CN101180272A - 新型有机化合物及利用该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法 - Google Patents

新型有机化合物及利用该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于选择性制造被放射性卤素取代的顺式－1－氨基－3－环丁烷羧酸的标记前体化合物及使用该标记前体化合物的被放射性卤素取代的顺式－1－氨基－3－环丁烷羧酸的制造方法。标记前体中使用邻苯二甲酰亚胺基作为氨基的保护基。通过利用放射性卤素标记该标记前体，再进行脱保护，从而可以选择性制造被顺式的被放射性卤素取代的1－氨基－3－环丁烷羧酸。

Description

新型有机化合物及利用该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及可以作为前体有效地用于制造放射性卤素标记有机化合物的有机化合物及使用了该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法。
在以正电子发射层析术(以下称为PET)和单光子发射计算机断层照相术(以下称为SPECT)为代表的核医学检验中，对于诊断以心脏疾病和癌症为代表的各种疾病是有效的。这些方法包括给药用特定放射性同位素标记的药剂(以下称为“放射性药品”)，检测从该药剂直接或间接释放出的γ射线的方法。核医学检验不仅具有对疾病的特异性和敏感度高的优良性质，而且具有可以获得有关病变部位功能的信息的其它检测方法所不具有的特征。
例如，作为PET检查中使用的放射性药品之一的[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下称为“18F-FDG”)，具有聚集在糖代谢旺盛的部位的性质，因此可以特异地检测糖代谢旺盛的肿瘤。
核医学检验是通过追踪给药的放射性药品分布而进行的方法，因此所得的信息随着放射性药品的性质而改变。因而，开发了以各种疾病为对象的放射性药品，其中一部分正在进行临床应用。例如，开发了各种肿瘤诊断剂、血流诊断剂、受体定位剂等。
近年来，作为新型放射性药品设计了以[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷羧酸(以下称为[18F]-FACBC)为代表的经放射性卤素标记的一系列氨基酸化合物，进行了应用于临床的研究(专利文献1、非专利文献1)。[18F]-FACBC由于具有特异性进入氨基酸载体的性质，因而认为其作为增殖能力高的肿瘤的诊断剂是有效的。
专利文献1：特表2000-500442号公报
非专利文献1：
Jonathan McConathy et al，“Improved synthesis of anti-[18F]FACBC：improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.”，Applied Radiation and Isotopes，(Netherlands)，2003，58，p.657-666
发明内容
发明要解决的课题
以[18F]-FACBC为代表的放射性卤素标记1-氨基-3-卤代环丁烷羧酸从结构上看存在反式(anti)体和顺式(syn)体2种立体异构体。在上述专利文献1和非专利文献1中虽然公开了制造反式体的方法，但并未公开选择性制造顺式体的方法。
本发明鉴于上述事实而完成，其目的在于提供用于选择性制造以顺式-[18F]-FACBC为代表的防射性卤素标记的顺式-1-氨基-3-卤代环丁烷羧酸的标记前体化合物以及使用了该前体化合物的放射性卤素标记顺式-1-氨基-3-卤代环丁烷羧酸的制造方法。
解决课题的方法
发明人等进行了深入的研究，结果发现，通过使用以环状酰亚胺基为氨基保护基的标记前体，可以选择性制造放射性卤素标记顺式-1-氨基-3-卤代环丁烷羧酸，进而完成了本发明。
本发明一方面提供了下述式(1)所示的有机化合物，
Figure S200680017927XD00021
(式中，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R2为直链或支链的碳数1～10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数1～10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基)。
另外，本发明另一方面提供放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：通过在下述通式(1)所示的标记前体化合物的3位碳原子上引入放射性卤素原子，获得下述式(2)所示的化合物的步骤；对所得化合物进行脱保护获得下述式(3)所示的化合物的步骤。
(式中，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R2为直链或支链的碳数1～10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数1～10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基)，
Figure S200680017927XD00032
(式中，X为放射性卤素取代基，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基)，
(式中，X为放射性卤素取代基)。
上述式(1)中，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，其中优选使用选自甲基、乙基、叔丁基和苯基的取代基。
式(1)中，R2选自直链或支链的碳数1～10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数1～10的烷基磺酸取代基和芳香族磺酸取代基，其中可以优选使用选自甲磺酸、甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸的取代基。
式(1)中，R3为环状酰亚胺取代基，表示将通式(8)：R4-CONHCO-R5(式中R4和R5相互键合形成环)所示化合物除去氢原子的残基，且上述通式(8)所示氮原子键合在上述通式(1)和(2)中所示的环丁烷环的1位碳原子上。上述通式(8)中，R4和R5优选为碳原子或硫原子，优选R4和R5相互键合形成五元环的环状酰亚胺。只要R4和R5相互键合，则还可以具有其它取代基。具体地说，作为该环状酰亚胺取代基，可以使用碳环状二甲酰亚胺、脂肪族饱和二甲酰亚胺或脂肪族不饱和二甲酰亚胺。
作为碳环状二甲酰亚胺可以使用各种化合物，优选使用选自邻苯二甲酰亚胺、卤代邻苯二甲酰亚胺、硝基邻苯二甲酰亚胺、环丙烷-1，2-二甲酰亚胺、环戊烷-1，2-二甲酰亚胺、环己烷-1，2-二甲酰亚胺和异喹啉-1，3-二酮，更优选使用邻苯二甲酰亚胺、四氯邻苯二甲酰亚胺、四氟邻苯二甲酰亚胺或4-硝基邻苯二甲酰亚胺，特别优选使用邻苯二甲酰亚胺。
作为脂肪族饱和二甲酰亚胺可以使用各种化合物，优选使用选自琥珀酰亚胺、二硫代琥珀酰亚胺和戊二酰亚胺，更优选使用二硫代琥珀酰亚胺。
作为脂肪族不饱和二甲酰亚胺可以使用各种化合物，优选使用各种马来酰亚胺、更优选使用2，3-二苯基马来酰亚胺。
另外，在本发明的放射性卤素标记有机化合物的制造方法中，上述脱保护只要是将环状酰亚胺取代基转换为伯胺取代基、且将羧酸酯取代基转换为羧酸，则可以通过任何方法进行。
具体地说，通过将含有上述式(2)所示化合物的溶液应用于酸性条件，可以实施上述脱保护。使上述溶液成为酸性条件的方法并无特别限定，优选使用在含有上述式(2)所示化合物的溶液中添加酸的方法。此时所添加的酸可优选使用选自盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸和乙酸。
作为进行脱保护的其它方法，可以使用包括以下步骤的方法：将含有上述式(2)所示化合物的溶液应用于还原条件而进行环状酰亚胺保护基的脱保护的步骤，接着通过水解对羧酸酯进行脱保护的步骤。赋予还原条件的方法可以使用各种方法，例如可以优选使用在含有上述式(2)所示化合物的溶液中添加还原剂的方法。此时所添加的还原剂可以优选使用选自肼、甲基肼、苯肼、乙二胺、硼氢化钠。
另外，水解可以使用通常广泛使用的水解方法。该步骤通过将上述还原剂与水一起添加到反应液中，还可以与环状酰亚胺保护基的脱保护步骤同时地进行。
发明效果
通过使用本发明的有机化合物及使用了该化合物的制造方法，可以选择性地制造放射性卤素标记顺式-1-氨基-3-卤代环丁烷羧酸。
附图说明
图1为表示实施例1流程的图。
图2为表示实施例2流程的图。
图3为表示实施例3流程的图。
具体实施方式
以下以反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯为例，说明本发明化合物的制造方法。
首先，将在饱和氢氧化钡溶液中溶解有反式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲的溶液回流后，加入硫酸，将溶液的pH调整至约7。过滤该溶液将滤液浓缩后，作为白色结晶析出反式-1-(N-氨基)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸。用于调整pH的酸也可以是硫酸以外的酸，优选与钡形成水难溶性无机盐的酸。
将所得的反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸溶解在高沸点的有机溶剂中后，在氩气气氛下添加邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应后，浓缩反应液，从而获得油状物的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸。溶解反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸的有机溶剂只要是能使水共沸而馏出的高沸点有机溶剂则没有特别限定，可以优选使用脱水甲苯等芳香族烃或二甲基甲酰胺。另外，邻苯二甲酸酐的添加量优选相对于底物为1当量以上。
予以说明，在上述反应步骤中，优选在添加邻苯二甲酸酐的同时添加三乙胺等碱而使反应更快地进行。此时，三乙胺等碱的添加量只要是催化剂量以上即可，例如相对于底物为0.1当量以上即充分。
将所得的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸溶解在无水甲醇/无水四氢呋喃(1∶1)混合液中，在所得的溶液中添加相对于底物为1当量以上的(三甲硅基)重氮甲烷，在室温下搅拌使其反应。通过将该溶液纯化和浓缩，获得反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(下式(4))。
Figure S200680017927XD00061
将上述合成的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸甲酯溶解在乙醇等醇溶剂或乙酸乙酯等乙酸酯溶剂中，在氢气气氛下向所得溶液中加入钯-活性碳(添加量：相对于底物为10w/w％以上)，一边搅拌一边在室温下反应。之后，用硅藻土过滤反应液，将滤液浓缩和纯化，从而获得反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(下述通式(5))。
Figure S200680017927XD00062
将上述合成的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯溶解在无水二氯甲烷等卤代烃或二***等醚中，在氩气气氛下与吡啶等碱和无水三氟甲烷反应。在该反应液中加入水和酸，使其静置分离，将有机层纯化、浓缩，从而获得反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯(下述通式(6))。
Figure S200680017927XD00063
接着，对本发明的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，以使用反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯作为标记前体制造顺式-[18F]-FACBC的情况为例，进行说明。
顺式-[18F]-FACBC的制造分2步骤进行：在前体中添加放射性氟的步骤，以及，对添加了放射性氟的前体化合物进行脱保护的步骤。
放射性氟可以通过公知的方法、例如通过以H2 18O浓缩水作为靶对象进行质子照射的方法来获得，此时，放射性氟存在于作为靶对象的H2 18O浓缩水中。将含有该放射性氟的H2 18O浓缩水流通过阴离子交换柱，放射性氟被吸附捕集于该柱上，与H2 18O浓缩水分离。之后，在该柱中流过碳酸钾溶液使放射性氟洗脱，加入相转移催化剂使其干燥，从而活化放射性氟。
接着，将上述干燥的放射性氟溶解在乙腈中，加入到作为前体化合物的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯中，使其在加热下反应，从而将放射性氟加成到该前体化合物上，合成下述式(7)所示的顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18F]氟环丁烷-1-甲酸甲酯。
Figure S200680017927XD00071
对于所得的顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18F]氟环丁烷-1-甲酸甲酯，例如赋予酸性条件而进行脱保护，从而可以以单一步骤获得作为目标物的顺式-[18F]-FACBC。酸性条件可以通过各种方法提供，例如可以通过在含有顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18F]氟环丁烷-1-甲酸甲酯的溶液中添加酸的方法来提供的。所添加的酸的量只要是可以赋予脱保护步骤以充分酸性条件的量则没有特别限定，相对于底物优选为3当量以上。
另外，还可以代替在酸性条件下进行脱保护的方法，而采用在还原条件下对酰亚胺保护基进行脱保护、然后通过水解对酯进行脱保护的方法。
以下记载实施例，更加详细地说明本发明，但本发明并不局限于这些内容。
予以说明，在实施例中使用的NMR使用日本电子株式会社制核磁共振波谱仪(型号：JNM-ECP-500、共振频率：500MHz)，化学位移值用ppm表示。在使用CDCl3作为溶剂的NMR测定中，使用四甲基硅烷作为内标物。
另外，柱色谱中的填充剂使用硅胶60N(商品名，关东化学株式会社制)。制备HPLC中使用的色谱柱为CAPCELL PAK C18 UG805μm(商品名，株式会社资生堂制、尺寸：15mm×250mm)。
实施例1
反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯的合成流程示于图1。
反式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲根据文献“Jonathan McConathyet al，Applied Radiation and Isotopes，2003，58，p.657-666”所记载的方法合成。
将碳酸铵397.0g和氯化铵88.4g溶解在水2.86L中，在该溶液中滴加在乙醇2.86L中溶解有3-苄氧基环丁烷1-酮72.8g(相当于0.413mol)的溶液，在室温下搅拌30分钟。向该混合液中加入***121.0g，在60℃下搅拌过夜。浓缩反应液，用水1.06L洗涤所得的黄色固体，除去盐。将其与甲醇927mL共沸蒸馏后，利用硅胶柱色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98/2)进行纯化，以11.9％的收率获得反式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲。
将合成的反式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲984mg(相当于4mmol)溶解在饱和氢氧化钡溶液50mL中，在密闭条件下加热回流20小时(油浴温度约110℃)。搅拌该溶液，然后加入1mol/L盐酸10mL过滤，将滤液浓缩，作为白色结晶获得反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸(收量：971mg)。
将反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸663mg溶解在脱水甲苯80mL中，在氩气气氛下加入三乙胺42μL(相当于0.3mmol)和邻苯二甲酸酐444mg(相当于3mmol)，加热回流5小时(油浴温度约140℃)。之后，浓缩反应液，作为淡黄色的油状物获得反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸(收量：896mg)。
在氩气气氛下将反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸896mg溶解在无水甲醇/无水四氢呋喃(1∶1)混合液50mL中，加入(三甲硅基)重氮甲烷3mL(相当于6mmol)，在室温下搅拌3小时。之后，浓缩反应液，使用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，获得反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(收量：855mg)。
所得化合物的1H-NMR测定的结果如下所述。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.83-7.71(m、4H)、7.34-7.26(m、5H)、4.47(s，2H)、4.23-4.17(q、2H)、3.73(s、3H)、3.58-3.54(m、2H)、2.95-2.90(m、2H)
接着，将合成的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸甲酯160mg(相当于0.4mmol)溶解在无水甲醇35mL中，加入钯-活性炭(钯含量10％)35mg，在氢气气氛、室温条件下搅拌5小时。之后，用硅藻土过滤该溶液，将滤液浓缩后，使用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，获得反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(收量：96mg)。
所得的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯的1H-NMR测定结果如下所示。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.86-7.75(m、4H)、4.42(broad s，1H)、3.85-3.83(q、2H)、3.76(s、3H)、3.43-3.39(m、2H)、2.87-2.83(m、2H)
接着，将反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯90mg(相当于0.3mmol)溶解在无水二氯甲烷33mL中，在氩气气氛中、冰浴的条件下加入吡啶1.2mL(14mmol)和三氟甲磺酸酐410μL(相当于2.4mmol)，直接在冰浴下搅拌30分钟。之后，在反应液中加入水33mL，再加入1mol/L盐酸33mL和水33mL使其静置分离。浓缩有机层，通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，获得反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯(收量：124mg)。总收率约为62％。
所得的反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯的1H-NMR测定结果如下所示。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.88-7.70(m、4H)、5.42-5.36(q，1H)、3.87-3.83(m、2H)、3.79(s、3H)、3.36-3.31(m、2H)
实施例2
顺式-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸的合成
为了确认使用本发明的制造方法可以制造顺式-FACBC，进行使用非放射性氟的顺式-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸的合成实验。
图2表示顺式-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸的合成流程。
将反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯146mg(相当于0.4mmol)溶解在1，2-二氯乙烷2.6mL中，加入三甲胺三氢氟酸盐164μL(相当于1mmol)和三乙胺165μL(相当于1.2mmol)，在氩气气氛下加热回流3小时(油浴温度约90℃)。在反应液中加入氯仿50mL稀释，加入水100mL使其静置分离。浓缩有机层，通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，获得顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-氟环丁烷-1-甲酸甲酯(收量：97mg)。
向所得的顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-氟环丁烷-1-甲酸甲酯29mg(相当于0.1mmol)中加入水合肼200μL和水1mL，在75℃加热回流2小时。之后，浓缩反应液用制备型HPLC纯化，获得顺式-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸(收量：14mg)。
所得顺式-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸的1H-NMR及19F-NMR测定结果如下所示。
1H-NMR(D2O，500MHz)：δ5.37-5.21(dq、1H)、3.14-3.08(m、2H)、2.76-2.68(m、2H)
19F-NMR(D2O，500MHz)：δ-164.77(dtt，J＝50.6、25.29、9.48Hz)
实施例3
顺式-[18F]-FACBC的合成
将顺式-[18F]-FACBC的合成流程示于图3。
使向H2 18O浓缩水(18O浓度99.9％以上)照射质子而产生的含放射性氟H2 18O浓缩水0.2mL(放射性活度：193.7MBq)流入到填充有强酸性阳离子交换树脂(AG50W-X8、BIO RAD)0.5mL的色谱柱中，然后流入到填充有弱碱性阴离子交换树脂(AG4-X4、BIO RAD)0.2mL的色谱柱中。接着，在上述弱碱性阴离子交换树脂中流过66mmol/L碳酸钾溶液0.3mL，使吸附在弱碱性阴离子交换树脂上的[18F]氟化物离子洗脱，将洗脱液回收到5mL的玻璃瓶中。
之后，在该洗脱液中加入在1mL乙腈中溶解有Kryptofix 222(商品名，222六氧二氮双环二十六烷，默克公司制)13.3mg(相当于35.4μmol)的溶液1.5mL，在氩气气流下在110℃加热10分钟，使水和乙腈蒸发。接着，重复2次加入乙腈1mL在110℃下加热5分钟的操作，使其蒸发干燥。在所得残渣中加入在1mL乙腈中溶解有反式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯16mg(相当于40μmol)的溶液，在80℃下加热15分钟。重复2次浓缩反应液、加入二***3mL后流入Silica Sep Pak(商品名，日本waters公司制)的操作，获得顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18F]氟环丁烷-1-甲酸甲酯的二***溶液(放射性活度(换算为在制造开始时)：76.8MBq)。
将所得的顺式-1-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18F]氟环丁烷-1-甲酸甲酯的二***溶液浓缩后，加入水合肼100μL，在75℃下搅拌10分钟进行脱保护，获得顺式-[18F]-FACBC。
将反应液在下述条件下进行TLC，使用下述数学式(1)求得放射化学纯度。结果，顺式-[18F]-FACBC的放射化学纯度为96.9％。
数学式(1)：
放射化学纯度(％)＝(顺式-[18F]-FACBC峰的放射性活度/TLC板上的总放射性活度)×100
TLC分析条件：
展开相：乙腈/水/甲醇/乙酸乙酯＝20/5/5/1
TLC板：硅胶60F254(商品名，膜厚：0.25mm，默克公司制)
展开距离：10cm
产业实用性
本发明对于选择性制造可作为放射性药品使用的放射性卤素标记顺式-1-氨基-3-卤代环丁烷羧酸是有用的，可以在核医学的领域中应用。

Claims (11)

1.下述式(1)所示的有机化合物，
Figure S200680017927XC00011
式中，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R2为直链或支链的碳数1～10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数1～10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
2.权利要求1所述的有机化合物，其中，环状酰亚胺取代基为五元环的环状酰亚胺。
3.权利要求1或2所述的有机化合物，其中，环状酰亚胺取代基为碳环状二甲酰亚胺、脂肪族饱和二甲酰亚胺或脂肪族不饱和二甲酰亚胺。
4.权利要求3所述的有机化合物，其中，环状酰亚胺取代基为二硫代琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。
5.放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
通过在下述通式(1)所示化合物的3位碳原子上引入放射性卤素原子，获得下述式(2)所示化合物的步骤；以及
对所得化合物进行脱保护获得下述式(3)所示化合物的步骤，
式(1)中，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R2为直链或支链的碳数1～10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数1～10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基；
Figure S200680017927XC00021
式(2)中，X为放射性卤素取代基，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基；
Figure S200680017927XC00022
式(3)中，X为放射性卤素取代基。
6.权利要求5所述的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其中，所述脱保护是通过将含有下述式(2)所示化合物的溶液应用于酸性条件而进行的，
Figure S200680017927XC00023
式中，X为放射性卤素取代基，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
7.权利要求6所述的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其中，所述酸性条件是通过在含有下述式(2)所示化合物的溶液中添加酸来提供的，
Figure S200680017927XC00024
式中，X为放射性卤素取代基，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
8.权利要求7所述的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其中，所添加的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸和乙酸。
9.权利要求5所述的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其中，所述脱保护包括以下步骤：
将含有下述式(2)所示化合物的溶液应用于还原条件从而对环状酰亚胺取代基进行脱保护的步骤；以及
通过水解对羧酸酯进行脱保护的步骤，
Figure S200680017927XC00031
式中，X为放射性卤素取代基，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
10.权利要求9所述的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其中，所述还原条件是通过在含有下述式(2)所示化合物的溶液中添加还原剂来提供的，
式中，X为放射性卤素取代基，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
11.权利要求10所述的放射性卤素标记有机化合物的制造方法，其中，所添加的还原剂选自肼、甲基肼、苯肼、乙二胺和硼氢化钠。
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