JPWO2006126410A1

JPWO2006126410A1 - 新規有機化合物及び該化合物を利用した放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法

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Publication number: JPWO2006126410A1
Application number: JP2007517776A
Authority: JP
Inventors: 正人外山; 文枝黒崎; 明希男林; 伊藤　修; 修伊藤
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2008-12-25
Anticipated expiration: 2026-05-15
Also published as: TWI410396B; DK1889834T3; EP1889834A1; JP4989467B2; KR20080016557A; KR101315152B1; ES2364463T3; US7910745B2; CN101180272A; AU2006250594B2; TW200704630A; AU2006250594A1; DE602006021418D1; EP1889834B1; WO2006126410A1; CA2608919A1; HK1117529A1; CN101180272B; EP1889834A4; CA2608919C

Abstract

【課題】放射性ハロゲンで置換されたシン-１-アミノ-３-シクロブタンカルボン酸を、選択的に製造するための標識前駆体化合物及び該化合物を用いた放射性ハロゲンで置換されたシン-１-アミノ-３-シクロブタンカルボン酸の製造方法を提供する。【解決手段】アミノ基の保護基をフタルイミド基とした標識前駆体を用いる。この標識前駆体を放射性ハロゲンで標識し、脱保護を行うことにより、syn体の放射性ハロゲンで置換された１-アミノ-３-シクロブタンカルボン酸を選択的に製造することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造に前駆体として有効に用いることができる有機化合物及び該化合物を用いた放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法に関する。

陽電子放出型断層撮像（Positron Emission Tomography）（以下、PETと称す）及び単光子放出型断層撮像（Single Photon Emission Computed Tomography）（以下、SPECTと称す）に代表される核医学検査は、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以下、「放射性医薬品」と称す）を投与し、該薬剤より直接的または間接的に放出されたγ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有しているばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。
例えば、PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、［¹⁸F］2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース（以下、「¹⁸F-FDG」と称す）は、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。

核医学検査は、投与した放射性医薬品の分布を追跡することによりなされる方法であるため、得られる情報は、放射性医薬品の性質に応じて変化する。そのため、種々の疾患を対象とした放射性医薬品が開発されており、一部については臨床応用されている。例えば、種々の腫瘍診断剤、血流診断剤、レセプターマッピング剤等が開発されている。

近年、新規放射性医薬品として、［¹⁸Ｆ］-１-アミノ-３-フルオロシクロブタンカルボン酸（以下、[¹⁸F]-FACBCという）を初めとする放射性ハロゲン標識された一連のアミノ酸化合物がデザインされ、臨床応用に向けて検討が行われている（特許文献１、非特許文献１）。[¹⁸F]-FACBCはアミノ酸トランスポーターに特異的に取り込まれる性質を有しているので、増殖能の高い腫瘍の診断剤として有効であると考えられている。

特表2000-500442号公報 Jonathan McConathy et al, "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657-666

[¹⁸F]-FACBCを初めとする、放射性ハロゲン標識１-アミノ-３-ハロシクロブタンカルボン酸は、構造的にみてアンチ（anti）体とシン（syn）体の二つの立体異性体が存在する。上記特許文献１及び非特許文献１には、アンチ体を製造する方法は開示されているものの、シン体を選択的に製造する方法は開示されていない。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、シン-[¹⁸F]-FACBCを初めとする放射性ハロゲン標識シン-１-アミノ-３-ハロシクロブタンカルボン酸を、選択的に製造するための標識前駆体化合物、及び、該前駆体化合物を用いた放射性ハロゲン標識シン-１-アミノ-３-ハロシクロブタンカルボン酸の製造方法を提供することを目的とした。

発明者等は鋭意検討を重ねた結果、アミノ基の保護基を環式イミド基とした標識前駆体を用いることにより、放射性ハロゲン標識シン-１-アミノ-３-ハロシクロブタンカルボン酸を選択的に製造し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の一側面によると、下記式（１）：

（式中、R₁は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基又は芳香族置換基、R₂は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される有機化合物が提供される。

また、本発明の別の一側面によると、下記式（１）：

（式中、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基又は芳香族置換基、R₂は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜１0のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜１0のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される標識前駆体化合物の３位の炭素原子に放射性ハロゲンを導入することにより、下記式（２）：

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル鎖又は芳香族置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物を得る工程と、
得られた化合物につき脱保護を行って、下記式（３）

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基である）で表される化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法が提供される。

上記式（１）中、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基又は芳香族置換基であり、これらのうち、メチル基、エチル基、t-ブチル基及びフェニル基からなる群より選ばれた置換基を好ましく用いることができる。

式（１）中、R₂は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキルスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からなる群より選ばれたものであり、これらのうち、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパーフルオロアルキルスルホン酸からなる群より選ばれた置換基を好ましく用いることができる。

式（１）中、R₃は環式イミド置換基であり、一般式（８）：R₄-CONHCO-R₅（式中、R₄及びR₅は相互に結合して環を形成する）で示される化合物の水素原子を欠いた残基を意味し、かくして、前記一般式（８）中に示される窒素原子が上記一般式（１）及び（２）中で示されるシクロブタン環の１位の炭素原子に結合する。上記一般式（８）中、R₄及びR₅は炭素原子又は硫黄原子であることが好ましく、R₄及びR₅は相互に結合して五員環の環式イミドを形成することが好ましい。R₄及びR₅は相互に結合している限り、他の置換基を備えていてもよい。具体的には、該環式イミド置換基として、炭素環式ジカルボン酸イミド、脂肪族飽和ジカルボン酸イミド又は脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドを用いることができる。

炭素環式ジカルボン酸イミドとしては種々のものを用いることができるが、フタルイミド、ハロゲン化フタルイミド、ニトロフタルイミド、1,2-シクロプロパンカルボキシイミド、1,2-シクロペンタンカルボキシイミド、1,2-シクロヘキサンカルボキシイミド、及びイソキノリン-1,3-ジオンからなる群より選ばれたものを用いることが好ましく、フタルイミド、テトラクロロフタルイミド、テトラフルオロフタルイミド又は4-ニトロフタルイミドを用いることがより好ましく、フタルイミドを用いることが特に好ましい。

脂肪族飽和ジカルボン酸イミドとしては種々のものを用いることができるが、スクシンイミド、ジチオスクシンイミド、及びグルタルイミドからなる群より選ばれたものを用いることが好ましく、ジチオスクシンイミドを用いることがより好ましい。

脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドとしては種々のものを用いることができるが、種々のマレイミドを用いることが好ましく、2,3-ジフェニルマレイミドを用いることがより好ましい。

また、本発明に係る放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法において、前記脱保護は、環式イミド置換基を第一アミン置換基に変換し、かつカルボン酸エステル置換基をカルボン酸に変換する限り、いかなる方法で行ってもよい。

具体的には、上記式（２）で示される化合物を含有した溶液を酸性条件に付すことにより、上記脱保護を実施することができる。前記溶液に酸性条件をもたらす方法は特に限定されないが、上記式（２）で示される化合物を含有した溶液に酸を添加する方法を好ましく用いることができる。このとき添加する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸及び酢酸からなる群より選ばれたものを、好ましく用いることができる。

脱保護を行う別の方法としては、上記式（２）で示される化合物を含有した溶液を還元条件に付して環式イミド保護基の脱保護を行う工程と、次いで加水分解によりカルボン酸エステルの脱保護を行う工程とを含む方法を用いることができる。還元条件を与える方法は種々の方法を用いることができ、例えば、上記式（２）で示される化合物を含有した溶液に還元剤を添加する方法を好ましく用いることができる。このとき添加する還元剤は、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、エチレンジアミン、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選ばれたものを、好ましく用いることができる。
また、加水分解は、広く一般に用いられている加水分解法を用いることができる。この工程は、前記還元剤を水と共に反応液に添加することにより、環式イミド保護基の脱保護工程と同時に行うことも可能である。

本発明に係る有機化合物及び該化合物を用いた製造方法を用いることにより、放射性ハロゲン標識シン-１-アミノ-３-ハロシクロブタンカルボン酸を選択的に製造することが可能となった。

以下、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを例にとり、本発明に係る化合物の製造方法を説明する。

まず、アンチ-5-（3-ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインを飽和水酸化バリウム溶液に溶解した溶液を還流後、硫酸を加えて溶液のpHを約７に調整する。この溶液をろ過してろ液を濃縮することにより、白色結晶としてアンチ-１-(N-アミノ)-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸を析出させる。pH調整に用いる酸は硫酸以外の酸であってもよいが、バリウムとの間で水に難溶な無機塩を形成する酸であることが望ましい。

得られたアンチ-１-アミノ-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸を高沸点の有機溶媒に溶解後、アルゴン雰囲気下で無水フタル酸を添加し、加熱還流して反応を進行させた後、反応液を濃縮することにより、油状物としてアンチ-１-（N-フタルイミド）-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸が得られる。アンチ-１-アミノ-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸を溶解させる有機溶媒は、水を共沸させることが可能な高沸点有機溶媒である限りにおいて特に限定する必要は無く、脱水トルエン等の芳香族炭化水素やジメチルホルムアミドを好ましく用いることができる。また、無水フタル酸の添加量は、基質に対して1当量以上とすることが望ましい。
なお、上記反応工程において、無水フタル酸の添加と共にトリエチルアミン等の塩基を添加することが、より早く反応を進行させるために好ましい。このとき、トリエチルアミン等の塩基の添加量は、触媒量以上であればよく、例えば、基質に対して0.1当量以上であれば十分である。

得られたアンチ-１-（N-フタルイミド）-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸を脱水メタノール／脱水テトラヒドロフラン（１：１）混液に溶解した液に、基質に対して1当量以上の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを添加して室温下で攪拌して反応させる。この液を精製及び濃縮することにより、アンチ-1-（N-フタルイミド）-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル（下記式（４））が得られる。

上記で合成されたアンチ-1-（N-フタルイミド）-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステルをエタノール等のアルコール溶媒又は酢酸エチルエステル等の酢酸エステル溶媒に溶解した液に、水素雰囲気下でパラジウム-活性炭素（添加量：基質に対して10w/w%以上）を加えて攪拌しながら室温下で反応させる。その後反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮及び精製することにより、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル（下記式（５））が得られる。

上記で合成されたアンチ-1-(N-フタルイミド)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを脱水塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素又はジエチルエーテル等のエーテルに溶解し、アルゴン雰囲気下でピリジン等の塩基及び無水トリフルオロメタンと反応させる。この反応液に水及び酸を加えて静置分離させ、有機層を精製して濃縮することにより、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル（下記式（６））を得ることができる。

次に、本発明に係る放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法につき、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを標識前駆体として用いてシン-[¹⁸F]-FACBCを製造する場合を例にとり、説明する。

シン-[¹⁸F]-FACBCの製造は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程、及び、放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程の、２段階の工程にて行われる。
放射性フッ素は、公知の方法、例えばH₂ ¹⁸O濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとしたH₂ ¹⁸O濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含むH₂ ¹⁸O濃縮水を陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、H₂ ¹⁸O濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を流して放射性フッ素を溶出させ、相関移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。

次いで、上記乾固された放射性フッ素をアセトニトリルに溶解し、前駆体化合物であるアンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルに加えて加熱反応させることにより、該前駆体化合物に放射性フッ素が付加されて、下記式（７）で示される、シン-1-(N-フタルイミド)-3-[¹⁸F]フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルが合成される。

得られたシン-1-(N-フタルイミド)-3-[¹⁸F]フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルにつき、例えば酸性条件を与えて脱保護を行うことにより、単一の工程で、目的物であるシン-[¹⁸F]-FACBCを得ることができる。酸性条件は、種々の方法により与えることができ、例えば、シン-1-(N-フタルイミド)-3-[¹⁸F]フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを含む溶液に酸を添加することにより与えることができる。添加する酸の量は、脱保護に十分な酸性条件を与え得る量である限りにおいて特に限定する必要はないが、基質に対して3等量以上とすることが好ましい。
また、酸性条件を与えて脱保護を行う代わりに、還元条件を与えてイミド保護基の脱保護を行い、さらに加水分解にてエステルの脱保護を行う方法を用いても良い。

以下に、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこの内容に限定されるものではない。
なお、実施例中で使用したNMRは日本電子株式会社製核磁気共鳴装置（形式：JNM-ECP-500、共鳴周波数：500 MHz）を用い、化学シフト値はppmで表示した。CDCl₃を溶媒として用いたNMR測定においては、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。
また、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、Silica Gel 60N（商品名、関東化学株式会社製）を用いた。分取用HPLCに用いたカラムは、CAPCELL PAK C₁₈ UG80 5μm（商品名、株式会社資生堂製、サイズ：15mmφ×250 mm）とした。

アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルの合成

アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルの合成スキームを、図１に示す。
アンチ-5-（3-ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインは、文献（Jonathan McConathy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666）記載の方法に従って合成した。
炭酸アンモニウム397.0 gおよび塩化アンモニウム88.4 gを水2.86 Lに溶解した液に、3−ベンジルオキシシクロブタン１−オン72.8 g（0.413 mol相当）をエタノール2.86 Lに溶解した液を滴下し、室温で30分攪拌した。この液に、シアン化カリウム121.0 gを加え、60 ℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた黄色い固体を水1.06 Lで洗浄して塩を取り除いた。メタノール927 mLで共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝98／2）で精製し、アンチ-5-（3-ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインを11.9 ％の収率で得た。

合成したアンチ-5-（3-ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン984 mg（4 mmol相当）を飽和水酸化バリウム溶液50 mLに溶解し、密閉条件下で20時間加熱還流した（油浴の温度約110℃）。この溶液を攪拌後、1 mol/L 塩酸 10 mLを加えてろ過し、ろ液を濃縮してアンチ-１-アミノ-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸を白色結晶として得た（収量：971 mg）。

アンチ-１-アミノ-３-ベンジルオキシシクロブタン-１-カルボン酸663 mgを脱水トルエン80 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン 42μL（0.3 mmol相当）及び無水フタル酸444 mg（3 mmol相当）を加え５時間加熱還流した（油浴の温度約140℃）。その後、反応液を濃縮し、アンチ-1-アミノ-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸を淡黄色の油状物として得た（収量：896 mg）。

アンチ-1-アミノ-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸 896 mgを、アルゴン雰囲気下で脱水メタノール／脱水テトラヒドロフラン（１：１）混液50 mLに溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン 3 mL（6 mmol相当）を加え、室温下で3時間攪拌した。その後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）にて精製し、アンチ-1-（N-フタルイミド）-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステルを得た（収量：855 mg）。
得られた化合物の¹H NMR測定の結果は、以下のとおりであった。

¹H-NMR（CDCl₃，500MHz）：δ7.83-7.71（m、4H）、7.34-7.26（m、5H）、4.47 (s, 2H)、4.23-4.17(q、2H)、3.73（s、3H）、3.58-3.54（m、2H）、2.95-2.90（ｍ、2H）

次に、合成したアンチ-1-（N-フタルイミド）-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル 160 mg（0.4 mmol相当）を脱水メタノール35 mLに溶解してパラジウム活性炭（パラジウム含量10 %）35 mgを加え、水素雰囲気下、室温の条件で5時間攪拌した。その後、この溶液をセライトでろ過してろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）を用いて精製し、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを得た（収量：96 mg）。

得られたアンチ-1-(N-フタルイミド)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルの¹H NMR測定結果を、以下に示す。

¹H-NMR（CDCl₃，500MHz）：δ7.86-7.75（m、4H）、4.42 (broad s, 1H)、3.85-3.83(q、2H)、3.76（s、3H）、3.43-3.39（m、2H）、2.87-2.83（ｍ、2H）

次いで、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル 90 mg（0.3 mmol相当）を脱水塩化メチレン33 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴下の条件で、ピリジン1.2 mL（14 mmol）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸410μL（2.4 mmol相当）を加え、そのまま氷浴下で30分攪拌した。その後、反応液に水33 mLを加え、1 mol/L塩酸 33 mL及び水33 mLを加えて静置分離させた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）にて精製することにより、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを得た（収量：124 mg）。全体を通じての収率は、約62％であった。

得られたアンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルの¹H NMRの測定結果を、以下に示す。

¹H-NMR（CDCl₃，500MHz）：δ7.88-7.70（m、4H）、5.42-5.36 (q, 1H)、3.87-3.83(m、2H)、3.79（s、3H）、3.36-3.31（m、2H）

シン-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸の合成。

本発明に係る製造方法にてsynFACBCが製造し得ることを確認する目的で、非放射性フッ素を用いたシン-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸の合成実験を行った。

図２に、シン-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸の合成スキームを示す。
アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル146 mg（0.4 mmol相当）を1,2-ジクロロエタン2.6 mLに溶解し、トリメチルアミントリヒドロフルオライド164μL（1 mmol相当）及びトリエチルアミン165μL（1.2 mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下で3時間加熱還流した(油浴温度約90℃)。反応液にクロロホルム50 mLを加えて希釈し、水100 mLを加えて静置分離させた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）にて精製を行い、シン-1-(N-フタルイミド)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを得た（収量：97 mg）。

得られたシン-1-(N-フタルイミド)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル29 mg（0.1 mmol相当）につき、ヒドラジン水和物200μL及び水1 mLを加えて75℃で2時間加熱還流した。その後、反応液を濃縮して分取HPLCにて精製し、シン-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸を得た（収量：14 mg）。

得られたシン-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸における¹H NMR及び¹⁹F NMRの結果は、以下の通りであった。

¹H-NMR（D₂O，500MHz）：δ5.37-5.21（dq、1H）、3.14-3.08(m、2H)、2.76-2.68（m、2H）
¹⁹F-NMR（D₂O，500MHz）：δ-164.77（dtt，J=50.6、25.29、9.48Hz）

シン-[¹⁸F]-FACBCの合成

シン-[¹⁸F]-FACBCの合成スキームを、図３に示す。
H₂ ¹⁸O濃縮水（¹⁸O濃度99.9％以上）にプロトン照射を行うことにより生成した放射性フッ素含有H₂ ¹⁸O濃縮水0.2 mL（放射能量：193.7 MBq）を、強酸性陽イオン交換樹脂（AG50W-X8，BIO RAD）0.5 mLを充填したカラムに流し、次いで、弱塩基性陰イオン交換樹脂（AG4-X4，BIO RAD）0.2 mLを充填したカラムに流した。次に、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂に66 mmol/L 炭酸カリウム溶液0.3 mLを流して該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した[¹⁸F]フッ化物イオンを溶出させ、溶出液を5mLのガラスバイアルに回収した。

その後、該溶出液に、クリプトフィックス222（商品名、メルク社製）13.3 mg（35.4 μmol相当）をアセトニトリル1 mLに溶解した液1.5 mLを加え、Arガス気流下，110℃で10分加温し、水及びアセトニトリルを蒸散させた。次いで、アセトニトリル1 mLを加えて110℃で5分間加温する操作を２回繰り返し、蒸発乾固させた。この残渣に、アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル16 mg (40μmol相当)をアセトニトリル1 mLに溶解した液を加え、80℃で15分間加熱した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル3 mLを加えた後、Silica Sep Pak（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液する操作を２回繰り返し、シン-1-(N-フタルイミド)-3-[¹⁸F]フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルのジエチルエーテル溶液を得た（放射能量（製造開始時刻に換算）：76.8 MBq）。

得られたシン-1-(N-フタルイミド)-3-[¹⁸F]フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルのジエチルエーテル溶液を濃縮した後、ヒドラジン水和物100μLを加え、75℃で10分間攪拌して脱保護を行い、シン-[¹⁸F]-FACBCを得た。

反応液につき下記の条件にてTLCを行い、下記数式（１）を用いて放射化学的純度を求めた。その結果、シン-[¹⁸F]-FACBCの放射化学的純度は、96.9 ％であった。

TLC分析条件：
展開相：アセトニトリル／水／メタノール／酢酸エチル＝20／5／5／1
TLCプレート：Silica Gel 60F254（商品名、膜厚：0.25 mm、メルク社製）
展開長： 10 cm

本発明は、放射性医薬品として用いることができる放射性ハロゲン標識シン-１-アミノ-３-ハロシクロブタンカルボン酸を選択的に製造するために有用であり、核医学の分野において利用できる。

実施例１のスキームを示す図である。実施例２のスキームを示す図である。実施例３のスキームを示す図である。

Claims

下記式（１）：

（式中、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基又は芳香族置換基、R₂は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される有機化合物。
環式イミド置換基が五員環の環式イミドである、請求項１に記載の有機化合物。
環式イミド置換基が炭素環式ジカルボン酸イミド、脂肪族飽和ジカルボン酸イミド又は脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドである、請求項１又は請求項２に記載の有機化合物。
環式イミド置換基が、ジチオスクシンイミド、スクシンイミド又はフタルイミドである、請求項３に記載の有機化合物。
下記式（１）：

（式中、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル基又は芳香族置換基、R₂は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜１0のハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜１0のアルキルスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物の３位の炭素原子に放射性ハロゲンを導入することにより、下記式（２）：

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル鎖又は芳香族置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物を得る工程と、
得られた化合物につき脱保護を行って、下記式（３）

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基である）で表される化合物を得る工程と、
を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
前記脱保護は、下記式（２）

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル鎖又は芳香族置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物を含有する溶液を酸性条件に付すことにより行われるものである、請求項５に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
前記酸性条件が、下記式（２）：

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル鎖又は芳香族置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物を含有する溶液に、酸を添加することにより与えられるものである、請求項６に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
添加する酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸及び酢酸からなる群より選ばれたものである、請求項７に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
前記脱保護は、下記式（２）

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基、R₁は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル鎖又は芳香族置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物を含有する溶液を還元条件に付して環式イミド置換基の脱保護を行う工程と、
さらに加水分解によりカルボン酸エステルの脱保護を行う工程と、
を含むものである、請求項５に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
前記還元条件が、下記式（２）：

（式中、Xは放射性ハロゲン置換基、R₁は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜10のアルキル鎖又は芳香族置換基、R₃は環式イミド置換基である）で表される化合物を含有する溶液に、還元剤を添加することにより与えられるものである、請求項９に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
添加する還元剤がヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、エチレンジアミン及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選ばれたものである、請求項１０に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。