JPS6341376B2

JPS6341376B2 -

Info

Publication number: JPS6341376B2
Application number: JP56128236A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Hasato; Takeshi Ju; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kyoshi Sakauchi; Kenji Manabe; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-08-18
Filing date: 1981-08-18
Publication date: 1988-08-17
Also published as: JPS5832834A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルノナ
−１−エン類およびその製造法に関する。更に詳
細には本発明はプロスタグランジン類の合成中間
体として有用な光学活性体である３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノナ−１−エン
類およびその製造法に関する。

しかして本発明によれば、下記式〔〕〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ａは水素原子又は
水酸基の保護基を表わす。〕で表わされる３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は
（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類が提供される。

上記式〔〕において５位の炭素原子は不斎炭
素原子であるため、本発明の３（Ｓ）−ヒドロキシ
−５−メチルノナ−１−エン類は次の化合物群を
包含する。

すなわち、下記式〔−１〕〔式中Ａ、Ｘは式〔〕に同じ〕で表わされる３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチ
ルノナ−１−エン類、および下記式〔−２〕〔式中、Ａ、Ｘは式〔〕に同じ。〕で表わされる３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−メチ
ルノナ−１−エン類である。

本発明の如きアリルアルコール類として、特開
昭55−149217号公報には一般式〔式中、R¹は単結合、又は炭素数１〜４の直
鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、R²は
水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、又は置換されていないか少なくと
も一個の炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基で置換されている炭素数４〜７のシクロア
ルキル基、又は置換されていないか少なくとも一
個のハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素
数１〜４の低級アルキル基で置換されているフオ
ニル又はフエノキシ基を表わし、Ｘはハロゲン原
子を表わし、二重結合はトランスを表わす。〕で表わされるアリルアルコールが記載されてい
る。しかしながら上記公報には本発明の如く、そ
の３位のヒドロキシ基、及びその５位のメチル基
が結合した不整炭素原子がともにＳ又はＲ−配置
のいずれかである光学活性なアルコール類は記載
されていてよい。

そして本発明で提供される上記式〔〕の３
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノ
ナ−１−エン類は、例えば次のフローシート−
１、で示されるように、上記式〔−１〕で表わされ
る３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−メチルノナ−１
−エン類を用いた時には、上記フローシート−１
の(5)で表わされるようにその15位及び17位が共に
Ｓ−配置である光学活性な４−チアプロスタグラ
ンジン類に導びくことができる（かかる製造法に
関しては本発明者らはすでに特願昭56−50491に
おいて提案している）。このように本発明の３
（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノ
ナ−１−エン類は光学活性なプロスタグランジン
類に導びくことが可能である。そして上記の如き
４−チアプロスタグランジン類は、平滑筋、血
圧、脂質代謝、血小板凝集等に作用する医薬品と
して有用であり、それ故に本発明の３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノナ−１−エ
ン類はプロスタグランジン類等の医薬品の中間体
として極めて有用なものである。

本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチル
ノナ−１−エン類において、Ｘはハロゲン原子で
あり、かかるハロゲン原子としては、例えばフツ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げ
られるが、特にヨウ素原子がプロスタグランジン
類の中間体として好ましい。

Ａの水酸基の保護基としては、例えば、メトキ
シメチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキ
シ−２−プロピル基、２−テトラヒドロピラニル
基等のエーテル結合を有する基；トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフエニルシリル基、ジメチル
−ｔ−ブチルシリル基等のトリ（C₁〜C₇）炭化
水素シリル基などがあるが、好ましくはジメチル
−ｔ−ブチルシリル基である。

かかる上記式〔〕の化合物の好ましい具体例
として、例えば次の如き化合物を例示することが
できる。

３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨードー５（Ｓ）−
メチルノナ−１−エン，３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨードー５（Ｒ）−
メチルノナ−１−エン，３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ヨード−５（Ｓ）−メチルノナ−１−エ
ン，３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ヨード−５（Ｒ）−メチルノナ−１−エ
ン，本発明の上記式〔〕で表わされる３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノナ−１−
エン類は、下記式〔〕〔式中、Ｘは上記定義に同じ。〕で表わされるエノン類を下記式〔〕で表わされる不斎還元剤で不斎還元し、次いで必
要に応じて反応生成物の５位の不整炭素原子にお
ける立体異性体を分離し、更に必要に応じて保護
反応に付することによつて製造される。

本発明の製造法における原料化合物であるエノ
ン類は例えば以下のフローシート−２で示される
ようにして公知の方法で製造される。

上記フローシート−２から明らかなように１位
のハロゲン原子例えば塩素原子はNaIと反応せし
めることによつてヨウ素原子に変換することが可
能である。

かかる原料化合物であるエノン類を不斎還元す
るには上記式〔〕で表わされる不斎還元剤が用
いられる。

かかる不斎還元剤は、水素化リチウムアルミニ
ウムの不活性有機溶液を調整し、これにエタノー
ルを含む不活性有機溶液を加えて撹拌し、これに
（Ｓ）−（−）−２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビ
ナフチル（Bull.Soc.Chim.Fr参照）の不活性有機
溶液を、加えて更に撹拌することによつて調整さ
れる。

ここで用いられる不活性有機溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジグライム、アニソール等の脂肪族もしくは
芳香族エーテル類が好ましい。

また上記の如くして調整される不斎還元剤の使
用量は上記式〔〕のエノン類に対して１〜４当
量が好ましい。

実際に不斎還元を行なうには、上記した如くし
て調整された不斎還元剤の不活性有機溶液中に、
冷却下、上記式〔〕のエノン類を滴下すること
によつて行なわれる。

反応温度は０℃〜−200℃の範囲であり、好ま
しくは−70℃から−100℃の範囲である。

反応時間は、反応量、使用する溶媒の種類、温
度等により変化するが、通常数分間〜５時間程度
である。

還元反応の後、過剰の還元剤をアルコール、水
を加えて分解し、有機溶媒で抽出して、乾燥、濃
縮し、蒸留、カラムクロマトグラフイー等の通常
の手段によつて目的物が単離精製される。

ここで原料化合物として、上記式〔〕のエノ
ン類でその５位の不整炭素が光学活性であるもの
を用いた時には、３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
又は（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類が反応後に
得られる。

また、原料化合物としてその５位の不整炭素が
光学活性でないエノン類を用いた時には反応後に
３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルノナ−１−エン
類が得られるため、その５位の立体異性体を分離
する必要がある。かかる分離は通常、カラムクロ
マトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体
クロマトグラフイー等のクロマト分離によつて好
ましく行なわれる。

かくして上記式〔〕の３（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類が得
られる。

かかる化合物の３位の水酸基を保護するため、
必要に応じ更に保護反応に付してもよい。

保護反応は公知の反応を採用することができ
る。

すなわち保護基がトリアルキルシリル基の場合
には、トリアルキルシリルハロゲン化物とイミダ
ゾールとを反応せしめることによつて保護基を導
入することができる。また保護基が２−テトラヒ
ドロピラニル基の如きエーテル結合を有する基の
場合には対応するビニルエーテル化合物、例えば
ジヒドロピランなどをパラトルエンスルホン酸な
どの酸性触媒存在下に接触せしめることによつて
保護基を導入することができる。

かくして、本発明の３（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類が得ら
れる。かかる化合物は新規プロスタグランジン類
を合成するために非常に有用な化合物である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

参考例１１−ヨード−５−メチルノナ−１−エン−３−
オンの合成ヨウ化ナトリウム10.34ｇ（69ｍmol）を50ml．
のアセトンに飽和させ、１−クロロ−５−メチル
ノナ−１−エン−３−オン6.41ｇ（34.5ｍmol）
を加え、36時間加熱還流する。反応後水を加え、
エーテル抽出を行ない、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。

溶媒を減圧下留去することにより目的物である
５−メチル−１−ヨードノナ−１−エン−３−オ
ンを7.65ｇ（収率；79％）得た。

NMR（CDCl₃δppm）； 7.8（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）， 7.1（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）， 2.35（2H，ｍ）， 1.8（1H，ｍ）， 1.25（6H，ｍ）， 0.85（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 0.8（3H，ｍ）．参考例２１−ヨード−５（Ｓ）−メチルノナ−１−エン−
３−オンの合成参考例１と同様にして、１−クロロ−５（Ｓ）−
メチルノナ−１−エン−３−オン210mg（1.1ｍ
mol）とヨウ化ナトリウム330mg（2.2ｍmol）か
ら５（Ｓ）−メチル−１−ヨードノナ−１−エン−
３−オンを231mg（収率75％）得た。

NMRは参考例１に同じ〔α〕²³ _D＝＋4.22゜Ｃ＝3.85 inMeOH 実施例１３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨードー５（Ｓ）−メ
チルノナ−１−エンおよび３（Ｓ）−ヒドロキシ
−１−ヨードー５（Ｒ）−メチルノナ−１−エン
の合成水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフ
ラン溶液（1.04M）80.6ml（83.8ｍmol）に対し、
アルゴン雰囲気下、無水エタノールの無水テトラ
ヒドロフラン溶液（1.0M）を83.8ml（83.8ｍ
mol）、０℃にて10分間で加え、さらに室温にて
10分間撹拌した。この溶液に（Ｓ）−（−）−２，
2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル24ｇ
（83.8ｍmol）の120mlのテトラヒドロフラン溶液
を０℃において10分間で加え、さらに室温にて30
分間撹拌する。参考例１で得られた１−ヨード−
５−メチルノナ−１−エン−３−オンを15.6ｇ
（55.8ｍmol）の無水テトラヒドロフラン溶液
（60ml）を−100℃で加え、そのまま２時間撹拌
し、さらに−78℃で１時間撹拌する。残つた還元
剤を24mlのメタノールを加えて分解し、室温にも
どして水28mlを加え30分間撹拌する。

酢酸エチルを500ml加え、無水硫酸マグネシウ
ム約200ｇを加え乾燥する。

溶媒を減圧下留去後ヘキサンを加えてビナフト
ールを結晶化させて分離し、母液をシリカ上でク
ロマトグラフイーし、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（18：１）混液で溶離し、原料である１−ヨード
−５−メチルノナ−１−エン−３−オン５ｇ（回
収率32％）および３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨー
ドー５（Ｒ）−メチルノナ−１−エン3.61ｇ（収率
23.1％）および３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨード
ー５（Ｓ）−メチルノナ−１−エン3.74ｇ（収率24
％）を得た。

NMR（in CDCl₃ δppm）（５（Ｒ）体，５
（Ｓ）体ともに同じ）； 6.55（1H，dd，Ｊ＝14Hz，５Hz）， 6.2（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 4.1（1H，ｍ）， 1.2〜1.6（7H，ｍ）， 0.85（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 0.8（3H，ｍ）．５（Ｒ）メチル体：〔α〕²³ _D＝＋1.45゜Ｃ＝0.41 in MeOH ５（Ｓ）メチル体：〔α〕²³ _D＝＋8.97゜Ｃ＝0.39 in MeOH 実施例２３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨードー５（Ｓ）−メ
チルノナ−１−エンの合成実施例１と同様にして、１−ヨード−５（Ｓ）−
メチルノナ−１−エン−３−オン220mg（0.786ｍ
mol）と（Ｓ）−（−）−２，2′−ジヒドロキシ−
１，1′−ビナフチル690mg（2.4ｍmol）から目的
物３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨードー５（Ｓ）−メ
チルノナ−１−エン204mg（収率92％）が得られ
た。

〔α〕²³ _D＝−8.85゜Ｃ＝0.41 in MeOH 実施例３３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−５（Ｓ）−メチルノナ−１−エンの合
成３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ヨードー５（Ｓ）−メ
チルノナ−１−エン3.6ｇ（12.8ｍmol）とイミダ
ゾール1.3ｇ（19.2ｍmol）を10mlの無水DMFに
とかす。０℃において、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド5.8ｇ（39.3ｍmol）を加え、そのまま
20分間撹拌し、さらに室温にて15時間撹拌する。
反応混合物をｎ−ヘキサン80mlと水80mlの溶液に
加え、ｎ−ヘキサンで抽出後、溶媒を留去すると
5.9ｇの粗生成物が得られシリカ上カラムクロマ
トグラフイーし、ｎ−ヘキサンで溶離して目的物
である３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−ヨード−５（Ｓ）−メチルノナ−１−エンが
4.1ｇ（収率80.8％）得られた。

NMR（in CDCl₃ δppm）； 6.5（1H，dd Ｊ＝14Hz，５Hz）， 6.1（1H，ｄＪ＝14Hz）， 4.1（1H，ｍ）， 1.1〜1.4（7H，ｍ）， 0.9（15H，Ｓ）， 0.05（6H，Ｓ），〔α〕²⁶ _D＝−34.5゜Ｃ＝0.55 in MeOH 実施例４３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−５（Ｒ）−メチルノナ−１−エンの合
成実施例３と同様にして、３（Ｓ）−ヒドロキシ−
１−ヨードー５（Ｒ）−メチルノナ−１−エン3.3
ｇ（11.7ｍmol）およびイミダゾール1.2ｇ（17.6
ｍmol）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド5.3ｇ（35ｍmol）から３（Ｓ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−ヨード−５（Ｒ）−メチ
ルノナ−１−エン3.67ｇ（収率79％）を得た。

NMRは実施例３に同じ。

〔α〕²⁶ _D＝−48゜Ｃ＝0.67 in MeOH。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ａは水素原子又は
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基を表わす。〕で表わされる３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は
（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類。２上記式〔〕において、Ｘがヨウ素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５（Ｓ）又は（Ｒ）−メチルノナ−１−エン
類。３上記式〔〕において、Ａがｔ−ブチルジメ
チルシリル基である特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は
（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類。４下記式〔〕〔式中、Ｘは上記定義に同じ。〕で表わされるエノン類を下記式〔〕で表わされる不斎還元剤で不斎還元し、次いで必
要に応じて反応生成物の５位の不整炭素原子にお
ける立体異性体を分離し、更に保護反応に付する
ことを特徴とする下記式〔〕〔式中、Ｘ及びA′はトリ（C₁〜C₇）炭化水素
シリル基を表わす。〕で表わされる３（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）又は
（Ｒ）−メチルノナ−１−エン類の製造法。