CN1847242A - 拉莫司琼或其盐的新制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作医药、特别是与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)投药相伴的消化***症状(恶心、呕吐)、腹泻型过敏性肠综合症、过敏性肠综合症的腹泻症状等的治疗剂和/或预防剂的拉莫司琼或其盐的新制造方法。通过在选自由低级烷基铝二卤化物、二低级烷基铝卤化物、三低级烷基铝和低级烷基铝倍半卤化物组成的组中的路易斯酸的存在下,使式(I)[式中的符号表示如下的含义。X:卤素]或其盐表示的化合物与1-甲基-1H-吲哚反应,可以制造拉莫司琼或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及用作医药、特别是5-HT3受体拮抗剂的,更具体地说,例如与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)投药相伴的消化***症状(恶心、呕吐)、腹泻型过敏性肠综合症、过敏性肠综合症的腹泻症状等的治疗剂和/或预防剂的拉莫司琼(ラモセトロン)或其盐的新制造方法。
背景技术
拉莫司琼的化学名称是(-)-(R)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑,具有如式(II)所示的结构。
已知拉莫司琼或其盐具有强的5-HT3受体拮抗作用(专利文献1、非专利文献1和2),其作为与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)投药相伴的消化***症状(恶心、呕吐)的预防、治疗剂销售。此外,还有报告指出,拉莫司琼或其盐还可以用作腹泻型过敏性肠综合症治疗剂和过敏性肠综合症的腹泻症状改善剂(专利文献1),现在其作为腹泻型过敏性肠综合症治疗剂或过敏性肠综合症的腹泻症状改善剂的临床试验正在进行中。
已知的拉莫司琼或其盐的制造方法如下。
在专利文献1中,记载了如下述制造方法A所示的制造方法,即通过使杂环化合物(III)与式(IV)所示的羧酸或其反应性衍生物反应,制造四氢苯并咪唑衍生物(V)的方法。
(式中X2为单键(单一结合),与Het所示的杂环上的碳原子键合。)
作为专利文献1中记载的拉莫司琼的制造方法,具体地是使用1-甲基-1H-吲哚作为化合物(III),使用N,N-二乙基-4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸酰胺或N-[(4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-基)羰基]吡咯烷作为化合物(IV)的反应性衍生物,通过磷酰氯处理(威尔斯迈尔(Vilsmeyer)反应)得到外消旋体(ラセミ体)的拉莫司琼后,用(+)-苯甲酰酒石酸通过分步结晶进行光学拆分的制造方法(制造方法A-1)。然而,由于该制造方法在最终的工序中进行光学拆分,因此工业生产效率不好。此外,虽然使用光学活性的羧酸酰胺作为原料进行了研究,但是在威尔斯迈尔(Vilsmeyer)反应中得到的却是外消旋体的拉莫司琼。
进而,在专利文献1中,作为制造方法A中化合物(IV)的反应性衍生物之一列举了酰基卤,其还记载了使用路易斯酸作为催化剂,通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应使杂环化合物(III)和化合物(IV)的酰基卤进行缩合的化合物(V)的制造方法(制造方法A-2)。但是,其没有记载通过傅-克酰基化反应制造拉莫司琼的具体制造例。此外,虽然在专利文献1中对具体记载的路易斯酸进行了研究,但是还不适合拉莫司琼的工业生产。
此外,非专利文献1和2中,作为拉莫司琼的制造方法,记载了与制造方法A-1同样的方法。
此外,非专利文献3中记载了制造方法B所示的以11C标记的拉莫司琼的制造方法。然而,本制造方法中为了对吲哚的1位进行标记,经由nor-YM060,与不经过nor-YM060的拉莫司琼的制造方法相比,增加了一道工序。
(制造方法B)
(式中,nor-YM060代表(R)-5-[(1H-吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑,由本申请人提供。DMF代表二甲基甲酰胺。)
[非专利文献1]Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1996年,第44卷,第9号,1707-1716页
[非专利文献2]Drugs of the Future,1992年,第17卷,第1号,28-29页
[非专利文献3]Applied Radiation and Isotopes,1995年,第46卷,第9号,907-910页
[专利文献1]特公平6-25153
发明内容
如上所述,现有的拉莫司琼的制造方法从工业上生产效率的角度来看还不能够令人满意。因此,期望开发出一种有效的拉莫司琼或其盐的制造方法,特别是不外消旋化而保持光学纯度的拉莫司琼的制造方法。
本发明者们为了开发出一种在工业上更有效率的拉莫司琼或其盐的制造方法进行了积极的研究。结果发现,通过以下的制造方法,可以几乎不降低光学纯度,保持立体构型(立体)进行反应,从而可以有效地制造拉莫司琼或其盐,由此完成了本发明。
(1)(制造方法1)
拉莫司琼或其盐的制造方法,其特征在于,在选自由低级烷基铝二卤化物、二低级烷基铝卤化物、三低级烷基铝和低级烷基铝倍半卤化物组成的组中的路易斯酸的存在下,使式(I)
[式中的符号表示如下的含义。X:卤索。]
或其盐表示的化合物与1-甲基-1H-吲哚反应。
(2)(制造方法2)
拉莫司琼或其盐的制造方法,其特征在于,使(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其盐与卤化剂反应,得到如第(1)项记载的式(I)表示的化合物,在选自由低级烷基铝二卤化物、二低级烷基铝卤化物、三低级烷基铝和低级烷基铝倍半卤化物组成的组中的路易斯酸的存在下,使其与1-甲基-1H-吲哚反应。
(3)第(1)或(2)项中任一项记载的制造方法,其中路易斯酸为二乙基铝氯化物或乙基铝倍半氯化物。
(4)第(3)项记载的制造方法,其中反应的溶剂为芳香族烃。
(5)第(4)项记载的制造方法,其中芳香族烃为甲苯。
(6)通过第(1)项记载的制造方法制造的拉莫司琼或其盐。
(7)通过第(2)项记载的制造方法制造的拉莫司琼或其盐。
此外,根据本发明,还提供如下所示的包含拉莫司琼或其盐的组合物。
(8)包含拉莫司琼或其盐的组合物,其特征在于,相对于拉莫司琼或其盐,含有总计不足1%的5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑或其盐及5-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑或其盐。
本发明的制造方法由于保持立体构型进行反应,故如后所述可以从公知的容易制造的(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其盐高收率地制造高光学纯度的拉莫司琼或其盐。
另一方面,在制造方法A-1中,羧酸酰胺化合物和1-甲基-1H-吲哚通过威尔斯迈尔反应而缩合后,用(+)-苯甲酰酒石酸通过分步结晶法进行光学拆分,制造拉莫司琼。但是,如果光学拆分位于生产工序之后的工序,为了制造占一半的不需要的光学异构体而使用多余的原料,工业上的生产效率不够好。然而在制造方法A-1中,即使使用光学活性的羧酸酰胺化合物作为原料,由于在威尔斯迈尔反应的工序中完全地外消旋化,因此为了得到高光学纯度的拉莫司琼,在反应后必须要有用于提高光学纯度的处理。另一方面,在本发明的制造方法中,由于反应保持立体构型以高收率进行,故可以在工业上高效率地由光学活性的化合物(I)制造高光学纯度的拉莫司琼。此外,制造方法A-1中用1,2-二氯乙烷作为溶剂,但是如今在医药品的制造中不宜使用该溶剂。另一方面,在本发明的制造方法中,可以合适地使用甲苯。此外,申请人在通过制造方法A-1实际制造盐酸拉莫司琼的制造过程中,为了得到高光学纯度的盐酸拉莫司琼,在外消旋体的拉莫司琼、拉莫司琼的(+)-苯甲酰酒石酸盐、盐酸拉莫司琼的取出和提纯工序中,共计过滤了6次含有拉莫司琼的结晶。另一方面,在本发明的制造方法中,如后所述通过1次过滤,即使包含提纯在内2次过滤就可以制造高光学纯度的盐酸拉莫司琼,因此操作简便。
此外,制造方法A-2是使用路易斯酸作为催化剂,使杂环化合物(III)和化合物(V)的酰基卤通过傅-克(Friedel-Crafts)酰基化反应而制造四氢苯并咪唑衍生物(V)的一般方法。然而,如前所述,其没有记载通过该制造方法制造拉莫司琼的具体制造例。此外,在专利文献1中作为类似化合物的制造例,记载了分别使用氯化铝和四氯化锡作为路易斯酸,通过傅-克酰基化反应制造5-[(苯并噻吩-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑和5-[(2-甲基苯并呋喃-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑的方法,但是都没有得到好的收率。此外,将同样的反应条件应用到拉莫司琼的制造中时,其收率也低,副产出焦油状的高粘性物质而难以提纯。此外,在专利文献1中虽然除了上述路易斯酸以外还具体记载了氯化铁、三氟化硼-醚络合物、四氯化钛,但是当实际研究三氟化硼-醚络合物时反应完全不能进行。这样,在拉莫司琼的制造中常用的路易斯酸在工业上不能使用。因此,本发明者们对路易斯酸进行了广泛深入的研究,发现在将本发明中所用的低级烷基铝二卤化物、二低级烷基铝卤化物、三低级烷基铝和低级烷基铝倍半卤化物用作路易斯酸时,可以出乎意料地减少副产物,以高收率制造拉莫司琼。进而,当采用本发明中所用的路易斯酸制造拉莫司琼时,若采用光学活性的化合物(I)进行反应,出乎意料地发现可以几乎不降低光学纯度,保持立体构型进行反应。因此,根据本发明的制造方法,可以在工业上有效地由光学活性的化合物(I)制造高光学纯度的拉莫司琼。
此外,在制造方法B中,用标记的碘甲烷甲基化光学活性的化合物(V),制造标记的拉莫司琼。然而,制造方法B如上所述,为了对吲哚的1位进行标记,而经由nor-YM060,与不经过nor-YM060的拉莫司琼的制造方法相比,增加了一道工序,因此在工业生产上效率不高。另一方面,根据本发明,不经过nor-YM060而进行制造,因此缩短了工序数。
因此,本发明的制造方法与公知的制造方法相比,具有下述的优点:(1)收率高,(2)避免使用不宜在医药品的制造中使用的溶剂,(2)对环境的影响小,(3)总工序数缩短,(4)提高了操作的简便性。
具体实施方式
如下对本发明进行更详细的说明。
在本说明书中,“烷基”是指直链状或支链状的饱和脂肪族烃链。
“低级烷基”是指C1-6的烷基。具体可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、叔丁基等。优选甲基,乙基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。优选Cl。
“三低级烷基铝”是指由Al(低级烷基)3表示的化合物。具体可以列举三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝。优选三甲基铝。
“低级烷基铝二卤化物”是指由Al(低级烷基)(卤素)2表示的化合物。具体可以列举甲基铝二氯化物、乙基铝二氯化物。优选乙基铝二氯化物。
“二低级烷基铝卤化物”是指由Al(低级烷基)2(卤素)表示的化合物。具体可以列举二甲基铝氯化物、二乙基铝氯化物。优选二乙基铝氯化物。
“低级烷基铝倍半卤化物”是指由Al2(低级烷基)3(卤素)3表示的化合物。具体可以列举甲基铝倍半氯化物、乙基铝倍半氯化物。优选乙基铝倍半氯化物。
作为傅-克酰基化反应的溶剂的“芳香族烃”可以是任何一种可以用作傅-克酰基化反应的溶剂的芳香族烃。具体可以列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯。优选甲苯。
“拉莫司琼或其盐”中的“其盐”是指任一种由拉莫司琼和制药学上可允许的酸所成的盐,具体可以列举拉莫司琼和盐酸、硫酸等无机酸,和乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸等有机酸的酸加成盐。作为“拉莫司琼或其盐”优选拉莫司琼、或盐酸拉莫司琼。成盐可以采用通常的成盐方法。
此外,本发明还包含制造拉莫司琼和/或构成其制造原料的一部分或全部原子被放射性同位元素取代的化合物,即所谓的标记物的方法。
制造方法1是在路易斯酸的存在下,使式(I)表示的化合物和1-甲基-1H-吲哚保持立体构型而发生傅-克酰基化反应,制造拉莫司琼的方法。
反应可以在路易斯酸的存在下,使用等摩尔的该制造原料或者一方过量的该制造原料,在冷却至加热下进行,优选在冷却下进行。
反应中使用的溶剂可以是无溶剂或苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类,***、四氢呋喃、二甲氧基乙烷(DME)等醚类,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类,乙腈、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、硝基甲烷、二硫化碳等在反应中呈惰性的溶剂或其混合溶剂。优选芳香族烃类,更优选甲苯。
路易斯酸可以等量或过量使用,优选二乙基铝氯化物、乙基铝倍半氯化物。
此外,作为式(I)中的X,优选氯。
制造方法2是使(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其盐与卤化剂反应得到式(I)表示的化合物后,在路易斯酸的存在下,使其保持立体构型与1-甲基-1H-吲哚进行傅-克酰基化反应,制造拉莫司琼的方法。
前半部分的卤化反应可以使用等摩尔的该制造原料或者一方过量的该制造原料,在冷却至加热回流下进行,优选在加热下进行。
反应中使用的溶剂可以是无溶剂或苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃类,***、四氢呋喃、二甲氧基乙烷(DME)等醚类,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类,乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等在反应中呈惰性的溶剂或其混合溶剂。优选四氢呋喃、二甲氧基乙烷。
作为卤化剂,可以使用亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、亚硫酰溴、三溴化磷等在通常的酰基卤的制造中使用的卤化剂。优选亚硫酰氯。
此外,作为式(I)中的X,优选氯。
后半部分的傅-克酰基化反应可以通过与制造方法1相同的方法进行反应。
在前半部分的工序中制造的酰基卤可以在分离后或不经分离而用于后半部分的工序。
根据上述制造方法1或制造方法2,可以得到包含拉莫司琼或其盐的组合物,其中相对于拉莫司琼或其盐,含有总计不足1%的5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(以下称为“化合物A”)或其盐和5-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(以下称为“化合物B”)或其盐。相对于拉莫司琼或其盐,化合物A或其盐及化合物B或其盐的含量优选不足0.5%,更优选不足0.2%,进一步优选不足0.1%。由此得到的含有拉莫司琼或其盐的组合物可以用作与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)投药相伴的消化***症状(恶心、呕吐)、腹泻型过敏性肠综合症、过敏性肠综合症的腹泻症状等的治疗剂和/或预防剂。
化合物A和化合物B的结构如下所示。
化合物A 化合物B
实施例
以下通过实施例对本发明进行更具体的说明,但是本发明不受到这些实施例的任何限制。
实施例1
将4.05g(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸一盐酸盐(99.4%e.e.)、120mL二甲氧基乙烷、5.47g亚硫酰氯的混合物在70℃下加热2小时,合成(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羰基氯(カルボニル),减压蒸馏溶剂。向残渣中加入80mL甲苯并再次减压蒸馏,向残渣中加入120mL甲苯、5.24g的1-甲基-1H-吲哚,在氮气氛围下冷却至-40℃。向该溶液中缓慢加入1.0mol/L的乙基铝倍半氯化物的甲苯溶液30mL,在-40℃下搅拌3小时,搅拌后加入10mL四氢呋喃。将该溶液在冷却至0℃的水160mL中缓慢分散,除去有机层后,用40mL甲苯清洗水层,向其中加入2-丁酮80mL和20%的氢氧化钠水溶液50mL进行萃取。用40mL 2-丁酮清洗水层,合并有机层,用10%食盐水20mL清洗2次,接着用4mL水清洗。向得到的有机层中加入40mL乙醇并减压蒸馏,再次向残渣中加入40mL乙醇并进行减压蒸馏。向残渣中加入乙醇和乙酸乙酯(1∶3)的混合溶剂120mL,在70℃下加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液5mL并加热1小时,缓慢冷却到0℃。过滤析出的结晶,用乙醇-乙酸乙酯混合溶剂清洗结晶后,在50℃下真空干燥,由此得到(-)-(R)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑一盐酸盐4.98g(收率78.8%,99.5%e.e.)
FAB-MS(m/z):280[M+H+]
1H NMR(DMSO-d6,30℃):δppm(TMS内标):1.82-1.95(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.66-2.94(4H,m),3.63-3.72(1H,m),3.88(3H,s),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,s),8.90(1H,s),14.42(1H,br)
实施例2
将4.05g(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸一盐酸盐(99.4%e.e.)、120mL二甲氧基乙烷、5.47g亚硫酰氯的混合物在70℃下加热2小时,合成(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羰基氯,减压蒸馏溶剂。向残渣中加入80mL甲苯并再次减压蒸馏,向残渣中加入120mL甲苯、5.24g的1-甲基-1H-吲哚,在氮气氛围下冷却至-25℃。向该溶液中缓慢加入1.8mol/L的二乙基铝氯化物的甲苯溶液33mL,在-25℃下搅拌2小时,搅拌后加入8mL四氢呋喃。将该溶液在冷却至0℃的水100mL中缓慢分散,然后升温至45℃。除去有机层后,用40mL甲苯清洗水层,向其中加入2-丁酮80mL和20%的氢氧化钠水溶液50mL进行萃取。用2-丁酮40mL清洗水层,合并有机层,用10%食盐水20mL清洗2次,接着用4mL水清洗。减压蒸馏得到的有机层,向得到的残渣中加入40mL乙醇并减压蒸馏,再次向残渣中加入40mL乙醇并进行减压蒸馏。向残渣中加入乙醇和乙酸乙酯(1∶3)的混合溶剂120mL,在70℃下加入4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液5mL并加热12小时,缓慢冷却到0℃。过滤析出的结晶,用乙醇-乙酸乙酯混合溶剂清洗结晶后,在50℃下真空干燥,得到(-)-(R)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑一盐酸盐5.45g(收率86.3%,99.2%e.e.)
FAB-MS(m/z):280[M+H+]
1H NMR(DMSO-d6,30℃):δppm(TMS内标):1.82-1.95(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.66-2.94(4H,m),3.63-3.72(1H,m),3.88(3H,s),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,s),8.91(1H,s),14.45(1H,br)
在实施例1或实施例2中得到的含有拉莫司琼的组合物中,以拉莫司琼作为100%时化合物A和化合物B的含量如表1所示。
另外,化合物A和化合物B的定量是在下面的条件下通过液相色谱法进行的,峰面积是通过自动积分法测定的。
各化合物的含量(%)=A/B
[式中,A表示试样中的各化合物的峰面积,B表示拉莫司琼的峰面积。]
<试验条件>
检测器:紫外吸光光度计(测定波长254nm)
柱:野村化学Develosil C8-54.6mm ID×150mm
柱温:40℃附近的恒定温度
流动相:0.05M KH2PO4水溶液(pH 4.0,用H3PO4调整)∶MeOH∶THF=8∶1∶1
流速:0.82ml/分钟
在上述条件下测定时,拉莫司琼、化合物A、化合物B的保留时间在实施例1中分别为约7.41分钟、约9.45分钟、约11.91分钟,在实施例2中分别为约7.01分钟、约9.00分钟、约12.46分钟。
表1
各化合物的含量(%)
实施例1 | 实施例2 | |
化合物A | 0.04 | 0.63 |
化合物B | 0.02 | 0.35 |
化合物A、化合物B的物性值如下所示
化合物A:
LC-ESI/MS/MS:280[M+H+]
LC-NMR(D2O):δppm 1.97(1H)、2.16(1H)、2.59(1H)、2.68(1H)、2.79(1H)、2.83(1H)、3.75(3H)、3.99(1H)、6.57(1H)、7.25(1H)、7.43(1H)、7.78(1H)、8.30(1H)、8.35(1H)。
化合物B:
LC-ESI/MS/MS:280[M+H+]
LC-NMR(D2O):δppm 1.94(1H)、2.17(1H)、2.60(1H)、2.70(1H)、2.82(1H)、2.83(1H)、3.77(3H)、4.04(1H)、6.49(1H)、7.38(1H)、7.62(1H)、7.65(1H)、8.05(1H)、8.36(1H)。
工业实用性
如上所述,根据本发明的制造方法,由于可以保持立体构型进行反应,故可以从容易制造的(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其盐以高收率制造高光学纯度的拉莫司琼或其盐。此外,通过上述制造方法得到的含有拉莫司琼或其盐的组合物可以用作与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)投药相伴的消化***症状(恶心、呕吐)、腹泻型过敏性肠综合症、过敏性肠综合症的腹泻症状等的治疗剂和/或预防剂。
Claims (8)
2.拉莫司琼或其盐的制造方法,其特征在于,使(R)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸或其盐与卤化剂反应,得到权利要求1记载的式(I)表示的化合物,在选自由低级烷基铝二卤化物、二低级烷基铝卤化物、三低级烷基铝和低级烷基铝倍半卤化物组成的组中的路易斯酸的存在下,使其与1-甲基-1H-吲哚反应。
3.权利要求1或2中任一项记载的制造方法,其中路易斯酸为二乙基铝氯化物或乙基铝倍半氯化物。
4.权利要求3记载的制造方法,其中反应的溶剂为芳香族烃。
5.权利要求4记载的制造方法,其中芳香族烃为甲苯。
6.通过权利要求1记载的制造方法制造的拉莫司琼或其盐。
7.通过权利要求2记载的制造方法制造的拉莫司琼或其盐。
8.包含拉莫司琼或其盐的组合物,其特征在于,相对于拉莫司琼或其盐,含有总计不足1%的5-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑或其盐及5-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑或其盐。
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