JP4989467B2 - 新規有機化合物及び該化合物を利用した放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
例えば、PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、[18F]2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース(以下、「18F-FDG」と称す)は、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、シン-[18F]-FACBCを初めとする放射性ハロゲン標識シン-1-アミノ-3-ハロシクロブタンカルボン酸を、選択的に製造するための標識前駆体化合物、及び、該前駆体化合物を用いた放射性ハロゲン標識シン-1-アミノ-3-ハロシクロブタンカルボン酸の製造方法を提供することを目的とした。
得られた化合物につき脱保護を行って、下記式(3)
を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法が提供される。
また、加水分解は、広く一般に用いられている加水分解法を用いることができる。この工程は、前記還元剤を水と共に反応液に添加することにより、環式イミド保護基の脱保護工程と同時に行うことも可能である。
なお、上記反応工程において、無水フタル酸の添加と共にトリエチルアミン等の塩基を添加することが、より早く反応を進行させるために好ましい。このとき、トリエチルアミン等の塩基の添加量は、触媒量以上であればよく、例えば、基質に対して0.1当量以上であれば十分である。
放射性フッ素は、公知の方法、例えばH2 18O濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとしたH2 18O濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含むH2 18O濃縮水を陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、H2 18O濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を流して放射性フッ素を溶出させ、相関移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。
また、酸性条件を与えて脱保護を行う代わりに、還元条件を与えてイミド保護基の脱保護を行い、さらに加水分解にてエステルの脱保護を行う方法を用いても良い。
なお、実施例中で使用したNMRは日本電子株式会社製核磁気共鳴装置(形式:JNM-ECP-500、共鳴周波数:500 MHz)を用い、化学シフト値はppmで表示した。CDCl3を溶媒として用いたNMR測定においては、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。
また、カラムクロマトグラフィーにおける充填剤は、Silica Gel 60N(商品名、関東化学株式会社製)を用いた。分取用HPLCに用いたカラムは、CAPCELL PAK C18 UG80 5μm(商品名、株式会社資生堂製、サイズ:15mmφ×250 mm)とした。
アンチ-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインは、文献(Jonathan McConathy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666)記載の方法に従って合成した。
炭酸アンモニウム397.0 gおよび塩化アンモニウム88.4 gを水2.86 Lに溶解した液に、3−ベンジルオキシシクロブタン1−オン72.8 g(0.413 mol相当)をエタノール2.86 Lに溶解した液を滴下し、室温で30分攪拌した。この液に、シアン化カリウム121.0 gを加え、60 ℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた黄色い固体を水1.06 Lで洗浄して塩を取り除いた。メタノール927 mLで共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=98/2)で精製し、アンチ-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインを11.9 %の収率で得た。
得られた化合物の1H NMR測定の結果は、以下のとおりであった。
アンチ-1-(N-フタルイミド)-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステル146 mg(0.4 mmol相当)を1,2-ジクロロエタン2.6 mLに溶解し、トリメチルアミントリヒドロフルオライド164μL(1 mmol相当)及びトリエチルアミン165μL(1.2 mmol)を加えて、アルゴン雰囲気下で3時間加熱還流した(油浴温度 約90℃)。反応液にクロロホルム50 mLを加えて希釈し、水100 mLを加えて静置分離させた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製を行い、シン-1-(N-フタルイミド)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸-メチルエステルを得た(収量:97 mg)。
19F-NMR(D2O,500MHz):δ-164.77(dtt,J=50.6、25.29、9.48Hz)
H2 18O濃縮水(18O濃度99.9%以上)にプロトン照射を行うことにより生成した放射性フッ素含有H2 18O濃縮水0.2 mL(放射能量:193.7 MBq)を、強酸性陽イオン交換樹脂(AG50W-X8,BIO RAD)0.5 mLを充填したカラムに流し、次いで、弱塩基性陰イオン交換樹脂(AG4-X4,BIO RAD)0.2 mLを充填したカラムに流した。次に、上記弱塩基性陰イオン交換樹脂に66 mmol/L 炭酸カリウム溶液0.3 mLを流して該弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着した[18F]フッ化物イオンを溶出させ、溶出液を5mLのガラスバイアルに回収した。
展開相:アセトニトリル/水/メタノール/酢酸エチル=20/5/5/1
TLCプレート:Silica Gel 60F254(商品名、膜厚:0.25 mm、メルク社製)
展開長: 10 cm
Claims (11)
- 環式イミド置換基が五員環の環式イミドである、請求項1に記載の有機化合物。
- 環式イミド置換基が炭素環式ジカルボン酸イミド、脂肪族飽和ジカルボン酸イミド又は脂肪族不飽和ジカルボン酸イミドである、請求項1又は請求項2に記載の有機化合物。
- 環式イミド置換基が、ジチオスクシンイミド、スクシンイミド又はフタルイミドである、請求項3に記載の有機化合物。
- 下記式(1):
得られた化合物につき脱保護を行って、下記式(3)
を含むことを特徴とする、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。 - 添加する酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸及び酢酸からなる群より選ばれたものである、請求項7に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
- 添加する還元剤がヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、エチレンジアミン及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選ばれたものである、請求項10に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
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