촉진하는 산으로서 황산, 염산, 폴리인산, 질산 등이 예시되고, 바람직하게는 폴리인산이며, 1 ∼ 1000 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로서는 0 ℃ ∼ 250 ℃ 가 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 혹은 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 다우섬 등의 에테르계 용매 중 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
상기 반응 공정식 4 에 있어서, Z1, R2 및 X4 는 상기와 동의이다.
＜공정 10＞
일반식 (15) 로 나타내는 화합물에 대응하는 에스테르, 오르토에스테르 또는 알데히드를 반응시켜 고라화하고, 일반식 (16) 으로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다. 에스테르를 사용한 경우에는 반응을 촉진하기 위해서 염기를 사용한다. 염기로서는 수산화나트륨, 나트륨에틸레이트, 나트륨메틸레이트 등이 예시되고, 바람직하게는 나트륨에틸레이트이며, 0.1 ∼ 100 등량 사용하는 것이 바람직하다.
오르토에스테르를 사용한 경우에는 반응을 촉진하기 위해서 산을 사용한다. 산으로서는 염산, 황산, 토실산, 메실산 등이 예시되고, 바람직하게는 토실산이며, 0.1 ∼ 100 등량 사용하는 것이 바람직하다.
알데히드를 사용한 경우에는 반응을 촉진하기 위해서 무기염을 사용한다. 무기염으로서는 염화철, 브롬화철, 요오드화철 등이 예시되고, 바람직하게는 염화철이며, 0.1 ∼ 100 등량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도로서는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 가 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로서는, 에탄올, 메탄올, 물, DMF, NMP, DMSO 등의 고극성 용매를 사용할 수 있다.
[화학식 8]
Figure pct00008
상기 반응 공정식 5 에 있어서, Z1, Z2, R1, R2, R3, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 상기와 동의이다.
＜공정 11＞
일반식 (17) 로 나타내는 화합물에 붕산류, 할로겐 화합물을 반응시키는 스즈키 커플링법 또는, 아졸류를 사용한 커플링법에 의해 일반식 (18) 로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은 ＜공정 2＞ 와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
＜공정 12＞
일반식 (18) 로 나타내는 화합물에 할로겐화제를 반응시켜 Z2 를 도입하고, 일반식 (19) 로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 3＞ 과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00009
상기 반응 공정식 6 에 있어서, Z1, Z2, R2, R3, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 상기와 동의이다.
＜공정 13＞
일반식 (20) 으로 나타내는 화합물에 알콕시메틸렌 치환 멜드럼산을 반응시켜 고라화하고, 일반식 (21) 로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 9＞ 와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
＜공정 14＞
일반식 (21) 로 나타내는 화합물의 Z2 에 붕산류를 반응시키는 스즈키 커플링법에 의해 일반식 (22) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 2＞ 의 스즈키 커플링 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
＜공정 15＞
일반식 (22) 로 나타내는 화합물에 할로겐화제를 반응시켜 Z2 를 도입하고, 일반식 (23) 으로 나타내는 복소 고리 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 3＞ 과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00010
상기 반응 공정식 7 에 있어서, Z1, Z2, R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 상기와 동의이다.
＜공정 16＞
일반식 (25) 로 나타내는 화합물의 Z2 에 붕산류를 반응시키는 스즈키 커플링법에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 2＞ 의 스즈키 커플링 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
＜공정 17＞
일반식 (26) 으로 나타내는 화합물에 붕산류, 할로겐 화합물을 반응시키는 스즈키 커플링법 또는, 아졸류를 사용한 커플링법에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정은, ＜공정 2＞ 와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
일반식 (I) 중의 R1 로 나타내는 복소 고리기, R2 로 나타내는 알킬기, R3 으로 나타내는 니트릴기, 에스테르기, 니트로기 등의 치환기, 혹은 Y1, Y2, Y3, Y4 중 어느 것이 갖는 R4 에 대해, 어느 단계에서도 통상적으로 공지된 방법에 의해 반응을 실시하여 원하는 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, R1 에 질소 원자가 있는 경우에는, 산화 반응에 의해 N-옥사이드를 합성할 수 있다. R2 의 벤질 위치에 할로겐을 도입하여, 구핵제에 의한 치환 반응을 실시할 수 있다. R3 이 니트릴기인 경우에는, 통상적으로 공지된 가수 분해법에 의해 카르복사미드 화합물을 제조할 수 있다. 또 R3 이 에스테르기인 경우에는, 가수 분해하여 카르복실산 화합물을 제조할 수 있고, 또한 아민을 반응시킴으로써 원하는 아미드 화합물을 제조할 수 있다. R3 이 니트로기인 경우에는, 접촉 환원 등에 의해 아미노 화합물을 제조할 수 있고, 또한 카르복실산이나 이소시아네이트 등을 반응시켜, 원하는 아미드 화합물, 우레아 화합물 등을 얻을 수 있다.
또 예를 들어, R4 가 할로겐 원자인 경우에는, 원하는 아민 화합물, 티오에테르 화합물을 제조할 수 있다.
이들의 ＜공정 1＞ ∼ ＜공정 17＞ 에 있어서, 치환기의 도입이나 관능기 변환을 실시하는데 있어서, 목적 이외의 반응이 일어나는 반응성 치환기가 존재하는 경우에는, 필요에 따라 자체 공지된 수단에 의해 그 반응성 치환기에 사전에 보호기를 도입하고, 목적으로 하는 반응을 실시한 후 그 보호기를 공지된 수단에 의해 제거하여 화합물을 제조할 수도 있다. 반응 종료 후, 이들 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 반응액을 톨루엔, 아세트산에틸, 클로로포름과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 감압하 농축하여, 용제를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상적인 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법 (예를 들어, 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (파르마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미츠비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 또는 실리카겔 혹은 알킬화실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피, 바람직하게는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피이다.) 에 의해 분리, 정제할 수 있다. 화합물 (I) 이 유리체로 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 의해 그 약리학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있고, 반대로 염으로 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 혹은 그것에 준하는 방법에 의해, 유리체 또는, 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
화합물 (I) 이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 일방의 이성체도 혼합물도 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단품으로서 얻을 수 있다.
화합물 (I) 은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이거나 다형 혼합물이어도 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (I) 은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이거나, 무용매화물이어도 되고, 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
동위 원소 (예를 들어, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I 등) 등으로 표식된 화합물도, 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그 염 (이하, 화합물 (I) 로 약기한다) 의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화하는 화합물을 말한다. 또, 화합물 (I) 의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건으로 화합물 (I) 로 변화하는 것이어도 된다.
본 발명 화합물 (I) 은, 우수한 HSP90 저해 활성을 가지며, 또한 우수한 암 세포 증식 저해 활성을 가지며, 항암제 등의 의약으로서 유용하다. 또, 본 발명 화합물 (I) 은, 수용성이 높고, 또한 경구 투여 가능한 점에서, 경구 투여 가능한 항암제 등의 의약으로서 유용하다. 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 백혈병, 악성 임파종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 은 의약으로서 사용하는데 있어서는, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 의약 조성물로 하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하며, 그 형태로서는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물 (I) 에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물 (I) 에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합될 본 발명 화합물 (I) 의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05 ∼ 1000 mg, 주사제에서는 약 0.01 ∼ 500 mg, 좌제에서는 약 1 ∼ 1000 mg 으로 하는 것이 바람직하다.
또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일괄적으로는 결정할 수 없지만, 통상적으로 성인 (체중 50 kg) 1 일당 약 0.05 ∼ 5000 mg, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 mg 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 예시한 목적으로 기재되어 있는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 1H-NMR 스펙트럼은, TMS (테트라메틸실란) 를 내부 표준으로서 측정하여,δ 값 (ppm) 으로 화학 시프트를 나타냈다. 화학 시프트는, 괄호 내에 프로톤 수, 흡수 패턴, 커플링 정수 (J 값) 를 나타냈다.
또 흡수 패턴에 관해서 다음의 기호를 사용한다. s = 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 콰르텟, dd = 더블더블렛, ddd = 더블더블더블렛, dt = 더블트리플렛, m = 멀티플렛, br = 브로드, br s = 브로드싱글렛.
또 화합물의 구조식에 관해서, 다음의 기호를 사용하는 경우가 있다. Me = 메틸, Et = 에틸, tBu = tert-부틸, Ph = 페닐, Ac = 아세틸, Boc = tert-부톡시카르보닐, TFA = 트리플루오로아세트산, MsOH = 메탄술폰산, DMF = 디메틸포름아미드, THF = 테트라하이드로푸란, NMP = N-메틸피롤리디논, CDI = 카르보닐디이미다졸.
실시예 1
2-( 에틸아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (1)
실시예 1(1)
5- 브로모이소퀴놀린 -2- 옥사이드 (1a)
5-브로모이소퀴놀린 (20.7 g) 의 클로로포름 (250 ㎖) 용액에 함수 메타클로로과벤조산 (65 ％, 29 g) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액을 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 소량의 클로로포름과 디에틸에테르를 첨가했다. 석출물을 여과 채취하여, 화합물 (1a) (11.8 g, 50 ％) 를 얻었다.
실시예 1(2)
1- 클로로 -5- 브로모이소퀴놀린 (1b)
화합물 (1a) (7.83 g) 의 클로로포름 (120 ㎖) 현탁액에 옥시염화인 (5 ㎖) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 철야 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 소량의 클로로포름과 디에틸에테르를 첨가했다. 석출물을 여과 채취하여, 화합물 (1b) (5.83 g, 65 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 1(3)
1-( 벤질옥시 )-5- 브로모이소퀴놀린 (1c)
화합물 (1b) (0.242 g), 벤질알코올 (0.162 g), 수산화칼륨 (0.224 g), 탄산칼륨 (0.138 g), 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 (0.032 ㎖) 의 톨루엔 (6 ㎖) 현탁액을 120 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 화합물 (1c) (0.621 g, 99 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 1(4)
1- 클로로 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린 (1d)
화합물 (1c) (3.03 g), 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 (1.96 g), 8-퀴놀리놀 (0.280 g), 산화제 1 구리 (0.280 g), PEG (Mn = 3400) (1.90 g), 탄산세슘 (12.5 g) 을 DMSO (20 ㎖) 에 현탁시켜, 질소 치환한 후 폐관하고, 125 ℃ 에서 철야 교반했다. 냉 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여 백색 고체 (2.60 g) 를 얻었다. 얻어진 백색 고체 (2.60 g), 탄소에 담지한 수산화팔라듐 (2.60 g) 을 시클로헥센 (68 ㎖), 에탄올 (34 ㎖) 에 현탁시켜, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 4 시간 교반했다. 냉 후, 클로로포름과 메탄올이 5 ： 1 인 혼합액을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리했다. 여과액의 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여 백색 고체 (1.47 g) 를 얻었다. 얻어진 백색 고체 (1.11 g) 에 옥시염화인 (7.6 ㎖) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 소량의 클로로포름과 디에틸에테르를 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여 화합물 (1d) (0.929 g, 3 단계 수율, 33 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 1(5)
2-( 에틸아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (1)
화합물 (1d) (0.062 g) 와 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 (0.071 g) 와 탄산나트륨 수용액 (2 M, 1.5 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (3.0 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, Pd(PPh3)4 (0.012 g) 를 첨가하여 85 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 다음의 반응에 사용했다. 얻어진 잔류물의 DMSO (3 ㎖) 와 에탄올 (1.5 ㎖) 의 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.093 ㎖), 30 ％ 과산화수소수 (0.045 ㎖) 를 첨가하여 30 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (1) (0.040 g, 2 단계 수율, 45 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 2
4-(5-(5- 아미노피리딘 -3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥실아 미노) 벤즈아미드 (2)
실시예 2(1)
4-(5- 브로모이소퀴놀린 -1-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 벤조니트릴 (2a)
화합물 (1b) (5.83 g), 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 (7.80 g), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 40 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (80 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, Pd(PPh3)4 (1.39 g) 를 첨가하여 85 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 화합물 (2a) (14.8 g, 수율 62 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 2(2)
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(4,4,5,5,- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사 보로란-2-일)이소퀴놀린-1-일) 벤조니트릴 (2b)
화합물 (2a) (2.56 g), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.79 g), PdCl2dppf (0.478 g), 아세트산칼륨 (2.3 g) 의 디옥산 (20 ㎖) 현탁액을 질소 분위기하, 85 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리했다. 여과액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 화합물 (2b) (1.38 g, 50 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 2(3)
4-(5-(5- 아미노피리딘 -3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥실아 미노) 벤즈아미드 (2)
화합물 (2b) (0.102 g), 3-아미노-5-브로모피리딘 (0.042 g), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 1.5 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (3 ㎖) 용액에 질소 분위기하, Pd(PPh3)4 (0.013 g) 를 첨가하여 85 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물의 DMSO (3 ㎖) 와 에탄올 (1.5 ㎖) 의 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.093 ㎖), 30 ％ 과산화수소수 (0.045 ㎖) 를 첨가하여 30 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (2) (0.045 g, 2 단계 수율, 45 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 3
2-( 에틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트 리플루오로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (3)
실시예 3(1)
8-요오드-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4(1H)-온 (3a)
2-요오드아닐린 (25.0 g), 에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타네이트 (20.8 g), PPA (78.0 g) 의 혼합물을 180 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 냉 후, 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 석출물을 여과하고, 물로 세정했다. 여과액을 염산으로 산성으로 하여 석출물을 여과하고, 물로 세정했다. 여과 채취물을 감압하에 건조시켜 화합물 (3a) (16.2 g, 42 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 3(2)
4- 클로로 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로 메틸)퀴놀린 (3b)
화합물 (3a) (2.58 g), 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 (1.54 g), 8-퀴놀리놀 (0.220 g), 산화제 1 구리 (0.220 g), PEG (Mn = 3400) (1.50 g), 탄산세슘 (9.80 g) 을 DMSO (16 ㎖) 에 현탁시켜, 질소 치환한 후 폐관하고, 125 ℃ 에서 철야 교반했다. 냉 후, 클로로포름과 메탄올이 5 ： 1 인 혼합액을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리했다. 수층을 염산으로 산성으로 하여 석출물을 여과하고, 물로 세정했다. 여과 채취물을 감압하에 건조시켜 백색 고체 (1.36 g) 를 얻었다. 얻어진 백색 고체 (1.36 g) 에 옥시염화인 (13 ㎖) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 화합물 (3b) (1.08 g, 2 단계 수율, 38 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 3(3)
2-( 에틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (3)
화합물 (3b) (0.07 g) 와 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 (0.065 g) 와 탄산나트륨 수용액 (2 M, 1.5 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (3.0 ㎖) 용액에 질소 분위기하, Pd(PPh3)4 (0.011 g) 를 첨가하여 85 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 다음의 반응에 사용했다. 얻어진 잔류물의 DMSO (3 ㎖) 와 에탄올 (1.5 ㎖) 의 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.093 ㎖), 30 ％ 과산화수소수 (0.045 ㎖) 를 첨가하여 30 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (3) (0.061 g, 2 단계 수율, 65 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 4
2-아미노-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (4)
실시예 4(1)
8-요오드-2-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(1H)-온 (4a)
Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(6), 1448-1464. 에 기재된 방법을 이용하여 합성한 2-아미노-3-요오드벤조산 (16.4 g) 의 DMF (120 ㎖) 용액에 EDCI 염산염 (18.4 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (9.5 g) 을 첨가하고, 계속해서 암모니아수 (21.2 ㎖) 를 첨가했다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 2-아미노-3-요오드벤즈아미드 (12.8 g) 를 얻었다. 얻어진 2-아미노-3-요오드벤즈아미드 (5.0 g) 의 에탄올 (95 ㎖) 용액에 60 ％ 수소화나트륨 (2.29 g) 을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산에틸 (10.8 g) 을 첨가하여 15 시간 가열 환류했다. 냉 후, 물을 첨가하고, 6 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 석출물을 여과 채취하여, 감압 건조시킴으로써 화합물 (4a) (6.4 g, 2 단계 수율, 77 ％) 를 얻었다.
실시예 4(2)
4- 클로로 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로 메틸)퀴놀린 (4b)
실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 화합물 (4a) 를 사용함으로써, 화합물 (4b) (2 단계 수율, 52 ％) 를 얻었다.
실시예 4(3)
2-아미노-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (4)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (4b) 를 사용하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (4) (2 단계 수율 16 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 5
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(2'-( 트리플루오로메틸 )-3,8'- 비퀴놀린 -4'-일) 벤즈아 미드 (5)
실시예 5(1)
4'- 클로로 -2'-( 트리플루오로메틸 )-3,8'- 비스퀴놀린 (5a)
화합물 (3a) (2.72 g) 와 3-퀴놀린붕산 (1.66 g) 과 탄산나트륨 수용액 (2 M, 2.7 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (5.3 ㎖) 용액에 질소 분위기하, PdCl2dppf (0.458 g) 를 첨가하여 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 10 분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 여과 채취물 (2.20 g) 을 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다. 얻어진 여과 채취물 (2.20 g) 에 옥시염화인 (10 ㎖) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 화합물 (5a) (1.76 g, 2 단계 수율, 61 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 5(2)
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(2'-( 트리플루오로메틸 )-3,8'- 비퀴놀린 -4'-일) 벤즈아 미드 (5)
실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에 화합물 (5a) 를 사용하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (5) (2 단계 수율 90 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 6
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈 아미드 (6)
실시예 5(1) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에 화합물 (1a) 를 사용하여, PdCl2dppf 대신에 Pd(PPh3)4 를 사용함으로써, 3-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린이 얻어지고, 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에, 얻어진 3-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 화합물 (6) (4 단계 수율, 57 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 7
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(3- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (7)
실시예 1(1) 에 준하여, 5-브로모이소퀴놀린 대신에 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린을 사용함으로써, 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-2-옥사이드가 얻어지고, 실시예 6 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에, 얻어진 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-2-옥사이드를 사용함으로써 화합물 (7) (5 단계 수율, 14 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 8
1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )-3- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-2- 옥사이드 (8)
실시예 8(1)
5- 브로모 -1- 클로로 -3- 메틸이소퀴놀린 (8a)
실시예 1(1), 실시예 1(2) 에 준하여, 5-브로모이소퀴놀린 대신에 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (8a) (2 단계 수율, 61 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 8(2)
1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )-3- 메틸 -5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-2- 옥사이드 (8)
실시예 2(1) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (8a) 를 사용함으로써, 4-(5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-1-일)-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴을 얻었다. 실시예 1(1) 에 준하여, 5-브로모이소퀴놀린 대신에, 얻어진 4-(5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-1-일)-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 5-브로모-1-(4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐)-3-메틸이소퀴놀린-2-옥사이드를 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에, 얻어진 5-브로모-1-(4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐)-3-메틸이소퀴놀린-2-옥사이드를 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-퀴놀린붕산을 사용함으로써, 화합물 (8) (4 단계 수율, 9 ％) 을 얻었다.
실시예 9
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(6- 메틸퀴놀린 -3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (9)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모-6-메틸퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (9) (2 단계 수율 60 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 10
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(7- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (10)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 6-브로모-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하고, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2dppf 를 사용함으로써, 화합물 (10) (2 단계 수율, 19 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 11
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(7- 메틸퀴놀린 -3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (11)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모-7-메틸퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (11) (2 단계 수율 63 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 12
4-(5-(7- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드 록시시클로헥실아미노) 벤즈아미드 (12)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하고, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2dppf 를 사용함으로써, 화합물 (12) (2 단계 수율, 17 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 13
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-( 피리도[2,3-b]피라진 -7-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (13)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 7-브로모-피리도[2,3-b]피라진을 사용함으로써, 화합물 (13) (2 단계 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 14
4-(5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클 로헥실아미노) 벤즈아미드 (14)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하고, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2dppf 를 사용함으로써, 화합물 (14) (2 단계 수율, 68 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 15
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈 아미드 (15)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모피리딘을 사용함으로써, 화합물 (15) (2 단계 수율 58 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 16
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (16)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모-6-메톡시피리딘을 사용함으로써, 화합물 (16) (2 단계 수율 57 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 17
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (17)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모-5-(하이드록시메틸)피리딘을 사용함으로써, 화합물 (17) (2 단계 수율 40 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 18
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈 아미드 (18)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모티아졸을 사용함으로써, 화합물 (18) (2 단계 수율 75 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 19
tert - 부틸2 -(5-(1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )이소퀴놀린-5-일)피리딘-3-일) 에틸카바메이트 (19)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 tert-부틸2-(5-브로모피리딘-3-일)에틸카바메이트를 사용함으로써, 화합물 (19) (2 단계 수율 49 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 20
4-(5-(5-(2- 아미노에틸 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클 로헥실아미노) 벤즈아미드 (20)
화합물 (19) (0.047 g) 의 TFA 용액을 실온에서 3 시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가하여 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 분배했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출물을 여과 채취함으로써 화합물 (20) (0.022 g, 수율 60 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 21
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (21)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-브로모-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸을 사용함으로써, 화합물 (21) (2 단계 수율 40 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 22
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(2- 페닐티아졸 -5-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (22)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모-2-페닐티아졸을 사용함으로써, 화합물 (22) (2 단계 수율 55 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 23
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (23)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-브로모-5-페닐-1,3,4-티아디아졸을 사용함으로써, 화합물 (23) (2 단계 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 24
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5- 메톡시피리딘 -3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (24)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모-5-메톡시피리딘을 사용함으로써, 화합물 (24) (2 단계 수율 64 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 25
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(4-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (25)
실시예 1(4) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 4-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용함으로써 1-클로로-5-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)이소퀴놀린이 얻어지고, 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에, 얻어진 1-클로로-5-(4-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)이소퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (25) (5 단계 수율 3 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 26
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5-( 모르폴리노메틸 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (26)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 4-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)모르폴린을 사용함으로써, 화합물 (26) (2 단계 수율 57 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 27
4-(5-(5-아세트아미드피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (27)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 N-(5-브로모피리딘-3일)아세트아미드를 사용함으로써, 화합물 (27) (2 단계 수율 58 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 28
4-(5-(5-(2- 하이드록시아세트아미드 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하 이드록시시클로헥실아미노) 벤즈아미드 (28)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-(5-브로모피리딘-3-일아미노)-2-옥소에틸아세테이트를 사용함으로써, 화합물 (28) (2 단계 수율 25 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 29
5-(1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )이소퀴놀린-5-일)-N- 프로필니코틴아미드 (29)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모-N-프로필니코틴아미드를 사용함으로써, 화합물 (29) (2 단계 수율 65 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 30
5-(1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )이소퀴놀린-5-일)-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 니코틴아미드 (30)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모-N-(1-메틸피페리딘-4-일)니코틴아미드를 사용함으로써, 화합물 (30) (2 단계 수율 41 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 31
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(3-( 모르폴리노메틸 )-5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (31)
실시예 1(1) 에 준하여, 5-브로모이소퀴놀린 대신에 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린을 사용함으로써 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-2-옥사이드가 얻어졌다. 실시예 5(1) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-2-옥사이드를 사용하고, PdCl2dppf 대신에 Pd(PPh3)4 를 사용함으로써 얻어진 3-(1-클로로-3-메틸이소퀴놀린-5-일)퀴놀린 (0.151 g), NBS (0.098 g), AIBN (0.017 g) 의 사염화탄소 (5 ㎖) 현탁액을 철야 가열 환류했다. 냉 후, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리하고, 여과액에 THF (3 ㎖), 모르폴린 (0.1 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제함으로써 4-((1-클로로-5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-3-일)메틸)모르폴린 (25 mg) 을 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, (1d) 대신에, 얻어진 4-((1-클로로-5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-3-일)메틸)모르폴린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 화합물 (31) (7 단계 수율, 1 ％) 을 담황 고체로서 얻었다.
실시예 32
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (32)
실시예 1(4) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용함으로써 1-클로로-5-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)이소퀴놀린이 얻어지고, 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에, 얻어진 1-클로로-5-(4-피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)이소퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (32) (5 단계 수율 1 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 33
4-(2- 카르바모일 -5-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 페닐아미노 ) 시클로헥실 -2-아미노아세테이트 (33)
화합물 (6) (0.67 g), 2-(t-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (0.60 g), EDCI 염산염 (0.675 g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.017 g) 의 디메틸포름아미드 (9 ㎖) 용액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다. 잔류물의 염화메틸렌 (4 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 클로로포름과 물로 분배하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (33) (0.54 g, 2 단계 수율 72 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 34
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5-( 메틸아미노 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (34)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 tert-부틸5-브로모피리딘-3-일(메틸)카바메이트를 사용함으로써 얻어지는 tert-부틸5-(1-(4-카르바모일-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐)이소퀴놀린-5-일)피리딘-3-일(메틸)카바메이트 (0.070 g) 의 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 용액을 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 탄산칼륨 (0.5 g) 과 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 아세토니트릴을 첨가하여 석출물을 여과 채취함으로써 화합물 (34) (0.036 g, 3 단계 수율 51 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 35
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(5-( 프로필아미노 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (35)
실시예 34 에 준하여, tert-부틸5-브로모피리딘-3-일(메틸)카바메이트 대신에 5-브로모피리딘-3-일(프로필)카바메이트를 사용함으로써 화합물 (35) (0.036 g, 3 단계 수율 17 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 36
4-(5-(5-( 시클로부틸메틸아미노 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드 록시시클로헥실아미노) 벤즈아미드 (36)
실시예 34 에 준하여, tert-부틸5-브로모피리딘-3-일(메틸)카바메이트 대신에 5-브로모피리딘-3-일(시클로프로필메틸)카바메이트를 사용함으로써 화합물 (36) (0.036 g, 3 단계 수율 39 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 37
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-N-(((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노) 메 틸)-4-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (37)
파라포름알데히드 (0.122 g), 2-(메틸아미노)에탄올 (0.330 g), 아세트산 (0.13 ㎖) 의 에탄올 (4 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 냉 후, 반응액에 화합물 (6) (0.200 g) 의 염화메틸렌 (4 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 클로로포름과 물로 분배하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 화합물 (37) (0.130 g, 56 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 38
N-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (38)
화합물 (6) (0.050 g), N,N-디메틸메틸렌암모늄요오드화물 (0.025 g) 의 염화메틸렌 (1 ㎖) 용액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 클로로포름과 물로 분배하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 화합물 (38) (0.053 g, 95 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 39
4-(5-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -6-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클 로헥실아미노) 벤즈아미드 (39)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용하고, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2dppf 를 사용함으로써, 화합물 (39) (2 단계 수율, 59 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 40
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(2- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (40)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 6-브로모-2-메틸-1H-피롤로[4,5-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (40) (2 단계 수율, 23 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 41
4-(5-(2-에틸-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드 록시시클로헥실아미노) 벤즈아미드 (41)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 6-브로모-2-에틸-1H-피롤로[4,5-b]피리딘을 사용하고, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2dppf 를 사용함으로써, 화합물 (41) (2 단계 수율, 47 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 42
4-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (42)
실시예 6 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노페닐붕산을 사용함으로써 화합물 (42) (4 단계 수율, 37 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 43
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(피리미딘-5-일)이소퀴놀린-1-일) 벤 즈아미드 (43)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모피리미딘을 사용함으로써, 화합물 (43) (2 단계 수율 54 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 44
2,5-디메틸-4-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈
실시예 6 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2,5-디메틸페닐붕산을 사용함으로써 화합물 (44) (4 단계 수율, 33 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 45
4-(5-(7- 포르밀퀴놀린 -3-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥실아 미노) 벤즈아미드 (45)
실시예 2(3)에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 3-브로모-7-포르밀퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (45) (2 단계 수율 20 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 46
4-(5-(6- 에틸아미노 )피라진-2-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥 실아미노) 벤즈아미드 (46)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-아미노-6-브로모피라진을 사용함으로써, 화합물 (46) (2 단계 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 47
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(6- 메톡시피리다진 -3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (47)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 2-브로모-5-메톡시피리다진을 사용함으로써, 화합물 (47) (2 단계 수율 51 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 48
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이 미다졸-1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (48)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (48) (2 단계 수율 53 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 49
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(6-( 모르폴리노메틸 )퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (49)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 4-((3브로모퀴놀린-6-일)메틸)모르폴린을 사용함으로써, 화합물 (49) (2 단계 수율 45 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 50
3- 메틸 -4-(5-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미 드 (50)
실시예 32 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (50) (5 단계 수율 9 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 51
3- 메틸 -4-(5-(4-(피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미 드 (51)
실시예 25 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (51) (5 단계 수율 14 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 52
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(4-(1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)-1H-이 미다 졸-1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (52)
화합물 (2b) (0.188 g), 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸 (0.0837 g), 산화제 1 구리 (0.003 g) 의 MeOH (200 ㎖) 현탁액을 공기 중에 개방하면서, 실온에서 2 일간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체의 DMSO (3 ㎖) 와 에탄올 (1.5 ㎖) 의 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.093 ㎖), 30 ％ 과산화수소수 (0.045 ㎖) 를 첨가하여 30 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (52) (0.040 g, 2 단계 수율, 26 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 53
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(5-(4-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)-1H-이 미다 졸-1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (53)
실시예 52 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸 대신에 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-이소프로필-1H-피라졸을 사용함으로써 화합물 (53) (2 단계 수율 8 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 54
4-(5-(4- 브로모 -1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클로 헥실아미노) 벤즈아미드 (54)
실시예 52 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸 대신에 4-브로모-1H-이미다졸을 사용함으로써 화합물 (54) (2 단계 수율 22 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 55
4-(5-(4-아세틸-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(4- 하이드록시시클로 헥실아미노) 벤즈아미드 (55)
실시예 52 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-이소부틸-1H-피라졸 대신에 4-아세틸-1H-이미다졸을 사용함으로써 화합물 (55) (2 단계 수율 20 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 56
5-(1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )이소퀴놀린-5-일)-N- 메틸피콜린아미드 (56)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모-N-프로필피콜린아미드를 사용함으로써, 화합물 (56) (2 단계 수율 56 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 57
5-(1-(4- 카르바모일 -3-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 페닐 )이소퀴놀린-5-일)-N- 페닐피콜린아미드 (57)
실시예 2(3) 에 준하여, 3-아미노-5-브로모피리딘 대신에 5-브로모-N-페닐피콜린아미드를 사용함으로써, 화합물 (57) (2 단계 수율 55 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 58
4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일)-2-( 메 틸아미노) 벤즈아미드 (58)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-메틸아미노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (58) (2 단계 수율 53 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 59
4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일)-2-((테 트라하이드로푸 란-2-일) 메틸아미노 ) 벤즈아미드 (59)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (59) (2 단계 수율 55 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 60
4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일)-2-(2-(피리딘-2-일) 에틸아미노 ) 벤즈아미드 (60)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(2-(피리딘-2-일)에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (60) (2 단계 수율 52 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 61
2-( 이소프로필아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (61)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(이소프로필아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (61) (2 단계 수율 34 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 62
2-(2- 메톡시에틸아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (62)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(2-메톡시에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (62) (2 단계 수율 55 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 63
2-( 시클로헵틸아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (63)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(시클로헵틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (63) (2 단계 수율 59 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 64
2-( 이소프로필메틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (64)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(이소프로필아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (64) (2 단계 수율 64 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 65
2-( 시클로프로필메틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (65)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(시클로프로필메틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (65) (2 단계 수율 50 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 66
2-( 에틸아미노 )-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (66)
실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (8a) 를 사용함으로써, 1-(벤질옥시)-5-브로모-3-메틸이소퀴놀린이 얻어지고, 실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에, 얻어진 1-(벤질옥시)-5-브로모-3-메틸이소퀴놀린을 사용함으로써 1-클로로-3-메틸5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)이소퀴놀린이 얻어지고, 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에, 얻어진 1-클로로-3-메틸5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)이소퀴놀린을 사용함으로써 화합물 (66) (6 단계 수율, 27 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 67
2-( 이소프로필아미노 )-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (67)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(이소프로필아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (67) (6 단계 수율 19 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 68
2-( 시클로프로필메틸아미노 )-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이 미다졸-1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (68)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(시클로프로필메틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (68) (6 단계 수율, 18 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 69
2-아미노-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (69)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (69) (2 단계 수율 77 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 70
2- 플루오로 -4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플 루오로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (70)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-플루오로페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (70) (2 단계 수율 24 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 71
2-아미노-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (71)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (71) (6 단계 수율, 22 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 72
2- 에틸아미노 -4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)1,7- 나프 티리딘-8-일) 벤즈아미드 (72)
3-아미노-2-클로로피리딘 (17.6 g), 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (25.5 g) 의 이소프로판올 (274 ㎖) 현탁액을 5 분간 가열 환류했다. 냉 후, 석출물을 여과 채취하여, 5-((2-클로로피리딘-3-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (34.8 g) 을 얻었다. 얻어진 5-((2-클로로피리딘-3-일아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8.2 g) 을 220 ℃ 로 가열한 다우섬에 천천히 첨가하여 220 ℃ 에서 30 분간 가열했다. 냉 후, 반응액에 헥산 (300 ㎖) 을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 8-클로로-1,7-나프티리딘-4(1H)-온 (2.02 g) 을 얻었다. 실시예 5(1) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-클로로-1,7-나프티리딘-4(1H)-온 (0.295 g) 을 사용하고, 3-퀴놀린붕산 대신에 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 4-(4-클로로-1,7-나프티리딘-8-일)-2-(에틸아미노)벤조니트릴 (0.107 g) 을 얻었다. 얻어진 4-(4-클로로-1,7-나프티리딘-8-일)-2-(에틸아미노)벤조니트릴 (0.0491 g), 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 (0.035 g), 나노 입자의 산화제 2 구리 (006 g), 탄산칼륨 (0.0883 g) 의 DMF (1.5 ㎖) 현탁액을 125 ℃ 에서 철야 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 2-(에틸아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1일)-1,7나프티리딘-8일)벤조니트릴을 얻었다. 얻어진 2-(에틸아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1일)-1,7나프티리딘-8일)벤조니트릴의 DMSO (3 ㎖) 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.093 ㎖), 30 ％ 과산화수소수 (0.045 ㎖) 를 첨가하여 30 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (72) (0.040 g, 6 단계 수율, 4 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 73
3-아미노-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (73)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 2-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (73) (2 단계 수율 16 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 74
3-아미노-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (74)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 2-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (74) (6 단계 수율, 12 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 75
3-아미노-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (75)
실시예 4(3) 에 준하여, 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 2-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (75) (2 단계 수율, 14 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 76
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (76)
실시예 3(2) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용함으로써 4-클로로-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린이 얻어지고, 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (76) (4 단계 수율 32 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 77
2-( 에틸아미노 )-4-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로 메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (77)
실시예 76 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (77) (4 단계 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 78
2-아미노-4-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (78)
실시예 76 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (78) (4 단계 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 79
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(트 리플루오로메 틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (79)
화합물 (4b) (0.757 g), 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 (0.720 g), PdCl2dppf (0.163 g), 인산칼륨 (1.30 g) 의 디옥산 (10 ㎖) 현탁액을 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 철야 교반했다. 냉 후, 클로로포름을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리하고, 여과액의 용매를 감압 증류 제거했다. 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 2-(tert-부틸아미노)-4-(8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴나졸린-4-일)벤조니트릴 (0.655 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 2-(tert-부틸아미노)-4-(8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴나졸린-4-일)벤조니트릴 (0.655 g) 을 DMSO (8 ㎖) 와 에탄올 (4 ㎖) 의 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.640 ㎖), 30 ％ 과산화수소수 (0.300 ㎖) 를 첨가하여 30 분 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (79) (0.530 g, 2 단계 수율, 50 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 80
2-( 에틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트 리플루오로메틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (80)
실시예 79 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (80) (2 단계 수율, 40 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 81
2- 클로로 -4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (81)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-클로로-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (81) (2 단계 수율 16 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 82
2- 클로로 -4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (82)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-클로로-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (82) (6 단계 수율, 18 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 83
5-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 피콜린아미드 (83)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 6-시아노피리딘-3-일붕산을 사용함으로써, 화합물 (83) (2 단계 수율 40 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 84
3- 메틸 -4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오 로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (84)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (84) (2 단계 수율, 68 ％) 를 백색 고체로 얻었다.
실시예 85
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(트 리플루오로메 틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (85)
실시예 79 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (85) (2 단계 수율, 31 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 86
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(트 리플루오로메 틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (86)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (86) (2 단계 수율 66 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 87
4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)-3-( 프로필아미노 ) 벤즈아미드 (87)
실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-(프로필아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (87) (2 단계 수율 35 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 88
5-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 피콜린아미드 (88)
실시예 76 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 6-시아노피리딘-3-일붕산을 사용함으로써, 화합물 (88) (4 단계 수율 15 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 89
4-(8-(4-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)-2-( 에틸아미노 ) 벤즈아미드 (89)
실시예 3(2) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-에틸-1H-피라졸염산염을 사용함으로써 4-클로로-8-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린이 얻어지고, 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (89) (4 단계 수율 13 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 90
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-(트 리플루오로메 틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (90)
실시예 89 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (90) (4 단계 수율 15 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 91
4-(8-(4-(1- 디플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸)퀴놀린-4-일)-2-( 에틸아미노 ) 벤즈아미드 (91)
실시예 3(2) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 1-(디플루오로메틸)-4-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸염산염을 사용함으로써 4-클로로-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린이 얻어지고, 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (91) (4 단계 수율 10 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 92
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 디플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다 졸-1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (92)
실시예 91 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (92) (4 단계 수율 14 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 93
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (93)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (93) (6 단계 수율 19 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 94
4-(8-(4-(1- 디플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루 오로메틸)퀴놀린-4-일)-3- 메틸벤즈아미드 (94)
실시예 91 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (94) (4 단계 수율 15 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 95
3- 메틸 -4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (95)
실시예 66 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (95) (6 단계 수율 22 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 96
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (96)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (96) (2 단계 수율 59 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 97
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(2- 메틸 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (97)
실시예 3(1) 에 준하여, 2-요오드아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하고, 에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타네이트 대신에 에틸3-옥소부타네이트를 사용함으로써, 8-브로모-2-메틸퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. 실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모-2-메틸퀴놀린-4(1H)-온을 사용함으로써 4-클로로-2-메틸-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-2-메틸-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (97) (5 단계 수율, 9 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 98
2-(2- 메톡시에틸아미노 )-4-(3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다 졸-1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (98)
실시예 97 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(2-메톡시에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (98) (5 단계 수율 3 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 99
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트 리플루오로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (99)
실시예 3(2) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸피리딘 2 염산염을 사용함으로써 4-클로로-8-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-(4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (99) (4 단계 수율, 15 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 100
3- 메틸 -4-(8-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메 틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (100)
실시예 99 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산을 사용함으로써, 화합물 (100) (4 단계 수율 14 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 101
2-아미노-4-(2- 메틸 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (101)
실시예 97 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (101) (5 단계 수율 4 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 102
3- 메틸 -4-(2- 메틸 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (102)
실시예 97 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-2-메틸페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (102) (5 단계 수율 5 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 103
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(2-에틸-8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (103)
실시예 3(1) 에 준하여, 2-요오드아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하고, 에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타네이트 대신에 에틸3-옥소펜타네이트를 사용함으로써, 8-브로모-2-에틸퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. 실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모-2-에틸퀴놀린-4(1H)-온을 사용함으로써 4-클로로-2-에틸-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-2-에틸-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (103) (5 단계 수율, 1 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 104
2-아미노-4-(2-에틸-8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (104)
실시예 103 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (104) (5 단계 수율 1 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 105
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(2- 시클로프로필 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (105)
실시예 3(1) 에 준하여, 2-요오드아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하고, 에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타네이트 대신에 에틸3-시클로프로필-3-옥소프로파네이트를 사용함으로써, 8-브로모-2-시클로프로필퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. 실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모-2-시클로프로필퀴놀린-4(1H)-온을 사용함으로써 4-클로로-2-시클로프로필-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-2-시클로프로필-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (105) (5 단계 수율, 0.4 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 106
2-아미노-4-(2- 시클로프로필 -8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (106)
실시예 105 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (106) (5 단계 수율 0.3 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 107
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (107)
실시예 3(2) 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 4-페닐-1H-이미다졸을 사용함으로써 4-클로로-8-(4-페닐-1H-이미다졸-1일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린이 얻어지고, 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-(4-페닐-1H-이미다졸-1일)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (107) (4 단계 수율 44 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 108
2-아미노-4-(8-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (108)
실시예 107 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (108) (4 단계 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 109
2-( 이소프로폭시에틸아미노 )-4-(8-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오 로메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (109)
실시예 107 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(2-이소프로폭시에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (109) (4 단계 수율 40 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 110
2-아미노-4-(2'-( 트리플루오로메틸 )-3,8'- 비퀴놀린 -4'-일) 벤즈아미드 (110)
실시예 5(2) 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (110) (2 단계 수율 72 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 111
2-(2- 이소프로폭시에틸아미노 )-4-(2'-( 트리플루오로메틸 )-3,8'- 비퀴놀린 -4'-일) 벤즈아미드 (111)
실시예 5(2) 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노3-(2-이소프로폭시에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (111) (2 단계 수율 42 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 112
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(2-이소프로필-8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이 미다졸-1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (112)
실시예 3(1) 에 준하여, 2-요오드아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하고, 에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타네이트 대신에 에틸3-이소프로필-3-옥소프로파네이트를 사용함으로써, 8-브로모-2-이소프로필퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. 실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모-2-이소프로필퀴놀린-4(1H)-온을 사용함으로써 4-클로로-2-이소프로필-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4-클로로-2-이소프로필-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (112) (5 단계 수율, 17 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 113
2-아미노-4-(2-이소프로필-8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (113)
실시예 112 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (113) (5 단계 수율 8 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 114
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(8-(퀴놀린-3-일)-2-( 트리플루오로메 틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (114)
실시예 114(1)
8- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(1H)-온 (114a)
실시예 4(1) 에 준하여, 2-아미노-3-요오드벤조산 대신에 2-아미노-3-클로로벤조산을 사용함으로써 화합물 (114a) (2 단계 수율, 59 ％) 를 얻었다.
실시예 114(2)
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(8-(퀴놀린-3-일)-2-( 트리플루오로메 틸) 퀴나졸린 -4-일) 벤즈아미드 (114)
화합물 (114a) (0.57 g), 3-퀴놀린붕산 (0.45 g), Pd2dba3 (0.031 g), X-Phos (0064 g), 인산칼륨 (1.4 g) 의 부탄올 현탁액을 질소 분위기하, 100 도에서 15 시간 교반했다. 냉 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여 8-(퀴놀린-3-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(1H)-온 (0.49 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 8-(퀴놀린-3-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(1H)-온 (0.49 g) 에 옥시염화인 (5 ㎖) 을 첨가하여 13 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 4-클로로-8-(퀴놀린-3-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (0.43 g) 을 백색 고체로 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-(퀴놀린-3-일)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 화합물 (114) (4 단계 수율, 25 ％) 를 황색 고체로 얻었다.
실시예 115
4-(2- 시클로프로필 -8-(퀴놀린-3-일) 퀴나졸린 -4-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥 실아미노) 벤즈아미드 (115)
2-아미노-3-클로로벤조산 (12.8 g) 의 DMF (100 ㎖) 용액에 EDCI 염산염 (22.0 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (11.4 g) 을 첨가하고, 계속해서 암모니아수 (22.0 ㎖) 를 첨가했다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 2-아미노-3-클로로벤즈아미드 (9.7 g) 를 얻었다. 얻어진 2-아미노-3-클로로벤즈아미드 (2.0 g) 의 물 (30 ㎖) 현탁액에 염화철 (III) 6 수화물 (6.3 g), 시클로프로판카르발데히드 (1.3 ㎖) 를 첨가하여 100 ℃ 에서 철야 교반했다. 냉 후, 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 8-클로로-2-시클로프로필퀴나졸린-4(1H)-온 (2.0 g) 을 얻었다. 실시예 114(2) 에 준하여, 화합물 (114a) 대신에, 얻어진 8-클로로-2-시클로프로필퀴나졸린-4(1H)-온을 사용함으로써, 화합물 (115) (6 단계 수율, 18 ％) 를 황색 고체로 얻었다.
실시예 116
4-(2-에틸-8-(퀴놀린-3-일) 퀴나졸린 -4-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 벤즈아미드 (116)
실시예 115 에 준하여, 시클로프로판카르발데히드 대신에, 프로피온알데히드를 사용함으로써, 화합물 (116) (6 단계 수율, 13 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 117
4-(3,8'- 비퀴놀린 -4'-일)-2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 ) 벤즈아미드 (117)
2-브로모아닐린 (20.9 g), 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (22.6 g) 의 2-프로판올 (240 ㎖) 현탁액을 1 시간 가열 환류했다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 석출물을 여과 채취하여, 담황색 고체 (35.0 g) 를 얻었다. 얻어진 담황색 고체 (10.0 g) 의 다우섬 (100 ㎖) 현탁액을 210 ℃ 에서 1 시간 가열했다. 냉 후, 반응액에 헥산 (100 ㎖) 을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (6.3 g) 을 얻었다. 8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (9 g) 에 옥시염화인 (5.9 ㎖) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 8-브로모-4-클로로퀴놀린 (8.3 g) 을 백색 고체로 얻었다.
얻어진 8-브로모-4-클로로퀴놀린 (0.242 g) 과 3-퀴놀린붕산 (0.163 g) 과 탄산나트륨 수용액 (2 M, 1.5 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (3.0 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, Pd(PPh3)4 (0.0581 g) 를 첨가하여 85 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 4'-클로로-3,8'-비퀴놀린 (0.114 g) 을 백색 고체로 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4'-클로로-3,8'-비퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 화합물 (117) (6 단계 수율 37 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 118
2-아미노-4-(8-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-2-( 트리플루오로 메틸)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (118)
실시예 99 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (118) (4 단계 수율 15 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 119
2-( 에틸아미노 )-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-8-일) 벤즈아미드 (119)
2-브로모아닐린 (20.9 g), 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (22.6 g) 의 2-프로판올 (240 ㎖) 현탁액을 1 시간 가열 환류했다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 석출물을 여과 채취하여 담황색 고체 (35.0 g) 를 얻었다. 얻어진 담황색 고체 (10.0 g) 의 다우섬 (100 ㎖) 현탁액을 210 ℃ 에서 1 시간 가열했다. 냉 후, 반응액에 헥산 (100 ㎖) 을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (6.3 g) 을 얻었다. 8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (9.0 g) 에 염화티오닐 (5.9 ㎖) 을 첨가하여 2 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 8-브로모-4-클로로퀴놀린 (8.3 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 8-브로모-4-클로로퀴놀린 (0.050 g), 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 (0.045 g), 8-퀴놀리놀 (0.0045 g), 산화제 1 구리 (0.0015 g), PEG (Mn = 3400) (0.010 g), 탄산세슘 (0.17 g) 을 DMSO (2.1 ㎖) 에 현탁시켜, 질소 치환한 후 폐관하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 냉 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 담황색 고체 (0.073 g) 로 8-브로모-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 얻어진 8-브로모-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 사용함으로써 화합물 (119) (6 단계 수율, 17 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 120
2-아미노-4-(2'-에틸-3,8'- 비퀴놀린 -4'-일) 벤즈아미드 (120)
실시예 3(1) 에 준하여, 2-요오드아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하고, 에틸4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타네이트 대신에 에틸3-옥소펜타네이트를 사용함으로써, 8-브로모-2-에틸퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. 실시예 5(1) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모-2-에틸퀴놀린-4(1H)-온을 사용함으로써 4'-클로로-4'-에틸-3,8'-비퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 화합물 (3b) 대신에, 얻어진 4'-클로로-4'-에틸-3,8'-비퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (120) (5 단계 수율, 3 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 121
2-아미노-4-(2'-이소프로필-3,8'- 비퀴놀린 -4'-일) 벤즈아미드 (121)
실시예 120 에 준하여, 에틸3-옥소펜타네이트 대신에 메틸3-이소프로필-3-옥소프로파네이트를 사용함으로써 화합물 (121) (5 단계 수율, 14 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 122
2-아미노-4-(2-에틸-8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈 아미드 (122)
실시예 103 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용하고, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (122) (5 단계 수율 3 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 123
2-아미노-4-(2-이소프로필-8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (123)
실시예 112 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용하고, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (123) (5 단계 수율 5 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 124
2-아미노-4-(2-에틸-8-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (124)
실시예 103 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸피리딘 2 염산염을 사용하고, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (124) (5 단계 수율 2 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 125
2-아미노-4-(2-이소프로필-8-(4-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (125)
실시예 112 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸피리딘 2 염산염을 사용하고, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (125) (5 단계 수율 4 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 126
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(5-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (126)
실시예 6 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 화합물 (126) (3 단계 수율, 40 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 127
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(5-(4-피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (127)
실시예 32 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (127) (5 단계 수율 18 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 128
2-아미노-4-(5-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-1-일) 벤즈아미드 (128)
실시예 1(5) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (128) (2 단계 수율 56 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 129
3-(1-(4-(3-아미노-4- 카르바모일페닐 )-2- 이소프로필퀴놀린 -8-일)-1H- 피라졸 -4-일) 피리딘1 - 옥사이드 (129)
실시예 3(1) 에 준하여, 2-요오드아닐린 대신에 2-브로모아닐린을 사용하고, 에틸3-옥소펜타네이트 대신에 메틸3-이소프로필-3-옥소프로파네이트를 사용함으로써, 8-브로모-2-이소프로필퀴놀린-4(1H)-온을 얻었다. 실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모-2-이소프로필퀴놀린-4(1H)-온을 사용하고, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용함으로써 4-클로로-2-이소프로필-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 1(1) 에 준하여, 5-브로모이소퀴놀린 대신에, 얻어진 4-클로로-2-이소프로필-8-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 사용함으로써 3-(1-(4-클로로-2-이소프로필퀴놀린-8-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘1-옥사이드를 얻었다. 실시예 2(1) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에, 얻어진 3-(1-(4-클로로-2-이소프로필퀴놀린-8-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘1-옥사이드를 사용하고, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-카르바모일페닐붕산염산염을 사용함으로써, 화합물 (129) (5 단계 수율, 1.5 ％) 를 얻었다.
실시예 130
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일) 벤즈아미드 (130)
2-브로모아닐린 (20.9 g), 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (22.6 g) 의 이소프로판올 (240 ㎖) 현탁액을 1 시간 가열 환류했다. 냉 후, 석출물을 여과 채취하여, 5-((2-브로모페닐아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (34.8 g) 을 얻었다. 얻어진 5-((2-브로모페닐아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (10.8) 의 다우섬 (100 ㎖) 현탁액을 210 ℃ 에서 1 시간 가열했다. 냉 후, 반응액에 헥산 (100 ㎖) 을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (6.3 g) 을 얻었다. 실시예 3(2) 에 준하여, 화합물 (3a) 대신에, 얻어진 8-브로모퀴놀린-4(1H)-온을 사용함으로써, 4-클로로-8-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 3(3) 에 준하여, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (130) (6 단계 수율 3.4 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 131
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일)벤즈아미드 (131)
실시예 130 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 5-(1H-이미다졸-4-일)피리딘 2 염산염을 사용함으로써, 화합물 (131) (6 단계 수율 8.0 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 132
2-아미노-4-(8-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일)벤즈아미드 (132)
실시예 130 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (132) (6 단계 수율 2.2 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
실시예 133
2-( tert - 부틸아미노 )-4-(8-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)퀴놀린-4-일)벤즈아미드 (133)
실시예 131 에 준하여, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-아미노-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써, 화합물 (133) (6 단계 수율 7.3 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
비교예 1
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(1-(퀴놀린-3-일)이소퀴놀린-5-일) 벤즈아미드
실시예 2(1) 에 준하여, 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-퀴놀린붕산을 사용함으로써, 3-(5-브로모이소퀴놀린-1-일)퀴놀린을 얻었다. 실시예 2(3) 에 준하여, 화합물 (2b) 대신에, 얻어진 3-(5-브로모이소퀴놀린-1-일)퀴놀린을 사용하고, 4-시아노-3-(에틸아미노)페닐붕산피나콜에스테르 대신에 4-시아노-3-(4-하이드록시시클로헥실아미노)페닐붕산피나콜에스테르를 사용함으로써 비교예 1 화합물 (3 단계 수율 24 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
비교예 2
2-(4- 하이드록시시클로헥실아미노 )-4-(4-(퀴놀린-3-일) 퀴나졸린 -8-일) 벤즈아미드
2-아미노-3-요오드벤즈아미드 (0.513 g) 에 오르토포름산메틸 (5 ㎖), NMP (1 ㎖) 를 첨가한 현탁액에 토실산 2 수화물 (0.038 g) 을 첨가하여 3 시간 가열 환류했다. 냉 후, 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써, 8-요오드퀴나졸린-4(1H)-온 (0.481 g) 을 얻었다. 얻어진 8-요오드퀴나졸린-4(1H)-온 (1.17 g) 에 옥시염화인 (10 ㎖) 을 첨가하여 8 시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 클로로포름을 첨가했다. 빙욕에서 냉각시키면서 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 4-클로로-8-요오드퀴나졸린 (0.946 g) 을 얻었다. 실시예 2(1) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에, 얻어진 4-클로로-8-요오드퀴나졸린을 사용하고, Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2dppf 를 사용함으로써 4-(4-클로로퀴나졸린-8-일)-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴을 얻었다. 실시예 79 에 준하여, 화합물 (4b) 대신에, 얻어진 4-(4-클로로퀴나졸린-8-일)-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴을 사용하고, 3-(tert-부틸아미노)-4-시아노페닐붕산피나콜에스테르 대신에 3-퀴놀린붕산을 사용함으로써 비교예 2 화합물 (5 단계 수율 10 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
비교예 3
2-( 에틸아미노 )-4-(1-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)이소퀴놀린-5-일) 벤즈아미드
화합물 (1b) (0.050 g), 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 (0.045 g), 8-퀴놀리놀 (0.0045 g), 산화제 1 구리 (0.0015 g), PEG (Mn = 3400) (0.010 g), 탄산세슘 (0.17 g) 을 DMSO (2.1 ㎖) 에 현탁시켜, 질소 치환한 후 폐관하고, 110 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 냉 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 담황색 고체 (0.073 g) 를 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 얻어진 담황색 고체 (0.073 g) 를 사용함으로써 비교예 3 화합물 (0.035 g, 3 단계 수율, 39 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
이하의 표에 상기 실시예 및 비교예에서 합성한 화합물의 구조식 및 물성치를 나타낸다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
시험예 1 HSP90 결합 활성의 측정
먼저, 정제 HSP90 용액을 이하와 같이 조제했다. 인간 HSP90 alpha 단백질 (NCBI Reference Sequences 등록 번호 NP＿005339, 전체 길이 732 아미노산) 의 제 2 아미노산으로부터 제 236 아미노산에 상당하는 인간 HSP90 alpha 유전자 (NCBI Reference Sequences 등록 번호 NM＿005348) 영역을 pET-19b (Novagen) 에 삽입함으로써, N 발단에 His 태그를 갖는 HSP90 N 말단 단백질을 발현하는 플라스미드 pET-HSP90N 을 구축했다. pET-HSP90N 을 대장균 (BL21 (DE3), Stratagene) 에 도입 후, 0.5 mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside (Sigma-Aldrich) 존재하에서 37 ℃, 4 시간 배양하고, 회수한 대장균을 Lysis buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 200 mM NaCl) 에 현탁하여 초음파 파쇄했다. 파쇄된 세포 용액은 원심분리하여 (40,000 × g, 20 분간), 상청을 미정제 추출액으로 했다. 당 미정제 추출액을 Ni Sepharose High Performance (GE 헬스케어 바이오 사이언스 주식회사) 크로마토그래피, HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE 헬스케어 바이오 사이언스 주식회사) 에 의해 분획 후, HSP90 단백질이 농축된 획분을, 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 20 ％ glycerol 용액이 되도록 조제하여, 정제 HSP90 용액으로 했다. 정제 HSP90 용액은 분할하여, 사용시까지 -80 ℃ 에서 보존했다.
HSP90 결합 활성은, AlphaScreen 경합 어세이계에 의해 측정했다. 정제 HSP90 용액을 Binding buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 ％ Triton-X100, 1 mM DTT, 0.1 ％ BSA) 로 희석하고, 피검물질을 포함하는 384 웰 플레이트 (＃3673, CORNING) 에 첨가했다. 실온에서 2 시간 반응시킨 후, 비오틴 표식 겔다나마이신을 40 nM 이 되도록 첨가하고, 다시 1 시간 반응했다. Detection mix (20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 0.5 ％ BSA, 0.04 mg/㎖ Nickel Chelate Acceptor beads, 0.04 mg/㎖ Streptavidin-coated Donor beads) (＃6760619C, Perkin Elmer) 를 반응 용액과 등량 각 웰에 첨가하여, 어두운 곳, 실온에서 1 시간 반응한 후, 멀티 라벨 플레이트 리더 EnVision (Perkin Elmer) 으로 형광 강도를 측정했다. 피검물질 미첨가군 (컨트롤) 의 형광 시그널을 대조로서, 하기의 식을 이용하여 본 발명 화합물에 의한 비오틴 표식 겔다나마이신의 결합의 저해율 (％) 을 구했다. 각 화합물의 첨가에 의해 비오틴 표식 겔다나마이신의 결합이 컨트롤의 50 ％ 까지 억제되는 농도를 구하여 (IC50 (μM)), HSP90 결합의 상대적인 지표로 했다.
억제율 (％) = (C - T)/C × 100
T ： 피험물질을 첨가한 웰의 시그널
C ： 피험물질을 첨가하지 않은 웰의 시그널
그 결과, 본 발명 화합물은 매우 양호한 HSP90 결합 활성을 나타낸 것에 대해, 비교 화합물은 모두 HSP90 결합 활성을 나타내지 않았다 (표 29).
시험예 2 세포 증식 저해의 측정
Crystal violet 염색법에 의해 세포 증식의 측정을 실시했다. American Type Culture Collection 에서 구입한 SK-BR-3 세포 (HTB-30) 를, 96 웰 플레이트 (＃353075, BD Biosciences) 에 1 웰당 5,000 개가 되도록 파종했다. 37 ℃, 5 ％ CO2 인큐베이터에서 24 시간 배양 후에 피검물질을 첨가하고, 다시 72 시간 배양했다. 25 ％ 글루타르알데히드액 (＃17025-25, 나카라이테스크 주식회사) 을, 200 ㎕ 의 배지당 20 ㎕ 각 웰에 첨가하고, 실온, 20 분간 가만히 정지시켜 세포를 고정시켰다. 플레이트를 수세하여 건조시킨 후, 0.05 ％ crystal violet (＃038-17792, 와코 쥰야쿠 주식회사)/20 ％ 메탄올 용액을 각 웰 100 ㎕ 첨가하고, 실온, 20 분간 가만히 정지시켜 세포를 염색했다. 플레이트를 수세하여 건조시키고, 0.05 M NaH2PO4 와 에탄올의 혼합액 (등량을 혼합) 을 각 웰에 100 ㎕ 첨가했다. 마이크로 플레이트 리더 (MTP-450, 고로나 전기 주식회사) 로 540 nm 의 흡광도를 측정하여, 각 웰의 세포수의 지표로 했다. 약제 미처리군 (컨트롤) 의 흡광도를 대조로서, 하기의 식을 이용하여 본 발명 화합물에 의한 세포 증식의 억제율 (％) 을 구했다. 각 화합물의 첨가에 의해 세포수가 컨트롤의 50 ％ 까지 억제되는 농도를 구했다 (IC50 (μM)).
억제율 (％) = (C-T)/ C × 100
T ： 피험물질을 첨가한 웰의 흡광도
C ： 피험물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
그 결과, 본 발명 화합물은 유암 세포 SK-BR-3 의 증식을 저해한 것에 대해, 비교 화합물은 모두 SK-BR-3 의 증식을 저해하지 않았다 (표 29).
Figure pct00039

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00040

    (식 중, X1, X2, X3 및 X4 는, 적어도 1 개는 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며 C-R2 를 나타내고 ；
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 는, 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이며, 그 이외가 동일 또는 상이하며, CH 또는 N 을 나타내고 ；
    R1 은 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ；
    R2 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 알케닐기를 나타내고 ；
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, -CO-R5 를 나타내고 ；
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, -CO-R6, -N(R7)(R8), 또는 -S-R9 를 나타내고 ；
    R5 는 하이드록실기, 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기를 나타내고 ；
    R6 은 하이드록실기, 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기를 나타내고 ；
    R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R7 과 R8 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성해도 되고 ；
    R9 는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X2 가 C-R2 이며, X1, X3 및 X4 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자 ； 할로겐 원자 및 포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 시아노기 또는 -CO-R5 이며, R5 가 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 (하이드록실기가 알킬 부분으로 치환되어 있어도 된다) 를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 또는 -N(R7)(R8) 이며 ； R7 이 수소 원자이며, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 또는 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 포화 복소 고리기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y4 가 C-R4 또는 N, Y1 ∼ Y3 이 CH 이거나, 또는 Y2 ∼ Y4가 CH, Y1 이 C-R4 인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, X2 가 C-R2 이며, X4 가 CH 이며, X1 및 X3 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 이고, Y4 가 C-R4 또는 N, Y1 ∼ Y3 이 CH 이거나, 또는 Y2 ∼ Y4 가 CH, Y1 이 C-R4 이며, R1 이 치환기를 가지고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기이며, R2 가 수소 원자 ； 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이며, R3 이 -CO-R5 이며, R5 가 아미노기이며, R4 가 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R7)(R8) 이며, R7 이 수소 원자이며, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 또는 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 포화 복소 고리기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 중, X2 가 C-R2 이며, X4 가 CH 이며, X1 및 X3 중 적어도 1 개가 N 또는 N 옥사이드이며, 그 이외가 CH 이며, Y4 가 C-R4 또는 N, Y1 ∼ Y3 이 CH 이거나, 또는 Y2 ∼ Y4 가 CH, Y1 이 C-R4 이며, R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기 ； 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 2 고리성의 9 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기이며, R2 가 수소 원자 ； 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이며, R3 이 -CO-R5 이며, R5 가 아미노기이며, R4 가 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R7)(R8) 이며, R7 이 수소 원자이며, R8 이 수소 원자 ； 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ； 하이드록실기, 아미노기, 아미노아실옥시기 또는 포화 복소 고리 아실옥시기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 항암제.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HSP90 이 관여하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 또는 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 또는 그 염.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약 제조를 위한 사용.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, 암의 예방 또는 치료약 제조를 위한 사용.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료법.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료법.
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