JPWO2006109762A1 - ラモセトロンまたはその塩の新規製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1には、下記製造法Aで示される製造法、即ち、ヘテロ環化合物(III)と式(IV)で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させるテトラヒドロベンズイミダゾール誘導体(V)の製造法が記載されている。
「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」、1996年、第44巻、第9号、p.1707-1716 「ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)」、1992年、第17巻、第1号、p.28-29 「アプライド・ラジエーション・アンド・アイソトープス(Applied Radiation and Isotopes)」、1995年、第46巻、第9号、p.907-910
即ち、本発明によれば、以下に示すラモセトロンまたはその塩の新規製造法が提供される。
低級アルキルアルミニウムジハライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライドからなる群より選択されるルイス酸の存在下、式(I)
またはその塩で示される化合物と1-メチル-1H-インドールを反応させることを特徴とするラモセトロンまたはその塩の製造方法。
(2)(製造法2)
(R)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸またはその塩をハロゲン化剤と反応させて(1)記載の式(I)で示される化合物とし、低級アルキルアルミニウムジハライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライドからなる群より選択されるルイス酸の存在下、1-メチル-1H-インドールと反応させることを特徴とするラモセトロンまたはその塩の製造方法。
(3)ルイス酸が、ジエチルアルミニウムクロライドまたはジエチルアルミニウムセスキクロライドである(1)または(2)いずれか1に記載の製造方法。
(4)反応の溶媒が芳香族炭化水素である(3)記載の製造方法。
(5)芳香族炭化水素がトルエンである(4)記載の製造方法。
(6)(1)記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
(7)(2)記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
また、本発明によれば、以下に示すラモセトロンまたはその塩を含有する組成物も提供される。
(8)5-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール若しくはその塩及び/または5-[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール若しくはその塩を、ラモセトロンまたはその塩に対して合計1%未満で含有することを特徴とする、ラモセトロンまたはその塩を含有する組成物。
本明細書中、「アルキル」とは直鎖状または分枝状の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、tert-ブチル等を挙げることができる。好ましくは、メチル、エチルである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを意味する。好ましくは、Clである。
「低級アルキルアルミニウムジハライド」とは、Al(低級アルキル)(ハロゲン)2で示されろ化合物を意味する。具体的にはメチルアルミニウムジクロライド、エチルアルミニウムジクロライドが挙げられる。好ましくはエチルアルミニウムジクロライドである。
「ジ低級アルキルアルミニウムハライド」とは、Al(低級アルキル)2(ハロゲン)で示される化合物を意味する。具体的には、ジメチルアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウムクロライドが挙げられる。好ましくは、ジエチルアルミニウムクロライドである。
「低級アルキルアルミニウムセスキハライド」とは、Al2(低級アルキル)3(ハロゲン)3で示される化合物を意味する。具体的にはメチルアルミニウムセスキクロライド、エチルアルミニウムセスキクロライドが挙げられる。好ましくは、エチルアルミニウムセスキクロライドである。
また、本発明は、ラモセトロン及び/又その製造原料を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物、いわゆるラベル体の製造法をも包含する。
反応は、ルイス酸の存在下、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至加熱下で行うことができ、冷却下で行うことが望ましい。
反応に使用される溶媒は、無溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ニトロメタン、二硫化炭素等の反応に不活性な溶媒若しくはそれらの混合溶媒が用いられる。好ましくは芳香族炭化水素類であり、より好ましくはトルエンである。
ルイス酸は、等量乃至過剰量用いることができ、好ましくはジエチルアルミニウムクロライド、エチルアルミニウムセスキクロライドである。
また、式(I)中のXとしては、Clが好ましい。
前半のハロゲン化反応は、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下乃至加熱還流下で行うことができ、加熱下で行うことが望ましい。
反応は、無溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の反応に不活性な溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中行うことができる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンである。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リン等通常酸ハロゲン化物の製造に用いられるハロゲン化剤を用いることができる。好ましくは塩化チオニルである。
また、式(I)中のXとしては、Clが好ましい。
前半の工程で製造した酸ハロゲン化物は、単離してあるいは単離せずに後半の工程で用いることができる。
(R)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸一塩酸塩(99.4%e.e.)4.05g、ジメトキシエタン120mL、塩化チオニル5.47gの混合物を70℃で2時間加熱することで、塩化(R)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニルを合成し、溶媒を減圧蒸留した。残渣にトルエン80mLを加え再び減圧蒸留し、残渣にトルエン120mL、1-メチル-1H-インドール5.24gを加え、窒素雰囲気下で-40℃に冷却した。この液に1.0mol/Lのエチルアルミニウムセスキクロライドのトルエン溶液30mLをゆっくりと加え-40℃で3時間攪拌し、攪拌後テトラヒドロフラン10mLを加えた。この液を0℃に冷却した水160mL中にゆっくりと分散し、有機層を除去後、水層をトルエン40mLで洗浄し、これに2-ブタノン80mLと20%水酸化ナトリウム水溶液50mLを加えて抽出した。水層を2-ブタノン40mLで洗浄し、有機層を合わせて、10%食塩水20mLで2回、続いて水4mLで洗浄した。得られた有機層にエタノール40mLを加え減圧蒸留、再度残渣にエタノール40mLを加え減圧蒸留した。エタノールと酢酸エチル(1:3)の混合溶媒120mLを残渣に加え、70℃で4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を5mL加え1時間加熱し、ゆっくりと冷却0℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、エタノール-酢酸エチル混合溶媒で結晶を洗浄後、50℃で真空乾燥することにより、(-)-(R)-5-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール一塩酸塩4.98g(収率78.8%, 99.5%e.e.)を得た。
FAB−MS(m/z):280 [M+H+]
1H NMR(DMSO-d6, 30℃):δppm(TMS内部標準):1.82-1.95 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.66-2.94 (4H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.24 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0Hz),8.22 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.53 (1H, s), 8.90 (1H, s), 14.42 (1H, br)
(R)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸一塩酸塩(99.4%e.e.)4.05g、ジメトキシエタン120mL、塩化チオニル5.47gの混合物を70℃で2時間加熱することで、塩化(R)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニルを合成し、溶媒を減圧蒸留した。残渣にトルエン80mLを加え再び減圧蒸留し、残渣にトルエン120mL、1-メチル-1H-インドール5.24gを加え、窒素雰囲気下で-25℃に冷却した。この液に1.8mol/Lのジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液33mLをゆっくりと加え-25℃で2時間攪拌し、攪拌後テトラヒドロフラン8mLを加えた。この液を0℃に冷却した水100mL中にゆっくりと分散した後、45℃に加温した。有機層を除去後、水層をトルエン40mLで洗浄し、これに2-ブタノン80mLと20%水酸化ナトリウム水溶液50mLを加えて抽出した。水層を2-ブタノン40mLで洗浄し、有機層を合わせて、10%食塩水20mLで2回、続いて水4mLで洗浄した。得られた有機層を減圧蒸留し、残渣にエタノール40mLを加え減圧蒸留、再度残渣にエタノール40mLを加え減圧蒸留した。エタノールと酢酸エチル(1:3)の混合溶媒120mLを残渣に加え、70℃で4mol/L塩化水素酢酸エチル溶液を5mL加え12時間加熱し、ゆっくりと冷却0℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、エタノール-酢酸エチル混合溶媒で結晶を洗浄後、50℃で真空乾燥することにより(-)-(R)-5-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール一塩酸塩5.45g(収率86.3%, 99.2%e.e.)を得た。
FAB−MS(m/z):280 [M+H+]
1H NMR(DMSO-d6, 30℃):δppm(TMS内部標準):1.82-1.95 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.66-2.94 (4H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.24 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0Hz),8.21 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.53 (1H, s), 8.91 (1H, s), 14.45 (1H, br)
なお、化合物A及び化合物Bの定量は、次の条件で液体クロマトグラフ法により行い、ピーク面積を自動積分法により測定した。
各化合物の含有率(%)=A/B
[式中、Aは試料中の各化合物のピーク面積、Bはラモセトロンのピーク面積を示す。]
検出器:紫外吸光光度計(測定波長254nm)
カラム:野村化学 Develosil C8-5 4.6mmIDX150mm
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動層:0.05M KH2PO4水溶液(pH 4.0 H3PO4で調整):MeOH:THF=8:1:1
流速:0.82ml/分
化合物A:
LC-ESI:280 [M+H+]
1H-NMR(DMSO-d6, 30℃):δppm(TMS内部標準) 1.70-1.83 (1H, m)、2.05-2.14(1H, m)、2.49-2.76(4H, m)、3.84(3H, s)、3.86-3.93 (1H, m)、6.61(1H, d, J = 3.1Hz)、7.43(1H, s)、7.44(1H, d, J = 3.1Hz)、7.54(1H, d J = 8.9Hz)、7.83(1H, d J = 8.9Hz)、8.36(1H,s)
化合物B:
LC-ESI:280 [M+H+]
1H-NMR(DMSO-d6, 30℃):δppm(TMS内部標準) 1.72-1.83 (1H, m)、2.05-2.12(1H, m)、2.52-2.78(4H, m)、3.89(3H, s)、3.93-4.03 (1H, m)、6.52(1H, d, J = 3.1Hz)、7.43(1H, s)、7.57(1H, d, J = 3.1Hz)、7.64(1H, d J = 8.2Hz)、7.70(1H, dd, J = 8.2Hz, J = 1.2Hz)、8.20(1H,s)
Claims (8)
- (R)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸またはその塩をハロゲン化剤と反応させて請求の範囲1記載の式(I)で示される化合物とし、低級アルキルアルミニウムジハライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライドからなる群より選択されるルイス酸の存在下、1-メチル-1H-インドールと反応させることを特徴とするラモセトロンまたはその塩の製造方法。
- ルイス酸が、ジエチルアルミニウムクロライドまたはエチルアルミニウムセスキクロライドである請求の範囲1または2いずれか1項に記載の製造方法。
- 反応の溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲3記載の製造方法。
- 芳香族炭化水素がトルエンである請求の範囲4記載の製造方法。
- 請求の範囲1記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
- 請求の範囲2記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
- 5-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール若しくはその塩及び/または5-[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール若しくはその塩を、ラモセトロンまたはその塩に対して合計1%未満で含有することを特徴とする、ラモセトロンまたはその塩を含有する組成物。
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