JP5203703B2 - イルベサルタンおよびその中間体の製造方法 - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、米国仮出願番号60/603,606（2004年8月23日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の米国法典第35編第119条（e）項の優先権の利益を主張する。

本発明は、イルベサルタンおよびその中間体の製造方法に関する。イルベサルタンは、アンギオテンシンＩＩ受容体の拮抗薬であり、そしてアンギオテンシンＩＩ関連疾患を処置するのに有用である。

イルベサルタンは、循環器疾患（例えば、高血圧症および心不全）の処置において特に有用である、強力で長時間作用性のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である。イルベサルタンは、以下の構造式：

を有し、そしてBernhartらによる, 米国特許第5,270,317号（これは本明細書の一部を構成する）によって記載されている。

（発明の概要）
本発明は、本出願の請求の範囲に記載するイルベサルタンおよびその中間体を製造するための様々な方法に関する。

本発明の１態様は、式ＩＩ：

を有するイルベサルタンまたはその医薬的に許容し得る塩の製造に有用な化合物の製造方法を提供し、ここで、該方法は、式ＩＶａの化合物および式ＩＶｂの化合物、および場合により式ＩＶｃの化合物の混合物：

を、式Ｖ：

の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、塩基および還元剤の存在下、および場合により相間移動触媒の存在下で反応させ；そして、
場合により、式ＩＩの化合物を医薬的に許容し得る塩に変換する、ことを含む。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（イルベサルタン）またはその医薬的に許容し得る塩を、式ＩＩ：

の化合物から製造する方法を提供する。

本発明の更なる態様は、実質的に純粋な形態の式ＩＩ：

の化合物の製造方法を提供し、ここで、該方法は、
（ａ）式ＩＩの粗化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒を用いて結晶化して、結晶形態の式ＩＩの化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の結晶形態の式ＩＩの化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒を用いて洗浄して、実質的に純粋な形態の式ＩＩの化合物を得て；そして、
（ｃ）工程（ｂ）から集めた洗浄溶媒をリサイクルして、工程（ａ）に記載する次のバッチにおいて式ＩＩの粗化合物を結晶化する、
ことを含む。

（詳細な記載）
（略語）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＭＴＢＡＣ：メチル−ｎ−トリブチルアンモニウムクロリド、
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド。

（定義）
用語「アルキル」または「アルカ(alk)」とは、１〜１２個の炭素原子（１〜６個の炭素原子が好ましい）を含有する、直鎖または分枝のアルカン（炭化水素）基を意味する。典型的な「アルキル」基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルカン（炭化水素）基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル）を意味する。

用語「相間移動触媒」とは、該反応体の１つ（ほとんどは通常、アニオンである）を界面を横切って他方の相中に抽出することによって、異なる相（混合しない液体、または固体と液体）中に存在する化学種間の反応速度を増大する（その結果、反応は進行することができる）、化学的な剤の少量を意味する。これらの触媒は、第４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩；ここで、アルキルは同じかまたは異なってもよい）、または無機カチオンを錯形成する剤（例えば、クラウンエーテルまたは他のクリプタンド）を含む。該触媒カチオンは、アニオン交換が生じるが、反応中では消費されない。

本発明の化合物は、塩（これも、本発明の範囲内にある）を形成し得る。特に断らない限り、本明細書中の式Ｉ〜式Ｖの化合物についての記載は、その塩についての記載を含むと理解する。本明細中で使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸に限定されない）の両方を含む場合には、双性イオン（「内部塩」）を形成し得て、そしてこれは本明細書中に使用する用語「塩」内に含まれる。他の塩もまた例えば単離または精製の工程（これは、精製の間に使用し得る）において有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩が好ましい。該化合物の塩は、例えばこれらの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と、媒質（例えば、塩が析出する媒質）または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成し得る。

本発明の化合物は、様々な有機および無機の酸との塩を形成し得る。典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と形成する硫酸塩）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート、ウンデカン酸塩）などを含む。

本発明の化合物はまた、様々な有機および無機の塩基との塩をも形成し得る。典型的な塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、およびマグネシウムの塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジシクロへキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ,Ｎ−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンと形成する）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などを含む。塩基性の窒素含有基は、剤、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他を用いて第４級化し得る。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書中に包含する。本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、被験者への投与後に、代謝的なまたは化学的なプロセスによる化学的変換を受けて、式Ｉ〜Ｖの化合物またはそれらの塩および／または溶媒和物を与える、化合物を意味する。式Ｉ〜Ｖの化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。

式Ｉ〜Ｖの化合物およびそれらの塩は、それらの互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全ての該互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中に包含する。

本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲内に包含する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体（例えば、特異的活性を有する純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体）を実質的に含まないか、あるいは例えばラセミ体としてまたは全ての他のもしくは選ばれる他の立体異性体と一緒の混合物であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣの１９７４年勧告によって定義するＳまたはＲ立体配置を有し得る。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割し得る。個々の光学異性体は、いずれかの適当な方法（例えば、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）を含むが、これらに限定されない）によって、ラセミ体から得ることができる。

本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物としてまたは純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方のアルケン異性体、並びに環状炭化水素またはヘテロ環のシスおよびトランス異性体を包含する。

本明細書中、基および置換基は、安定な分子および化合物を与えるように選択し得る。

（製造法）
式ＩおよびＩＩの化合物を製造する方法は、以下の反応式中に例示する。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって容易に選択し得る。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野における通常の知識によって容易に製造する。

式Ｉの化合物（イルベサルタン）は、反応式１に従って製造し得る。化合物１は、有機溶媒（例えばＣＣｌ_４、ＣＨＣｌ_３、またはＣＨ_２Ｃｌ_２）中で、および場合によりＵＶ光または触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で、臭素化剤（例えば、Ｂｒ_２またはＮＢＳ）を用いて臭素化して、モノ臭素化生成物ＩＶａおよびジ臭素化生成物ＩＶｂの混合物を得ることができる。トリ臭素化生成物ＩＶｃはまた、大過剰量の臭素を使用する場合に、得ることができる。Ｂｒ_２は、水中でＮａＢｒＯ_３またはＨ_２Ｏ_２をＨＢｒと反応させることによって、インシチュで発生することができる。化合物ＩＶａおよびＩＶｂ、および場合によりＩＶｃの混合物は、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、および還元剤（例えば、ジアルキルホスファイト（すなわち、ジエチルホスファイト））の存在下で、化合物Ｖまたはその医薬的に許容し得る塩の処理後にモノアルキル化されて、式ＩＩの化合物を得ることができる。水性塩基（例えば、ＫＯＨ水溶液またはＮａＯＨ水溶液）を使用する場合には、還元剤（例えば、ジアルキルホスファイト（すなわち、ジエチルホスファイト））に加えて、相間移動触媒（例えば、テトラ−アルキルアンモニウムクロリド）もまた使用する。ここで、該還元剤は、ジ臭素化の化合物ＩＶｂ（または、トリ臭素化の化合物ＩＶｃ）をモノ臭素化の化合物に選択的に還元し、一方で、化合物ＩＶａをアルキル化して、所望するモノアルキル化生成物を得る。この方法は、化合物ＩＶａ、ＩＶｂがいずれかの比率（すなわち、ＩＶａ：ＩＶｂの間の比率は、１％：９９％〜９９％：１％まで変え得る）の混合物に適用し得る。加えて、本方法はまた、いずれかの量の化合物ＩＶｃの存在下でも機能する。最後に、化合物ＩＩは、アジド試薬（例えば、ＮａＮ_３）と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。

本発明の特徴および利点は、以下の実施例（これは、例示の目的で供するが、本発明をいかなる様式でも限定するものと解釈すべきではない）によってより十分に示される。

ＨＰＬＣ条件：
カラム：アルチマ(Alltima)Ｃ１８（アルテック(Alltech)８８０５０）（長さ１５．０ｃｍ×内径４．６ｍｍ、および粒子サイズ５ミクロン）；
カラム温度：４０℃；
溶媒Ａ：水（１Ｌ）中のヘプタンスルホン酸（１．１ｇ）の緩衝溶液Ａ（ｐＨを２．５に調節する）；
溶媒Ｂ：メタノール（流速：１．２ｍＬ／分）；
勾配溶出条件：

検出：２４０ｎｍ；
注入容量：１０μＬ。

特に断らない限り、上記のＨＰＬＣ条件を以下の実施例に使用する。

（実施例１）
式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物の製造

被覆した(jacketed)１,０００ｍＬの３つ口フラスコを、窒素下で４'−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（化合物１、１００．０ｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で満たした。磁気スターラーを備えた５００ｍＬ三角フラスコ中で、臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ_３；３１．２ｇ）を水（１７０ｍＬ）中に溶解した。該ＮａＢｒＯ_３溶液を該１,０００ｍＬフラスコに移し、そして該反応混合物を約５℃以下にまで冷却した。ＨＢｒ水溶液（４８％、１０５．０ｇ）を該１,０００ｍＬフラスコに加え、そして得られた反応混合物をＵＶランプ反応容器中でリサイクルした。該反応混合物を０〜２０℃に保ち、そして、該反応がＨＰＬＣによって完結であると考えるまで、該リサイクルを続けた。場合により、更なる臭素酸ナトリウムおよび臭化水素を加えることができる。化合物２および化合物３の相対的な量はそれぞれ、約８０〜９０％および約１０〜２０％であった。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（水（１０ｍＬ）中の２．０ｇ）を、該反応混合物に加えた。該相を定着させ、そして塩化メチレン相を水洗し、そして更に精製することなく次の工程に使用した。

（実施例２）

１Ｌの３つ口フラスコを、化合物Ｖ（１３４．０ｇ）、ＭＴＢＡＣ（５．０ｇ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１７０ｍＬ）で満たし、そしてこれを−５〜５℃まで冷却した。ＫＯＨの水溶液（水（２１２ｍＬ）中の１８２．６ｇ）を該１Ｌフラスコにゆっくりと加え、そして該反応温度を５℃以下に保った。実施例１由来の化合物ＩＶａおよび化合物ＩＶｂの塩化メチレン溶液を、温度を０〜１０℃に保ちながら、該反応混合物にゆっくりと加えた。ジエチルホスファイト（３９．６６ｇ）を０〜１０℃で滴下した。該還元反応の完結について該反応混合物を調べ、そして更なるジエチルホスファイトを加えることができる。

該反応混合物を周囲温度（２０〜３０℃）にまで昇温させ、そして該反応がＨＰＬＣによって完結したと考えるまで撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして相分離した。該有機相を水（２３０ｍＬ）を用いて抽出し、そしてポリッシュろ過した。

該塩化メチレン（これは、粗化合物ＩＩを含む）を留去して、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（約４００ｍＬ）で交換した（場合により、以下の洗浄からリサイクルするＭＴＢＥを、ここで使用することができる）。冷却後に、結晶化が生じ（場合により、結晶種を加える）、そして更に２５℃以下にまで冷却後に、化合物ＩＩの結晶を単離し、該ＭＴＢＥを用いて洗浄し、そして温度が６０℃以下で真空下、乾燥した。ＨＰＬＣ保持時間：１８．１２６分。典型的には、該収率は約８５〜約８８％であった。別法として、ＩＰＡを結晶化および洗浄の溶媒として使用することができる。

場合により、上記の化合物ＩＩの結晶を洗浄するのに使用する溶媒（すなわち、ＭＴＢＥまたはＩＰＡ）をリサイクルして、そして次のバッチにおいて粗化合物ＩＩを結晶化するために使用することができる。該洗浄溶媒は化合物ＩＩ並びに不純物を含むので、該洗浄溶媒を回収することができ、そしてその収率を増大させる一方で、その純度を損なうことなく、次のバッチにおいて式ＩＩの粗化合物を結晶化する際に再び使用することができることを、驚くべきことに見出した。

（実施例３）

反応容器を、化合物ＩＩ（１ｋｇ）、トリエチルアミン塩酸塩(chlorhydrate)（０．７１３ｋｇ）、アジ化ナトリウム（０．３３７ｋｇ）、およびＮ−メチルピロリジノン（２．０７ｋｇ）で満たし、そして該反応混合物を撹拌下で約１２２℃まで加熱した。該反応の完結（ＨＰＬＣによって測定する）後に、該反応混合物を約４５℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウム（３５％、５．９９ｋｇ）および水（３．０ｋｇ）の水溶液を加え、そして得られた混合物を温度が約２０℃〜約４５℃の間で約０．５時間撹拌した。該水相を廃棄し、該有機相をトルエン（１．７３ｇ）および水（５．０ｋｇ）を用いて処理し、そして約２０〜約３０℃で約０．５時間撹拌した。該トルエン相を廃棄し、該水相を酢酸エチル（１．８ｋｇ）を用いて洗浄し、そしてｐＨが約４．８〜約５．２にまで調節されるまで、塩酸を用いて処理した。析出を生じ、そして得られる懸濁液を約２０℃〜約２５℃で約１時間撹拌した。該析出物を集めて、そして３回水洗（１．０ｋｇ×３）した。該粗湿性生成物を、イソ−プロパノール（０．３９３ｋｇ）および水（４．５ｋｇ）の混合物を用いて再結晶した。ＨＰＬＣ保持時間：１１．７２５分。化合物の１の収率は、約８７％であった。

Claims (22)

1. 式ＩＩ：
   

   

   で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、ここで、
   式ＩＶａの化合物および式ＩＶｂの化合物、および適宜、式ＩＶｃの化合物の混合物：
   

   

   を、式Ｖ：
   

   

   の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、水性塩基および還元剤の存在下で、および適宜、相間移動触媒の存在下で反応させ、ここで、該水性塩基はＫＯＨ水溶液、ＮａＯＨ水溶液、またはＬｉＯＨ水溶液であり、該還元剤はジアルキルホスファイトであり；そして、
   更に適宜、式ＩＩの化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換することを含む、該製造方法。
2. 式Ｖの医薬的に許容し得る塩がＨＣｌである、請求項１記載の方法。
3. 少なくとも１つの水性塩基を該相間移動触媒の存在下で使用する、請求項１記載の方法。
4. 該相間移動触媒がテトラ−アルキルアンモニウムクロリドであり、そして式Ｖの該医薬的に許容し得る塩がＨＣｌである、請求項３記載の方法。
5. 該テトラ−アルキルアンモニウムクロリドがメチル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドであり、そして該ジアルキルホスファイトがジエチルホスファイトである、請求項４記載の方法。
6. 式ＩＩの化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒から結晶化する、請求項１記載の方法。
7. 式ＩＩの化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒から結晶化する、請求項４記載の方法。
8. 式ＩＩの化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒を用いて洗浄し、そして該洗浄溶媒をリサイクルして、請求項６に記載する式ＩＩの化合物を結晶化することを含む、請求項６記載の方法。
9. 式ＩＩの化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒を用いて洗浄し、そして該洗浄溶媒をリサイクルして、請求項７に記載する式ＩＩの化合物を結晶化することを含む、請求項７記載の方法。
10. 更に、式ＩＩの化合物を、式Ｉ：
    

    

    の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に変換することを含む、請求項１記載の方法。
11. 式Ｖの医薬的に許容し得る塩がＨＣｌである、請求項１０記載の方法。
12. 少なくとも１つの水性塩基を該相間移動触媒の存在下で使用する、請求項１０記載の方法。
13. 該相間移動触媒がテトラ−アルキルアンモニウムクロリドであり、そして式Ｖの該医薬的に許容し得る塩がＨＣｌである、請求項１２記載の方法。
14. 該テトラ−アルキルアンモニウムクロリドがメチル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドであり、そして該ジアルキルホスファイトがジエチルホスファイトである、請求項１３記載の方法。
15. 該変換が、式ＩＩの化合物をアジ化ナトリウムと反応させることによって達成される、請求項１０記載の方法。
16. 式Ｖの該医薬的に許容し得る塩がＨＣｌである、請求項１５記載の方法。
17. 少なくとも１つの水性塩基を該相間移動触媒の存在下で使用する、請求項１５記載の方法。
18. 該相間移動触媒がテトラ−アルキルアンモニウムクロリドであり、そして式Ｖの該医薬的に許容し得る塩がＨＣｌである、請求項１７記載の方法。
19. 該テトラ−アルキルアンモニウムクロリドがメチル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドであり、そして該ジアルキルホスファイトがジエチルホスファイトである、請求項１８記載の方法。
20. 結晶形態である式ＩＩ：
    

    

    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）請求項１記載の製造方法によって式ＩＩの粗化合物を得、続いて、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒を用いて結晶化して、結晶形態の式ＩＩの化合物を得て；
    （ｂ）工程（ａ）由来の結晶形態の式ＩＩの化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも１つの溶媒を用いて洗浄して、結晶形態の式ＩＩの化合物を得て；そして、
    （ｃ）工程（ｂ）から集めた洗浄溶媒をリサイクルして、工程（ａ）に記載する次のバッチにおいて式ＩＩの粗化合物を結晶化する、
    ことを含む、該製造方法。
21. 工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）における溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項２０記載の方法。
22. 工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）における溶媒がイソ−プロパノールである、請求項２０記載の方法。