KR800001263B1 - 프로스타글란딘류의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

프로스타글란딘류의 제법

본 발명은 F계열의 프로스타글란딘류 및 이의 합성 유사체를 제조하는 신규 화학적 방법에 관한 것이다.

다음 일반식(1)에서 R¹이 C₁₆이고 R²가 테트라하이드로푸란-2-일기 또는 트리(C_1-4알킬)실릴, 트리벤질실릴 또는 트리페닐실릴기인 일반식(1)의 에놀-락톤류는 화학문헌에 발표된 공지의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘-유사화합물 보다 나중에 본 출원인의 영국특허출원 제25,012/75호 및 이에 해당하는 기타국의 특허출원에서 중간 물질로서 알려져 있으며, 이 중간물질은 다음 일반식(2)로 표시된 에논(enone)의 공지된 유용한 프로스타글란딘 유사체의 제조에 있어서 중간물질인 다음 일반식(3)의 α-디올로 부분선택적 환원시에 생성된다.

다음 일반식(4)으로 표시된 프로스타글란딘 유사체의 통상적인 합성에 있어서, 일반식(1)의 에놀-락톤은 다음 일반식(3)의 디올로 가수분해된 다음에 다음 일반식(5)의 비스(테트라하이드로피라닐 에테르)와 같이 보호된다. 락톤환은 디-이소부틸 알루미늄 하이드라이드에 의해 다음 일반식(6)의 락톨(lactol)로 환원되며, 이 락톨을 강염기의 존재하에 (4-카복시부틸)트리페닐포스포니움 염과 반응시키면 다음 일반식(7)의 보호된 프로스타글란딘 유사체가 얻어지며, 보호기를 제거하면 다음 일반식(4)의 소망하는 화합물이 얻어진다. 이와 같이 일반식(1)의 에놀-락톤, 즉 바람직한 부분선택적 환원의 주 생성물을 일반식(4)의 소망하는 최중 생성물로 전환시키는 반응은 적어도 제5단계의 연속 반응을 더 필요로 한다.

따라서 본 발명의 목적은 보다 단축된 단계의 반응에 의하여 간편한 방법으로 일반식(1)의 에놀-락톤으로부터 일반식(4)의 화합물을 제조할 수 있는 신규방법을 제공함에 있다.

본 발명의 방법은 다음 일반식(8)의 락톨(lactol)을 강염기의 존재하에 (4-카복시부틸)트리페닐포스포니움염과 반응시킨후 반응생성물을 산성조건하에 분리하여 일반식(4)의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘-유사 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중

R¹및 R²는 상술한 바와같고,

R³는 수소원자, 테트라하이드로피란-2-일기, 트리(C_1-4알킬)실릴, 트리벤질실릴 또는 트리페닐실릴기를 표시하되, 단 R²및 R³는 양자가 함께 테트라하이드로피란-2-일기를 동시에 표시하지 않는다.

특히 R¹으로서 적합한 것은 예컨대 탄소원자수 4-7개의 알킬기로서 특히 n-펜틸기 및 페닐 또는 피리딜환이 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 페녹시메틸과 피리딜 옥시메틸기를 표시한다. 특히 페녹시메틸기로서 적합한 것은 3-클로로페녹시메틸기와 3-트리플루오로메틸 페녹시메틸기이며, 특히 피리딜옥시메틸기로서 적합한 것은 5-클로로피리드-2-일옥시메틸기이다.

R²또는 R³가 트리알킬실릴기일때 특히 적합한 것은 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴 및 3급-부틸디메틸실릴기이고, R²및 R³는 각각 어느것이나 상술한 바와같은 트리알킬실릴이거나 R²가 트릴알킬실릴기이고 R³가 수소원자일때 가장 적합하다.

포스포니움 염으로서 적당한 것은 예컨대 브로마이드이고, 강염기로서 적당한 것은 예컨대 포타시움 3급-부톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드이다.

본 발명의 방법에 사용되는 R³가 수소원자인 일반식(8)의 출발물질은 일반식(2)의 공지된 하이드록시-에논(R²-수소)를 2,3-디하이드로피란 또는 치환된 클로로실란과 반응시켜 얻어진 일반식(2)의 에논-에테르(R³-테트라하이드로피라닐), 트리(C_1-4알킬)실릴, 트리벤질실릴 또는 트리페닐실릴)를 예컨대 디-이소보르닐옥시알루미늄 이소프로폭사이드로서 부분선택적으로 환원시켜 일반식(1)의 α-에놀-에테르(R¹은 상술한 바와같고, R²는 위에서 에논-에테르(2)일때 기술한 바와 같음)를 얻은 다음, 이 에논-에테르를 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드로서 일반식(8)의 소망하는 락톨 출발물질로 부분선택적으로 더 환원시켜 일반식(2)의 공지된 하이드록시-에논(R²=수소)으로부터 제조할 수 있다.

일반식(8)에서 R³가 테트라하이드로피라닐 또는 치환된 실릴기인 일반식(8)의 출발물질은 일반식(1)의 α-에놀-에테르를 2,3-디하이드로 피란 또는 치환된 클로로실란과 더 반응시켜 제조할 수 있다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

건조 톨루엔(23ml)에 현탁시킨 (4-카복시부틸)트리페닐포스포니움 브로마이드(2.89g)의 현탁액을 아르곤 기류하에 교반하고, 포타시움 3급-부톡사이드(1.46g, 2당량)를 첨가하여 혼합물을

시간동안 유욕중에서 80℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨후 이 혼합물에 건조 톨루엔(8ml)에 용해시킨 4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-하이드록시부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-2-하이드록시-5α-(트리메틸실릴옥시)싸이클로펜토노[b] 푸탄(901mg,

)을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하여 물(10ml)을 가한 다음, 혼합물을 10분간 교반하고 톨루엔층을 분리시켜 물(1ml)로 세척하여 합친 수성층을 에테르(3×10ml)로 추출하여 트리페닐 포스핀옥사이드를 제거하였다. 다음, 수용액을 포화된 수산수용액으로서 pH 4로 산성화시켜 에틸아세테이트(100ml)로 추출하고, 에틸아세테이트층을 분리시켜 포화식염수화 물로 세척, 건조시킨후 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트와 연합하여 여과 분리한 결과 (4-카복시부틸)-디페닐포스핀옥사이드가 백색고체로서 얻어졌다. 다음 여액을 증발 건조시켜 잔사를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 이 용액에 중탄산나트륨(198mg, 1당량)의 용액을 가한후 혼합물을 증발시켜 잔사톨루엔의 공비증류에 의해 건조시키고 잔사를 메탄올(2.8ml)에 용해시켜 아세톤(41ml)을 첨가한 다음, 이 용액을 결정시켜 여과 분리한후 아세톤(1.5ml) 및 에테르(1.5ml)로 세척하여 진공 건조시킨 결과 소디움 16-(13-클로로페녹시)-9α,11α,15α-트리하이드록시-17,18,19,20-테트라노르-5-시스, 13-트란스-포스타디에노에이트가 얻어졌다. 융점:92-99℃

상기 방법에서 출발물질로 사용된 4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-하이드록시부트-1-트란스-에닐-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-2-하이드록시-5-α-(트리메틸실릴옥시)싸이클로펜토노[b]푸란의 제법은 다음과 같다.

4β-[4-(3-클로로페녹시)-3-옥소부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-5α-하이드록시-2-옥소싸이클로펜토노[b]푸란(1.12g)을 아르곤기류하에 교반하면서 테트라하이드로푸란(7ml)과 톨루엔(7ml)에 용해시키고, 이 용액에 헥사메틸디실라잔(0.54g) 및 트리메틸클로로실란(0.36g)을 가한후 혼합물을 17시간동안 아르곤기류하에 실온에서 교반하여 트리메틸-실릴에테르의 용액을 얻고, 이 용액을 아르곤 기류하에 교반하면서 아세톤/고체 이산화탄소욕중에서 -78℃로 냉각시킨 다음, 여기에 디-이소보르닐옥시 알루미늄 이소프로폭사이드(13.2ml, 톨루엔중 0.3M용액)를 11분간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반한후 물(5ml)을 가하여 용액을 실온으로 가온하고 철야 방치시킨후 혼합물을 “하이플로(Hyflo)”(상품명)키젤구르를 통해서 여과하여 에틸아세테이트로 세척하고 여액을 포화식염수(25ml)로 세척, 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 잔사를 에틸아세테이트(5ml)에 용해시키고, 이 용액을 헥산(10ml)으로 희석하여 아르곤기류하에 0℃에서 결정시켜 얻어진 결정성 생성물을 여과분리하여 헥산으로 세척한후 진공 건조시킨 결과 4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-하이드록시부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-2-옥소-5α-(트리메틸실릴옥시)싸이클로펜토노[b]푸란이 얻어졌다.

융점:90-92℃

상기 생성물(1.025g)을 건조 톨루엔(25ml)과 메틸렌 디클로라이드(13ml)에 용해시키고, 이 용액을 아르곤 기류하에 교반하여 -78℃로 냉각시킨후 디-이소부틸 알루미늄 하이드라이드(45ml, 톨루엔중 1.22M 용액)를 15분간 걸처 적가하여 1시간동안 -78℃에서 교반하고, 메탄올(15ml)을 가하여 실온으로 가온시킨 다음, 여기에 물(ml)을 가하고, 이 용액을 20분간 교반하여 “ 하이플로”를 통해서 여과하여 톨루엔(10ml로 세척한 다음 5ml로 세척)으로 세척하였다.

다음, 여액을 철야방치한후, 분리된 톨루엔층을 취하여 1:1 포화식염수/물(2×10ml)로 세척, 건조하고 용매를 증발시켜 잔사를 다량의 톨루엔을 첨가하여 건조시킨 다음에 공비 증류시킨후 최중적으로 고진공하에 공비증류시킨 결과 소망하는 출발물질이 얻어졌다.

RF=0.35(용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1v/v를 사용하여 실리카겔상에서 박층 크로마토그래피를 행하였을 경우)

[실시예 2]

건조 톨루엔(32ml)에 현탁시킨 (4-카복시부틸)트리페닐스포니움 브로마이드(4.12g)의 현탁액을 아르곤 기류하에 교반하고, 이 현탁액에 포타시움 3급-부톡사이드(2.08g, 2당량)를 가하여 혼합물을

시간동안 유욕중에서 85℃로 가열한 후, 무수 톨루엔(7ml)에 용해시킨 4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-(트리메틸실릴옥시)부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-2-하이드록시-5α-(트리메틸실릴옥시)싸이클로펜토노[b]푸란(1.80g,

당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 30분후에 물(10ml)을 가한 다음, 혼합물을 3일간 실온에서 방치한후 분리된 톨루엔층을 취하여 물(2ml)로 세척하고 합친 수성층을 에테르(3×20ml)로 추출하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거한 다음, 수용액을 포화된 수산수용액으로 pH 4로 산성화시키고, 에틸아세테이트(40ml로 추출후 다시 10ml로 추출)로 추출하여 분리된 에틸아세테이트층을 포화식염수 및 물(1:1v/u, 20ml)로 세척, 건조시킨후 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트와 연합하여 여과 분리한 결과(4-카복시부틸)-디페닐포스핀 옥사이드가 백색고체로서 얻어졌다. 다음, 여액을 증발 건조시켜 잔사를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 이 용액에 물(5ml)에 용해시킨 중탄산나트륨(473mg)의 용액을 가하여 혼합물을 증발시킨후 잔사를 톨루엔(2×10ml)의 공비증류에 의해 건조시켜 잔사를 메탄올(3.8ml)에 용해시킨 다음, 이 용액에 아세톤(40ml)을 가하여 결정시킨후 결정을 여과 분리하여 아세톤(3ml) 및 에테르(3ml)로 세척하고 진공 건조시킨 결과 소디움 16-(3-디클로로페녹시)-9α,11α,15-트리하이드록시-17,18,19,20-테트라노르-5-시스, 13-트란스-프로스타디에노에이트가 얻어졌다. 융점:92-99℃

상기 방법에서 출발물질로서 사용된 4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-(트리메틸실릴옥시)부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-2-하이드록시-5α-(트리메틸실릴옥시)싸이클로펜토노[b]푸란의 제법은 다음과 같다.

4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-하이드록시부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-5α-하이드록시-2-옥소싸이클로펜토노[b]-푸란(3.38g)을 테트라하이드로푸란(20ml)과 건조 톨루엔(20ml)의 혼합물에 이어서 트리메틸클로로실란(2.52ml)을 첨가하여 혼합물을 40시간동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트 용액을 포화식염수/물(1:1v/v, 2×25ml)로 세척, 건조시킨후 용매를 증발시킨 결과 비스(트리메틸실릴)락톤, 4β-[4-(3-클로로페녹시)-3α-(트리메틸실릴옥시)부트-1-트란스-에닐]-2,3,3aβ,6aβ-테트라하이드로-2-옥소-5α-(트리메틸실릴옥시)싸이클로펜토노[b]푸란이 얻어졌다.

RF=0.85(용출제로서 톨루엔 에틸 아세테이트, 1:1v/v를 사용하여 크로마토그래피를 행하였을 경우).

다음, 비스(트리메틸실릴)락톤(1.93g)을 아르곤 기류하에 교반하면서 건조톨루엔(30ml)에 용해시키고, 이 용액을 아세톤/고체 이산화탄소욕중에서 -78℃로 냉각시킨후 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드(4.3ml, 톨루엔중 1.22M용액)를 10분간에 걸쳐 가하고, 혼합물을 -78℃에서

시간동안 더 교반한후 메탄올(2.0ml)을 가하고 2분간 교반하여 실온으로 가온하고, 응집침전을 “하이플로”(상품명) 카젤구르를 통해서 여과 분리한 다음, 여과케이크를 톨루엔(2×10ml)으로 세척하고, 여액을 포화식염수/물(10ml, 1:1v/v)로 세척, 건조시킨후 용매를 증발시켜 잔사를 2시간에 걸쳐 결정시킨 결과 소망하는 출발물질이 얻어졌다.

R_F=0.64(용출제로서 톨루엔 에틸 아세테이트, 1:1v/v를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였을 경우).

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이, 다음 일반식(8)의 락톨(lactol)을 강염기의 존재하에 (4-카복시부틸)트리페닐포스포니움 염과 반응시킨후 반응생성물을 산성조건하에 분리시킴을 특징으로하는 다음 일반식(4)로 표시된 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘-유사 화합물의 제조방법.

   

   식중,

   R¹은 C₁₆을 표시하고,

   R²는 테트라하이드로푸란-2-일기 또는 트리(C_1-4알킬)실릴, 트리벤질실릴 또는 트리페닐실릴기를 표시하며,

   R³는 수소원자, 테트라하이드로피란-2-일기, 트리(C_1-4알킬)실릴, 트리벤질실릴 또는 트리페닐실릴기를 표시하되, 단 R²및 R³는 양자가 함께 테트라하이드로피란-2-일기를 동시에 표시하지 않는다.