JPWO2006129781A1 - ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
（ｉ）一般式（Ｉ）で表される化合物を、ハロゲン化して、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程、（ｉｉ）一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程、および（ｉｉｉ）一般式（ＩＶ）で表される化合物を分子内環化反応に付す工程、を含む一般式（Ｖ）で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法を提供する。（式中、Ｒ１は水素原子などを表し、Ｒ２は低級アルキルなどを表し、Ｘ１は塩素原子などを表し、Ｘ２は塩素原子などを表し、ｎは０〜４の整数を表す）
Description
本発明は、医薬品または医薬品の中間体として有用な１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体を製造する方法に関する。
多くのジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体が医薬品、医薬品の中間体などとして知られている。中でも１１位にビニル基を有する化合物、例えば式（ＶＩａ）に示すような１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体などが優れた抗アレルギー作用を有することが知られている（特許文献１、２参照）。
これら１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造方法としては、例えば公知の方法（例えば、特開昭４８−３６９８３、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９７６年、１９巻、ｐ．９４１など）で製造した化合物（ＶＩＩ）
（式中、Ｒは水素原子または低級アルキルを表し、ｍは０〜４の整数を表す）
と対応するホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応により製造する方法（特許文献１、２、３および非特許文献１、２参照）、化合物（ＶＩＩ）からグリニヤール反応などを用いて製造する方法（特許文献１、２および非特許文献１参照）などが知られている。しかしながら、これらの製造方法では二重結合部位の立体配置を制御することが容易ではなく、目的物が幾何異性体の混合物として得られることが知られている。また、この混合物を精製して望む異性体を単離することも容易ではなく、更に収率も満足のいくものではない。
と対応するホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応により製造する方法（特許文献１、２、３および非特許文献１、２参照）、化合物（ＶＩＩ）からグリニヤール反応などを用いて製造する方法（特許文献１、２および非特許文献１参照）などが知られている。しかしながら、これらの製造方法では二重結合部位の立体配置を制御することが容易ではなく、目的物が幾何異性体の混合物として得られることが知られている。また、この混合物を精製して望む異性体を単離することも容易ではなく、更に収率も満足のいくものではない。
一方、アルキン化合物（ＶＩＩＩ）をグリック環化（Ｇｒｉｇｇ−ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ）することで三環系化合物（ＩＸ）を製造する方法が知られている（非特許文献３参照）。
本発明の目的は、医薬品または医薬品の中間体として有用な１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造において、望む幾何異性体を収率よく製造する方法を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１）（ｉ）一般式（Ｉ）
（１）（ｉ）一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールを表し、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、ｎは０〜４の整数を表す）
で表される化合物を、ハロゲン化して、一般式（ＩＩ）
で表される化合物を、ハロゲン化して、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｘ１およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
で表される化合物を得る工程、（ｉｉ）一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
で表される化合物を得る工程、（ｉｉ）一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基および脂肪族複素環基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、アリール、芳香族複素環基および脂肪族複素環基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す）
で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＶ）
で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、および（ｉｉｉ）一般式（ＩＶ）で表される化合物を分子内環化反応に付す工程、を含む一般式（Ｖ）
で表される化合物を得る工程、および（ｉｉｉ）一般式（ＩＶ）で表される化合物を分子内環化反応に付す工程、を含む一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。
（２）一般式（Ｉ）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。
（２）一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｘ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物をハロゲン化する工程を含む一般式（ＩＩ）
で表される化合物をハロゲン化する工程を含む一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３）一般式（ＩＩ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３）一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は前記と同義である）
で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付す工程を含む一般式（ＩＶ）
で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付す工程を含む一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（４）一般式（ＩＶ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（４）一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を分子内環化反応に付す工程を含む一般式（Ｖ）
で表される化合物を分子内環化反応に付す工程を含む一般式（Ｖ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。
（５）ハロゲン化が、ヨウ素と硫酸銀を用いるヨウ素化であり、Ｘ２がヨウ素原子である（１）または（２）記載の方法。
（６）カップリング反応が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびヨウ化銅の存在下で行う反応である（１）または（３）記載の方法。
（７）分子内環化反応が、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンからなる群から選ばれるホスフィン化合物ならびに酢酸パラジウム、塩化パラジウムおよびパラジウム炭素からなる群から選ばれるパラジウム化合物の存在下で行う反応である（１）または（４）記載の方法。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載の方法（但し、Ｒ１は水素原子ではない）を含む一般式（ＶＩ）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。
（５）ハロゲン化が、ヨウ素と硫酸銀を用いるヨウ素化であり、Ｘ２がヨウ素原子である（１）または（２）記載の方法。
（６）カップリング反応が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびヨウ化銅の存在下で行う反応である（１）または（３）記載の方法。
（７）分子内環化反応が、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンからなる群から選ばれるホスフィン化合物ならびに酢酸パラジウム、塩化パラジウムおよびパラジウム炭素からなる群から選ばれるパラジウム化合物の存在下で行う反応である（１）または（４）記載の方法。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載の方法（但し、Ｒ１は水素原子ではない）を含む一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。
（９）Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子またはヨウ素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１１）Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１２）Ｒ２が低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アルキルアミノ置換低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルである（１）および（３）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）Ｒ２がヒドロキシ置換低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルである（１）および（３）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１４）ｎが０または１である（１）〜（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）Ｒ１が低級アルキルである（１）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）一般式（ＩＩ）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。
（９）Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子またはヨウ素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１１）Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１２）Ｒ２が低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アルキルアミノ置換低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルである（１）および（３）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３）Ｒ２がヒドロキシ置換低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルである（１）および（３）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１４）ｎが０または１である（１）〜（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５）Ｒ１が低級アルキルである（１）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩。
（１７）Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子である（１６）記載の化合物またはその塩。
（１８）一般式（ＩＶ）
で表される化合物またはその塩。
（１７）Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子である（１６）記載の化合物またはその塩。
（１８）一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩。
で表される化合物またはその塩。
本発明により、医薬品または医薬品の中間体として有用な１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造において、望む幾何異性体を収率よく製造する方法を提供することができる。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。その他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１６のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の各基において、
Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであることが好ましく、塩素原子または臭素原子であることがより好ましく、臭素原子であることが更に好ましい。
化合物（ＩＩ）の各基において、
Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子もしくはヨウ素原子であるか、またはＸ１が塩素原子、臭素原子もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子であることが好ましく、Ｘ１が臭素原子もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子であることがより好ましく、Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子であることがさらに好ましい。Ｒ１としては、低級アルキルが好ましく、メチル、エチルなどがより好ましい。
Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであることが好ましく、塩素原子または臭素原子であることがより好ましく、臭素原子であることが更に好ましい。
化合物（ＩＩ）の各基において、
Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子もしくはヨウ素原子であるか、またはＸ１が塩素原子、臭素原子もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子であることが好ましく、Ｘ１が臭素原子もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子であることがより好ましく、Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子であることがさらに好ましい。Ｒ１としては、低級アルキルが好ましく、メチル、エチルなどがより好ましい。
化合物（ＩＶ）の各基において、
Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであることが好ましく、塩素原子または臭素原子であることがより好ましく、臭素原子であることが更に好ましい。Ｒ１としては、低級アルキルが好ましく、メチル、エチルなどがより好ましい。Ｒ２としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルなどが好ましく、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチルなどがより好ましい。
Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであることが好ましく、塩素原子または臭素原子であることがより好ましく、臭素原子であることが更に好ましい。Ｒ１としては、低級アルキルが好ましく、メチル、エチルなどがより好ましい。Ｒ２としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルなどが好ましく、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチルなどがより好ましい。
化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の塩は、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
本発明におけるハロゲン化とは、ベンゼン環に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を導入する反応のことであり、より具体的には例えば下記製造方法の工程１に示す反応工程があげられる。本発明におけるカップリング反応とは、ハロゲン化アリールとアルキン化合物とをカップリングする反応のことであり、例えばＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応などがあげられ、より具体的には例えば下記製造方法の工程２に示す反応工程があげられる。本発明における分子内環化反応としては、例えばパラジウム触媒の存在下、オキセピン環を形成させる反応があげられ、より具体的には例えば下記製造方法の工程３に示す反応工程があげられる。
以下、本発明の製造方法をより詳細に説明する。本発明により、１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（Ｖ）は、ベンジルフェニルエーテル誘導体（Ｉ）より以下の３工程を経て製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
工程１
本工程は、公知のベンゼン環のハロゲン化方法（例えば、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９６３年、４巻、ｐ．８７２；オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７３年、５巻、ｐ．１１７；オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９６３年、４巻、ｐ．５４７；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、ｐ．６２２３；アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、２００１年、４０巻、ｐ．１９６７）に準じて行うことができる。
工程１
本工程は、公知のベンゼン環のハロゲン化方法（例えば、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９６３年、４巻、ｐ．８７２；オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７３年、５巻、ｐ．１１７；オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９６３年、４巻、ｐ．５４７；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、ｐ．６２２３；アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、２００１年、４０巻、ｐ．１９６７）に準じて行うことができる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、適当なハロゲン化剤で５分間〜７２時間、好ましくは１〜１０時間処理することにより製造することができる。
化合物（Ｉ）は例えばＷＯ２００５／００９１０４記載の方法でまたはそれに準じて得ることができる。
化合物（Ｉ）は例えばＷＯ２００５／００９１０４記載の方法でまたはそれに準じて得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、スルフリルクロリドなどの塩素化剤、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤、ヨウ素、塩化ヨウ素、ビス（ピリジンヨードニウム）テトラフルオロボレート（Ｆ−ＴＥＤＡ）、ビス（ピリジンヨードニウム）四フッ化ホウ素などのヨウ素化剤などがあげられ、これらを組み合わせて用いることもできる。組み合わせとしては、例えばヨウ素とＦ−ＴＥＤＡとの組み合わせなどがあげられる。これらハロゲン化剤は、化合物（Ｉ）に対して、好ましくは１〜３０当量、より好ましくは１〜５当量、更に好ましくは１〜２当量、更に好ましくは１〜１．５当量用いられる。また、これらハロゲン化剤は、各種添加物と組み合わせて用いることもでき、用いるハロゲン化剤の種類によって各種添加物を用いることができるが、組み合わせとしては、例えば塩素と塩化水素との組み合わせ、臭素と塩化アルミニウムなどのルイス酸との組み合わせ、臭素と鉄との組み合わせ、ヨウ素と硫酸銀との組み合わせ、ヨウ素とヨウ化カリウムとの組み合わせ、ヨウ素とトリフルオロ酢酸銀との組み合わせなどがあげられる。中でも、ヨウ素と硫酸銀との組み合わせが好ましい。これら組み合わせて用いる場合の添加物の使用量は、用いるハロゲン化剤と添加物の種類などによって変動するが、例えば臭素と塩化アルミニウムを組み合わせて用いる場合、塩化アルミニウムは臭素に対して好ましくは２〜５当量、より好ましくは１〜１．５当量用いられ、ヨウ素と硫酸銀を組み合わせて用いる場合、硫酸銀はヨウ素に対して好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．８〜２当量、更に好ましくは１当量用いられ、ヨウ素とヨウ化カリウムを組み合わせて用いる場合、ヨウ化カリウムはヨウ素に対して好ましくは０．５〜３当量、より好ましくは０．８〜２当量、更に好ましくは１当量用いられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの親水性溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸などの酸性溶媒、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。ハロゲン化剤としてヨウ素および硫酸銀、塩化ヨウ素などのヨウ素化剤を用いる場合は、メタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。
本工程の処理は、通常−７８℃〜１５０℃の間の温度で、好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で、より好ましくは１０℃〜７０℃の間の温度で行われる。
工程２
本工程は、公知の方法（例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９７５年、１６巻、ｐ．４４６７；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、ｐ．８３５３）に準じて行うことができる。
工程２
本工程は、公知の方法（例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９７５年、１６巻、ｐ．４４６７；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、ｐ．８３５３）に準じて行うことができる。
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を適当な溶媒中、例えば銅化合物、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒および必要により塩基の存在下、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量の化合物（ＩＩＩ）と、５分間〜７２時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、市販品として得られるかまたは公知の方法で（例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻、ｐ．１７９８）またはそれらに準じて得ることができる。
化合物（ＩＩＩ）は、市販品として得られるかまたは公知の方法で（例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻、ｐ．１７９８）またはそれらに準じて得ることができる。
銅化合物としては、例えばヨウ化銅などがあげられる。該銅化合物は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは０．００１〜１当量、より好ましくは０．０１〜０．２当量用いられる。
ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えばホスフィン配位子がパラジウムに配位した化合物があげられ、該ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（２，４−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどがあげられる。これらホスフィン配位子を有するパラジウム触媒は、例えば上記であげたホスフィン配位子とパラジウム化合物とを反応溶液中に添加することで反応溶液中に生成したものを用いることができる。このとき、ホスフィン配位子は、パラジウム化合物に対して１〜４当量用いるのが好ましい。該パラジウム化合物としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素などがあげられる。また、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．２当量用いられる。また、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えば市販のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを利用することもでき、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが好ましい。
ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えばホスフィン配位子がパラジウムに配位した化合物があげられ、該ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（２，４−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどがあげられる。これらホスフィン配位子を有するパラジウム触媒は、例えば上記であげたホスフィン配位子とパラジウム化合物とを反応溶液中に添加することで反応溶液中に生成したものを用いることができる。このとき、ホスフィン配位子は、パラジウム化合物に対して１〜４当量用いるのが好ましい。該パラジウム化合物としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素などがあげられる。また、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒は、化合物（ＩＩ）に対して通常０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．２当量用いられる。また、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えば市販のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを利用することもでき、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが好ましい。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基などがあげられ、好ましくはトリエチルアミンなどがあげられる。該塩基は、化合物（ＩＩ）に対して、好ましくは０．５〜２０当量、より好ましくは１〜１０当量、更に好ましくは１〜５当量用いられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの親水性溶媒、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができ、好ましくはＤＭＦなどがあげられる。
本工程の反応は、通常−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で、より好ましくは１０℃〜７０℃の間の温度で行われる。
工程３
本工程は、公知の方法（例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、ｐ．８３５３；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８８年、２９巻、ｐ．４３２５）に準じて行うことができる。
工程３
本工程は、公知の方法（例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、３４巻、ｐ．８３５３；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８８年、２９巻、ｐ．４３２５）に準じて行うことができる。
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を適当な溶媒中、適当な塩基および水素源の存在下、パラジウム触媒、好ましくはホスフィン配位子を有するパラジウム触媒で５分間〜７２時間、好ましくは１〜１０時間処理することにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えばホスフィン配位子を有するパラジウム触媒があげられ、該ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えばホスフィン配位子がパラジウムに配位した化合物があげられる。該ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（２，４−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどがあげられ、好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどがあげられ、より好ましくはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどがあげられる。これらホスフィン配位子を有するパラジウム触媒は、例えば上記であげたホスフィン配位子とパラジウム化合物とを反応溶液中に添加することで反応溶液中に生成したものを用いることができる。このとき、ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが好ましく、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどがより好ましく、これらはパラジウム化合物に対して１〜４当量用いるのが好ましい。該パラジウム化合物としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素などがあげられ、好ましくは酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム炭素などがあげられ、より好ましくは酢酸パラジウムなどがあげられる。また、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えば市販のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを利用することもできる。なお、パラジウム触媒は、化合物（ＩＶ）に対して通常０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．２当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えばホスフィン配位子を有するパラジウム触媒があげられ、該ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えばホスフィン配位子がパラジウムに配位した化合物があげられる。該ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（２，４−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどがあげられ、好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどがあげられ、より好ましくはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどがあげられる。これらホスフィン配位子を有するパラジウム触媒は、例えば上記であげたホスフィン配位子とパラジウム化合物とを反応溶液中に添加することで反応溶液中に生成したものを用いることができる。このとき、ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが好ましく、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどがより好ましく、これらはパラジウム化合物に対して１〜４当量用いるのが好ましい。該パラジウム化合物としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素などがあげられ、好ましくは酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム炭素などがあげられ、より好ましくは酢酸パラジウムなどがあげられる。また、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒としては、例えば市販のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを利用することもできる。なお、パラジウム触媒は、化合物（ＩＶ）に対して通常０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．２当量用いられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの無機塩基、メチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などがあげられ、好ましくはピペリジンなどがあげられる。該塩基は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは０．５〜３０当量、より好ましくは１〜２０当量、更に好ましくは１〜１０当量用いられる。
水素源としては、例えば酢酸、ギ酸などの有機酸、該有機酸とアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミンとのアンモニウム塩、該有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウムなどの金属塩などがあげられ、好ましくは、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸ピロリジウム、ギ酸ピペリジウムなどがあげられ、より好ましくはギ酸ピペリジウムなどがあげられる。これら有機酸のアンモニウム塩および有機酸の金属塩としては、例えば酢酸、ギ酸などの有機酸とアンモニア、上記であげた有機アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウムなどとを反応溶液中に添加することで、反応溶液中に生成したものを用いることもでき、ギ酸とピペリジンを反応溶液中に添加して生成したものを用いることが好ましい。これら有機酸、有機酸のアンモニウム塩および有機酸の金属塩は、化合物（ＩＶ）に対して好ましくは１〜１０当量用いられる。また、水素ガスも該水素源として利用できる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの親水性溶媒、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができ、好ましくはＤＭＦ、アセトニトリルなどがあげられる。
本工程の処理は、通常−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは０℃〜１２０℃の間の温度で、より好ましくは１０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
化合物（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）におけるＲ２に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、Ｖｃｈ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｂｈ（１９９９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。
化合物（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）におけるＲ２に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、Ｖｃｈ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｂｈ（１９９９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。
例えば、化合物（Ｖ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がジメチルアミノエチルである抗アレルギー剤として知られている化合物（Ｖｃ）は、上記製造方法で得られた化合物（Ｖａ）より、例えば以下に示す公知の方法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）
工程４
化合物（Ｖｂ）は、上記工程３で得られる化合物（Ｖａ）を、（１）適当な溶媒中、必要により１〜２０当量の適当な塩基の存在下、１〜１０当量の塩化メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル化剤と−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させ、（２）次いで得られた化合物を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により１〜２０当量の適当な塩基の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜２０当量のジメチルアミンと、−２０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
工程４
化合物（Ｖｂ）は、上記工程３で得られる化合物（Ｖａ）を、（１）適当な溶媒中、必要により１〜２０当量の適当な塩基の存在下、１〜１０当量の塩化メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル化剤と−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させ、（２）次いで得られた化合物を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により１〜２０当量の適当な塩基の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１〜２０当量のジメチルアミンと、−２０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
（１）で用いる溶媒としては、例えばアセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの親水性溶媒、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いられる。
（１）で用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などがあげられる。
（２）で用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの親水性溶媒、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いられる。
（２）で用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの親水性溶媒、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いられる。
（２）で用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などがあげられる。
工程５
化合物（Ｖｃ）は、化合物（Ｖｂ）を含水溶媒中、１〜２０当量好ましくは１〜３当量の適当な塩基で、５分間〜７２時間、好ましくは１０分間〜６時間処理することにより製造することができる。
工程５
化合物（Ｖｃ）は、化合物（Ｖｂ）を含水溶媒中、１〜２０当量好ましくは１〜３当量の適当な塩基で、５分間〜７２時間、好ましくは１０分間〜６時間処理することにより製造することができる。
含水溶媒としては、例えば各種有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、該有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの親水性溶媒、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができ、好ましくはメタノール、エタノールなどがあげられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などがあげられる。
本工程の処理は、通常０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１０℃〜７０℃の間の温度で行われる。
本工程の処理は、通常０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１０℃〜７０℃の間の温度で行われる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
また、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）ならびにそれらの塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含されるか、本発明の製造方法で製造される目的物に包含される。
また、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）ならびにそれらの塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含されるか、本発明の製造方法で製造される目的物に包含される。
化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の塩を取得したいとき、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
４−（２−ブロモベンジルオキシ）−３−ヨードフェニル酢酸メチル（化合物ＩＩＡ）の製造
メタノール（１２７ｍＬ）にヨウ素（７．２８ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）および硫酸銀（８．７６ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、１８℃でヨウ素が溶解するまで撹拌した。次いで、メタノール（１５ｍＬ）に溶解した参考例１で得られた４−（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル酢酸メチル（化合物ＩＡ）（９．４４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を、先に調製したヨウ素と硫酸銀のメタノール溶液に添加した。１８℃で２時間撹拌した後、不溶物を濾別し、該不溶物を酢酸エチル（３８ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を集め、５０℃で濃縮乾固した。得られた残渣にメタノール（４７ｍＬ）を添加して１時間撹拌した。不溶物を濾取し、３０℃で減圧乾燥することで標記化合物ＩＩＡ（１１．００ｇ，８６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ：４６１，４５９［Ｍ−Ｈ］−．
メタノール（１２７ｍＬ）にヨウ素（７．２８ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）および硫酸銀（８．７６ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、１８℃でヨウ素が溶解するまで撹拌した。次いで、メタノール（１５ｍＬ）に溶解した参考例１で得られた４−（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル酢酸メチル（化合物ＩＡ）（９．４４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を、先に調製したヨウ素と硫酸銀のメタノール溶液に添加した。１８℃で２時間撹拌した後、不溶物を濾別し、該不溶物を酢酸エチル（３８ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を集め、５０℃で濃縮乾固した。得られた残渣にメタノール（４７ｍＬ）を添加して１時間撹拌した。不溶物を濾取し、３０℃で減圧乾燥することで標記化合物ＩＩＡ（１１．００ｇ，８６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ：４６１，４５９［Ｍ−Ｈ］−．
４−（２−ブロモベンジルオキシ）−３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル酢酸メチル（化合物ＩＶＡ）の製造
実施例１で得られた化合物ＩＩＡ（５．００ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８１ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１０３ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えて溶解させた。３−ブチン−１−オール（１．６４ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、標記化合物ＩＶＡ（４．３４ｇ，９９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１７１．９，１５８．１，１３６．１，１３４．１，１３２．５，１３０．１，１２９．２，１２８．６，１２７．６，１２６．６，１２１．８，１１３．４，１１２．７，９１．０，７８．７，７０．０，６１．１，５２．１，４０．０，２４．２．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，１７３９，１５０７，１４２９，１２６４，１１５１，１０３７，７４４ｃｍ−１．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０５，４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１で得られた化合物ＩＩＡ（５．００ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８１ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１０３ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えて溶解させた。３−ブチン−１−オール（１．６４ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、標記化合物ＩＶＡ（４．３４ｇ，９９％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１７１．９，１５８．１，１３６．１，１３４．１，１３２．５，１３０．１，１２９．２，１２８．６，１２７．６，１２６．６，１２１．８，１１３．４，１１２．７，９１．０，７８．７，７０．０，６１．１，５２．１，４０．０，２４．２．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２，１７３９，１５０７，１４２９，１２６４，１１５１，１０３７，７４４ｃｍ−１．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０５，４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｚ）−１１−（３−ヒドロキシプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸メチル（化合物ＶＡ）の製造
窒素雰囲気下、実施例２で得られた化合物ＩＶＡ（２００ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（１１．１ｍｇ，０．０４９６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３７．７ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えて溶解させた。ピペリジン（３４４μＬ，４．９３ｍｍｏｌ）およびギ酸（２０．５μＬ，０．５４５ｍｍｏｌ）を順次添加し、９２℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、標記化合物ＶＡ（１１４ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，６．１Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
窒素雰囲気下、実施例２で得られた化合物ＩＶＡ（２００ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（１１．１ｍｇ，０．０４９６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３７．７ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えて溶解させた。ピペリジン（３４４μＬ，４．９３ｍｍｏｌ）およびギ酸（２０．５μＬ，０．５４５ｍｍｏｌ）を順次添加し、９２℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、標記化合物ＶＡ（１１４ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，６．１Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（２−ブロモベンジルオキシ）−３−（４−ジメチルアミノブト−１−イニル）フェニル酢酸メチル（化合物ＩＶＢ）の製造
実施例１で得られた化合物ＩＩＡ（１．００ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６．１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２１．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えて溶解させた。公知の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻、ｐ．１７９８）に従い合成したブト−３−イニルジメチルアミン（６０９ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を順次添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製することにより、標記化合物ＩＶＢ（７２８ｍｇ，７８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２，４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１で得られた化合物ＩＩＡ（１．００ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６．１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２１．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えて溶解させた。公知の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、６４巻、ｐ．１７９８）に従い合成したブト−３−イニルジメチルアミン（６０９ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を順次添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製することにより、標記化合物ＩＶＢ（７２８ｍｇ，７８％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２，４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸メチル（化合物ＶＢ）の製造
窒素雰囲気下、実施例４で得られた化合物ＩＶＢ（１６１ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（８．４０ｍｇ，０．０３７４ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２２．８ｍｇ，０．０７４８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）を加えて溶解させた。ピペリジン（１４８μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）およびギ酸（４２．０μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を順次添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、標記化合物ＶＢを含む油状物質９０ｍｇを得た。
窒素雰囲気下、実施例４で得られた化合物ＩＶＢ（１６１ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（８．４０ｍｇ，０．０３７４ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２２．８ｍｇ，０．０７４８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）を加えて溶解させた。ピペリジン（１４８μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）およびギ酸（４２．０μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を順次添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、標記化合物ＶＢを含む油状物質９０ｍｇを得た。
塩酸（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（化合物ＶＩａ）の製造
実施例３で得られた化合物ＶＡ（２１．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１６０ｍＬ）を加えて溶解し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２８．０ｇ，２４４ｍｍｏｌ）を５℃で徐々に添加した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１．０Ｌ）を加え、約５００ｍＬまで濃縮を行い、残渣に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール（４００ｍＬ）および５０％ジメチルアミン水溶液（１２０ｍＬ，１．１４ｍｏｌ）を加え、３時間還流下で撹拌した。反応混合物を冷却した後、濃縮した。残渣にメタノール（４００ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、２時間還流下で撹拌した。反応混合物を濃縮後、水（２００ｍＬ）および酢酸ブチル（２００ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で水層のｐＨを２に調整した。酢酸ブチルで抽出し、有機層を濃縮することにより、化合物ＶＩａ（２１．４ｇ，８８．４％）を得た。
参考例１
４−（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル酢酸メチル（化合物ＩＡ）
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０．０ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸カリウム（６．２８ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンジルブロミド（７．５０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を５０℃で濃縮することにより、標記化合物ＩＡ（１０．２５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３７，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３で得られた化合物ＶＡ（２１．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１６０ｍＬ）を加えて溶解し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２８．０ｇ，２４４ｍｍｏｌ）を５℃で徐々に添加した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１．０Ｌ）を加え、約５００ｍＬまで濃縮を行い、残渣に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール（４００ｍＬ）および５０％ジメチルアミン水溶液（１２０ｍＬ，１．１４ｍｏｌ）を加え、３時間還流下で撹拌した。反応混合物を冷却した後、濃縮した。残渣にメタノール（４００ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、２時間還流下で撹拌した。反応混合物を濃縮後、水（２００ｍＬ）および酢酸ブチル（２００ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で水層のｐＨを２に調整した。酢酸ブチルで抽出し、有機層を濃縮することにより、化合物ＶＩａ（２１．４ｇ，８８．４％）を得た。
参考例１
４−（２−ブロモベンジルオキシ）フェニル酢酸メチル（化合物ＩＡ）
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０．０ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸カリウム（６．２８ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンジルブロミド（７．５０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を５０℃で濃縮することにより、標記化合物ＩＡ（１０．２５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３７，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
本発明により、医薬品または医薬品の中間体として有用な１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体の製造において、望む幾何異性体を収率よく製造する方法など提供することができる。
Claims (18)
- （ｉ）一般式（Ｉ）
で表される化合物を、ハロゲン化して、一般式（ＩＩ）
で表される化合物を得る工程、（ｉｉ）一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程、および（ｉｉｉ）一般式（ＩＶ）で表される化合物を分子内環化反応に付す工程、を含む一般式（Ｖ）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。 - 一般式（Ｉ）
で表される化合物をハロゲン化する工程を含む一般式（ＩＩ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 一般式（ＩＩ）
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）
で表されるアルキン化合物とのカップリング反応に付す工程を含む一般式（ＩＶ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。 - 一般式（ＩＶ）
で表される化合物を分子内環化反応に付す工程を含む一般式（Ｖ）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。 - ハロゲン化が、ヨウ素と硫酸銀を用いるヨウ素化であり、Ｘ２がヨウ素原子である請求項１または２記載の方法。
- カップリング反応が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびヨウ化銅の存在下で行う反応である請求項１または３記載の方法。
- 分子内環化反応が、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィンおよびトリシクロヘキシルホスフィンからなる群から選ばれるホスフィン化合物ならびに酢酸パラジウム、塩化パラジウムおよびパラジウム炭素からなる群から選ばれるパラジウム化合物の存在下で行う反応である請求項１または４記載の方法。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の方法（但し、Ｒ１は水素原子ではない）を含む一般式（ＶＩ）
で表される１１−アルキリデンジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその塩の製造方法。 - Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｘ２がヨウ素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子またはヨウ素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- Ｒ２が低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アルキルアミノ置換低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルである請求項１および３〜１１のいずれかに記載の方法。
- Ｒ２がヒドロキシ置換低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルである請求項１および３〜１１のいずれかに記載の方法。
- ｎが０または１である請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
- Ｒ１が低級アルキルである請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
- 一般式（ＩＩ）
で表される化合物またはその塩。 - Ｘ１が臭素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子である請求項１６記載の化合物またはその塩。
- 一般式（ＩＶ）
で表される化合物またはその塩。
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