JPS63188674A

JPS63188674A - ２−（２−フルオロエチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン誘導体

Info

Publication number: JPS63188674A
Application number: JP1815887A
Authority: JP
Inventors: Atsuro Terajima; 孜郎寺島; Fuyuhiko Matsuda; 松田　冬彦; Mitsuyo Matsumoto; 光代松本; Michiyo Suzuki; 三千代鈴木; Masako Osaki; 大崎　正子; Kaoru Yamada; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1988-08-04
Also published as: JPH0544937B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ１及
びＲ＄は結合している炭素原子と一体となって環式ある
いは非環式アセタールを形成し、または、Ｒ鵞及びＲ３
は一体となって酸素原子を表わす、）で表わされる２−
（２−フルオロエチル）−２゜５．１２−）リヒドロキ
シ−７−メトキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロナフ
タセン−６゜）　１１−ジオン誘導体に関する。

本発明の一般式（１）で表わされる２−（２−フルオロ
エチル）−２，５，１２−１−リヒドロキシ−７−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，
１１−ジオン誘導体は、ダウノサミン誘導体とのグリコ
ジル化反応により、優れた制癌活性を有する１４−フル
オロダウノルビシンに導くことができる重要合成中間体
である。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であり、急務を
有する事項である。アドリアマイシンに代表されるアン
トラサイクリン誘導体は、その強力な制癌活性により制
癌剤として医薬における重要な位置をしめており、現在
までに数多くのアントラサイクリン誘導体が開発されて
いる。しかしながら、それらの誘導体は制癌活性と脱毛
、心筋毒性等の副作用の関連などにおいて、実際の癌の
治療に使用するには未だ不満足なものである。この事か
らより優れた特徴的な制癌活性を示す新規なアントラサ
イクリン類縁体の開発が強く望まれている。

（発明が解決しようとする問題点〕上記の背景にあって、本発明者らは、優れた制癌活性を
有する新規なアントラサイクリン類縁体を探索した結果
、１４−フルオロダウノルビシンが強力な制癌活性を有
することを見い出し本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式（ｒ）で表わされる２−（２−フルオロエチ
ル）−２，５，１２−）リヒドロキシー−７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１
−ジオン誘導体は、以下の反応式に従い製造することが
できる。

　　０ＨＣＨ３０００Ｈ（式中、Ｒ４及びＲｓは結合している炭素原子と一体と
なって環式あるいは非環式アセタールを形成する。）〔第１工程〕本工程は（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒ
ドロキシ−７−メトキシ−１，２，３゜４−テトラヒド
ロナフタセン−６，１１−ジオン（７−ジオキシダウノ
マイシノン）（■）と臭素化剤を反応させ、反応成績体
として得られる２−ブロモアセチル体を、一般式％式％（［）（式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子を表わす
、）で表わされるフッ化物と反応させることにより、前
記一般式（Ｉａ、）で表わされる（Ｒ）−２−（２−フ
ルオロアセチル）−２，５゜１２−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン（７−ゾオキシー１４−フルオ口ダ
ウノマイジノン）を製造するものである。

本発明の原料である前記一般式（ｎ）で表わされる（Ｒ
）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン（７−ジオキシダウノマイシノン）
は、放線菌（Ｓｔｒａ　　ｔｏｍ　　ｃｅｓ　　　ｅｕ
ｃａｔｉｕｓ）の産生ずる市販のダウノルビシン塩酸塩
を加水素分解反応（Ｆ、Ａｒｃａｍｏｎｅ、ａｔ　　ａ
ｌ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、、３０゜３３４
９　（１９６８）、参照）することにより容易に得られ
る化合物である。

化合物（Ｉｔ）の臭素化に用いられる臭素化側としては
、臭素、ピリジ、ニウムプロミドペルプロミド、フェニ
ルトリメチルアンモニウムトリプロミド等が例示できる
０反応は溶媒中で行うことが望ましく、反応溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等
のエーテル系溶媒が好ましく用いられる０反応温度は、
０℃〜５０℃で円滑に進行する。

前記一般式（ＩＩ＋）で表わされるフン化物としては、
フン化テトラブチルアンモニウム、フン化テトラエチル
アンモニウムなどの四級アンモニウム塩、および、フン
化リチウム、フン化ナトリウム、フン化カリウム、フン
化セシウム、フン化銀などが例示できる。また、化合物
（■）の臭素化で得られる２−ブロモアセチル体にフッ
化物を反応させる際、無機または有機酸あるいはその塩
を共存させることにより、目的物を収率よく得ることが
できる。使用できる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、
マレイン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸などの有機酸が例示でき、また、これらの酸との塩と
しては、ピリジン、トリブチルアミン、トリエチルアミ
ンなどの塩基から形成されるアンモニウム塩などが例示
できる。

本反応は溶媒中で行うことが望ましく、溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジグラ
イム等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロ
トン性溶媒が好適である０反応はθ℃〜１００℃で円滑
に進行する。

〔第２工程〕本工程は、第１工程で得られた（Ｒ）−２−（２−フル
オロアセチル）−２，５，１２−１リヒドロキシ−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−
６，１１−ジオン（１，４−フルオロダウノマイシノン
）　　（Ｉａ）の２位のカルボニル基をアセタール基の
形で保護し、アセタール体（Ｉｂ）を得るものである。

アセタール化反応は、たとえば、トリメチルシリルトリ
フレート存在下、トリアルコキシメタンを作用させるこ
とによって行われる。トリアルコキシメタンとしては、
トリメトキシメタン、トリエトキシメタン、トリプロポ
キシメタンなどが例示できる０本工程は溶媒中で行なう
ことが望ましく、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、１．２−ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒、あるいは、これらの混合溶媒が用いら
れる０反応温度は、０℃〜室温で円滑に進行する。

また、ここで得られた非環式アセタール誘導体は、エチ
レングリコール、トリメチレングリコール、２．２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオール類を
用いて、酸触媒存在下、アセタール交績反応を行うこと
により、環式アセタール誘導体に効率よく導くことがで
きる。アセタール交換反応に用いられる酸触媒としては
、ｐ−）ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのス
ルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示できる。また
、トリメチルシリルトリフレート存在下、各種ジオール
のジシリル体を用いることによってもアセタール交換反
応を達成することができる。

用いられるジオールとしては上記ジオール類のジシリル
体、すなわち１．２−ビス（トリメチルシリルオキシ）
エタン、１．３−ビス（トリメチルシリルオキシ）プロ
パン、２．２−ジメチル−１゜３−ビス（トリメチルシ
リルオキシ）プロパンなどが例示できる。

反応溶媒としては、塩化メチレン、１．２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、四基化炭”１８のハロゲン化炭化
水素系溶媒、または、ベンゼン、トルエン、キシレ゛ン
等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる０反応
混度はｏ℃〜１ｏｏ℃で円滑に進行する。

〔第３工程〕本工程は、一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物の４位を
臭素化し、得られた臭化物の水酸化物への変換、さらに
、アセタール基の除去により、一般式（Ｉ　ｃ）　Ｔ！
表わされ！　（２３，４３）−２−（２−フルオロアセ
チル）−２，５，４，１２−テトラヒドロキシ−７−メ
トキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフタセン−６
，１１−ジオン（１４−フルオロダウノマイシノン）を
製造するものである。

臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１．２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中、臭素
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミド
、１．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインな
どを臭素化剤に用いて行われる０反応は０℃〜Ｌｏｏｔ
’で円滑に進行する。臭化物を水酸基で置換する反応は
臭素化反応の反応液を０．１〜１．ＯＭのアルカリ水溶
液で処理することによって行われる０反応はｏ℃〜５（
１で円滑に進行する。

アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムなどの水溶液が例示できる。

アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１．２−ジメトキシメタン等の溶媒中、酸性条件下
に行うことができる。酸性条件に用いられる酸としては
、塩酸、硫酸などが好ましく用いられる０反応は室温〜
１００’Ｃの間で行われる。

以下、参考例、実施例、試験例により本発明の詳細な説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、例中の略号の意味は次のとおりである。

ＴＨＦ　　：テトラヒドロフランｐＮＢｌ：ｐ−二トロベンゾイル基参考例１ダウノルビシン塩酸塩１５２■（０，２６９ｍｍｏｌ）
をメタノール３０−に溶解し、５％Ｐｄ−硫酸バリウム
１６５■を加えて室温で２時間加水素分解を行った０反
応混合物を酢酸エチルで希釈した後触媒を濾去し、濾液
を水で洗浄した。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去して
得た赤色残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ベンゼン−酢酸エチル５：１）を用いて精製して（Ｒ
）−７−ジオキシダウノマイシノン１０４■（１００％
）を赤色固体として得た。

このものをさらにベンゼンから再結晶し、純品を得た。

ｍｐ、２２８〜２２０℃。

（文献値：）’、Ａｒｃａｍｏｎｅ、ａｔ　　ａｌ、。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、エロー、５３３４（１
９６４）、２２９〜２３１℃）。

（α）♂０＋８５°　（Ｃ−０，１１８，クロロホルム
）。

（文献値二同上、　〔α〕げ・土コ＋９１”（Ｃ−０，
１１，クロロホルム））。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ−１，８８〜２．１２（２Ｈ
，ｍ）、２．４２　（３Ｈ，ａ）、２．７３〜３．３５
　　（４Ｈ，ｍ）、３．７６　（ＩＨ，ｓ）。

４．１２　（３Ｈ，ｓ）、７．４２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８及びＩＨｚ）、７．７８　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ−８Ｈｚ）、８．０５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩ
Ｈｚ）、１３．４５　（ＩＨ，ｓ）。

１３．８５　（Ｉ　Ｈ，ａ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０．１７１５゜１６１５、　１
５８５ｃｓ−’。

実施例１（Ｒ）−７−ジオキシダウノマイシノン２１．０ｍ　（
０，０５４９ｍｍｏ　＋）　、ピリジニウムプロミド　
ヘルブロミド２５．７＋ｗ　（０，０８０４ｍｍｏ　１
）、ＴＨＦ４−の混合物を室温で３．５時間攪拌した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％食塩水、飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧上留去し、粗製の７−ジオキシ−１４
−ブロモダウノマイシノンを赤色粉末として得た。この
ものをＴＨＦ４−に懸濁し、無水ｐ−トルエンスルホン
Ｍ３０．９■（０，１７９ｍｍｏ　１）　、フン化テト
ラブチルアンモニウム−ＴＨＦＩＭ溶液０．２９ｄ　（
０，２９ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で３０分間攪拌し
た後加熱還流を行った。１時間後、フン化テトラブチル
アンモニウム０．０４ｄ　（０，０４ｍｍｏ　１）を追
加し、さらに２０分間加熱還流を行った。

冷却後、反応混合物を５０％食塩水中に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を減圧上留去して得られた赤色残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０
：ｌ→５：１）を用いて精製し、（Ｒ）−７−ジオキシ
−１４−フルオロダウノマイシノン１２．１■（５５％
）を赤色粉末として得た。

このものの一部をトルエンから再結晶して暗赤色針状結
晶を得、分析用サンプルとした。

ｆｆ１９．２５３〜２５７℃。

〔α〕カ・−１９＠　（ｅ−０，０５２，ジオキサン）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）：　δ−１，９５〜２．２０（２
Ｈ，ｍ）、　　２．９２　　（ＬＨ，ｓ）、　　２．８
５〜３．４０　　（４Ｈ，ｍ）、４．１２　　（３Ｈ，
ｓ）。

５．４６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４７Ｈｚ）、　　７．４
３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８棹及びＩＨｚ）。

７．７９　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ−８Ｈｚ）、　　８．
０５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）。

１３．３７　　（ＩＨ，ｓ）、　　１３．７９　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　＝　３５００．　１７４０゜１６１
５、　１５９０ｍ−’。

ＭＳ　　（ｍ／ｅ）４００　　ＣＭ”）、　　３８２．
　３３９゜元素分析値：　Ｃ＊　＋　Ｈｌｑ　Ｆ　Ｏ？
として計夏値：　Ｃ，６３，００；　Ｈ，４，２８％、
　　　・分析値：　Ｃ，６２，７０；　Ｈ，４，２７％
。

実施例２（Ｒ）−７−ジオキシ−１４−フルオロダウノマイシノ
ン７１．５ｗ　（０，１７９ｍｍｏ　Ｉ）を塩化メチレ
ン２１−に懸濁し、オルトギ酸メチル０．４ｄ　（３，
６６ｍｍｏ　ｌ）　、トリメチルシリルトリフレート−
ヘキサ７１Ｍ溶液０．０４ｄ　（０，０４ｍｍｏ　１）
を加えて水冷下３０分、室温で２時間攪拌した。

反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで伸出
した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧上留去した後、赤
色残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベン
ゼン−酢酸エチル２０＝１）を用いて情製し、（Ｒ）−
２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）−２
，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，
３゜４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン７
３．６■（９２％）を赤色粉末として得た。

ｍｐ、　　２４２．５〜２４４°Ｃ０ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　　：δ−１，５７〜２．３
２（２Ｈ，ｍ）、２．５２　（ＩＨ，ｓ）、２．６７〜
３．３４　（４Ｈ，ｍ）、３．５５　（３Ｈ，ｓ）。

３．５８　（３Ｈ，ｓ）、４．１０　（３Ｈ，ｓ）。

４．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４７Ｈｚ）、７．３９（Ｉ
ＩＬ　　ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）。

７．７７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、８．０４（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ！＝８及びＩＨｚ）。

１３．５４　（ＬＨ，ｓ）、１３．８８　（ＩＨ，ｓ）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６１５゜１５８５　ｃｍ
−’。

ＭＳ　（ｍ／　ｅ）　４４６　（Ｍ”）　、　　１０７
゜実施例３（Ｒ）−７−ジオキシ−１４−フルオロダウノマイシノ
ン１６．５ｍ　（０，０４１２ｍｍｏ　１）　、塩化メ
チレン５．０＋ｄ、オルトギ酸メチル０．０９ｓｄ（０
，８２３ｍｍｏ　Ｉ）　、１．２−ビス（トリメチルシ
リルオキシ）エタン１．０ｍ　（４，０８ｍｍｏ　１）
の混合物にトリメチルシリルトリフレート−ヘキサンＩ
Ｍｔ＠液０．０１５ｍ　（０，０１５ｍｍｏ　ｌ）を加
え、水冷下３０分、室温で２１．５時間攪拌した。

反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた
赤色残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベ
ンゼン−酢酸エチルｌＯ：１）を用いて精製して、（Ｒ
）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）−２，５，１２−）リヒドロキシ−７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６
゜１１−ジオン１６．１■（８８％）を赤色固体として
得た。

ｍｐ、２５９〜２６４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ−１，５８〜２．２４（２Ｈ
，ｍ）、２．０４　（ＩＨ，ｓ）、２．７３〜３．３５
　（４Ｈ，ｍ）、４．１０　（３Ｈ，ｓ）。

４．０３〜４．３１　（４Ｈ，ｍ）、４．７５（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝４８Ｈｚ）　、　７．４０　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．７８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、８．０６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）、１
３．５２　（１１（、ｓ）。

１３．８８　（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３５２０．　３４５０゜１６１５
．　１５９５ｃｍ−’。

ＭＳ　　（ｍ／ｅ）　　：　４４４　　（Ｍ”″）、　
　１０５゜実施例４（Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン３３．３ｗ　（０，０７４６ｍｍｏ＋）、クロロ
ホルム３．３−１四塩化炭素２．４ｄ、水２．５−の混
合物に臭素−四塩化炭素０．１４Ｍ溶液０．３０ｄ　（
０，０４１ｍｍｏ　ｌ）を加え、６０Ｗタングステンラ
ンプ照射下６０℃油浴上で加熱還流を行った。１５分後
さらに臭素溶液回に分けて加え、さらに２時間反応を行
った。

冷却後、０℃にて１０％水酸化ナトリウム水溶液０．１
５ｍ　（０，３７５ｍｍｏ　１）を加え、同温度で１０
分、室温で１５分間攪拌した０反応混合物に１Ｍ塩酸０
．４−を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を減圧上留去して得た赤色残渣を次
いでＴＨＥ３．５−に溶解し、製塩ａＯ，３５−を加え
て室温で１６時間攪拌した０反応混合物を水で希釈し、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧上留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０：１→５：１）を用い
て分離精製して（＋）−１４−フルオロダウノマイシノ
ン！６．１■（５２％）ヲ赤色粉末として得た。

このものをベンゼンおよびベンゼン−へ牛サン混合溶媒
から再結晶して分鯉用サンプルを得た。

ｍｐ、　　２１３〜２１８℃。

（α）Ｄ”＋　１７９　’　　（Ｃ−０，１０６，ジオ
キサン）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　　：δ−２，２２（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ−１５及び５Ｈｚ）、２．４４　（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ−１５及び２Ｈｚ）、３．０５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１９Ｈｚ）、　　３．２７　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１９及び２Ｈｚ）、３．２９〜３．４９　（ＩＨ。

ｍ）、４．１３　　（３Ｈ，ａ）、４．６６　　（ＩＨ
。

ｓ）、　　５．３４〜５．５１　　（ＩＨ，ｍ）、　　
５．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４８Ｈｚ）、７．４６　　（
ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）、７．８３　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、８．０９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ麿８及
びＩＨｚ）、１．３．２５　（ＩＨ，ｓ）。

１４．０１　　（ＩＨ，ｓ）。

ｆＲ（ＫＢｒ）　　：３４５０．　１７４０゜１６１５
、　１５９０（２）−１゜ＭＳ　　（ｍ１０）　　：　４１６　　〔Ｍ”）　、　
　３９８゜３８０、　３３７゜元素分析値：　Ｃｚ＋Ｈ＋、ＦＯｍ・０．５Ｈ＊Ｏとし
て計算値：　Ｃ，５９，３０；　Ｈ，４，２７％。

分析値：　Ｃ，５９，１２ｉ　Ｈ，３，９８％。

実施例５（Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２，５−１２−）すヒドロキシ−７
−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフ
タセン−６，１１−ジオン１６．１四塩化炭素２．４−
１水２．５−の混合物に臭素−四塩化炭素０．１４Ｍ溶
液０．４０ｄ　（０，０５４ｍｍｏ　１）を４回に分け
て加え、６０Ｗタングステンランプ照射下１．５時間加
熱還流を行った。冷却後、０℃にて１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液０．０７５ａｄ（０，１８８ｍｍｏ　１）を
加え、同温度で１０分、室温で１５分間攪拌した０反応
混合物に１Ｍ塩酸０．２２を加えて中和したのち、実施
例４と同様に後処理を行って赤色残渣を得た。

このものを次いでＴＨＦ３−に溶解し、濃塩酸６−を加
えて１５時間加熱還流を行った。冷却後、実施例４と同
様に処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０：１−５：１）を用い
て分離精製して（＋）−１４−フルオロダウノマイシノ
ン３．２■（２１％）を赤色粉末として得た。

このもののＮＭＲスペクトルは実施例４で得たものに一
敗した。

参考例２２．３．６−）リゾオキシ−１，４−ジー〇−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノース４０．７Ｎ　（０，０７５２
ｍｍｏ　１）　、モレキュラーシープス４Ａ２６７ｑ、
塩化メチレン４．０−、エーテル３．２−の混合物に、
アルゴン雰囲気下、−４０℃にてトリメチルシリルトリ
フレー）０．０４ｍ（０，２０７ｍｍｏ　ｌ）を加え、
水冷下２５分間攪拌した０次いで反応液を一３０℃に冷
却し、（＋）−１４−フルオロダウノマイシノン１９．
５■（０，０４６８ｍｍｏ　１）のＴＨＦｔｇＪ液７−
を滴下して−７〜−１５℃で６時間反応を行った０反応
混合物を飽和重曹水−酢酸エチル混合溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗
浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧上
留去して粗製のグリコシドを得た。

このものを塩化メチレン２−に溶解し、メタノール４０
−１０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７５ｍを順次
加えて水冷下２０分間攪拌した。１０％酢酸で中和した
後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧上留去し、得られた赤色残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−クロ
ロホルム−アセトン３０：１）にて分離精製し、（＋）
　−３’　−Ｎ−）リフルオロアセチル−１４−フルオ
ロダウノルビシン２７．２■（９１％）を赤色粉末とし
て得た。

ｍｐ、１６１．５〜１６４℃。

（α）１）”＋１７３　＠（Ｃ−０，１０８，ジオキサ
ン）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ−１，３３（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６５〜２．５５　（４Ｈ。

ｍ）、３．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）。

３．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１９Ｈｚ）、３．５５〜３
．８０　（ＩＨ，ｍ）、３．９５〜４．４０（２Ｈ，ｍ
）、４．１２　（３Ｈ，ｓ）、４．４１（ＩＨ，ｓ）、
５．３６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．５４　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４８Ｈｚ）。

５．５０〜５．６７　（ＩＨ，ｍ）、６．６６　（１１
（。

ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ″′８Ｈｚ）、　　７．８３　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８
Ｈ２）、　　８．０８　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ
）。

１３．２９　　（ＩＨ，ｓ）、１４．０５　　（ＩＨ，
ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３４５０゜１７４０、　１
７２−０．１６１５．　１５９００１−’。

ＭＳ　　（ｍ／ａ）　　：　６４１　　（Ｍ′″）、４
１６゜３９８、　３８０．　３３７゜元素分析値：　Ｃｚ＊ＨｘｔＦ４ＮＯ□として＼５ＬＬ
３０７計算値：Ｃ１＃牢ヰ；Ｈ，４，２４二　Ｎ、２．１８％
。

分析値：　Ｃ，５４，２１；Ｈ，４，４５：　Ｎ、１．
９８％。

参考例３（＋）　−３’−Ｎ−）リフルオロアセチル−１４−フ
ルオロダウノルビシンＩ　Ｌ、２ｍ　（０，０２９９ｍ
ｍｏ１）をＴＨＦｏ、７７ｉｄに懸濁し、０．０５Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液３．０−を加えて０℃で１５分、
室温で４０分間攪拌した０反応混合物を１Ｍ塩酸を用い
てｐＨ９に調製し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧上駒２−に濃縮し、０．２５Ｍ塩酸−メタノール溶
液０．６−を加えた後に約２０−のエーテルを加えて沈
殿を析出させた。

上清をデカンテーシタンによって除き、さらにエーテル
でトリチュレートすることにより（＋）−１４−フルオ
ロダウノルビシン塩酸塩８．６■（４９％）を赤色粉末
として得た。

ｍｐ、２０９℃（ｄ　ｅ　ｃ　ａｍｐ、　）　。

（α）ＤＩ１１＋１７６　’″　（ｃ＝＝　０．０９１
．　メ９）−ル）。

ＮＭＲ（（ＣＤｓ）＊ＳＯ）：δ−１，１６（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６８　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−１２，５及び３．［（ｚ）、１．８８（Ｉ　
Ｈ，、ｄ　ｔ、Ｊ−１２，５及び３．２Ｈｚ）。

２．１４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ麿１４．１及び５．３Ｈ
ｚ）　、　２．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４，１Ｈｚ
）、２．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）。

３．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８，３Ｈｚ）。

３．５７　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ−６，１Ｈｚ）。

４．００　（３Ｍ、ｓ）、４．１７　（ＩＨ，Ｑ。

Ｊ−６，５Ｈｚ）、４．９８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５
，３及び２．９Ｈｚ）、５．３１　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−３，２Ｈｚ）、５．４７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６，
１Ｈｚ）、５．５７　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　−４７，２
及び１７．６Ｈ２）、５．６４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝４７．２及び１７．６Ｈｚ）、５．６３　（ＩＨ，
ｓ）。

７．６４〜７．７０　　（ＩＨ，ｍ）、７．８６　　（
３Ｈ。

ｂ　ｒ　Ｓ）、７．９０〜？、’ｊり（２Ｈ，ｍ）。

１３．２６　　（ＩＨ，ｓ）、１４．０５　　（ＩＨ，
ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７３５゜１６１５、　１
５９０ｃｍ−’。

試　験　例（癌細胞増殖阻害作用）マウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ　３８８）を１０％
仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、
培養細胞数を５Ｘ１０’個／ｍｌに調製し、本発明の新
規１４−フルオロダウノルビシン塩酸塩を所定の濃度と
なるように添加し、３７℃で２日間培養した。コールタ
−カウンターを用い、浮遊細胞数を計数して、対照区に
対する増殖阻害率から、５０％細胞増殖阻害濃度ＩＣ５
ｏを求めた結果を表１に示す。

表１　　　（＋３−１４−フルオロダウノルビシン塩酸
塩のマウスリンパ性白血病培養細胞（Ｐ３８Ｂ）対するＩＣｓ。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ＾
２及びＲ＾３は結合している炭素原子と一体となって環
式あるいは非環式アセタールを形成し、または、Ｒ＾２
及びＲ＾３は一体となって酸素原子を表わす。で表わされる２−（２−フルオロエチル）−２，５，１
２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン誘導体。