JPH0544937B2

JPH0544937B2 -

Info

Publication number: JPH0544937B2
Application number: JP1815887A
Authority: JP
Inventors: Atsuro Terajima; Fuyuhiko Matsuda; Mitsuyo Matsumoto; Micho Suzuki; Masako Oosaki; Kaoru Yamada
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1993-07-07
Also published as: JPS63188674A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（式中、R¹は水素原子または水酸基を表わし、
R²及びR³は結合している炭素原子と一体となつ
て環式あるいは非環式アセタールを形成し、また
は、R²及びR³は一体となつて酸素原子を表わ
す。）で表わされる２−（２−フルオロエチル）−２，
５，12−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，11−
ジオン誘導体に関する。本発明の一般式（）で表わされる２−（２−
フルオロエチル）−２，５，12−トリヒドロキシ
−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタセン−６，11−ジオン誘導体は、ダウノサ
ミン誘導体とのグリコシル化反応により、優れた
制癌活性を有する14−フルオロダウノルビシンに
導くことができる重要合成中間体である。〔従来の技術〕優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であ
り、急務を有する事項である。アドリアマイシン
に代表されるアントラサイクリン誘導体は、その
強力な制癌活性により制癌剤として医薬における
重要な位置をしめており、現在までに数多くのア
ントラサイクリン誘導体が開発されている。しか
しながら、それらの誘導体は制癌活性と脱毛、心
筋毒性等の幅作用の関連などにおいて、実際の癌
の治療に使用するには未だ不満足なものである。
この事からより優れた特徴的な制癌活性を示す新
規なアントラサイクリン類縁体の開発が強く望ま
れている。〔発明が解決しようとする問題点〕上記の背景にあつて、本発明者らは、優れた制
癌活性を有する新規なアントラサイクリン類縁体
を探索した結果、14−フルオロダウノルビシンが
強力な制癌活性を有することを見い出し本発明を
完成した。〔問題点を解決するための手段〕前記一般式（）で表わされる２−（２−フル
オロエチル）−２，５，12−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タセン−６，11−ジオン誘導体は、以下の反応式
に従い製造することができる。（式中、R⁴及びR⁵は結合している炭素原子と
一体となつて環式あるいは非環式アセタールを形
成する。）〔第一工程〕本工程は(R)−２−アセチル−２，５，12−トリ
ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタセン−６，11−ジオン（７−デ
オキシダウノマイシノン）（）と臭素化剤を反
応させ、反応成績体として得られる２−ブロモア
セチル体を、一般式Ｍ−Ｆ −() （式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子
を表わす。）で表わされるフツ化物と反応させる
ことにより、前記一般式（ａ）で表わされる (R)−２−（２−フルオロアセチル）−２，５，12
−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタセン−６，11−ジオン
（７−デオキシ−14−フルオロダウノマイシノン）
を製造するものである。本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れる(R)−２−アセチル−２，５，12−トリヒドロ
キシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，11−ジオン（７−デオキシ
ダウノマイシノン）は、放線菌（Streptomyces peucetius）の産生する市販
のダウノルビシン塩酸塩を加水素分解反応（F.
Arcamone，et al.，Tetrahedron Lett.、30，
3349（1968）．参照）することにより容易に得られ
る化合物である。化合物（）の臭素化に用いられる臭素化剤と
しては、臭素、ピリジニウムブロミドペルブロミ
ド、フエニルトリメチルアンモニウムトリブロミ
ド等が例示できる。反応は溶媒中で行うことが望
ましく、反応溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジオキソラン等のエーテル系溶
媒が好ましく用いられる。反応温度は、０℃〜50
℃で円滑に進行する。前記一般式（）で表わされるフツ化物として
は、フツ化テトラブチルアンモニウム、フツ化テ
トラエチルアンモニウムなどの四級アンモニウム
塩、および、フツ化リチウム、フツ化ナトリウ
ム、フツ化カリウム、フツ化セシウム、フツ化銀
などが例示できる。また、化合物（）の臭素化
で得られる２−ブロモアセチル体にフツ化物を反
応させる際、無機または有機酸あるいはその塩を
共存させることにより、目的物を収率よく得るこ
とができる。使用できる酸としては塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢
酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、安息
香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸
が例示でき、また、これらの酸との塩としては、
ピリジン、トリブチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミンなどの塩基から形成される
アンモニウム塩などが例示できる。本反応は溶媒
中で行うことが望ましく、溶媒としてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジグラ
イム等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル等の非プロトン性溶媒が好適である。反応は
０℃〜100℃で円滑に進行する。〔第２工程〕本工程は、第１工程で得られた(R)−２−（２−
フルオロアセチル）−２，５，12−トリヒドロキ
シ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタセン−６，11−ジオン（７−デオキシ−
14−フルオロダウノマイシノン）（ａ）の２位
のカルボニル基をアセタール基の形で保護し、ア
セタール体（ｂ）を得るものである。アセター
ル化反応は、たとえば、トリメチルシリルトリフ
レート存在下、トリアルコキシメタンを作用させ
ることによつて行われる。トリアルコキシメタン
としては、トリメトキシメタン、トリエトキシメ
タン、トリプロポキシメタンなどが例示できる。
本工程は溶媒中で行なうことが望ましく、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール
系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒、あるいは、これらの混合溶
媒が用いられる。反応温度は、０℃〜室温で円滑
に進行する。また、ここで得られた非環式アセタール誘導体
は、エチレングリコール、トリメチレングリコー
ル、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオー
ルなどのジオール類を用いて、酸触媒存在下、ア
セタール交換反応を行うことにより、環式アセタ
ール誘導体に効率よく導くことができる。アセタ
ール交換反応に用いられる酸触媒としては、ｐ−
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸な
どのスルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示
できる。また、トリメチルシリルトリフレート存
在下、各種ジオールのジシリル体を用いることに
よつてもアセタール交換反応を達成することがで
きる。用いられるジオールとしては上記ジオール
類のジシリル体、すなわち１，２−ビス（トリメ
チルシリルオキシ）エタン、１，３−ビス（トリ
メチルシリルオキシ）プロパン、２，２−ジメチ
ル−１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）プ
ロパンなどが例示できる。反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、または、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好
ましく用いられる。反応温度は０℃〜100℃で円
滑に進行する。〔第３工程〕本工程は、一般式（ｂ）で表わされる化合物
の４位を臭素化し、得られた臭化物の水酸化物へ
の変換、さらに、アセタール基の除去により、一
般式（ｃ）で表わされる（2S，4S）−２−（２
−フルオロアセチル）−２，４，５，12−テトラ
ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタセン−６，11−ジオン（14−フ
ルオロダウノマイシノン）を製造するものであ
る。臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン
系溶媒中、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ
−ブロモアセトアミド、１，３−ジブロモ−５，
５−ジメチルヒダントインなどの臭素化剤に用い
て行われる。反応は０℃〜100℃で円滑に進行す
る。臭化物を水酸基で置換する反応は臭素化反応
の反応液を0.1〜1.0Mのアルカリ水溶液で処理す
ることによつて行われる。反応は０℃〜50℃で円
滑に進行する。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水溶液が
例示できる。アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２−ジメトキシメタン等の溶媒
中、酸性条件下に行うことができる。酸性条件に
用いられる酸としては、塩酸、硫酸などが好まし
く用いられる。反応は室温〜100℃の間で行われ
る。以下、参考例、実施例、試験例により本発明を
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、例中の略号の意味は次のとおりである。 THF：テトラヒドロフラン pNB₂：ｐ−ニトロベンゾイル基参考例１ダウノルビシン塩酸塩152mg（0.269mmol）を
メタノール30mlに溶解し、５％Pd−硫酸バリウ
ム165mgを加えて室温で２時間加水素分解を行つ
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後触媒を
濾去し、濾液を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去して得た赤色残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン−酢酸エチル５：１）を用いて精製して(R)
−７−デオキシダウノマイシノン104mg（100％）
を赤色固体として得た。このものをさらにベンゼンから再結晶し、純品
を得た。 mp.228〜230℃．（文献値：F.Arcamone，et al.，J.Am.Chem.
Soc.、86，5334（1964），229〜231℃）．〔α〕_D ²⁰＋85゜（ｃ＝0.118、クロロホルム）．（文献値：同上、〔α〕_D ^20±3＋91゜（ｃ＝0.11、クロロホルム））． NMR（CDCl₃）：δ＝1.88〜2.12（2H，ｍ）、
2.42（3H，ｓ）、2.73〜3.35（4H，ｍ）、3.76
（1H，ｓ）、4.12（3H，ｓ）、7.42（1H，dd，
Ｊ＝８及び１Hz）、7.78（1H，ｔ，Ｊ＝８
Hz）、8.05（1H，dd，Ｊ＝８及び１Hz）、 13.45（1H，ｓ）、13.85（1H，ｓ）． IR（KBr）：3520，1715， 1615，1585cm^-1. 実施例１ (R)−７−デオキシダウノマイシノン21.0mg
（0.0549mmol）、ピリジニウムブロミドペルブ
ロミド25.7mg（0.0804mmol）、THF4mlの混合物
を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、50％食塩水、飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、粗製の７−デオキシ−14−ブ
ロモダウノマイシノンを赤色粉末として得た。こ
のものをTHF4mlに懸濁し、無水ｐ−トルエンス
ルホン酸30.9mg（0.179mmol）、フツ化テトラブ
チルアンモニウム−THF1M溶液0.29ml
（0.29mmol）を順次加えて室温で30分間撹拌した
後加熱還流を行つた。１時間後、フツ化テトラブ
チルアンモニウム0.04ml（0.04mmol）を追加し、
さらに20分間加熱還流を行つた。冷却後、反応混
合物を50％食塩水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
して得られた赤色残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル10：１→
５：１）を用いて精製し、 (R)−７−デオキシ−14−フルオロダウノマイシ
ノン12.1mg（55％）を赤色粉末として得た。この
ものの一部をトルエンから再結晶して暗赤色針状
結晶を得、分析用サンプルとした。 mp.253〜257℃．〔α〕_D ²⁰−19゜（ｃ＝0.052、ジオキサン）． NMR（CDCl₃）：δ＝1.95〜2.20（2H，ｍ）、
2.92（1H，ｓ）、2.85〜3.40（4H，ｍ）、4.12
（3H，ｓ）、5.46（2H，ｄ，Ｊ＝47Hz）、7.43
（1H，dd，Ｊ＝８及び１Hz）、 7.79（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、8.05（1H，dd，Ｊ
＝８及び１Hz）、 13.37（1H，ｓ）、13.79（1H，ｓ）． IR（KBr）：3500，1740， 1615，1590cm^-1. MS（ｍ／ｅ）400〔M⁺〕、382，339. 元素分析値：C₂₁H₁₇FO₇として計算値：Ｃ、63.00；Ｈ、4.28％．分析値：Ｃ、62.70；Ｈ、4.27％．実施例２ (R)−７−デオキシ−14−フルオロダウノマイシ
ノン71.5mg（0.179mmol）を塩化メチレン21mlに
懸濁し、オルトギ酸メチル0.4ml（3.66mmol）、
トリメチルシリルトリフレート−ヘキサン1M溶
液0.04ml（0.04mmol）を加えて氷冷下30分、室
温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧下留去した後、赤色残渣をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル
20：１）を用いて精製し、(R)−２−（２−フルオ
ロ−１，１−ジメトキシエチル）−２，５，12−
トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタセン−６，11−ジオン73.6
mg（92％）を赤色粉末として得た。 mp.242.5〜244℃． NMR（CDCl₃）：δ＝1.57〜2.32（2H，ｍ）、
2.52（1H，ｓ）、2.67〜3.34（4H，ｍ）、3.55
（3H，ｓ）、3.58（3H，ｓ）、4.10（3H，ｓ）、
4.62（2H，ｄ，Ｊ＝47Hz）、7.39（1H，dd，Ｊ
＝８及び１Hz）、 7.77（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、8.04（1H，dd，Ｊ
＝８及び１Hz）、 13.54（1H，ｓ）、13.88（1H，ｓ）． IR（KBr）：3450，1615， 1585cm^-1. MS（ｍ／ｅ）446〔M⁺〕、107. 実施例３ (R)−７−デオキシ−14−フルオロダウノマイシ
ノン16.5mg（0.0412mmol）、塩化メチレン5.0ml、
オルトギ酸メチル0.09ml（0.823mmol）、１，２
−ビス−（トリメチルシリルオキシ）エタン1.0ml
（4.08mmol）の混合物にトリメチルシリルトリフ
レート−ヘキサン1M溶液0.015ml（0.015mmol）
を加え、氷冷下30分、室温で21.5時間撹拌した。
反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた赤色残渣をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル
10：１）を用いて精製して、(R)−２−（２−フル
オロメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−２，５，12−トリヒドロキシ−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，
11−ジオン16.1mg（88％）を赤色固体として得
た。 mp.259〜264℃． NMR（CDCl₃）：δ＝1.58〜2.24（2H，ｍ）、
2.04（1H，ｓ）、2.73〜3.35（4H，ｍ）、4.10
（3H，ｓ）、4.03〜4.37（4H，ｍ）、4.75（2H，
ｄ，Ｊ＝48Hz）、7.40（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
7.78（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、8.06（1H，dd，Ｊ
＝８及び１Hz）、13.52（1H，ｓ）、13.88（1H，
ｓ）． IR（KBr）：3520，3450， 1615，1595cm^-1. MS（ｍ／ｅ）：444〔M⁺〕，105. 実施例４ (R)−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシ
エチル）−２，５，12−トリヒドロキシ−７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセ
ン−６，11−ジオン33.3mg（0.0746mmol）、クロ
ロホルム3.3ml、四塩化炭素2.4ml、水2.5mlの混合
物に臭素−四塩化炭素0.14M溶液0.30ml
（0.041mmol）を加え、60Wタングステンランプ
照射下60℃油浴上で加熱還流を行つた。15分後さ
らに臭素溶液0.47ml（0.063mmol）を５分間隔で
５回に分けて加え、さらに２時間反応を行つた。冷却後、０℃にて10％水酸化ナトリウム水溶液
0.15ml（0.375mmol）を加え、同温度で10分、室
温で15分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸0.4ml
を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た
赤色残渣を次いでTHF3.5mlに溶解し、濃塩酸
0.35mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベン
ゼン−酢酸エチル10：１→５：１）を用いて分離
精製して（＋）−14−フルオロダウノマイシノン
16.1mg（52％）を赤色粉末として得た。このものをベンゼンおよびベンゼン−ヘキサン
混合溶媒から再結晶して分析用サンプルを得た。 mp.213〜218℃．〔α〕_D ²⁰＋179゜（ｃ＝0.106、ジオキサン）． NMR（CDCl₃）：δ＝2.22（1H，dd，Ｊ＝15及
び５Hz）、2.44（1H，dt，Ｊ＝15及び２Hz）、
3.05（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz）、3.27（1H，dd，Ｊ
＝19及び２Hz）、3.29〜3.49（1H，ｍ）、4.13
（3H，ｓ）、4.66（1H，ｓ）、5.34〜5.51（1H，
ｍ）、5.59（2H，ｄ，Ｊ＝48Hz）、7.46（1H，
dd，Ｊ＝８及び１Hz）、7.83（1H，ｔ，Ｊ＝
８Hz）、8.09（1H，dd，Ｊ＝８及び１Hz）、
13.25（1H，ｓ）、14.01（1H，ｓ）． IR（KBr）：3450，1740， 1615，1590cm^-1. MS（ｍ／ｅ）：416〔M⁺〕、398， 380，337. 元素分析値：C₂₁H₁₇FO₈・0.5H₂Oとして計算値：Ｃ、59.30；Ｈ、4.27％．分析値：Ｃ、59.12；Ｈ、3.98％．実施例５ (R)−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオ
キソラン−２−イル）−２，５，12−トリヒドロ
キシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，11−ジオン16.1mg
（0.0362mmol）、クロロホルム3.3ml、四塩化炭素
2.4ml、水2.5mlの混合物に臭素−四塩化炭素
0.14M溶液0.40ml（0.054mmol）を４回に分けて
加え、60Wタングステンランプ照射下1.5時間加
熱還流を行つた。冷却後、０℃にて10％水酸化ナ
トリウム水溶液0.075ml（0.188mmol）を加え、
同温度で10分、室温で15分間撹拌した。反応混合
物に1M塩酸0.2mlを加えて中和したのち、実施例
４と同様に後処理を行つて赤色残渣を得た。このものを次いでTHF3mlに溶解し、濃塩酸６
mlを加えて15時間加熱還流を行つた。冷却後、実
施例４と同様に処理し、残渣をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル
10：１→５：１）を用いて分離精製して（＋）−
14−フルオロダウノマイシノン3.2mg（21％）を
赤色粉末として得た。このもののNMRスペクトルは実施例４で得た
ものに一致した。参考例２２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオロアセト
アミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース40.7mg
（0.0752mmol）、モレキユラーシーブス4A267mg、
塩化メチレン4.0ml、エーテル3.2mlの混合物に、
アルゴン雰囲気下、−40℃にてトリメチルシリル
トリフレート0.04ml（0.207mmol）を加え、氷冷
下25分間撹拌した。次いで反応液を−30℃に冷却
し、（＋）−14−フルオロダウノマイシノン19.5mg
（0.0468mmol）のTHF溶液７mlを滴下して−７
〜−15℃で６時間反応を行つた。反応混合物を飽
和重曹水−酢酸エチル混合溶液中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を減圧下留去して粗製のグリコシドを得た。このものを塩化メチレン２mlに溶解し、メタノ
ール40ml、0.1M水酸化ナトリウム水溶液0.75ml
を順次加えて氷冷下20分間撹拌した。10％酢酸で
中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた赤色残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル、クロロホルム→クロロホルム−
アセトン30：１）にて分離精製し、（＋）−3′−Ｎ
−トリフルオロアセチル−14−フルオロダウノル
ビシン27.2mg（91％）を赤色粉末として得た。 mp.161.5〜164℃．〔α〕_D ²⁰＋185゜（ｃ＝0.108、ジオキサン）． NMR（CDCl₃）：δ＝1.33（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz）、1.65〜2.55（4H，ｍ）、3.09（1H，ｄ，
Ｊ＝19Hz）、3.32（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz）、3.55
〜3.80（1H，ｍ）、3.95〜4.40（2H，ｍ）、4.12
（3H，ｓ）、4.41（1H，ｓ）、5.36（1H，ｔ，
Ｊ＝５Hz）、5.54（2H，ｄ，Ｊ＝48Hz）、5.50
〜5.67（1H，ｍ）、6.66（1H，brd，Ｊ＝８
Hz）、7.45（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.831H，
ｔ，Ｊ＝８Hz）、8.08（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
13.29（1H，ｓ）、14.05（1H，ｓ）． IR（KBr）：3500，3450， 1740，1720，1615，1590cm^-1. MS（ｍ／ｅ）：641〔M⁺〕、416， 398，380，337. 元素分析値：C₂₉H₂₇F₄NO₁₁として計算値：Ｃ、54.30；Ｈ、4.24：Ｎ、2.18％．分析値：Ｃ、54.21；Ｈ、4.45；Ｎ、1.98％．参考例３（＋）−3′−Ｎ−トリフルオロアセチル−14−
フルオロダウノルビシン19.2mg（0.0299mmol）
をTHF0.77mlに懸濁し、0.05M水酸化ナトリウム
水溶液3.0mlを加えて０℃で15分、室温で40分間
撹拌した。反応混合物を1M塩酸を用いてPH９に
調製し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下約２mlに濃縮し、0.25M塩酸−メタノー
ル溶液0.6mlを加えた後に約20mlのエーテルを加
えて沈殿を析出させた。上清をデカンテーシヨン
によつて除き、さらにエーテルでトリチユレート
することにより（＋）−14−フルオロダウノルビ
シン塩酸塩8.6mg（49％）を赤色粉末として得た。 mp.209℃（decomp.）．〔α〕_D ²⁰＋176゜（ｃ＝0.091、メタノール）． NMR（（CD₃）₂SO）：δ＝1.16 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.68（1H，dd，Ｊ＝
12.5及び3.6Hz）、1.88（1H，dt，Ｊ＝12.5及び
3.2Hz）、2.14（Ｈ，dd，Ｊ＝14.1及び5.3Hz）、
2.21（1H，ｄ，Ｊ＝14.1Hz）、2.89（1H，ｄ，
Ｊ＝18.3Hz）、3.09（1H，ｄ，Ｊ＝18.3Hz）、 3.57（1H，brd，Ｊ＝6.1Hz）、 4.00（3H，ｓ）、4.17（1H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz）、
4.98（1H，dd，Ｊ＝5.3及び2.9Hz）、5.31（1H，
ｄ，Ｊ＝3.2Hz）、5.47（1H，ｄ，Ｊ＝6.1Hz）、
5.57（1H，dd，Ｊ＝47.2及び17.6Hz）、5.64
（1H，dd，Ｊ＝47.2及び17.6Hz）、5.63（1H，
ｓ）、7.64〜7.70（1H，ｍ）、7.86（3H，brs）、
7.90〜7.97（2H，ｍ）、 13.26（1H，ｓ）、14.05（1H，ｓ）． IR（KBr）：3450，1735， 1615，1590cm^-1. 試験例（癌細胞増殖阻害作用）マウスリンパ性白血病培養細胞（P388）を10
％仔牛胎児血清含有のRPMI−1640培養液に加
え、培養細胞数を５×10⁴個／mlに調製し、本発
明の新規14−フルオロダウノルビシン塩酸塩を所
定の濃度となるように添加し、37℃で２日間培養
した。コールターカウンターを用い、浮遊細胞数
を計数して、対照区に対する増殖阻害率から、50
％細胞増殖阻害濃度IC₅₀を求めた結果を表１に示
す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子または水酸基を表わし、
R²及びR³は結合している炭素原子と一体となつ
て環式あるいは非環式アセタールを形成し、また
は、R²及びR³は一体となつて酸素原子を表わ
す。）で表わされる２−（２−フルオロエチル）−２，
５，12−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，11−
ジオン誘導体。