JPS63188694A - １４−フルオロダウノルビシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはトリフルオロアセチル基
である。）で表わされる１４−フルオロダウノルビシン
誘導体及びその塩に関する。

本発明の一般式（りで表わされる１４−フルオロダウノ
ルビシン誘導体は制癌剤としての用途を有する。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であり、急務を
有する事項である。アドリアマイシンに代表されるアン
トラサイクリン誘導体は、その強力な制癌活性により制
癌剤として医薬における重要な位置を占めており、現在
までに数多くのテントラサイクリン誘導体が開発されて
いる。しかしながら、それらの誘導体は制癌活性と脱毛
、心筋毒性等の副作用の関連などにおいて、実際の癌の
治療に使用するには未だ不満足なものである。この事か
らより優れた特徴的な制癌活性を示す新規なアントラサ
イクリン類縁体の開発が強（望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の背景にあって、本発明者らは優れた制癌活性を有
する新規なアントラサイクリン類縁体を探索した結果、
本発明の化合物を見出し本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なＩ４−フルオロダ
ウノルビシン誘導体は以下の反応式に従い製造すること
ができる。

（式中、Ｒ８及びＲｓは結合する炭素原子と一体となっ
て環式あるいは非環式アセタール基を表わし、Ｒ４はア
シル基を表わす、） 〔第１工程〕 本工程は、（Ｒ）−２−アセチル−２，５゜１２−トリ
ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２゜３．４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，１１−ジオン（７−ジオキシダウ
ノマイシノン）　（■）と臭素化剤を反応させ、反応成
績体として得られる２−ブロモアセチル体を、一般式 ％式％（） （式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子を表わす
、）で表わされるフン化物と反応させることにより、前
期一般式（ＩＩＩ）で表わされる（Ｒ）−２−（２−フ
ルオロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン（７−ジオキシ−１４−フルオロダ
ウノマイシノン）を製造するものである。

本発明の原料である前記一般式（ｎ）で表わされる（Ｒ
）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン（７−デオ革シダウノマイシノン）
は、放線菌（盈ユ！卸ＬＬＬ見ニー」」」リニ虹ｔｉｕ
ｓ）の産生ずる市販のダウノルビシン塩酸塩を加木書分
解反応（Ｆ、Ａｒｃａｍｏｎｅ、ａｔ　　ａｌ、。

Ｔｓｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、、３工。

３３４９　（１９６８）、参照）することにより容易に
得られる化合物である。

化合物（ｎ）の臭素化に用いられる臭素化剤としては、
臭素、ピリジニウムプロミドペルプロミド、フェニルト
リメチルアンモニウムトリプロミド等が例示できる０反
応は溶媒中で行うことが望ましく、反応溶媒としては、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等のエ
ーテル系溶媒が好ましく用いられる０反応は０℃〜５０
℃で円滑に進行する。

前記一般式（■）で表わされるフン化物としては、フッ
化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアン
モニウムなどの四級アンモニウム塩、およびフン化リチ
ウム、フッ化ナトリウム、フン化カリウム、フン化セシ
ウム、フン化銀などが例示できる。また、化合物（ＩＩ
）の臭素化で得られる２−ブロモアセチル体にフッ化物
を反応させる際、無機または有機酸あるいはその塩を共
存させることにより、目的物を収率よく得ることができ
る。

使用できる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイ
ン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など
の有機酸が例示でき、また、これらの酸の塩としては、
ピリジン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリ
メチルアミンなどの塩基から形成されるアンモニウム塩
などが例示できる０本反応は溶媒中で行うことが望まし
く、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
オキソラン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチル
スルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル等の非プロトン性溶媒が好適である０反応は０
℃〜１００℃で円滑に進行する。

〔第２工程〕 本工程は、第１工程で得られた（Ｒ）−２−（２−フル
オロアセチル）−２，５，１２−）リヒドロキシ−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−
６，１１−ジオン（７−デオキシ−１４−フルオロダウ
ノマイシノン）（ＩＩＩ）の２位のカルボニル基をアセ
タール基の形で保護し、アセタール体（ＩＶ）を得るも
のである。

アセタール化反応は、たとえば、トリメチルシリルトリ
フレート存在下、トリアルコキシメタンを作用させるこ
とによって行われる。トリアルコキシメタンとしては、
トリメトキシメタン、トリエトキシメタン、トリプロポ
キシメタンなどが例示できる０本工程は、溶媒中で行う
ことが望ましく、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、１．　２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が用いら
れる０反応は０℃〜室温で円滑に進行する。

また、ここで得られた非環式アセタール誘導体は、エチ
レングリコール、トリメチレングリコール、２．２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオール類を
用いて、酸触媒存在下、アセタール交換反応を行うこと
により、環式アセタール誘導体に効率よく導くことがで
きる。アセタール交換反応に用いられる酸触媒としては
、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのス
ルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示できる。

また、トリメチルシリルトリフレート存在下、各種ジオ
ールのジシリル体を用いることによってもアセタール交
換反応を達成することができる。

用いられるジオールとしては、上記ジオール類のジシリ
ル体、すなわち１．２−ビス（トリメチルシリルオキシ
）エタン、１．３−ビス（トリメチルシリルオキシ）プ
ロパン、２．２−ジメチル−１，３−ビス（トリメチル
シリルオキシ）プロパンなどが例示できる。

反応溶媒としては、塩化メチレン、１．２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、またはベンゼン、トルエ７ン、キシレン等の
芳香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる０反応は０
℃〜１００℃で円滑に進行する。

〔第３工程〕 本工程は、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の４位を
臭素化し、得られた臭化物の水酸化物への変換、さらに
、アセタール基の除去により、一般式（Ｖ）で表わされ
る（２３．４３）−２−（２−フルオロアセチル）−２
，５，４，１２−テトラヒドロキシ−７−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジ
オン（１４−フルオロダウノマイシノン）を製造するも
のである。

臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１゜２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中、臭素
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−プロモアセトアミド
、ｌ、３−ジブロモ−５゜５−ジメチルヒダントインな
どを臭素化剤に用いて行われる０反応は０℃〜１００℃
で円滑に進行する。

臭化物を水酸基で置換する反応は、臭素化反応の反応液
を０．１〜１・、ＯＭのアルカリ水溶液で処理すること
によって行われる０反応は０℃〜５０℃で円滑に進行す
る。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウムなどの水溶液が例示できる
。

アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ノミ１．２−ジメトキシメタン等の溶媒中、酸性条件下
に行うことができる。酸性条件に用いられる酸としては
、塩酸、硫酸などが好ましく用いられる０反応は室温〜
１００℃の間で行われる。

〔第４工程〕 本工程は前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物とダウノ
サミン誘導体（Ｖｌ）を反応させることにより、一般式
（■）で表わされるα−グリコシドを製造するものであ
る０本工程は特開昭６０−９、４９９０に示された方法
に従い、トリメチルシリルトリフレート存在下反応を行
うことができる。

〔第５工程〕 本工程は前記第４工程で得られた前記一般式（■）で表
わされるα−グリコシドを脱保護し、前記式（Ｉａ）で
表わされる化合物を製造するものである。

本工程の脱保護は゛メタノールまたはテトラヒドロフラ
ン、アセトン等の溶媒中炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による希アルカ
リ性条件下に行うことができる０反応は０℃〜室温で円
滑に進行する。

〔第６エ程〕 本工程は前記第５工程で得られた前記式（Ｉａ）で表わ
されるグリコシドをさらに脱保護し、前記式（Ｉ　ｂ）
で表わされる化合物を製造するものである。

本工程の脱保護は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等の希アルカリ性水溶液中、室温付近で
行うことができる。

前記式（Ｉｂ）の１４−フルオロダウノルビシンは、無
機又は有機の酸で処理することにより安定な塩として製
造することができる。塩としては製薬学的に許容しうる
酸との塩が好ましく、かかる酸の例としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、
プロピオン酸、マレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、
コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、フマール酸、グルタミン
酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸などが挙げら
れる。

以上の如くして得られる１４゛−フルオロダウノルビシ
ン誘導体は、悪性腫瘍細胞増殖抑制試験を行うことによ
り制癌剤としての有用性を確認した。

試薬はマウスのリンパ性白血病細胞（Ｐ　３８８）を用
い、常法に従い実施し、抑制率を求めた。

以下、参考例、実施例及び試験例により本発明の詳細な
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。

なお例中の略号の意味は次のとおりである。

ＴＨＦ　　！テトラヒドロフラン ｐＮＢｚ：ｐ−ニトロベンゾイル基 参考例１ ダウノルビシン塩酸塩１５２■（０，２６９ｍ−ｍｏｌ
）をメタノール３０ｍ１に溶解し、５％Ｐｄ−硫酸バリ
ウム１６５■を加えて室温で２時間加水素分解を行った
０反応混合物を酢酸エチルで希釈した後触媒を濾去し、
濾液を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を減圧上留去して得た赤色残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル５：ｌ）
を用いて精製して、（Ｒ）−７−ジオキシダウノマイシ
ノン１０４■（１００％）を赤色固体として得た。この
ものをさらにベンゼンから再結晶し、純品を得た。

ｍｐ　　２２Ｂ〜２３０℃。

（文献値：Ｆ、Ａｒｃａｍｏｎｅ、ｅｔ　　ａｌ、。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８６゜５３３４　（１
９６４）、２２９〜２３１℃）。

〔α〕富・＋８５’　（ｃ−０，１１８，クロロホルム
）。

（文献値二同上、〔α〕言・す＋９１°（Ｃ−１−Ｏ，
１１，クロロホルム））。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋δ−１，８８〜２．１２（２Ｈ
，ｍ）、２．４２　（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜３．３５
　（４Ｈ，ｍ）、３．７６　（ＩＨ，ａ）。

４．１２　（３）１．ｓ）、７．４２　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ−８及びＩＨｚ）、７．７８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）　、　８．０５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−８及びＩＨ
ｚ）　、　１３．４５　（ＩＨ，ｓ）　。

１３．８５　（ＩＨ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３５２０．　１７１５゜１６１５
、　１５８５ｗ−’。

参考例２ （Ｒ）−７−ジオキシダウノマイシノン２１．０ｍ　（
０，０５４９ｍｍｏ　ｌ）、−”）ピリジニウムプロミ
ド　ペルプロミド２５．７１１　（０，０８０４ｍｍｏ
　１）、ＴＨＦ４ｍｌの混合物を室温で３．５時間攪拌
した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％食塩水、飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧上留去し、粗製の７−ジオキシ−１４
−ブロモダウノマイシノンを赤色粉末として得た。この
ものをＴＨＦ４ｍｌに懸濁し、無水ｐ−）ルエンスルホ
ン酸３０．９■（０，１７９ｍｍｏ　１）　、７フ化テ
トラブチルアンモニウム−ＴＨＦＩＭ溶液０．２９ｍ１
　　（０，２９ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で３０分間
攪拌した後加熱還流を行った。１時間後、フン化テトラ
ブチルアンモニウム０．０４ｍ１　　（０，０４ｍｍｏ
　１）を追加し、さらに２０分間加熱還流を行った。冷
木 却後、反応混合物を５０％食訃に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧上留去して得られ
た赤色残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ベンゼン−酢酸エチル１０：１→５ニー１）を用いて精
製し、（Ｒ）−７−ジオキシ−１４−フルオロダウノマ
イシノン１２．１■（５５％）を赤色粉末として得た。

このものの一部をトルエンから再結晶して暗赤色針状結
晶を得、分析用サンプルとした。

ｍｐ　　２５３〜２５７℃。

〔α〕茸・−１９＠（、Ｃ−０，０５２，ジオキサン）
。

ＮＭＲ（ＣＤｃｌｓ）　　＋　　δ−１，９５〜２．２
０（２Ｈ，ｍ）、　　２．９２　　（ＩＨ，ｓ）、　　
２．８５〜３．４０　　（４Ｈ，ｍ）、　　４．１２　
　（３Ｈ，ｓ）。

５．４６　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４７Ｈｚ）、　　７
．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９及びＩＨｚ）、７．７９（
ＩＨ，ｔ、　Ｊシ８Ｈｚ）、８．０５　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨ２）、１３．３７　（１８゜ｓ）
、　　１３．７９　　（ＩＨ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　＝３５００．　１７４０゜１６１５
、　１５９０ｃｍ−’。

ＭＳ　　（ｍ／ｅ）：　４００　　（Ｍ”）、３８２゜
３３９゜ 元素分析値：Ｃ□Ｈ，ｔＦＯ？として 計算値：　Ｃ，６３，００Ｓ　Ｈ，４，２８％。

計算値：　Ｃ，６２，７０；　Ｈ，４，２７％。

参考例３ （Ｒ）−７−ジオキシ−１４−フルオロダウノマイシノ
ン７１．５ｗ　（０，１７９ｍｍｏ　ｌ）を塩化メチレ
ン２１ｍｌに懸濁し、オルトギ酸メチル０．４ｍｌ　　
（３，６６ｍｍｏ　１）　、）リメチルシリルトリフレ
ートーヘキサンＩＭ溶液０．０４ｍ１　　（０，０４ｍ
ｍｏｌ）を加えて水冷下３０分、室温で２時間攪拌した
０反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を減圧下留去した後、赤色残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：１
）を用いて精製し、（Ｒ）−２−４（２−フルオロ−１
，１−ジメトキシエチル）−２，５，１２−）リヒドロ
キシ−７−メトキシー１．２．３．４−テトラヒドロナ
フタセン−６゜１１−ジオン７３．６＊　（９２％）を
赤色粉末として得た。

ｍｐ　　２４２．５〜２４４℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　　：δ−１，５７〜２．３
２（２Ｈ，ｍ）、２．５２　（ＩＨ，ｓ）、２．６７〜
３．３４　（４Ｈ，ｍ）、３．５５　（３Ｈ，ｓ）。

３．５８　（３Ｈ，ｓ）、４．１０　（３Ｈ，ｓ）。

４．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ）、７．３９（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）、７．７７（１１（、ｔ
、Ｊ−８Ｈｚ）、８．０４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）、１３．５４　（ＩＨ。

り、１３．８８　（ＩＨ，ｓ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０．１６１５゜１５８５ｃｇ＊
−’。

ＭＳ　　（ｍ／ａ）：　４４６　　（Ｍ’″）、１０７
゜参考例４ （Ｒ）−７−ジオキシ−１４−フルオロダウノマイシノ
ン１６．５ｍ　（０，０４１２ｍｍｏ　１）　、塩化メ
チレン５　、Ｑｍ　１　、オルトギ酸メチル０．０９ｍ
１（０，８２３ｍｍｏ　１）　、Ｌ　　２−ビス（トリ
メチルシリルオキシ）エタン１．０ｍｌ　　（４，０８
ｍｍｏ　１）の混合物にトリメチルシリルトリフレート
−ヘキサンＩＭ溶液−０，０１５ｍｌ　　（０，０１５
ｍｍｏ　１）を加え、水冷下３０分、室温で２１．５時
間攪拌した０反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた赤色残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０：１）を用いて精
製して、（Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）−２，５，１２−トリヒドロ
キシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタセン−６，１１−ジオン１６．１■（８８％）を赤
色固体として得た。

ｍｐ　　２５９〜２６４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：δ諺１．５８〜２．２４（２
Ｈ，ｍ）、２．０４　（ＩＨ，ｓ）、２．７３〜３．３
５　（４Ｈ，ｍ）、４．１０　（３Ｈ，ｓ）。

４．０３〜４．３７　（４Ｈ，ｍ）、４．７５　（２Ｈ
。

ｄ、Ｊ−４８Ｈｚ＞、７．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７８　（１１（、ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）。

８．０６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）。

１３．５２　　（ＩＨ，ｓ）、　　１３．８８　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　３５２０．　３４５０゜１６
１５、　１５９５ｃｍ＋−’。

ＭＳ　　（ｍ／ａ）　　：　　４４４　　（Ｍ”）　　
、　　１０５゜参考例５ （Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，ｌ−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン３３．３■（０，０７４６ｍｍｏり、クロロホル
ム３．３ｍｌ、四塩化炭素２．４ｍｌ、水２．５ｍｌの
混合物に臭素−四塩化炭素０．１４Ｍ溶液０．３０ｍ１
　　（０，０４１ｍｍｏ　１）を加え、６０Ｗタングス
テンランプ照射下６０℃油浴上で加熱還流を行った。１
５分後さらに臭素溶液０．４７ｍ１　　（０，０６３ｍ
ｍｏｌ）を５分間隔で５回に分けて加え、さらに２時間
反応を行った。

冷却後、０℃にて１０％水酸化ナトリウム水溶液０．１
５ｍ１　　（０，３７５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１
０分、室温で１５分間攪拌した０反応混合物に１Ｍ塩酸
０．４ｍｌを加えて中和し、クロロホルムで抽出した。

抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧上留去して得た赤色残渣
を次いでＴＨＦ３．５ｍｌに溶解し、濃塩酸０．３５ｍ
１を加えて室温で１６時間攪拌した０反応混合物を水で
希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を減圧上留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０：１→５：１
）を用いて分離精製して、（＋）−１４−フルオロダウ
ノマイシノン１６．１■（５２％）を赤色粉末として得
た。

このものをベンゼンおよびベンゼン−ヘキサン混合溶媒
から再結晶して分析用サンプルを得た。

ｍｐ　　２１３〜２１８℃。

〔α〕露”＋　１７９°　（Ｃ−０，１０６，ジオキサ
ン）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：δ−２，２２（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−１５および５Ｈｚ）、２．４４（ＩＨ，ｄｔ
、Ｊ−１５および２Ｈｚ＞。

３．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１９Ｈｚ）、３．２７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１９および２Ｈｚ）。

３．２９〜３．４９　（ＩＨ，ｍ）、４．１３　（３Ｈ
。

ｓ）、４．６６　（ＩＨ，ｓ）、５．３４〜５．５１（
ＩＨ，ｍ）、５．５９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４８）（ｚ）
、７．４６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）、７．
８３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８及びＩＨｚ）。

１３．２５　　（ＩＨ，ｓ）、１４．０１　　（ＩＨ，
ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３４５０．　１７４０゜１６１５
、　１５９０ｃｍ−’。

ＭＳ　　（ｍ／ｅ）：　４１６　　（Ｍ”）、３９８゜
３８０、　３３７゜ 元素分析値＋Ｃ□Ｈ＋　ｖ　Ｆ　Ｏ＊・０．５Ｈ，Ｏと
して 計算値Ｆ　Ｃ，５９，３０ｉ　Ｈ，４，２７％。

分析値＋　Ｃ，５９，１２；　Ｈ，３，９８％。

（Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２，５，１２−）リヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン１６．ＩＷ　（０，０３６２ｍｍｏ
　１）　、クロロホルム３．３ｍｌ、四塩化炭素２．４
ｍ１ｓ水２．５ｍｌの混合物に臭素−四塩化炭素０．１
４Ｍ溶液０．４０ｍ１　　（０，０５４ｍｍｏｌ）を４
回に分けて加え、６０Ｗタングステンランプ照射下１．
５時間加熱還流を行った。冷却後、０℃にて１０％水酸
化ナトリウム水溶液０．０７５ｍｌ　　（０，１８８ｍ
ｍｏ　ｌ）を加え、同温度で１０分、室温で１５分間攪
拌した。・反応混合物に１Ｍ塩酸０．２ｍｌを加えて中
和したのち、参考例５と同様に処理を行って赤色残渣を
得た。

このものを次いでＴＨＦ３ｍｌに溶解し、濃塩酸６ｍｌ
を加えて１５時間加熱還流を行った。冷却後、参考例５
と同様に処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０：１→５：１）を
用いて分離精製して（＋）−１４−フルオロダウノマイ
シノン３．２■（２１％）を赤色粉末として得た。

このもののＮＭＲスペクトルは参考例５で得たものに一
敗した。

実施例１ ２．３．６−ドリデオキシー１，４−ジー０−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノース４０．７■（０，０７５２ｍ
ｍｏ　１）　、％Ｌ／キｓラーシープス４Ａ２６７ｇ、
塩化メチレン４．０ｍ１１ｊＣ−チル３．２ｍｌの混合
物に、アルゴン雰囲気下、−４０℃にてトリメチルシリ
ルトリフレー）０．０４ｍ１（０，２０７ｍｍｏ　１）
を加え、水冷下２５分間攪拌した０次いで反応液を一３
０℃に冷却し、（＋）−１４−フルオロダウノマイシノ
ン１９．５ｗ　（０，０４６８ｍｍｏ　１）のＴＨＦＨ
Ｆ溶液７杢ｌ下゛して、−７〜−１５℃で６時間反応を
行った。

反応応混合物を飽和重曹水−酢酸エチル混合溶液中に注
加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水
で順次洗浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を減圧上留去して、粗製のグリコシドを得た。このもの
を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、メタノール４０ｍ１，
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７５ｍ１を順次加
えて水冷下２０分間攪拌した。１０％酢酸で中和した後
、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧上留去し、得られた赤色残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−クロロ
ホルム−アセトン３０：１）にて分離精製し、（＋）　
−３’　−Ｎ−）リフルオロアセチル−１４−フルオロ
ダウノルビシン２７．２■（９１％）を赤色粉末として
得た。

ｍｐ　　１６１．５〜１６４℃。

〔α〕８・千１８５℃（ｃ＝０．１０８．ジオキサン）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ−１，３３（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、１．６５〜２．５５　（４Ｈ。

ｍ）、３．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）。

３．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）、３．５５〜３
．８０　（ＩＨ，ｍ）、３．９５〜４．４０（２Ｈ，ｍ
）、４．１２　（３Ｈ，ｓ）、４．４１（ＩＨ，ｓ）、
５．３６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５４　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−４８Ｈｚ＞。

５．５０〜５．６７　（１Ｍ、ｍ）、６．６６　（ＩＨ
。

ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）、７．８３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、
８．０８　ＱＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

１３．２９　（ＩＨ，ｓ）、１４．０５　（ＩＩ（。

３）　。

ＪＲ（ＫＢｒ）＝３５００．３４５０゜１７４０．１？
２０．１６１５．１５９０ａｍ　−’　。

ＭＳ　　（ｍ／ｅ）　　：　６４１　　（Ｍ”）　、　
　４１６゜３９８．３８０，３３７゜ 元素分析値：　Ｃ＊ｑＨ＊ｑＦａＮｏ１．として計算値
：　Ｃ，５４，３０ｉ　Ｈ，４，２４ｉＮ、　　２．１
８％。

分析値：　Ｃ，５４，２１：　Ｈ，４，４５ｉＮ、１．
９８％。

実施例２ （＋）　−３’−Ｎ−トリフルオロアセチルー１４−フ
ルオロダウノルビシン１９．２■（０，０２９９ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦｏ、７７ｍ１に懸濁し、０．０５Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液３．０ｍｌを加えて０℃で１５分、室
温で４０分間撹拌した。

反応混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ９に調製し、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧上駒２ｍｌに濃縮し、
０．２５Ｍｔｌｌ酸−メタノール溶液０．６ｍｌを加え
た後に約２０ｍ１のエーテルを加えて沈殿を析出させた
。上清をデカンチーシランによって除き、さらにエーテ
ルでトリチェレートすることにより（＋）−１４−フル
オロダウノルビシン塩酸塩８．６■（４９％）を赤色粉
末として得た。

ｍｐ　　２０９℃（ｄ　ｅ　ｅ　ｏｍｐ）　。

（α）　”＋１７６７　（ｃ−０，０９１，メタノ−ル
）。

ＮＭＲ（（ＣＤｓ）１３０）：δ−１，１６（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６８　　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−１２，５及び３．６Ｈｚ）、１．８８（ＩＨ
，ａｔ、Ｊ−１２，５及び３．２Ｈｚ）。

２．１４　（１８，ｄｄ、Ｊ−１４，１及び５．３Ｈｚ
）、２．２１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１４，１Ｈｚ）。

２．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）。

３．０９　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８，３Ｈｚ＞。

３．５７　　（ＩＨ，ｂｒｄ、　　Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

４．００　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．１７　　（ＩＨ，
ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　　４．９８　　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ　−５，３及び２．９Ｈｚ）、５．３１　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−３，２Ｈｚ）、　　５．４７　　（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ−６，１Ｈｚ）、　　５．５７　　（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝４７．２及び１７．６Ｈｚ）、５．６
４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−４７，２及び１７．６Ｈｚ）、５．６３　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．６４〜７．７０　　（ＩＨ，ｍ）、　　
７．８６（３Ｈ，ｂｒｓ）、　　７．９０〜７．９７　
　（２Ｈ。

ｍ）、　　１３．２６　　（ＩＨ，ｓ）、　　１４．０
５（ＬＨ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３４５０．　１７３５゜１６１５
、　１５９０Ｃ１１−’。

試　験　例（癌細胞増殖阻害作用） マウスのリンパ性白血病培養細胞（Ｐ　３８８）を、１
０％仔牛脂児血清含存のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加
え、培養細胞数を５ｘｌＯ’個／ｍｌに調製し、本発明
の新規１４−フルオロダウノルビシン誘導体を所定の濃
度となるように添加し、３７℃で２日間培養した。コー
ルタ−カウンターを用い、浮遊細胞数を計数して、対照
区に対する増殖阻害率から、５０％細胞増殖阻害濃度Ｉ
Ｃｓ＊を求めた結果を表１に示す。

表　１　１４−フルオロダウノルビシン誘導体のマウス
リンパ性白血病培養細胞

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはトリフルオロアセチル
   基である。）で表わされる１４−フルオロダウノルビシ
   ン誘導体およびその塩。