KR20120034098A - 시클로알킬 기를 사용하는 방사성 표지 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 18F로 표지하기에 적합한 신규 시클로 알킬 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단학적 영상화를 위한 상기 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.

Description

시클로알킬 기를 사용하는 방사성 표지 방법 {RADIOLABELLING METHOD USING CYCLOALKYL GROUPS}
본 발명은 18F로 표지하기에 적합한 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단학적 영상화를 위한 상기 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
분자 영상화는 종양학, 신경학 및 심장학 분야에서 가장 통상적인 방법보다 훨씬 일찍 질환 진행 또는 치료 효과를 검출하는 잠재력을 갖는다. 광학 영상화 및 MRI로서 개발된 여러 유망한 분자 영상화 기술 중에서, PET는 그의 높은 민감도와 정량적 및 역학적 데이타를 제공하는 능력 때문에 약물 개발에 있어서 특히 관심을 끈다.
양전자 방출 동위원소는 탄소, 질소, 및 산소를 포함한다. 이들 동위원소는 표적 화합물에서 그의 비-방사능 대응물을 대체하여, 생물학적으로 기능하며 PET 영상화를 위한 본래 분자와 화학적으로 동일한 추적자를 생산한다. 반면, 18F는 그의 비교적 긴 반감기 (109.6분)로 인해, 진단학적 추적자의 제조 및 이후 생화학적 과정의 연구를 가능케 하는 가장 편리한 표지 동위원소이다. 또한, 그의 낮은 β+ 에너지 (635 keV)도 유리하다.
지방족 18F-플루오르화 반응은 질환, 예를 들어 뇌의 고형 종양 또는 질환을 표적화하고 가시화하는 생체내 영상화제로서 사용되는 18F-표지된 방사성약제에 매우 중요하다. 18F-표지된 방사성약제를 사용하는데 있어서 매우 중요한 기술적 목표는, 18F 동위원소가 단지 약 110분의 짧은 반감기를 갖는다는 사실로 인해 방사능 화합물을 신속하게 제조 및 투여하는 것이다.
분자 영상화, 특히 PET에서 방사성 표지된 영상화제를 사용하는 것은 수많은 결점을 가질 수 있다:
1. 직접적으로 도입되거나 또는 간접적인, 소위 보결 분자단 (prosthetic group)을 통해 도입된 방사성 표지의 위치는 대사적으로 불안정하여, 잠재적으로 영상 품질을 방해할 수 있는 방사성 표지된 대사물질을 일으킬 수 있다.
2. 보결 분자단을 통한 방사성 표지를 생체분자에 접합 방법을 통해 도입하는 것은 증가된 친유성을 비롯한 수많은 인자로 인해 접합된 분자의 약역학 및 거동을 변경시킬 수 있다.
방사성 표지 영상화제, 특히 PET 영상화제의 대사는 문헌에 널리 기록되었다. 하기 반응식 1에는, 대사를 수행하는 것으로 알려진 PET 추적자의 일부 예, [11C]SCH23390 (문헌 [De Jesus et al., J. Radioanalytical Nucl. Chem., 1988, 125, 65-73]), [18F]FFMZ (문헌 [Chang et al., Nucl. Med. Bio., 2005, 32, 263-268]), [18F]FE-SA4503 (문헌 [Kawamura et al., Nucl. Med. Bio., 2003, 30, 273-284], [Elsinga et al., Synapse, 2002, 43, 259-267]), S-[11C]SME-IMPY, N-[11C]SME-IMPY (문헌 [Cai et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 148-158]), [18F]FET (문헌 [Langen et al., Nucl. Med. Biol., 2006, 33, 287-294]), [18F]FETO (문헌 [Ettlinger et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2006, 33, 928-931] 및 이 문헌 내에 인용된 참고문헌) 및 [18F]FEOBV (문헌 [Mulholland et al., Synapse, 1998, 30, 263-274])가 나타나 있다.
<반응식 1>
대사를 수행하는 것으로 알려진 방사성 표지된 영상화제의 구조
Figure pct00001
상기 반응식 1에서의 예는 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소 및 황에 부착된 방사성 표지된 알킬 및 플루오로알킬이 보다 큰 정도로 대사를 수행함을 강조한다. [18F]플루오로에톡시 기의 경우, 제1의 대다수 대사물질은 [18F]플루오로에탄올인 것으로 생각된다. 플루오로에탄올의 대사는 이미 보고되었다 (문헌 [Treble, Biochemistry, 1962, 82, 129-134]). 따라서, [18F]플루오로에탄올은 상이한 생물학적 경로, 예를 들어 산화 및 시트르산 사이클을 통해 더 대사되어 [18F]플루오로아세트알데히드, [18F]플루오로아세테이트 및 [18F]플루오로시트레이트를 생성할 것이다. 이어서, 이들 대사물질은 체내에서 상이하게 거동할 것이며 상당한 주변 잡음을 유발할 수 있어, 궁극적으로는 표지 부위가 대사적으로 더 안정적인 방사성 표지된 영상화제에 비해 불량한 영상 품질을 제공할 것이다.
문헌에서, 시클로알킬 고리로 치환된 헤테로원자는 알킬 기로 치환된 경우보다 대사적으로 더 안정적일 수 있다고 보고되었다. 이는 세로토닌 5-HT1A 아미노피리미딘 부분 효능제의 경우 마찬가지인데, 질소 상에서 치환된 시클로프로필 기가 부피가 더 큰 알킬 기로 대체된 경우 인간 간 마이크로좀에서의 안정성이 감소하였다 (문헌 [Dounay et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 1159-1163]). 이는 또한 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1 (11-β-HSD-1) 억제제에서도 나타났는데, 질소가 시클로알킬 고리로 치환된 경우 알킬 또는 부피가 큰 알킬 대응물의 경우보다 마우스 간 마이크로좀에서 대사적으로 더 안정적이었다 (문헌 [Sorensen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 5958-5962]). 시클로알킬 기를 통한 개선된 안정성의 다른 예는 PDE4 억제제 (문헌 [Chauret et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 2149-2152]) 및 NK1 선택적 길항제 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 3859-3863])를 포함한다.
대다수의 생체분자, 특히 보다 큰 생체분자, 예를 들어 펩티드, 단일쇄 단편, 항체 및 앱타머 (aptamer)의 방사성 표지는 '간접적 방법'을 통해 수행되는데, 이에 의해 한정된 반응성 잔기를 함유하는 보결 분자단 또는 합성단위체 (synthon)가 먼저 합성된 다음 이후 관심 생체분자 내의 한정된 관능기(들)에 접합된다. 이들 접합 조건은 바람직하게는 수성 매질에서 온화한 조건 하에 수행된다. 방사성 표지된 보결 분자단을 사용하는 가장 통상적인 접합은 방향족 고리에 부착된 방사성 표지, 예를 들어 [125I] 볼튼-헌터 (Bolton-Hunter's) 시약, [18F]SFB, [18F]FBCHO, [18F]FPB 및 [18F]FBAM을 갖는다 (반응식 2).
<반응식 2>
Figure pct00002
방향족 탄소-불소 결합은 전형적으로 생체내에서 매우 안정적이지만, 이러한 벤젠 고리의 첨가는 관심 생체분자에 친유성을 부가할 것이고, 그 결과 화합물의 생물학적 특징, 예를 들어 결합 친화도, 생체분포 등을 변경시킬 것이다. 이러한 점은 하기하는 웨스터 (Wester)와 스코텔리우스 (Schottelius)의 설명에 의해 수정된다: "다소 높은 친유성을 갖는 생성물을 생성할지라도, 4-[18F]플루오로벤조일 잔기는 펩티드 표지에 광범위하게 사용되어 왔다." (문헌 [PET Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging, Ernst Schering Foundation Symposium Proceedings Vol. 64. Chapter 4, 79-111, Springer Berlin Heidelberg, Eds. Schubiger, Friebe and Lehmann]). 다른 비-방향족 보결 분자단은 주요 위치에 [18F]불소 원자를 갖는 지방족 탄소 쇄를 함유하는 경향이 있어서 다시 생체내 대사/탈불소화되기 쉽다.
방향족 보결 분자단과 접합된 생체분자의 증가된 친유성을 보고하는 다수의 간행물이 존재한다, 즉 [18F]SFB를 갖는 αvβ6 특이적 펩티드 (문헌 [Hausner et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 5901-5904]), [18F]SFB를 갖는 뉴로텐신(8-13) 펩티드 유사체 (문헌 [Bergmann et al., Nucl. Med. Bio. 2002, 29, 61-72]), [131I]SIB를 갖는 화학주성 헥사펩티드 (문헌 [Pozzi et al., Appl. Radiat. Isot., 2006, 64, 668-676]), [18F]FBCHO를 갖는 LTB4 길항제 (문헌 [Rennen et al., Nucl. Med. Biol., 2007, 34, 691-695]), 옥트레오티드 (문헌 [Guhlke et al., Nucl. Med. Biol., 1994, 21, 819-825]), αvβ3 (문헌 [Haubner et al., J. Nucl. Med., 1999, 40, 1061]).
문헌에서, 비천연 α-시클릭 아미노산, 특히 아미노시클로펜탄카르복실산 (ACPC)은 종양 성장을 억제하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Connors et al., Biochem. Pharmacol. 1960, 5, 108-129]; [Martel et al., Can. J. Biochem. Physiol., 1959, 37, 433-439]). 이들 아미노산은 주로 PET 동위원소로 방사성 표지되며 종양 영상화제로서 연구되었다. 이들 PET 표지된 시클릭 아미노산은 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 C-11 및 F-18 둘 다로 표지되었다, 즉 [11C]ACBC (문헌 [Washburn et al., J. Nucl. Med., 1979, 20, 1055-1061]) [11C]ACPC (문헌 [Washburn et al., Cancer Res., 1978, 38, 2271-2273]), 3-[18F]항-FACBC (문헌 [Shoup et al., J. Nucl. Med., 1999, 40, 331]), 3-[18F]합성-FACBC (문헌 [Yu et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1982-1990]) 및 2-[18F]FACPC (WO2007/001958A2). 이들은 PET 방사성 동위원소가 시클로알킬 고리에 혼입된 유일한 예이다.
<반응식 3>
Figure pct00003
이들 방사성 표지된 시클릭 아미노산이 공지되어 있지만, 방사성 표지된 시클릭 알킬 고리의 용도는 관심 생체분자에 혼입될 수 있는 대사적으로 안정적인 기로서 연구되지 않았다.
본 발명의 요약
본 발명은 물질의 안정성, 특히 대사 안정성을 증가시키기 위한 플루오로시클로알킬 고리의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 방사성 동위원소를 함유하는 물질의 안정성 증가에 관한 것이다. 바람직한 방사성 동위원소는 방사성 할로겐이며, 가장 바람직한 방사성 할로겐은 불소-18이다. 하기 반응식 4는 특히 대사가 일어날 수 있는 위치에서 방사성 표지의 안정성을 증가시키는 방법을 나타낸다.
<반응식 4>
Figure pct00004
본 발명의 또다른 측면은 관심 생체분자에 접합될 수 있는 합성단위체로서의 플루오로시클로알킬 고리의 용도이다. 플루오로시클로부틸 카르복실산 및 플루오로시클로부틸 알데히드 clogP 값이 이들의 유사한 방향족 유도체와 비교된다 (반응식 5). 카르복실산 합성단위체 (Δ= +1.72)와 알데히드 합성단위체 (Δ= +1.38) 둘 다에서 방향족 및 시클로부틸 유사체 사이에 clogP 값의 상당한 차이가 존재함은 명확해 보인다.
<반응식 5>
Figure pct00005
천연 아르기닌-글리신-아스파르테이트 (RGD) 펩티드, [Dab-RGDF]에 대한 clogP 값을 시클로부틸 카르복실산 접합된 유도체, [Dab(3-플루오로시클로부타노일)-RGDF] (Dab = 2,4.디아미노부틴 산), 및 벤조산 유도체, [Dab(4-플루오로벤조일)-RGDF]의 clogP 값과 비교하는 경우, clogP의 차이는 +1.78임이 명확해 보인다 (반응식 6). 벤조일화 유도체에 대한 이러한 추가의 친유성은 또한 펩티드의 약역학 프로파일을 변화시킬 것이다.
<반응식 6>
Figure pct00006
상기는 천연 펩티드를 접합된 시클로부틸 알데히드 및 벤즈알데히드와 비교하는 경우에도 마찬가지이며 (반응식 6), 벤조일화 펩티드의 경우 clogP의 차이는 또한 +1.49이다 - 이러한 유의한 친유성 차이는 다시 펩티디의 약역학 프로파일에 영향을 줄 것이다.
<반응식 7>
Figure pct00007
도 1: 정제된 톨루엔-4-술폰산 3-[18F]플루오로-시클로부틸 에스테르 (31)의 크로마토그램 (방사성 추적).
도 2: 비방사성 참조물질 (cold reference)과 비교되는 정제된 (S)-2-아미노-3-[4-(3-[18F]플루오로-시클로부톡시)-페닐]-프로피온산 (32)의 크로마토그램 (방사성 추적).
도 3: 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시스-3-플루오로시클로부틸)-L-티로시네이트의 반응 혼합물 (33)의 크로마토그램 (방사성 추적).
도 4: (시스)-벤질 3-[18F]플루오로시클로부탄카르복실레이트 (35)의 크로마토그램 (방사성 추적).
도 5: 3-[18F]플루오로시클로부탄카르복실레이트 (36)의 크로마토그램 (방사성 추적).
도 6 및 도 7: A549 인간 폐 암종 세포주에서 화합물 29의 흡수.
도 8: 방사성 표지된 [18F] 화합물 32b의 A549 세포 내로의 흡수.
도 9: 경쟁 실험 및 방사성 표지된 화합물 32b ([18F] 표지됨)의 A549 세포 내로의 흡수.
제1 측면에서, 본 발명은 방사성 동위원소로 표지하기에 적합한 신규 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, S, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', O 또는 S이고,
C는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
D는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이고,
F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이고,
p는 1 내지 3이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이고,
A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재한다.
화학식 I의 화합물은 보호기에 의해 본 발명의 화합물의 기능적 실체 (entity)에서 임의로 보호된다. 공지된 보호기로는 알콜-, 아민-, 아미녹시-, 카르보닐-, 카르복실-, 케톤-, 알데히드-, 아미노 알콜-, 포스페이트- 보호기가 있다. 당업자에게 공지되거나 자명하며 문헌 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, fourth edition]에 기재된 것들 (이들로 한정되지는 않음)로부터 선택된 보호기가 본원에 참고로 포함되었다. 화학식 I의 보호된 화합물은 화학식 Ia의 화합물로 명명된다.
O-보호기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, O-보호기는 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, O-보호기는 t-부틸이다.
N-보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 및 트리페닐메틸을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, N-보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, N-보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)이다.
바람직하게는, A 및 B는 서로 H, -O-, =O, -S-, =S, N(R'), NYR', C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR' 또는 C(O)R'R"로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, A는 -O-, =O, -S-, =S, N(R'), NYR', C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR' 또는 C(O)R'R"이고, B는 H이다.
보다 바람직하게는, B는 -O-, =O, -S-, =S, N(R'), NYR', C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR' 또는 C(O)R'R"이고, A는 H이다.
보다 더 바람직하게는, A는 -O-, C(O), 또는 C(O)O이고, B는 H이다.
보다 더 바람직하게는, B는 -O-, C(O), 또는 C(O)O이고, A는 H이다.
이탈기 (LG)는 방사성 동위원소 원자에 의해 대체될 수 있는 적합한 이탈기이다. 이탈기 (LG)는 당업자에게 공지되거나 자명하며 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, 표 2 (p. 86; 이 표 2의 마지막 도입부는 하기와 같이 수정될 필요가 있다: "n-C4H9S(O)2-O-nonaflat" 대신에 "n-C4F9S(O)2-O-nonaflat")], [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), p. 279-281, 표 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, 반응식 1, 2, 10 및 15]에 기재되거나 명명된 것들 (이들로 한정되지는 않음)로부터 선택된 이탈기이다.
이탈기 (LG)는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, LG는 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시 및 (2-니트로-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, LG는 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 (4-니트로-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, D가 이탈기 (LG)인 경우, C는 H이다.
바람직하게는, C가 이탈기 (LG)인 경우, D는 H이다.
바람직하게는, D 또는 C 어느것도 이탈기 (LG)가 아니다.
W는 표적화 작용제 또는 벡터가 소형 실체에 결합하기에 적합한, 당업계에 널리 공지된 링커이다.
바람직하게는, W는 NR', O, C(R'R"), 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 아미노산, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m (여기서, n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6임)로부터 선택되나, 이들로 한정되지는 않는다.
표적화 작용제 또는 벡터는 전형적으로, 합성 소분자, 제약 활성 화합물 (즉, 약물 분자), 대사물질, 신호전달 분자, 호르몬, 펩티드, 단백질, 수용체 길항제, 수용체 효능제, 수용체 역효능제, 비타민, 필수 영양소, 아미노산, 지방산, 지질, 핵산, 단당류, 이당류, 삼당류 또는 다당류, 스테로이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 선택물 중 일부는 그의 의미가 중복될 것임을 이해할 것이다, 즉, 예를 들어 펩티드는 또한 제약 활성 화합물일 수 있거나, 호르몬은 신호전달 분자 또는 펩티드 호르몬일 수 있다. 게다가, 상기 물질 유형의 유도체도 포함됨을 이해할 것이다.
표적화 작용제 또는 벡터 (또는, 임의로, 임의의 대사물질)는 바람직하게는 표유동물 체내 표적 부위에 특이적으로 결합하는 잔기이다. 이와 관련하여 특이적 결합은 상기 문제의 경우 화합물 표적화 작용제 또는 벡터가 주변 조직 또는 세포에 비해 상기 표적 부위에서 더 큰 정도로 축적됨을 의미한다. 예를 들어, 표적화 작용제 또는 벡터는 포유동물 체내의 병리학적 부위에서 우선적으로 발현되는 수용체 또는 인테그린 또는 효소에 특이적으로 결합할 수 있거나, 또는 표적화 작용제 또는 벡터는 포유동물 체내의 병리학적 부위에서 우선적으로 발현되는 운반체에 의해 특이적으로 운반될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용체, 인테그린, 효소, 또는 운반체는 포유동물 체내의 병리학적 부위, 즉 건강한 대상체에서와 상이하거나 그에 없는 부위에서 배타적으로 발현되거나 그 반대이다. 이와 관련하여, 표적화 작용제 또는 벡터는 바람직하게는, 포유동물 체내의 병리학적 부위에서 배타적으로 발현되거나 그에 존재하며 비-병리학적 부위에서 발현되지 않거나 또는 그에 존재하지 않는 수용체 / 또는 인테그린 / 또는 효소 / 또는 운반체에 특이적으로 결합한다 (후자의 경우는 의심없이 매우 바람직하지만 실행시 드물게 달성된다)고 이해될 것이다.
특이적 결합에 대한 예로는, 감염, 염증, 암, 혈소판 응집, 혈관신생, 괴사, 허혈, 조직 저산소증, 혈관신생 혈관, 알츠하이머 질환 플라크, 죽상동맥경화증 플라크, 췌장 도세포, 혈전, 세로토닌 운반체, 신경에피네프린 운반체, LAT 1 운반체, 아팝토시스 세포, 대식세포, 호중구, EDB 피브로넥틴, 수용체 티로신 키나제, 심장 교감신경 뉴론 등의 부위에 대한 특이적 결합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 표적화 작용제 또는 벡터는 합성 소분자, 제약 활성 화합물 (약물), 펩티드, 대사물질, 신호전달 분자, 호르몬, 단백질, 수용체 길항제, 수용체 효능제, 수용체 역효능제, 비타민, 필수 영양소, 아미노산, 지방산, 지질, 핵산, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류, 스테로이드, 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로는, 표적화 작용제 또는 벡터는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 만니톨, 수크로스, 또는 스타치오스 및 그의 유도체, 글루타민, 글루타메이트, 티로신, 루이신, 메티오닌, 트립토판, 아세테이트, 콜린, 티미딘, 폴레이트, 메토트렉세이트, Arg-Gly-Asp (RGD) 펩티드, 화학주성 펩티드, 알파 멜라노트로핀 펩티드, 소마토스타틴, 봄베신, 인간 프로-인슐린 연결 펩티드 및 그의 유사체, GPIIb/IIIa-결합 화합물, PF4-결합 화합물, αvβ3, αvβ6, 또는 α4β1 인테그린-결합 화합물, 소마토스타틴 수용체 결합 화합물, GLP-1 수용체 결합 화합물, 시그마 2 수용체 결합 화합물, 시그마 1 수용체 결합 화합물, 말초 벤조디아제핀 수용체 결합 화합물, PSMA 결합 화합물, 에스트로겐 수용체 결합 화합물, 안드로겐 수용체 결합 화합물, 세로토닌 운반체 결합 화합물, 신경에피네프린 운반체 결합 화합물, 도파민 운반체 결합 화합물, LAT 운반체 결합 화합물 및 호르몬, 예컨대 펩티드 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 E가 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p이고, F가 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p인 화학식 I의 화합물이며, 화학식 I*의 화합물로 명명된다.
바람직하게는, E는 부재하거나, H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다. 보다 바람직하게는, E는 H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다.
바람직하게는, E는 부재하거나, H, C(R')(R"), 또는 CR'R"이다.
바람직하게는, F는 부재하거나, H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다. 보다 바람직하게는, F는 H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다.
바람직하게는, F는 부재하거나, H, C(R')(R"), 또는 CR'R"이다.
바람직하게는, R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이며, 여기서 n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이다.
바람직하게는, n은 1 내지 3 또는 4 내지 6이고, m은 1 내지 3 또는 4 내지 6이다.
바람직하게는, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 부틸이다.
보다 바람직하게는, R'는 H, OH, 메틸, 에틸 또는 부틸이다.
바람직하게는, R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이며, 여기서 n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이다.
바람직하게는, n은 1 내지 3 또는 4 내지 6이고, m은 1 내지 3 또는 4 내지 6이다.
바람직하게는, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 부틸이다.
보다 바람직하게는, R"는 H, OH, 메틸, 에틸, 부틸 또는 페닐이다.
바람직하게는, X는 (CH2)q이며, 여기서 q는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 방사성 동위원소로 표지하기에 적합하며, 직접 표지에 적합한 신규 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약 염 또는 적합한 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, S, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', -O- 또는 S이고,
C는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
D는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이고,
F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이고,
p는 1 내지 3이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이되,
단, 적어도 E 또는 F가 W-Z이고,
A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F가 부재한다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 방사성 동위원소로 표지하기에 적합하며, 간접 표지에 적합한 신규 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약 염 또는 적합한 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00010
상기 식에서,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', -O- 또는 S이고,
C는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
D는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
p는 1 내지 3이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이되,
단, A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재하고,
E 및 F는 동시에 부재할 수 없다.
제3 실시양태에서, 본 발명은
A가 결합, -O-, -S-, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B가 결합, -O-, -S-, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'인
신규 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, A 및/또는 B는 결합이다.
실시양태 및 바람직한 특징은 함께 조합될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화합물이지만, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure pct00011
(LG: 이탈기
E 및 A는 상기 개시된 바와 같음)
시스-벤질 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00012
시스-3-(벤질옥시)시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트
Figure pct00013
트랜스-3-{3-[N-(2-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)카르바모일]페녹시}시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트
Figure pct00014
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-[트랜스-3-(토실옥시)시클로부틸]-L-티로시네이트
Figure pct00015
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-[시스-3-(토실옥시)시클로부틸]-L-티로스
Figure pct00016
시스-메틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00017
시스-시클로부탄-1,3-디일 비스(톨루엔-4-술포네이트)
Figure pct00018
제2 측면에서, 본 발명은 신규 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00019
상기 식에서,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', O 또는 S이고,
C는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
D는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제이고,
F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제이고,
p는 1 내지 3이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이고,
A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재한다.
W는 당업계에 널리 공지되어 있으며 표적화 작용제 또는 벡터가 소형 실체에 결합하기에 적합한 링커이다.
바람직하게는, W는 NR', -O-, C(R'R"), 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 아미노산, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m (여기서, n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6임)로부터 선택되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
화학식 II의 화합물은 보호기에 의해 본 발명의 화합물의 기능적 실체에서 임의로 보호된다. 공지된 보호기로는 알콜-, 아민-, 아미녹시-, 카르보닐-, 카르복실-, 케톤-, 알데히드-, 아미노 알콜-, 포스페이트- 보호기가 있다.
보호된 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물로 명명된다.
바람직하게는, A 및 B는 서로 H, -O-, =O, -S-, =S, N(R'), NYR', C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR' 또는 C(O)R'R"로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, A는 -O-, =O, -S-, =S, N(R'), NYR', C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR' 또는 C(O)R'R"이고, B는 H이다.
보다 바람직하게는, B는 -O-, =O, -S-, =S, N(R'), NYR', C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR' 또는 C(O)R'R"이고, A는 H이다.
보다 더 바람직하게는, A는 -O-, C(O), 또는 C(O)O이고, B는 H이다.
보다 더 바람직하게는, B는 -O-, C(O), 또는 C(O)O이고, A는 H이다.
W는 당업계에 널리 공지되어 있으며 표적화 작용제 또는 벡터가 소형 실체에 결합하기에 적합한 링커이다.
바람직하게는, W는 NR', -O-, C(R'R"), 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 아미노산, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m (여기서, n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6임)로부터 선택되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
표적화 작용제 또는 벡터는 전형적으로 합성 소분자, 제약 활성 화합물 (즉, 약물 분자), 대사물질, 신호전달 분자, 호르몬, 펩티드, 단백질, 수용체 길항제, 수용체 효능제, 수용체 역효능제, 비타민, 필수 영양소, 아미노산, 지방산, 지질, 핵산, 단당류, 이당류, 삼당류 또는 다당류, 스테로이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 선택물 중 일부는 그의 의미가 중복될 것임을 이해할 것이다, 즉, 예를 들어 펩티드는 또한 제약 활성 화합물일 수 있거나, 호르몬은 신호전달 분자 또는 펩티드 호르몬일 수 있다. 게다가, 상기 물질 유형의 유도체도 포함됨을 이해할 것이다.
표적화 작용제 또는 벡터 (또는, 임의로, 임의의 대사물질)는 바람직하게는 표유동물 체내 표적 부위에 특이적으로 결합하는 잔기이다. 이와 관련하여 특이적 결합은 상기 문제의 경우 화합물 표적화 작용제 또는 벡터가 주변 조직 또는 세포에 비해 상기 표적 부위에서 더 큰 정도로 축적됨을 의미한다. 예를 들어, 표적화 작용제 또는 벡터는 포유동물 체내의 병리학적 부위에서 우선적으로 발현되는 수용체 또는 인테그린 또는 효소에 특이적으로 결합할 수 있거나, 또는 표적화 작용제 또는 벡터는 포유동물 체내의 병리학적 부위에서 우선적으로 발현되는 운반체에 의해 특이적으로 운반될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용체, 인테그린, 효소, 또는 운반체는 포유동물 체내의 병리학적 부위, 즉 건강한 대상체에서와 상이하거나 그에 없는 부위에서 배타적으로 발현되거나 그 반대이다. 이와 관련하여, 표적화 작용제 또는 벡터는 바람직하게는, 포유동물 체내의 병리학적 부위에서 배타적으로 발현되거나 그에 존재하며 비-병리학적 부위에서 발현되지 않거나 또는 그에 존재하지 않는 수용체 / 또는 인테그린 / 또는 효소 / 또는 운반체에 특이적으로 결합한다 (후자의 경우는 의심없이 매우 바람직하지만 실행시 드물게 달성된다)고 이해될 것이다.
특이적 결합에 대한 예로는, 감염, 염증, 암, 혈소판 응집, 혈관신생, 괴사, 허혈, 조직 저산소증, 혈관신생 혈관, 알츠하이머 질환 플라크, 죽상동맥경화증 플라크, 췌장 도세포, 혈전, 세로토닌 운반체, 신경에피네프린 운반체, LAT 1 운반체, 아팝토시스 세포, 대식세포, 호중구, EDB 피브로넥틴, 수용체 티로신 키나제, 심장 교감신경 뉴론 등의 부위에 대한 특이적 결합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 표적화 작용제 또는 벡터는 합성 소분자, 제약 활성 화합물 (약물), 펩티드, 대사물질, 신호전달 분자, 호르몬, 단백질, 수용체 길항제, 수용체 효능제, 수용체 역효능제, 비타민, 필수 영양소, 아미노산, 지방산, 지질, 핵산, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류, 스테로이드, 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로는, 표적화 작용제 또는 벡터는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 만니톨, 수크로스, 또는 스타치오스 및 그의 유도체, 글루타민, 글루타메이트, 티로신, 루이신, 메티오닌, 트립토판, 아세테이트, 콜린, 티미딘, 폴레이트, 메토트렉세이트, Arg-Gly-Asp (RGD) 펩티드, 화학주성 펩티드, 알파 멜라노트로핀 펩티드, 소마토스타틴, 봄베신, 인간 프로-인슐린 연결 펩티드 및 그의 유사체, GPIIb/IIIa-결합 화합물, PF4-결합 화합물, αvβ3, αvβ6, 또는 α4β1 인테그린-결합 화합물, 소마토스타틴 수용체 결합 화합물, GLP-1 수용체 결합 화합물, 시그마 2 수용체 결합 화합물, 시그마 1 수용체 결합 화합물, 말초 벤조디아제핀 수용체 결합 화합물, PSMA 결합 화합물, 에스트로겐 수용체 결합 화합물, 안드로겐 수용체 결합 화합물, 세로토닌 운반체 결합 화합물, 신경에피네프린 운반체 결합 화합물, 도파민 운반체 결합 화합물, LAT1 운반체 결합 화합물 및 호르몬, 예컨대 펩티드 호르몬 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 E가 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p이고, F가 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p인 화학식 I의 화합물이며, 화학식 I*의 화합물로 명명된다.
바람직하게는, E는 부재하거나, H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다. 보다 바람직하게는, E는 H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다.
바람직하게는, E는 부재하거나, H, C(R')(R"), 또는 CR'R"이다.
바람직하게는, F는 부재하거나, H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다. 보다 바람직하게는, F는 H, C(R')(R"), CR'R", 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이다.
바람직하게는, F는 부재하거나, H, C(R')(R"), 또는 CR'R"이다.
바람직하게는, R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이며, 여기서 n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이다.
바람직하게는, n은 1 내지 3 또는 4 내지 6이고, m은 1 내지 3 또는 4 내지 6이다.
바람직하게는, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 부틸이다.
보다 바람직하게는, R'는 H, OH, 메틸, 에틸 또는 부틸이다.
바람직하게는, R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이며, 여기서 n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이다.
바람직하게는, n은 1 내지 3 또는 4 내지 6이고, m은 1 내지 3 또는 4 내지 6이다.
바람직하게는, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 부틸이다.
보다 바람직하게는, R"는 H, OH, 메틸, 에틸, 부틸 또는 페닐이다.
바람직하게는, X는 (CH2)q이며, 여기서 q는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
적합한 방사성 동위원소는 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌 [(Handbook of Nuclear Chemistry, Vol. 4 (Vol. Ed. F. Roesch;Ed. Vertes, A., Nagy, S., Klencsar, Z.,) Kluver Academic Publishers, 2003; pp 119-202)]). 방사성 동위원소는 18F, 11C, 123I, 124I, 125I, 131I, 64Cu2 +, 67Cu2 +, 89Zr, 68Ga3 +, 67Ga3 +, 111In3 +, 14C, 3H, 32P, 89Zr 및 33P의 군으로부터 선택된다.
특히, 양전자 방출 단층촬영 (PET)의 경우, 양전자 방출 방사성 동위원소로서 18F, 123I, 124I, 125I, 또는 131I가 바람직하며, 18F가 보다 바람직하다.
본 발명은 또한 모든 방사성 동위원소 대응물, 즉 비방사성 동위원소, 예를 들어 19F를 포함한다.
바람직하게는, D가 방사성 동위원소인 경우 C는 H이다.
바람직하게는, C가 방사성 동위원소인 경우 D는 H이다.
바람직하게는, E는 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p이고, F는 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
E가 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p이고, F가 H, OR', SR', NR', 또는 CR'p인 화학식 II의 화합물이며, 화학식 II*의 화합물로 명명된다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 방사성 동위원소에 의한 직접 또는 간접 표지로부터 수득한 신규 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00020
상기 식에서,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', -O- 또는 S이고,
C는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
D는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제이고,
F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제이고,
p는 1 내지 3이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이되,
단, 적어도 C 또는 D는 방사성 동위원소이고,
A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재하고,
적어도 E 또는 F는 W-Z이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 방사성 동위원소로 표지되며 간접 표지에 적합한 신규 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00021
　　
상기 식에서,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', -O- 또는 S이고,
Y는 N, NR', O 또는 S이고,
C는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
D는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR'이고,
F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR'이고,
p는 1 내지 3이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이되,
단, 적어도 C 또는 D는 방사성 동위원소이고,
A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재한다.
바람직하게는, A-E 및/또는 B-F는 제2 실시양태의 화학식 II의 화합물을 W-Z (여기서, W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터임)에 커플링시키는데 적합한 잔기이고, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물에 상응한다.
화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물, 및 그의 제약 염, 부분입체이성질체 및 거울상이성젤체는 하기 화학식에 의해 정의된다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00022
<화학식 IIIb>
Figure pct00023
상기 식에서,
LG1은 이탈기이고,
A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
Y는 N, NR', -O- 또는 S이고,
C는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
D는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
q는 0 내지 2이다.
바람직하게는, LG1은 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물을 W-Z와 커플링시키기에 적합한 A-E 또는 B-F이다. 추가로, LG1은 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물을 W-Z와 커플링시키기에 적합한, 당업계에 공지된 임의의 커플링 잔기이며, 여기서 수득된 화합물은 A-W-Z 및/또는 B-W-Z를 갖는 제1 실시양태의 화학식 II의 화합물 또는 A 및/또는 B가 결합인 제1 실시양태의 화학식 II의 화합물이다.
제3 실시양태에서, 본 발명은
A가 결합, -O-, -S-, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
B가 결합, -O-, -S-, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'인
신규 화학식 II, IIIa 또는 IIIb의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, A 및/또는 B는 결합이다.
실시양태 및 바람직한 특징은 함께 조합될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화합물이지만, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure pct00024
,
트랜스-메틸 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00025
,
트랜스-벤질 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트
Figure pct00026
,
N-(2-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-3-[시스-(3-플루오로시클로부틸)옥시]벤즈아미드
Figure pct00027
,
O-(시스-3-[18F]플루오로시클로부틸)-L-티로신
Figure pct00028
,
N-(2-{4-[4-(벤질옥시)페닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-3-[시스-(3-[18F]플루오로시클로부틸)옥시]벤즈아미드
Figure pct00029
,
트랜스-3-[18F]플루오로시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트
Figure pct00030
제3 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다 (반응식 8 참조).
<반응식 8>
방사성 표지 방법
Figure pct00031
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수득 방법은
● 이탈기를 갖지 않는 화학식 I의 화합물 (화학식 I (LG 제외))에 보호기(들)을 임의로 첨가하여 화학식 Ia의 화합물 (LG 제외)을 수득하는 단계,
● 이탈기를 갖지 않는 화학식 I의 화합물 (화학식 I (LG 제외))을 LG와 반응시켜 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및
● 화학식 Ia의 화합물을 임의로 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법은
● 이탈기를 갖지 않는 화학식 I의 화합물 (화학식 I (LG 제외))을 LG와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 Ia (LG 제외) 및 화학식 Ia의 화합물은 그의 관능기(들)가 적합한 보호기(들)로 보호된다.
제2 실시양태에서, 방법은
● 화학식 I의 화합물에 보호기(들)을 임의로 첨가하여 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계,
● 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 수득하는 단계, 및
● 화학식 IIa의 화합물을 임의로 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 직접 표지 방법이다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 방법은
● 화학식 I의 화합물을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함한다.
제3 실시양태에서, 방법은
● 화학식 I*의 화합물에 보호기(들)을 임의로 첨가하여 화학식 I*a의 화합물을 수득하는 단계,
● 화학식 I* 또는 I*a의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 I의 화합물)을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II* 또는 II*a의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 II의 화합물)을 수득하는 단계,
● 화학식 II* 또는 II*a의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 II의 화합물)을 표적화 작용제 또는 벡터 잔기와 반응시겨 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 수득하는 단계, 및
● 화학식 IIa의 화합물을 임의로 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 간접 표지 방법이다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 방법은
● 화학식 I*의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 I의 화합물)을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II*의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 II의 화합물)을 수득하는 단계, 및
● 화학식 II*의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 II의 화합물)을 표적화 작용제 또는 벡터 잔기와 반응시겨 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
를 포함한다.
보다 바람직하게는, 확학식 II의 화합물을 수득하기 위한 방법은
● 화학식 I의 화합물 (여기서 E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p이고, F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p이고, p는 1 내지 3임)을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II의 화합물 (여기서 E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p이고, F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p이고, p는 1 내지 3임)을 수득하는 단계
를 포함한다.
화학식 I, II, IIIa 및 IIIb의 화합물의 실시양태 및 바람직한 특징은 본원에 개시되어 있다.
제4 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, I*, I*a 또는 II, IIa, II*, II*a의 화합물 및 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 염, 수화물, 착체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 예정된 양의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착체, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물, 및 또한 화학식 I 또는 II의 화합물과의 혼합물로 공급되는, 임의로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 함유하는 밀봉 바이알을 포함하는, 방사성약제 조성물의 제조를 위한 키트에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 분말 형태의, 본원 상기에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물, 및 인간을 포함한 동물에게 투여하기 위한 화합물 또는 조성물 용액의 제조에 적절한 용매를 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제6 측면에서, 본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 영상화를 위한 탈보호되거나 또는 비보호된 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 영상화를 위한 방사성 약제의 제조에 있어서 탈보호되거나 또는 비-탈보호된 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다양한 질환 및 생리학상 기능장애는 표적화 작용제에 따라 확인될 수 있다.
정의
본 발명의 목적상, 용어 "표적화 작용제" 또는 벡터는 이하의 의미를 가질 것이다: 표적화 작용제 또는 벡터는 그에 부착된 방사성 핵종을 생물계 내의 특정 부위로 향하게 하거나 상기 부위를 표적으로 하는 화합물 또는 잔기이다. 표적화 작용제 또는 벡터는 포유동물의 신체 내의 표적 부위에 결합하거나 또는 상기 부위에서 축적되는 임의의 화합물 또는 화학적 실체일 수 있는데, 즉, 상기 화합물은 주변 조직에보다 표적 부위에 더 큰 정도로 국소화된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 또는 네오펜틸을 지칭한다. 알킬 기는 과플루오르화되거나 또는 할로겐, 히드록실, C1-C4 알콕시, 또는 C6-C12 아릴 (이는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, 알킬은 C1 내지 C4 또는 C1 내지 C3 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로프-2-엔-1-일, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 1가 또는 2가 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등을 지칭한다.
알케닐 및 알키닐 기는 할로겐, 히드록실, 알콕시, -CO2H, -CO2알킬, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 아실, 또는 C1-C6 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유한 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 치놀릴 (chinolyl), 또는 티아졸릴을 지칭한다. 아릴 기는 할로겐, 히드록실, 알콕시, -CO2H, -CO2알킬, -NH2, 알킬-NH2, C1-C20 알킬-티올라닐, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 알킬, C1-C20 아실, 또는 C1-C20 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 방향족 특질의 소실을 야기하는 것이 아닌 한, 상기 헤테로원자는 산화될 수 있는데, 예를 들어, 피리딘 잔기는 산화되어 피리딘 N-옥시드를 제공할 수 있다.
용어 "치환된"은, 언제 사용되더라도, "치환된"을 사용하는 표현에서 명시되는 원자 상의 하나 이상의 수소가 명시된 군에서 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하지만, 단, 상기 명시된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않아야 하며, 상기 치환이 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 제약 조성물로의 제형화에서 존속할 수 있기에 충분히 견고한 화합물을 산출해야 하는 것을 조건으로 한다. 상기 치환기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6) 알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있다.
할로겐은 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐은 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
본 발명의 방사성 동위원소는 PET 방사성 동위원소 및 SPECT 방사성 동위원소이다. 적합한 PET 방사성 동위원소 (29)는 당업계에 익히 공지되어 있다 (Handbook of Nuclear Chemistry, Vol. 4 (Vol. Ed. F. Roesch;Ed. Vertes, A., Nagy, S., Klencsar, Z.,) Kluver Academic Publishers, 2003; pp 119-202). SPECT 영상화를 위한 적합한 방사성 동위원소-함유 복합체 (30)는 당업계에 익히 공지되어 있다 ((Handbook of Nuclear Chemistry, Vol. 4 (Vol. Ed. F. Roesch;Ed. Vertes, A., Nagy, S., Klencsar, Z.,) Kluver Academic Publishers, 2003; pp 279-310). 방사능 표지는 방사성 동위원소-함유 복합체이고/이거나 상기 화합물 또는 복합체에 공유적으로 결합된 잔기 또는 원자이다. 방사성 동위원소는 99 mTc, 18F, 11C, 123I, 124I, 125I, 131I, 64Cu2 +, 67Cu2 +, 89Zr, 68Ga3 +, 67Ga3 +, 111In3 +, 14C, 3H, 32P, 89Zr 및 33P로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히, 양전자 방출 단층촬영 (PET)의 경우, 18F, 68Ga, 64Cu 또는 124I가 양전자 방출 방사성 동위원소로서 바람직하며, 18F 또는 68Ga가 보다 바람직하다. 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)의 경우, 123I, 125I, 111In, 및 99 mTc가 바람직하며, 123I 또는 99 mTc가 보다 바람직하다.
본원에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 이용된 용어 "이탈기"는 당업자에 공지되어 있거나 자명하며, 친핵성 작용제에 의해 어떤 화학적 물질로부터 분리될 수 있는 원자 또는 원자들의 기를 의미한다. 이의 예는, 예를 들어 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125]의 표 2 (p. 86; (상기 표 2의 마지막 항목은 "n-C4H9S(O)2-O- 노나플레이트" 대신 "n-C4F9S(O)2-O- 노나플레이트"로 정정될 필요가 있음), 문헌 [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281]의 표 5.8; 또는 문헌 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83]의 반응식 1, 2, 10 및 15 및 기타; 문헌 [Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50]의 반응식 4 (pp. 25), 반응식 5 (pp. 28), 표 4 (pp. 30), 도 7 (pp. 33)에 명시적으로 제시되어 있다.
용어 "아미노산"은 사용되는 곳에서 언제나, 나타내도록 의도되었다.
본원에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 이용된 용어 "N-보호기" (아민-보호기)는 당업자에 공지되어 있거나 또는 자명하며, 이들로 한정되지는 않지만 보호기의 부류, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴로부터 선택되며, 이들로 한정되지는 않지만 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653] (이 문헌은 이로써 참고로 본원에 포함됨)에 기재된 것들로부터 선택된다.
본원에서 이용된 용어 "O-보호기"는 화합물의 다른 기능적 부위를 수반하는 반응을 수행하는 동안 카르복실산 작용기를 차단 또는 보호하는데 이용되는 카르복실산 보호기를 지칭한다. 카르복시 보호기는 문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" pp. 152-186 (1981)]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이로써 본원에 참고로 포함된다. 상기와 같은 카르복시 보호기는 당업자들에 익히 공지되어 있으며, 카르복실 기의 보호에서 광범위하게 사용되어 왔다. 대표적인 카르복시 보호기는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3차 부틸 등); 아릴알킬, 예를 들어, 페네틸 또는 벤질 및 치환된 그의 유도체, 예컨대 알콕시벤질 또는 니트로벤질 기 등이다.
본원에서 사용된 용어 "단백질"은, 비제한적으로 적어도 약 20개 또는 그 이상의 아미노산 (이의 D형 및/또는 L형 모두)을 갖는 것으로서, 이들로 한정되지는 않지만 펩티드, 효소, 당단백질, 호르몬, 수용체, 항원, 항체, 성장 인자 등을 비롯한 임의의 단백질을 의미한다. 단백질의 의미에는 약 20개 초과의 아미노산, 약 50개 초과의 아미노산 잔기, 및 간혹 심지어 약 100개 또는 200개 초과의 아미노산 잔기를 갖는 것들이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "펩티드"는 1개 이상의 펩티드 결합을 포함하는 임의의 실체를 지칭하며, D 및/또는 L 아미노산을 포함할 수 있다. 용어 펩티드의 의미는 간혹 본원에서 상기 정의된 바와 같은 용어 단백질과 중첩될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 펩티드는 적어도 2 내지 약 100개의 아미노산, 바람직하게는 2 내지 약 50개의 아미노산을 갖는다. 그러나, 가장 바람직하게는, 펩티드는 2 내지 약 20개의 아미노산을 가지며, 일부 실시양태에서는 2 내지 약 15개의 아미노산을 갖는다.
용어 "소분자"는 약 1000 원자 단위 미만의 모든 분자를 포함하도록 의도된 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 소분자는 천연 공급원으로부터의 것이거나 또는 합성에 의해 제조된 것일 수 있는 펩티드이다. 다른 실시양태에서, 소분자는 비-펩티드성/단백질성 유기 분자이며, 바람직하게는 합성에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 소분자는 제약 활성 화합물 (즉, 약물), 또는 그의 전구약물, 약물의 대사산물, 또는 천연 생물학적 과정, 예를 들어, 자극에 반응하여 나타나는 효소적 작용 또는 기관 작용과 관련된 반응의 생성물이다. 소분자의 분자량은 일반적으로 약 75 내지 약 1000이다.
실험부 :
약어
Figure pct00032
1. 실험 화학
1.1 트랜스-3- 플루오로시클로부탄카르복실산 (5)의 비방사성 합성 - 합성 경로 1
화합물 5는 보결 분자단이며, 후에 공지의 커플링 방법에 의해 생물학적 분자, 예컨대 펩티드 또는 소분자에 커플링시킬 수 있다.
메틸 3- 옥소시클로부탄카르복실레이트 (1)
Figure pct00033
디클로로메탄 (2500 mL) 중의 3-옥소시클로부탄카르복실산 (50 g, 438 mmol), 메탄올 (17.75 mL; 438 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (5.37 g, 43.7 mmol) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (126 g, 657 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 (3*200 mL), 수성 상을 수합하여 디클로로메탄으로 역추출하였다 (2* 100 mL). 수합한 유기 상을 0.5M 염산 (200 mL), 반 포화 (half saturated) 탄산수소나트륨 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태가 되도록 농축시켜 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (1) (54 g; 421 mmol; 96％)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
시스 - 메틸 3- 히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2)
Figure pct00034
메탄올 중의 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (1) (50 g, 390 mmol)의 용액을 얼음 조 상에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (15 g, 397 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였는데, 이 시간이 지난 후 TLC-분석 (디클로로메탄/10％ 메탄올, 과망간산칼륨) 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. pH 7에 도달할 때까지 디옥산 중의 4M 염산을 첨가한 후, 혼합물을 메탄올 (1000 mL)로 희석하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 디클로로메탄2 (300 mL) 중에 재-현탁시켰다. 이를 물 (2*150 mL), 포화 탄산수소나트륨 (2*150 mL), 물 (150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄=1:1)로 정제하여 (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2) (20.06 g; 154 mmol, 39％)를 수득하였으며, 시스가 우세하였다. 화합물 2는 히드록시가 [19F]로 대체되는 비방사성 (cold) [19F]-표지를 위한 전구체이다.
시스 - 메틸 3-( 토실옥시 ) 시클로부탄카르복실레이트 (3)
Figure pct00035
디클로로메탄 (300 mL) 중의 (시스)-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2) (10 g, 76.8 mmol)의 용액에 피리딘 (9.4 mL) 및 토실 무수물 (27.56 g, 84.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (200 mL) 중에 재현탁시키고, 0.5M 염산 (2*60 mL), 포화 탄산수소나트륨 (2*60 mL), 물 (60 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 시스가 우세한 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (18 g). 이를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄=1:4)로 정제하여, 시스-메틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 (3) (14.9 g)가 우세한 분획 및 오염성 분획 (1.5 g; 시스-메틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 = 1:1)을 수득하였다. 상기 첫번째 분획 (14.9 g)을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1200 ml); 및 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄= 0:1에서 1:4 구배로 추가로 정제하여, 시스-메틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 (3) (4.9 g)의 순수한 분획, 트랜스-이성질체 (4.95 g)로 오염된 분획 및 더 오염된 2개의 분획 (각각, 0.84 및 1.38 g)을 수득하였다. Cy=45-55％.
화합물 3은 토실레이트가 [18F]로 대체되는 방사성 (hot) [18F]-표지를 위한 전구체이다.
트랜스- 메틸 3- 플루오로시클로부탄카르복실레이트 (4)
Figure pct00036
트랜스-메틸 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트 (4)는, 트랜스-벤질 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트 (9)에 대해 기재된 바와 동일한 방법에 따라 시스-메틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (2)로부터 수득된다.
트랜스-3- 플루오로시클로부탄카르복실산 (5)
Figure pct00037
트랜스-3-플루오로시클로부탄카르복실산 (5)는 이하에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 트랜스-메틸 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트 (4)로부터 수득된다.
1.2 트랜스-3- 플루오로시클로부탄카르복실산 (5)의 비방사성 합성 - 합성 경로 2
벤질 3- 옥소시클로부탄카르복실레이트 (6)
무수 톨루엔 (100 mL) 중의 3-옥소시클로부탄카르복실산 (10 g, 87.6 mmol)에 벤질 알콜 (9.1 mL, 87.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.4 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 딘-스탁 (Dean-Stark) 조건 하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공하에 건조 상태가 되도록 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 0-100％ 구배)를 이용하여 정제하여 벤질 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (6) (16 g; 89％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00039
시스 -벤질 3- 히드록시시클로부탄카르복실레이트 (7)
Figure pct00040
아르곤 하의 무수 테트라히드로푸란 중의 벤질 3-옥소시클로부탄카르복실레이트 (6) (16 g, 78.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 (78.4 mL, 78.3 mmol) 중의 1M 리튬 트리-tert-부톡시알루미노수소화물을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (수성) (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 0-100％ 구배)로 정제하여 시스-벤질 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (7) (14.5 g; 90％) (시스가 우세함)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00041
화합물 7은 히드록시가 [19F]로 대체되는 비방사성 [19F]-표지에 대한 전구체이다.
( 시스 )-벤질 3-( 토실옥시 )- 시클로부탄카르복실레이트 (8)
Figure pct00042
무수 디클로로메탄 (75 mL) 중의 시스-벤질 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (7) (2.24 g, 11 mmol)의 용액에 피리딘 (5.34 ml, 66 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 무수 디클로로메탄 (23 mL) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.19 g, 22 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 (300 mL) 중에 재현탁시키고, 2M 염산 (150 mL), 물 (150 mL), 2M 수산화나트륨 (150 mL) 및 물 (150 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 0-100％ 구배)로 정제하여, 시스-벤질 3-(4-메틸벤젠술폰일)-시클로부탄카르복실레이트 (8) (2.1 g, 53.6％)를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00043
4.74 ppm 및 2.70 ppm에서의 양성자 (시클로부틸 고리 내의 메틴 (methine) 양성자에 상응함) 간의 명백한 오버하우저 (Overhauser) 효과를 나타내는 1H NOESY에 의해 시스 이성질체가 확인됨
화합물 8은 토실레이트가 [18F]로 대체되는 방사성 [18F]-표지에 대한 전구체이다.
트랜스-벤질 3- 플루오로시클로부탄카르복실레이트 (9)
Figure pct00044
무수 디클로로메탄 (50 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 시스-벤질 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (7) (6.4 g, 31 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)？ (테트라히드로푸란 중 2.33M, 20 mL, 46.6 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료시 황색 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 50분 동안 교반하였다. 2M 수산화나트륨 (50 mL, 기체 발생)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 3차 증류 (triple distillation)로 정제하여 (0.05 mbar에서 b.p. 102-104℃), 트랜스-벤질 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트 (9) (2.7 g, 42％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00045
5.24 ppm 및 3.22-3.11 ppm에서의 양성자 (시클로부틸 고리 내 메틴 양성자에 상응함) 간 오버하우저 효과가 없음을 나타내는 1H NOESY에 의해 트랜스 이성질체가 확인됨
트랜스-3- 플루오로시클로부탄카르복실산 (5)
Figure pct00046
메탄올 (50 mL) 중의 트랜스-벤질 3-플루오로시클로부탄카르복실레이트 (9) (2.7 g, 13 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 메탄올 (50 mL) 중의 Pd/C (10％, 200 mg)의 슬러리를 첨가하였다. 상기 플라스크를 비우고, H2-기체로 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 없는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 3차 증류로 정제하여 (0.9-1.0 mbar에서 b.p. 83-85℃), 트랜스-3-플루오로시클로부탄카르복실산 (5) (1.53 g, 정량적)을 결정성 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
5.23 ppm 및 3.20-3.08 ppm에서의 양성자 (시클로부틸 고리 내 메틴 양성자에 상응함) 간 오버하우저 효과가 없음을 나타내는 1H NOESY에 의해 트랜스 이성질체가 확인됨
1.3 트랜스-3- 플루오로시클로부탄올 (15) 및 트랜스-3- 플루오로시클로부틸 4-메 틸벤젠술포네이 트 (16) 및 [ 18 F] 표지에 대한 전구체(12,13)의 비방사성 합성 (반응식 10)
화합물 15는 보결 분자단이고, 화합물 16은 아미노산 또는 펩티드와의 커플링에 적합한 이탈기로 치환된 보결 분자단이다 (반응식 9).
시스 -3-( 벤질옥시 ) 시클로부탄 -1-올 (10)
Figure pct00048
에탄올 (170 mL) 중의 3-(벤질옥시)시클로부타논 (문헌 [Chem. Ber., 1957, 90, 1424] 및 [Appl. Radiat. Isot. 2003, 58, 657], 11.16 g; 63.3 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 수소화붕소나트륨 (2.4 g; 63.4 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다 (첫번째 분량만이 발열성을 나타내었음). 혼합물을 0°에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 시간 후 TLC-분석 (에틸 아세테이트/헵탄=1:2) 결과, 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 1H-NMR 결과, 보론산 염이 단리된 것으로 나타났다. 혼합물을 메탄올 (250 mL)에 재용해시켰으며, 기체 발생이 동반되었다. pH (약 7)의 변화가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 상기 용액에 1M 염산 (약 15 mL)을 1 mL 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에탄올로 스트리핑(stripping)하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 및 디에틸 에테르 (60 mL)로 분할되게 하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 (2*60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 수합하여 1M 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 건조 상태가 되도록 농축시켜, 시스-3-(벤질옥시)시클로부탄-1-올 (10) (10.33 g; 57.9 mmol; 91.5％)을 시스가 우세하게 수득하였다.
화합물 10은 히드록시가 [19F]로 대체되는 비방사성 [19F]-표지에 대한 전구체이다.
시스 -3- 벤질옥시시클로부틸 톨루엔-4- 술포네이트 (11)
Figure pct00049
디클로로메탄 (280 mL) 중의 시스-3-(벤질옥시)시클로부탄-1-올 (10) (11.3 g; 63.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (13.2 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (40 mL) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (14.5 g; 76 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 및 실온에서 추가 40시간 교반하였다. 혼합물을 물 (2*50 mL)로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 역추출하였다. 유기 상을 수합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 6 (22.59 g)을 시스-3-벤질옥시시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트가 우세하게 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 (600 g); 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄 (1:6))로 정제하여, 시스-3-벤질옥시시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트 (6.08 g)의 순수한 분획 및 불순물이 섞인 분획 (7.8 g)을 수득하였고, 후자를 두번째로 정제하여, 순수한 시스-3-벤질옥시시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트 (6.1 g) 및 오염된 분획 (2.7 g), 및 이와 더불어 일부 출발 물질 (1.77 g)을 수득하였다. 시스-3-벤질옥시시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트 (11)의 총 수율 (12.1 g; 36.4 mmol; 57.5％). 이 화합물도 또한 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화된다.
( 시스 )-3- 히드록시시클로부틸 톨루엔-4- 술포네이트 (12)
Figure pct00050
시스-3-(벤질옥시)시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트 (11) (6.1 g, 18.35 mmol, 분획 2의 두번째 컬럼 크로마토그래피 후)를 에탄올 (110 mL)에 용해시키고, 상기 용액 내로 질소를 버블링(bubbling)시켰다. Pd-차콜 (charcoal) (10％; 2.28 g)을 첨가한 후, 혼합물을 풍선 압력 하에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 모든 휘발 물질을 진공하에 증발시켜, 오일로서의 표제 화합물 (4.1 g; 16.9 mmol; 92％)을 수득하였다.
시스 - 시클로부탄 -1,3- 디일 비스 (톨루엔-4- 술포네이트 ) (13)
Figure pct00051
디클로로메탄 중의 시스-3-히드록시시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트 (12) (4.29 g; 17.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (2.9 mL)을 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 무수물 (8.67 g; 26.6 mmol; 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 혼합물을 건조 상태가 되도록 농축시키고, 디에틸 에테르 (750 mL) 중에 재-현탁시켰다. 현탁액을 0.5M 염산 (2*10 mL), 포화 탄산수소나트륨 (15 mL) 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발에 의해 건조시켜, 조 시스-시클로부탄-1,3-디일 비스(톨루엔-4-술포네이트) (5.3 g)를 수득하였다.
시스-3-히드록시시클로부틸 톨루엔-4-술포네이트 (0.9 g)로부터 조 시스-시클로부탄-1,3-디일 비스(톨루엔-4-술포네이트) (525 mg)의 두번째 배치물(batch)을 제조하였다. 상기 조 배치물을 수합하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄 (1:6)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 시스-시클로부탄-1,3-디일 비스(톨루엔-4-술포네이트) (4.95 g; 12.5 mmol) 및 두번째 순수한 분획 (400 mg; 1 mmol)을 수득하였다. 시스-시클로부탄-1,3-디일 비스(톨루엔-4-술포네이트)의 총 수율 (5.35 g; 13.5 mmol; 64％).
화합물 13은 하나의 토실레이트가 [18F]로 대체되는 방사성 [18F]-표지에 대한 전구체이다.
트랜스-(3- 플루오로시클로부틸 ) 벤질 에테르 (14)
Figure pct00052
25 mL 무수 디클로로메탄 0.86 ml (6.54 mmol) 중의 0.9 g (5.54 mmol) 시스-3-(벤질옥시)시클로부탄-1-올 (10)의 얼음-냉각된 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 이어서 25℃에서 밤새 교반하였다. 황갈색 반응 혼합물을 20 mL 물로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추출하였다 (2x 디클로로메탄). 유기층을 수합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:2, Rf ~ 0.66)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 306 mg (30％)
Figure pct00053
트랜스-3- 플루오로시클로부탄 -1-올 (15)
Figure pct00054
10 mL 메탄올 중의 152 mg (0.84 mmol)의 트랜스-(3-플루오로시클로부틸) 벤질 에테르 (14)의 용액을 차콜 (50％ 수화(wet)) 상의 140 mg 10％ 팔라듐과 함께 교반하였다. 혼합물을 수소 정압 하에서 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:2, Rf ~ 0.26)에서 단일 반점을 나타내었다
수율: 54 mg (71％)
Figure pct00055
트랜스-3- 플루오로시클로부틸 톨루엔-4- 술포네이트 (16)
Figure pct00056
5 ml 디클로로메탄 중의 50 mg (0.56 mmol)의 트랜스-3-플루오로시클로부탄-1-올 (15)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 82 μL (1 mmol) 피리딘을 첨가한 후, 201 mg (0.62 mmol)의 p-톨루엔술폰산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 대기 하에서 5시간 동안 교반하고, 25℃에 도달하도록 밤새 방치하였다. 황색 용액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 5 mL 염산 (0.5 M)에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 (수성)으로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 오일을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:2, Rf ~ 0.53)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 59 mg (43％)
Figure pct00057
<반응식 9>
Figure pct00058
<반응식 10>
Figure pct00059
1.4 2-{2-[4-( 시클로부틸옥시 ) 페닐 ]-5,7- 디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일}-N,N- 디에틸아세트아미드 (17)의 합성
Figure pct00060
질소 하의 2 mL 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 14.8 mg (42.56 mmol)의 N,N-디에틸-2-[2-(4-히드록시페닐)-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]아세트아미드에 7 mg 수소화나트륨을 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 11.3 μL의 시클로부틸브로마이드를 첨가하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 10 mL의 얼음물을 첨가하고, 디클로로메탄 (3x10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 수합하여, 물 (10 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (수성, 10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 95％ 디클로로메탄 / 5％ 메탄올을 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제한 후, 이어서 정제용 HPLC 정제 (ACE 5um C18 250x10mm, 50％ 아세토니트릴/물, 유속: 3 mL/분 흐름)에 적용하였다. 생성물 분획을 수집하고, 밤새 동결 건조하여, 백색 고체를 수득하였다.
수율: 10 mg (57％)
Figure pct00061
1.5 N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 )-3-[(3- 플루오로시클로부틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드 (24) 및 [ 18 F]-표지에 대한 전구체 (23)의 비방사성 합성
벤질 2-(3- 아세톡시벤조일아미노 )아세테이트 (18)
Figure pct00062
30.4 g (90 mmol) 글리신 벤질에스테르 p-톨루엔 술포네이트 염을 2상 계의 디클로로메탄 및 수성 포화 탄산수소나트륨 용액 중에 용해시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다.
13.09 g (79.25 mmol)의 유리 아민을 수득하고, 이를 후속 커플링 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
-15℃의 150 mL 테트라히드로푸란 및 11 mL 트리에틸 아민 (79.25 mmol) 중의 14.28 g (79.25 mmol) 3-아세톡시벤조산의 용액에, 11.39 ml (87.2 mmol) 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고, 용액을 이 온도에서 추가 15분 동안 유지시켰다. 그런 다음, 상기 저온의 용액에 50 mL 테트라히드로푸란 및 50 mL 디클로로메탄 중의 13.09 g의 글리신 벤질 에스테르 및 11 mL 트리에틸 아민 (79.25 mmol)을 서서히 첨가하고, 온도를 추가 15분 동안 10℃ 미만으로 유지한 후, 실온이 되도록 방치하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올 구배를 이용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 24.6 g (95％).
2-(3- 아세톡시벤조일아미노 )-아세트산 (19)
Figure pct00063
300 mL 메탄올 중의 19.64 g (60 mmol)의 (3-아세톡시벤조일아미노)-아세트산 벤질 에스테르 (18)의 용액에 3 g의 차콜 상 Pd (10％)를 첨가하고, 현탁액을 수소 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다.
수율: 14.2 g (정량적).
벤질 4-피페라진-1- 일페닐 에테르 (20)
Figure pct00064
모든 유리제품을 100℃에서 건조시켰다. 60 mL 톨루엔 중의 4.32 g (50.16 mmol)의 피페라진의 용액에 459 mg (0.5 mmol)의 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0) 및 423 mg (0.68 mmol)의 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)을 첨가하였다. 그런 다음, 40 mL 테트라히드로푸란 중의 12 g (45.6 mmol)의 4-벤질옥시-브로모벤젠의 용액을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 중의 6.56 g (68.27 mmol)의 나트륨 t-부틸레이트의 현탁액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 구배를 이용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 12.2 g (45.7％).
3-[N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 ) 카르바모일 ] 페닐 아세테이트 (21)
Figure pct00065
-15℃의 70 mL 테트라히드로푸란 및 0.40 ml 트리에틸 아민 (2.87 mmol) 중의 654 mg (2.76 mmol) (3-아세톡시벤조일아미노)아세트산 (19)의 용액에, 0.396 mL (3.03 mmol) 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고, 용액을 이 온도에서 추가 15분 동안 유지시켰다. 이어서, 이 저온의 용액에 30 ml 테트라히드로푸란 및 30 ml 디클로로메탄 중의 1.7 mL 트리에틸 아민 (12.25 mmol) 및 740 mg의 1-(4-벤질옥시페닐)피페라진 (20)을 서서히 첨가하고, 온도를 추가 15분 동안 10℃ 미만으로 유지시키고, 그런 다음 실온이 되도록 방치하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 390 mg (30％).
N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 )-3- 히드록시벤즈아미드 (22)
Figure pct00066
230 mg (0.47 mmol)의 아세테이트 아세트산 3-{2-[4-(4-벤질옥시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸카르바모일}페닐 에스테르 (21)를 30 mL의 에탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1.5 mL 3N 수산화나트륨을 첨가한 후, 용액을 1시간 동안 교반하고, pH가 pH 7 미만이 될 때까지 빙초산을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올로부터 결정화시켰다.
수율: 200 mg (95％).
화합물 22는 히드록시가 [19F]로 대체되는 비방사성 [19F]-표지에 대한 전구체이다.
트랜스-3-{3-[N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 ) 카르바모일 ] 페녹시 } 시클로부틸 톨루엔-4- 술포네이트 (23)
Figure pct00067
3 mL N,N-디메틸포름아미드에 용해된 111 mg N-{2-[4-(4-벤질옥시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3-히드록시벤즈아미드 (22)에 198 mg (0.5 mmol) 시클로부탄디토실레이트 및 69 mg (0.5 mmol) 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 마이크로파 (고)에서 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다.
수율: 65 mg (39％).
화합물 23은 토실레이트가 [18F]로 대체되는 방사성 [18F]-표지에 대한 전구체이다.
N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 )-3-[ 시스 -(3- 플루오로시클로부틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드 (24)
Figure pct00068
3 mL 테트라히드로푸란에 용해된 60 mg (0.09 mmol)의 N-{2-[4-(4-벤질옥시페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3-(3-톨루엔술포닐옥시시클로부틸옥시)벤즈아미드에 63 mg (0.2 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 마이크로파 (보통)에서 가열시켰다. 추가 분량의 63 mg (0.2 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물을 첨가하고, 100℃에서 30분 동안 마이크로파 (보통)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트)로 정제하였다.
수율: 12 mg (26％).
1.6 [ 19 F]- 플루오로 표지된 티로신 및 직접 표지를 위한 전구체의 비방사성 합성 (반응식 11)
메틸 O-[트랜스-3-( 벤질옥시 ) 시클로부틸 ]-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 티로시네이트 (25)
Figure pct00069
25 mL 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.02 g (3.35 mmol)의 Boc-Tyr-OMe 및 1.327 g (7.37 mmol)의 시스-3-(벤질옥시)시클로부탄올 (10)의 용액에 1.197 mL (7.37 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가하였다. 황색 용액을 5분 동안 질소 대기 하에서 교반한 후, 1.975 g (7.37 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 25℃에서 23시간 동안 교반하고, 80℃ 및 19 mbar에서 감압하에 농축시켰다. 조 오일을 50 mL 클로로포름에 용해시키고, 30 mL 물로 3회 세척하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 농축시켜, 5.556 g의 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:2, Rf ~ 0.46)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 1.35g (88％)
Figure pct00070
메틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-O-(트랜스-3- 히드록시시클로부틸 )-L- 티로시네이트 (26)
Figure pct00071
20 mL 메탄올 중의 1.346 g (2.96 mmol)의 메틸 O-[트랜스-3-(벤질옥시)시클로부틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-티로시네이트 (25)의 용액을 500 mg의 차콜 (50％ 수화) 상 10％ 팔라듐과 함께 교반하였다. 혼합물을 수소 정압 하에서 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트, Rf ~ 0.54)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 1.02g (93％)
Figure pct00072
메틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-O-( 시스 -3- 플루오로시클로부틸 )-L- 티로시네이트 (27)
Figure pct00073
질소 하에서 교반하여, 658 mg (1.80 mmol)의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(트랜스-3-히드록시시클로부틸)-L-티로시네이트 (26)를 25 mL 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 얼음 조를 이용하여 0℃로 냉각시키고, 358 μL (2.70 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에 도달하도록 밤새 방치하였다.
조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:2, Rf ~ 0.62)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 257 mg (38％)
Figure pct00074
N-( tert - 부톡시카르보닐 )-O-( 시스 -3- 플루오로시클로부틸 )-L-티로신 (28)
Figure pct00075
1 mL 메탄올 중의 11 mg (30.8 μmol)의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시스-3-플루오로시클로부틸)-L-티로시네이트 (27)의 용액에 100 μL 1M 수산화리튬을 첨가하였다. 맑은 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 80 μL의 1M 염산을 이용하여 혼합물을 중화시키고, 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 포화 염화나트륨 (수성)으로 세척하고, 증발에 의해 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재-용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 10 mg을 수득하였다.
수율: 10 mg (92％)
Figure pct00076
O-( 시스 -3- 플루오로시클로부틸 )-L-티로신 트리플루오로아세테이트 염 ( FCBT ) (29)
Figure pct00077
9 mg (25.4 μmol)의 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시스-3-플루오로시클로부틸)-L-티로신 (28)을 디클로로메탄에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 디클로로메탄 중의 100 μL의 25％ (v/v) 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 7.5 mg의 백색 고체를 수득하였다.
수율: 7 mg (73％)
Figure pct00078
메틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-O-[트랜스-3-( 토실옥시 ) 시클로부틸 ]-L- 티로시네이트 (30a)
Figure pct00079
145.3 mg (0.40 mmol)의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(트랜스-3-히드록시시클로부틸)-L-티로시네이트 (26)를 질소 하에서 16 mL 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 62.9 mg (0.80 mmol)의 피리딘을 첨가한 후, 194.7 mg (0.60 mmol)의 p-톨루엔술폰산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 교반하고, 25°에 도달하도록 밤새 방치하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 1:1, Rf ~ 0.58)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 162 mg (78％)
Figure pct00080
화합물 30a는 토실레이트가 [18F]로 대체되는 방사성 [18F]-표지에 대한 전구체이다.
메틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-O-[ 시스 -3-( 토실옥시 ) 시클로부틸 ]-L- 티로스 (30b)
Figure pct00081
100 mg (0.27 mmol)의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(트랜스-3-히드록시시클로부틸)-L-티로시네이트 (26) 및 137 mg (0.54 mmol)의 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (PPTS)를 2 mL 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 질소 하에서 교반하였다. 1 mL 테트라히드로푸란 중의 용액으로서의 143 mg (0.54 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조에서 냉각시켰다. 86 μL (0.54 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 10분 동안, 이어서 25℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 (수성)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 조 오일을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 TLC (에틸 아세테이트/헥산 2:1, Rf ~ 0.59)에서 단일 반점을 나타내었다.
수율: 34 mg (24％)
Figure pct00082
화합물 30b는 토실레이트가 [18F]로 대체되는 방사성 [18F]-표지에 대한 전구체이다.
<반응식 11>
Figure pct00083
2. 실험 - 방사화학
2.1 [18F]플루오로 표지된 티로신: 간접법
3-[ 18 F] 플루오로시클로부틸 톨루엔-4- 술포네이트 (31)
Figure pct00084
방사성 플루오르화 (radiofluorination)에서 5 mg 크립토픽스 (Kryptofix) (K222) 및 1.8 mg 탄산칼륨을 함유한 2 mL의 0.14 mL 물/ 0.86 mL 아세토니트릴을 이용하여 QMA 카트리지 (1 M 중탄산나트륨으로 평형화, 10 mL 물로 세척)로부터 [18F]플루오라이드 (705 MBq)를 반응 바이알 내로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 경량 N2-스트림 하에 90℃에서 건조시키고, 추가의 아세토니트릴을 첨가하고, 상기 건조 과정을 반복하였다. 500 μL 아세토니트릴 중의 전구체 시스-시클로부틸 비스-(4-메틸벤젠술포네이트) (13) (5 mg)를 상기 반응 바이알에 첨가하고, 반응물을 130℃에서 20분 동안 교반하였다. 조 생성물을 워터스 (Waters) C18 라이트 (5 mL 에탄올, 5 mL 물로 평형화)에 통과시키고, 3 mL 물로 세척하고, 1 mL 아세토니트릴 또는 1 mL 디메틸 술폭시드로 용리시켜, 정제하였다. 반응 혼합물 및 단리된 생성물을 방사성 TLC ((radioTLC)) 및 방사성-HPLC (radio-HPLC)로 분석하였다. 방사화학적 수율은 40％ (붕괴 보정됨)였고, 방사화학적 순도는 99％를 초과하였다.
화합물 31은 화합물 32의 합성을 위한 [18F]-중간체이다.
도 1은 정제된 톨루엔-4-술폰산 3-[18F]플루오로-시클로부틸 에스테르 (31)의 크로마토그램 (방사성 추적)을 제시하며, 아래의 표 1은 상기 크로마토그램에 수반되는 것이다.
<표 1>
Figure pct00085
나트륨 O-( 시스 -3-[ 18 F] 플루오로시클로부틸 )-L- 티로시네이트 (32a) ( 간접법 1)
Figure pct00086
디메틸 술폭시드 (1 mL) 중의 톨루엔-4-술폰산 3-[18F]플루오로시클로부틸 에스테르 (31)를 L-티로신 이나트륨 염 (문헌 [J. Nuc. Med., 1999, 40, p205], 7 mg)의 용액에 첨가하고, 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반-정제용 HPLC (C-18 역상 컬럼 아세토니트릴/물 = 45/55, 유속 = 4 mL/분)로 정제하였다. 결과적인 생성물을 방사성-HPLC로 분석하였으며, 공동-주입에 의해 확인되었다. 생성물은 91％를 초과하는 방사화학적 순도로 단리되었다.
O-( 시스 -3-[ 18 F] 플루오로시클로부틸 )-L-티로신 (32b) ( 간접법 2)
Figure pct00087
디메틸 술폭시드 (1 mL) 중의 톨루엔-4-술폰산 3-[18F]플루오로시클로부틸 에스테르 (31)를 22.1 μL의 10％ 수산화나트륨 (수성) 중의 L-티로신 (5 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 15 mL의 물 (pH 2)를 첨가하고, HPLC (시네르기 히드로 (Synergi Hydro) RP 4μ 250 x 10mm; pH 2의 물 중 15％ 아세토니트릴; 유속 3 mL/분)로 정제하였다. 생성물 피크를 수집하고, 물 (pH 2)로 희석하고, C18 SPE (카트리지를 5 mL 에탄올 및 10 mL 물로 세척하여 예비조건화한 것)에 통과시켰다. SPE를 물 (pH 2; 5 mL)로 세척하였다. 생성물을 에탄올 및 물 (pH 2)의 1:1 혼합물 (1.5 mL)로 용리시켰다. 881 MBq [18F]플루오라이드로부터 시작하여, 144분 후에 44 MBq (12％ d.c.)의 원하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 방사성-HPLC (ACE 3 C18 50 x 4.6 mm; 용매 A: 물 + 0.1％; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 트리플루오로아세트산: 구배 7분내 5％ B에서 95％ B)로 분석하였는데, 원하는 생성물 피크 (RT = 2.768분)가 관찰되었고, 이는 참조 화합물을 주입함으로 확인되었다.
도 2는 비방사성 참조물질과 비교한, 정제된 (S)-2-아미노-3-[4-(3-[18F]플루오로-시클로부톡시)-페닐]-프로피온산 (32b)의 크로마토그램 (방사성 추적)을 제시하며, 아래의 표 2 및 3은 상기 크로마토그램에 수반되는 것이다.
<표 2>
Figure pct00088
<표 3>
Figure pct00089
2.2 [ 18 F] 플루오로 표지된 티로신 직접법
메틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-O-( 시스 -3--[ 18 F] 플루오로시클로부틸 )-L- 티로시네이트 (33)
Figure pct00090
방사성 플루오르화에서, 5 mg 크립토픽스 (K222) 및 1 mg 탄산칼륨을 함유한 2 mL의 0.05 mL 물/ 0.95 mL 아세토니트릴을 이용하여 QMA 카트리지 (0.5 M 탄산칼륨으로 평형화, 10 mL 물로 세척)로부터 [18F]플루오라이드 (668 MBq)를 반응 바이알 내로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 경량 N2-스트림 하에서 90℃에서 건조시키고, 추가의 아세토니트릴을 첨가하고, 상기 건조 과정을 반복하였다. 500 μL의 아세토니트릴 중의 전구체 (메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(트랜스-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}시클로부틸)-L-티로시네이트 (30a), 3 mg)를 상기 반응 바이알에 첨가하고, 반응물을 110℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방사성-HPLC로 분석하였는데, 여기서 원하는 생성물 피크 (RT = 5.274)를 관찰할 수 있었고, 이는 참조 화합물의 주입에 의해 확인되었다.
도 3은 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시스-3-플루오로시클로부틸)-L-티로시네이트 (33)의 반응 혼합물의 크로마토그램 (방사성 추적)을 제시하며, 아래의 표 4는 상기 크로마토그램에 수반되는 것이다.
<표 4>
Figure pct00091
2.3 ( 시스 )- 메틸 3-[ 18 F] 플루오로시클로부탄카르복실레이트의 합성 - 플루오로표지
( 시스 )- 메틸 3-[ 18 F] 플루오로시클로부탄카르복실레이트 (34)
Figure pct00092
방사성 플루오르화에서, 5 mg 크립토픽스 (K222) 및 1.8 mg 탄산칼륨을 함유한 1 mL의 0.14 mL 물/ 0.86 mL 아세토니트릴을 이용하여 QMA 카트리지 (1 M 탄산수소나트륨으로 평형화, 10 mL 물로 세척)로부터 [18F]플루오라이드 (483 MBq)를 반응 바이알 내로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 경량 N2-스트림 하에 90℃에서 건조시키고, 추가의 아세토니트릴을 첨가하고, 상기 건조 과정을 반복하였다. 500 μL의 디메틸 술폭시드 중의 전구체 시스-메틸 3-(4-메틸벤젠술폰일)시클로부탄카르복실레이트 (3) (5 mg)를 상기 반응 바이알에 첨가하고, 반응물을 125℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방사성 TLC 및 방사성-HPLC로 분석하였다. 방사화학적 수율은 43％ (붕괴 보정됨)였다.
2.4 트랜스-3-[ 18 F] 플루오로시클로부탄카르복실산 (36)의 합성 - 플루오로표지
트랜스-벤질 3-[ 18 F] 플루오로시클로부탄카르복실레이트 (35)
Figure pct00093
방사성 플루오르화에서, 5 mg 크립토픽스 (K222) 및 1 mg 탄산칼륨을 함유한 1 mL의 0.05 mL 물/ 0.95 mL 아세토니트릴을 이용하여 QMA 카트리지 (0.5 M 탄산칼륨으로 평형화, 10 mL 물로 세척)로부터 [18F]플루오라이드 (1385 MBq)를 반응 바이알 내로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 경량 N2-스트림 하에 90℃에서 건조시키고, 추가의 아세토니트릴을 첨가하고, 상기 건조 과정을 반복하였다. 500 μL의 디메틸 술폭시드 중의 전구체 시스-벤질 3-(4-메틸벤젠술폰일)시클로부탄카르복실레이트 (8) (4.7 mg)를 상기 반응 바이알에 첨가하고, 반응물을 180℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성물을 HPLC 및 방사성 TLC로 분석하였다. 참조 화합물을 공동-주입함으로써 생성물을 확인하였다.
조 생성물을 워터스 C18 라이트 (5 mL 에탄올, 5 mL 물로 평형화)에 통과시키고, 3 mL 물로 세척하고, 1 mL 아세토니트릴로 용리시켜 정제하였다. 반응 혼합물 및 단리된 생성물을 방사성 TLC 및 방사성-HPLC로 분석하였다. 반-정제용 HPLC (C18 역상 컬럼 아세토니트릴/물 = 55/45, 유속 = 3 mL/분)에 의해 두 가지 이성질체가 분리되었다. 생성물 분획 (공동-주입으로 확인함)을 30 mL 물로 희석하고, 평형화된 워터스 C18 카트리지 상에 로딩하고, 1 mL 에탄올로 용리시켰으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
도 4는 트랜스-벤질 3-[18F]플루오로시클로부탄카르복실레이트 (35) 및 표 5의 크로마토그램 (방사성 추적)을 제시한다.
<표 5>
Figure pct00094
트랜스-3-[ 18 F] 플루오로시클로부탄카르복실산 (36)
Figure pct00095
1 mL 에탄올 중의 트랜스-벤질 3-[18F]플루오로시클로부탄카르복실레이트 (35)를 25℃에서 5분 동안 1.0 mL 1M 수산화나트륨으로 처리하고, 1M 염산으로 중화시켰다. 방사화학적 수율은 17％ (붕괴 보정됨)였고, 방사화학적 순도는 99％를 초과하였다.
도 5는 (트랜스)-3-[18F]플루오로시클로부탄카르복실레이트 (36) 및 표 6의 크로마토그램 (방사성 추적)을 제시한다.
<표 6>
Figure pct00096
2.5 N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 시스 -3- 플루오로시클로부틸옥시 ) 벤즈아미드의 합성 - 플루오로표지
N-(2-{4-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 )-3-( 시스 -3-[ 18 F] 플루오로시클로부틸옥시 ) 벤즈아미드 (37)
Figure pct00097
방사성 플루오르화에서, 1.5 mL 아세토니트릴 중의 8 μL의 40％ 테트라부틸수산화암모늄 (수성) 및 500 μL의 물을 이용하여 QMA 카트리지 (0.5M 탄산칼륨으로 평형화, 10 mL 물로 세척)로부터 [18F]플루오라이드 (604 MBq)를 반응 바이알 내로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 경량 N2-스트림 하에서 120℃에서 건조시키고, 추가의 아세토니트릴을 첨가하고, 상기 건조 과정을 반복하였다. 500 μL의 아세토니트릴 중의 전구체 N-{2-[4-(4-벤질옥시페닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3-(시스-3-톨루엔술포닐옥시시클로부틸옥시)-벤즈아미드 (23) (2 mg)를 상기 반응 바이알에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (7 분에 걸쳐 물 + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중 5 - 95％ 아세토니트릴의 구배, 유속 = 2 mL/분을 이용하는 C18 역상 컬럼)로 분석하였다.
3. 실험 생물학
3.1 흡수
Figure pct00098
O-(시스-3-플루오로시클로부틸)-L-티로신 트리플루오로아세테이트 염 (29) (FCBT)
물질 및 방법:
세포를 검정 1-2일 전에 시딩하고, 48웰 플레이트에서 부분-합류상태 (sub-confluency)가 될 때까지 성장시켰다. 검정 전에 세포 배양 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) + 0.1％ 소 혈청 알부민 (BSA)으로 세척하였다. 검정 완충제 (PBS + 0.1％ BSA)를 첨가한 후, 37 KBq의 방사성 추적자 [H-3]-D-티로신을 즉시 첨가하고, 5％ CO2를 함유한 가습된 대기 하에서 37℃에서 30분 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 운반체 특징 및 경쟁을 조사하기 위해, 세포를 100 μM F-DOPA 또는 화합물 29 (FCBT)와 함께 30분 동안 공동-인큐베이션하여, 방사능 흡수를 모니터링하였다. 추적자 흡수를 중단시키기 위해, 30분 후에 인큐베이션 완충제를 제거하고, 세포를 세척하고, 1 M 수산화나트륨으로 용해시켰다. 후속적으로 세포 용해물 중의 방사능의 양을 섬광 계수기로 측정하였다.
화합물이 LAT1에 의해 운반되는지를 알아보기 위해, 세포를 37 kBq의 방사성 추적자 [H-3]-D-티로신과 함께 인큐베이션하고, 이를 세포와 함께 5％ CO2를 함유한 가습된 대기 하에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 세포를 PBS로 세척하고, 100 μM 농도의 비방사성 화합물을 함유한 새로운 검정 완충제를 세포에 첨가하고, 세포를 추가 30분 동안 인큐베이션하였다. 추적자 유출을 중지시키기 위해, 30분 후에 인큐베이션 완충제를 제거하고, 세포를 세척하고, 1 M 수산화나트륨으로 용해시켰다. 후속적으로 세포 용해물 중의 방사능의 양을 섬광 계수기로 측정하였다.
상기 적용된 추적자 양의 분취액을 추적자 붕괴에 대해 보정하기 위한 샘플과 함께 감마 계수기로 측정하여, 총량을 분당 카운트수 (counts per minute; cpm)로 결정하였다. 검정 시작 전의 3개 웰에서 트립신처리에 의해 세포를 분리시킨 후 웰당 세포수를 측정하고, 현미경 하에서 세포 챔버 내에서 카운팅하였다. 평균 세포수를 계산하였다. 상이한 연구 간의 추적자 흡수를 비교하기 위해, 세포수를 100,000개 세포로 표준화하였다.
결과
A549 인간 폐 암종 세포주는 30분 후에 적용된 [H-3]-D-티로신의 2.8％ 흡수를 나타냈다 (도 1). 이 흡수는 검정 완충제 중에 F-DOPA가 존재하는 경우 1.8％로 감소되었으며, 검정 완충제 중에 화합물 29 (FCBT)가 존재하는 경우에는 1.1％로 훨씬 더 감소되었다. 이로써, F-DOPA 및 화합물 29 (FCBT)가 세포 내로의 흡수에 있어서 D-티로신과 효과적으로 경쟁한다는 것이 명백히 확인되었다. 이 효과가 운반에 대한 경쟁에 기인한 것이 아닌, 운반체 차단에 기인한 것인 경우를 배제하기 위해, 유출 실험을 수행하였다. 대형 방향족 아미노산, 예컨대 티로신의 흡수를 담당하는 LAT 운반체는 각각의 아미노산에 대해 하나의 아미노산을 세포 밖으로 운반하고 각각의 아미노산을 세포 내로 운반하는 교환체이다. 화합물 29 (FCBT)가 진정 LAT 운반체의 기질이라면, 이는 D-티로신의 세포 밖으로의 유출을 자극할 것이다. 도 2에서의 실험에 따라서, 30분 후, 0.7％ 적용량/100,000개 세포로의 D-티로신의 유출이 확인되었다. F-DOPA의 첨가는 D-티로신의 유출을 증가시켰으며, 0.11％ 적용량/100,000개 세포만이 30분 후에 세포에 잔류하였다. 화합물 29 (FCBT)의 효과는 훨씬 더 컸으며, 30분 후에 세포에 잔류한 D-티로신의 양은 불과 0.08％ 적용량/100,000개 세포였다 (도 6 및 7 참고).
3.2 래트 간세포에서의 시험관내 대사 안정성 조사 (간에서의 생체내 혈중 제거율 (CL)의 계산 포함)
한 위스타 (Han Wistar) 래트로부터의 간세포를 2-단계 관류 방법을 통해 단리시켰다. 관류 후, 래트로부터 조심스럽게 간을 절제하였다: 간 캡슐을 개방하고, 간세포를 얼음-냉각된 WME를 가진 페트리 (Petri) 접시 내에서 온건하게 진탕하였다. 생성된 세포 현탁액을 멸균 거즈를 통해 50 mL 팔콘 튜브 내로 여과시키고, 실온에서 3분 동안 50 × g로 원심분리하였다. 세포 펠렛을 30 mL WME 중에 재현탁시키고, 퍼콜(Percoll)？ 구배를 통해 100 × g로 2회 원심분리하였다. 간세포를 윌리엄스 배지 E (Williams' medium E; WME)로 다시 세척하고, 5％ FCS를 함유한 배지 중에 재현탁시켰다. 트리판 블루 배제법 (trypan blue exclusion)으로 세포 생존율을 측정하였다.
대사 안정성 검정을 위해 간 세포를 유리 바이알에 0.5 × 106개 생존 세포/ml의 밀도로 5％ FCS를 함유한 WME 중에 분포시켰다. 시험 화합물을 최종 농도 1 μM로 첨가하였다. 인큐베이션 동안, 간세포 현탁액을 계속하여 진탕하고, 2분, 8분, 16분, 30분, 45분 및 60분에 분취액을 취하고, 그 직후 거기에 동일 부피의 저온의 메탄올을 첨가하였다. 샘플을 밤새 -20℃에서 냉동시키고, 후속적으로 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 상등액을 LCMS/MS 검출을 수반한 애질런트 (Agilent) 1200 HPLC-시스템을 이용하여 분석하였다.
농도-시간 그래프로부터 시험 화합물의 반감기를 측정하였다. 상기 반감기로부터 내인성 제거율을 계산하였다. 추가 매개변수인 간 혈류, 생체내 및 시험관내 간 세포의 양과 함께 간에서의 생체내 혈중 제거율 (CL)을 계산하였다. 이하의 매개변수 값이 사용되었다: 간 혈류 - 4.2 L/h/kg(인간); 구체적 간 중량 - 32 g/kg(래트 체중); 생체내 간 세포- 1.1 x 108개 세포/g(간), 시험관내 간 세포 - 0.5 x 106/mL.
두 화합물 모두 래트 간세포에서 매우 안정적이다.
<표 7>
Figure pct00099
3.3 시험관내 혈장 안정성의 조사
이 조사는 상이한 종의 혈장에서의 시험 화합물의 안정성을 측정한다. 시험 화합물을 래트 수컷 및 인간 여성의 혈장 중에서 상이한 시점 (2, 30 및 60) 동안 0.3 μM의 농도로 인큐베이션하였다. 샘플을 밤새 -20℃에서 냉동시키고, 후속적으로 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 상등액을 LCMS/MS 검출을 수반한 애질런트 1200 HPLC-시스템으로 분석하였다.
상이한 시점에서의 잔류량을 0분의 샘플의 양과 비교하여 시험 화합물의 안정성을 정량화하였으며, 이는 초기 농도에 대한％로 표시된다.
래트 혈장에서의 혈장 안정성 시험 결과, 두 화합물 모두 래트 혈장에서 60분 이하 동안 안정한 것으로 나타났다. 반면에, 인간 혈장에서는 참조 화합물 O-(2-[19F]플루오로에틸)-L-티로신 (FET)이 60분 후 50％ 분해를 나타낸 반면, 화합물 29는 60분 후에 아무런 분해를 나타내지 않았다.
<표 8>
화합물 29 및 O-(2-[19F]플루오로에틸)-L-티로신 (FET)의 혈장 안정성
래트에서 화합물 29의 혈장 안정성:
Figure pct00100
인간에서 화합물 29의 혈장 안정성:
Figure pct00101
래트에서 O-(2-[19F]플루오로에틸)-L-티로신 (FET)의 혈장 안정성:
Figure pct00102
인간에서 O-(2-[19F]플루오로에틸)-L-티로신 (FET)의 혈장 안정성:
Figure pct00103
3.4 화합물 17; 시험관내 결합:
2-{2-[4-( 시클로부틸옥시 ) 페닐 ]-5,7- 디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일}-N,N-디 에틸아세트아 미드 (17)
Figure pct00104
DPA-714; 시험관내 결합 (문헌 [J. Nuc. Med., 2008, 49, p814]):
Figure pct00105
3.5 세포-흡수 실험
본 발명자들은 방사성 표지된 [18F] 화합물 32b의 A549 세포 내로의 흡수를 연구하였는데, 48웰 인큐베이션 플레이트 (벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson); Cat. 353078)의 공동(cavity)당 90000개 A549 세포를 시딩하고, 인큐베이터 (37℃, 5％ CO2)에서 10％ FCS로 보충된 글루타맥스 (GlutaMAX) (인비트로젠 (Invitrogen); Cat. 31331) 함유 RPMI 1640 배지 중에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 이어서 0.25 MBq의 화합물 32b ([18F] 표지된 것)가 함유된 PBS 중에서 37℃에서 10분 내지 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 비방사성 PBS로 1회 세척하고, 1M NaOH로 용해시키고, 마지막으로 용해물을 감마 계수기에서 측정하였다.
화합물 32b ([18F] 표지된 것)는 시험된 모든 종양 세포에서 양호한 축적을 나타내었다. 화합물 32b ([18F] 표지된 것)의 흡수는 A549 세포에서 30분 후에 최대 5.87％ 적용량/106 세포로 시간에 따라 증가하였고, 그 후에는 일정하게 유지되었다 (도 8 참고).
3.6 경쟁 실험
본 발명자들은 방사성 표지된 화합물 32b ([18F] 표지된 것)의 A549 세포 내로의 흡수를 연구하였다. 48웰 인큐베이션 플레이트 (벡톤 디킨슨; Cat. 353078)의 공동당 100000개 A549 세포를 시딩하고, 인큐베이터 (37℃, 5％ CO2)에서 10％ FCS로 보충된 글루타맥스 (인비트로젠; Cat. 31331) 함유 RPMI 1640 배지 중에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 이어서 0.25 MBq 방사능 추적자 화합물 32b ([18F] 표지된 것) + 1 mM 비방사성 [19F] 화합물 29 또는 1 mM 비방사성 FET가 함유된 PBS 중에서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하여, 경쟁하도록 하였다. 인큐베이션 후, 세포를 비방사성 PBS로 1회 세척하고, 1M 수산화나트륨으로 용해시키고, 마지막으로 용해물을 감마 계수기에서 측정하였다. 차단되지 않은 화합물의 흡수와 비교한 차단된 화합물의 흡수율(％)로서 차단 효과를 계산하였다 (도 9 참고).

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
    B는 H, -O-, =O, S, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
    Y는 N, NR', O 또는 S이고,
    C는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
    D는 H, 이탈기 (LG), 또는 R'이고,
    E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이고,
    F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제 또는 벡터이고,
    p는 1 내지 3이고,
    R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
    n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
    R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
    n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
    X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
    q는 0 내지 2이고,
    A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재한다.
  2. 제1항에 있어서, 임의로 화학식 I의 화합물이 관능기에서 보호되는 것인 화합물 (화학식 Ia의 화합물).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, E가 표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 아닌 것인 화합물 (화학식 I*의 화합물).
  4. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체.
    <화학식 II>
    Figure pct00107
    　　　
    상기 식에서,
    A는 H, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
    B는 H, -O-, =O, S, =S, N, N(R'), NYR', P(R')(R"), P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, 또는 SO2NR'이고,
    Y는 N, NR', O 또는 S이고,
    Y는 N, NR', O 또는 S이고,
    C는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
    D는 H, 방사성 동위원소, 할로겐 또는 R'이고,
    E는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제이고,
    F는 부재하거나, H, OR', SR', NR', CR'p, -O-, =O, -S-, =S, N, N(R'), NYR', P(O)(R')R", C(R')(R"), CR'R", C(O), C(O)O, C(O)OR', C(O)R'R", SO, SO2, SO2NR', 또는 W-Z이며, 여기서 W는 링커이고, Z는 표적화 작용제이고,
    p는 1 내지 3이고,
    R'는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
    n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
    R"는 H, OH, NH, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 O-C1-C6 알킬, 분지형 또는 선형 C1-C6 알콕시, 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, CO(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m, 또는 -O(CH2)n, [O(CH2)n-O(CH2)n]m이고,
    n은 1 내지 6이고, m은 1 내지 6이고,
    X는 (CH2)q 또는 C(R'R")이고,
    q는 0 내지 2이고,
    A 또는 B가 =O인 경우 E 또는 F는 부재한다.
  5. 제4항에 있어서, 임의로 화학식 II의 화합물이 관능기에서 보호되는 것인 화합물 (화학식 IIa의 화합물).
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, E가 표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 아닌 것인 화합물 (화학식 II*의 화합물).
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 동위원소가 18F, 123I, 124I, 125I, 또는 131I, 보다 바람직하게는 18F인 화합물.
  8. 화학식 I, Ia, I*, I*a 또는 II, IIa, II*, II*a의 화합물 및 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착체, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약 조성물.
  9. ● 이탈기를 갖지 않는 화학식 I의 화합물 (화학식 I (LG 제외))에 보호기(들)을 임의로 첨가하여 화학식 Ia의 화합물 (LG 제외)을 수득하는 단계,
    ● 이탈기를 갖지 않는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 (화학식 I (LG 제외))을 LG와 반응시켜 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및
    ● 화학식 Ia의 화합물을 임의로 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  10. ● 화학식 I의 화합물에 보호기(들)을 임의로 첨가하여 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계,
    ● 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 수득하는 단계, 및
    ● 화학식 IIa의 화합물을 임의로 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 직접 표지 방법.
  11. ● 화학식 I*의 화합물에 보호기(들)을 임의로 첨가하여 화학식 I*a의 화합물을 수득하는 단계,
    ● 화학식 I* 또는 I*a의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 I의 화합물)을 방사성 동위원소로 방사성 표지하여 화학식 II* 또는 II*a의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 II의 화합물)을 수득하는 단계,
    ● 화학식 II* 또는 II*a의 화합물 (표적화 작용제 또는 벡터 잔기가 없는 화학식 II의 화합물)을 표적화 작용제 또는 벡터 잔기와 반응시겨 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 수득하는 단계, 및
    ● 화학식 IIa의 화합물을 임의로 탈보호시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 간접 표지 방법.
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