JPH058179B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH058179B2 JPH058179B2 JP59126567A JP12656784A JPH058179B2 JP H058179 B2 JPH058179 B2 JP H058179B2 JP 59126567 A JP59126567 A JP 59126567A JP 12656784 A JP12656784 A JP 12656784A JP H058179 B2 JPH058179 B2 JP H058179B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- treatment
- group
- compound
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- -1 sodium methylate compound Chemical class 0.000 claims description 4
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBUMBAFCSWSLPC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-ethylidenecyclohexane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=CC)CC1C(=O)OC LBUMBAFCSWSLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- DVVAGRMJGUQHLI-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(=O)OC DVVAGRMJGUQHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLJDBCHOCQKRFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound COC1C2C(OC(CC1)(C2)C1(OCCO1)C)=O ZLJDBCHOCQKRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- UIQHVGACOCZSQJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-acetylcyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC=C(C(C)=O)CC1C(=O)OC UIQHVGACOCZSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWAXWXYPQPRBMO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbonyl)-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound COC=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1C(=O)C(C(C1)C(=O)O2)CCC21C1(C)OCCO1 XWAXWXYPQPRBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QRBGBMRPIYSZSR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methyl]-5-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1CC1CCC(O)(C(C)O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QRBGBMRPIYSZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 description 2
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUILEPZSHAIIKS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4,5-trimethoxynaphthalene Chemical compound BrC1=CC(OC)=C2C(OC)=CC=CC2=C1OC AUILEPZSHAIIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEFKKQAHLQVHI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4,8-trimethoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2C(OC)=CC=CC2=C1OC VTEFKKQAHLQVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDFWADTRPHTIQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(Br)=C(OC)C2=C1 CUDFWADTRPHTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREMIJRZONWECB-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3-hydroxy-6,10,11-trimethoxy-1,2,4,4a,12,12a-hexahydrotetracen-5-one Chemical compound O=C1C2CC(O)(C(C)=O)CCC2CC2=C1C(OC)=C1C=CC=C(OC)C1=C2OC ZREMIJRZONWECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPLYAYHSSGOXGB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-(1,4,5-trimethoxynaphthalene-2-carbonyl)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound C=1C(OC)=C2C(OC)=CC=CC2=C(OC)C=1C(=O)C(C(C1)C(=O)O2)CCC21C1(C)OCCO1 WPLYAYHSSGOXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITJJWKDSGUFSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-(1,4,8-trimethoxynaphthalene-2-carbonyl)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one Chemical compound COC1=C2C(OC)=CC=CC2=C(OC)C=C1C(=O)C(C(C1)C(=O)O2)CCC21C1(C)OCCO1 UITJJWKDSGUFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LBEIEHKPPHOKHG-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)-2-[(1,4,8-trimethoxynaphthalen-2-yl)methyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC1=C2C(OC)=CC=CC2=C(OC)C=C1CC1CCC(O)(C(C)O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LBEIEHKPPHOKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- RMBWVUUBBVJUMH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-6-oxabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O2)C(C(=O)OC)CCC21C1(C)OCCO1 RMBWVUUBBVJUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSBSGFRKFNEIP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-(1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbonyl)-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(O)(C(C)=O)CCC1C(=O)C1=CC(OC)=C(C=CC=C2)C2=C1OC VDSBSGFRKFNEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGVBFCVVQDLSA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-5-hydroxy-2-(1,4,8-trimethoxynaphthalene-2-carbonyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(O)(C(C)=O)CCC1C(=O)C1=CC(OC)=C(C=CC=C2OC)C2=C1OC IBGVBFCVVQDLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N tetracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C21 IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は６−デオキシ−アントラサイクリノン
類の製法に関する。本発明の製法によつて得られ
る６−デオキシアントラサイクリノン類は、抗腫
瘍剤として有用なアントラサイクリングコシド類
の合成中間体として有用である。 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子、水酸基または低級アル
コキシ基を表わす）を有する６−デオキシアント
ラサイクリノン類の製法を提供する。後記反応ス
キームで説明されるこの方法は （） ジメチル１，２，３，６−テトラヒドロ
−フタレート（）を四塩化錫の存在下におけ
る酢酸無水物での処理によりアセチル化し、つ
いで穏和な塩基または穏和な酸で処理するこ
と、 （） 生成するジメチル１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−アセチル−フタレート（）を
トシルヒドラジンと反応させること、 （） 生成するジメチル１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−（１−トシルヒドラゾノ−エチ
ル）フタレート（）をカテコールボランで還
元しついで酢酸ナトリウムの存在下において二
重結合を環内から環外の位置に転位させるこ
と、 （） 生成する１，２−ジ−（メトキシカルボ
ニル）−４−エチリデン−シクロヘキサン（）
を過マンガン酸カリウムで酸化しそして生成す
るα−ヒドロキシケトンを触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下においてエチレングリコ
ールで処理すること、 （） 生成する２−メトキシカルボニル−５−
〔２−メチル−ジオキソラン−２−イル〕−６−
オキサ−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７
−オン（）を式中Ｒが前述の定義を有する一
般式（）の化合物（式中、Ｒが前述の定義を
有する一般式（）の化合物にアルキルリチウ
ムを作用させることにより得られる）と縮合さ
せること、 （） ラクトン環を開環しそして式中Ｒが前述
の定義を有する一般式（）の生成化合物にお
けるジオキソラン保護されたケト基をメタノリ
シスにより脱保護（保護基除去）すること、 （） Ｒが前述の定義を有する一般式（Ｘ）の
生成化合物のケト基をトリフルオロ酢酸の存在
下におけるピリジン−ボラン錯体での処理によ
り還元しそしてメトキシカルボニル基をフエニ
ルジアゾメタンでの処理によりベンジルオキシ
カルボニル基に変換すること、 （） ４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
ピリジン中において酢酸無水物で処理し、続い
てPd／Ｃ触媒の存在下にシクロヘキセンと共
に還流することにより式中Ｒが前述の定義を有
する一般式XIの生成化合物における水酸基を
エステル化しそしてベンジルオキシカルボニル
基を脱エステル化すること、 （） 式中R′が水素原子、アセトキシ基また
は低級アルコキシ基を表わす一般式XIIの生成化
合物をトリフルオロ酢酸無水物およびトリフル
オロ酢酸の混合物で処理することにより環化し
そしてアセトキシ基をナトリウムメチラート加
水分解すること、 （ｘ） 式中Ｒが前述の定義を有する一般式Ｘ
の生成する化合物の１−ヒドロキシエチル基を
炭酸銀で酸化しそして生成する化合物をニトロ
ベンゼン中において三塩化アルミニウムで酸化
的に脱メチル化すること、そして （ｘ） 一般式Ｘの生成化合物の13−ケト基
をエチレングリコールでの処理により保護し、
ｃ−７において生成する化合物を２，2′−アゾ
−ビス（イソブチロニトリル）の存在下におい
て臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドで処理
することにより臭素化しそして７−ブロモ基お
よび13−ケタール基を加水分解することからな
る。 本発明による方法のための出発化合物は既知で
ある。２−ブロモ−１，４，５−トリメトキシナ
フタレン（，Ｒ＝OCH3）はR.L.Haman氏等
による「J.Org.Chem.」第44巻第2153頁（1979）
に記載されていた。式の化合物と式の化合物
との間のカツプリング反応は高収率で局部選択的
に進行して主要中間体を与える。有機金属種は
メチルエステルのカルボニル基のみに影響し、ラ
クトンのそれには影響しない。 （ｘ） 工程はC.M.Wong氏等による「Can.J.
Chem.」第51巻第446頁（1973）に記載の方法
にしたがつて実施されうる。すなわち２，2′−
アゾ−ビス（イソブチロニトリル）の存在下で
の臭素による臭素化、引き続いての７−ブロモ
誘導体の加水分解およびケタール基の酸処理に
よる除去によるか、あるいはまた２，2′−アゾ
−ビス（イソブチロニトリル）の存在下でのＮ
−ブロモ−スクシンイミドによる臭素化、照
射、酢酸銀での処理、ケタール基の酸性処理に
よる加水分解および最後においての酢酸塩のナ
トリウムメトキシドによる加水分解によつて実
施されうる。 式の化合物の光学分割はキラル分割剤を使用
してのジアステレオ異性誘導体への慣用の変換方
法によつて実施されうる。この点での分割では
（＋）−４−デメトキシ−６−ジオキシ−４−（Ｒ
−置換）−ダウノマイシノンを得ることが可能
である。この６−デオキシアントラサイクリノン
は、Ｒが水素原子を表わすものを除いては新規
でありそして本発明の範囲内に包含される。異な
る方法で製造された４−デメトキシ−６−デオキ
シダウノマイシノンは本発明者等による英国特許
第2100257号明細書に記載されている。本発明方
法は前記方法よりも効率がよくしかも大規模生産
に適している。 本発明の製法によつて得られる６−デオキシア
ントラサイクリノン類は、抗腫瘍作用を有する一
般式Ｘ （式中、R1は水素原子または水酸基を表わし、
R2およびR3のうちの一方は水素原子を表わし、
他方は水素原子または水酸基を表わしそしてＸは
水素原子またはトリフルオロアセチル基を表わす
が、但しＸがトリフルオロアセチル基を表わす場
合にはR1は水素原子を表わす）を有するアント
ラサイクリングリコシド類の合成中間体として有
用である。これらの化合物は以下のように命名さ
れうる。 XVa：R1＝R3＝Ｈ，R2＝OH，Ｘ＝COCF3 ４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル−ダウノルビシン， XVb：R1＝R3＝Ｈ，R2＝OH，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−ダウノルビシ
ン， XVc：R1＝R2＝Ｈ，R3＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−ドキソルビシ
ン， XVd：R1＝R2＝Ｈ，R3＝OH，Ｘ＝COCF3 ４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル−4′−エピーダウノルビシン， XVe：R1＝R2＝Ｈ，R3＝OH，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−4′−エピ−ダウ
ノルビシン， XVf：R1＝R3＝OH，R2＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−4′−エピ−ドキ
ソルビシン， XVg：R1＝R2＝R3＝Ｈ，Ｘ＝COCF3 ４−デメチル−６，4′−ジデオキシ−Ｎ−トリ
フルオロアセチル−ダウノルビシン、 XVh：R1＝R2＝R3＝Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６，4′−ジデオキシ−ダウノル
ビシン、 XVi：R1＝OH，R2＝R3＝Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６，4′−ジデオキシ−ドキソル
ビシン。 これらのアントラサイクリングリコシド類は、
４−デメチル−６−デオキシ−ダウノマイシノン
（，Ｒ＝OH）を一般式Ｘ （式中、R2およびR3のうちの一方は水素原子
を表わしそして他方は水素原子またはトリフルオ
ロアセトキシ基を表わしそしてHalはハロゲン原
子、好ましくは塩素原子を表わす）を有する保護
されたハロ糖と縮合させることにより製造されう
る。この縮合は米国特許第4107423号明細書に記
載の方法にしたがつてトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀の存在下で進行して7S：9Sおよび7R：9R
の、α−グリコシドのＯ−トリフルオロアセチル
保護誘導体の容易に分離しうる混合物を与える。
この反応のためにはハロ糖ＸによるXVa，
XVdおよびXVgが選択される。 前記Ｏ−トリフルオロアセチル基はメタノリシ
スにより除去されて式XVa，XVdおよびXVgの
化合物になり、これらは穏和なアルカリ加水分解
によつてそれぞれ、式XVb，XVeおよびXVhの
グリコシドに変換されうる。これらは米国特許第
3803124号明細書に記載の方法にしたがつて14−
臭素化しそしてぎ酸ナトリウム水溶液で処理する
ことにより対応する式XVc，XVfおよびXViのド
キソルビシン誘導体になる。これらの方法は本発
明の範囲内にある。 式XVのアントラサイクリングリコシド類は抗
腫瘍性質を有し、したがつて本発明はさらに式中
Ｘが水素原子を表わす一般式XVのアントラサイ
クリングリコシドまたはかかるグリコシドの薬学
的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる稀釈剤ま
たは担体と一緒に含有する薬学的組成物をも提供
する。 以下に本発明を実施例により説明する。 実施例１ ジメチル１，２，３，６−テトラヒド
ロ−４−アセチル−フタレート（） −５℃において10gのジメチル１，２，３，６
−テトラヒドロ−フタレート（）を９ml四塩化
錫の存在下に25mlの酢酸無水物で処理した。この
反応混合物を氷冷水中に注ぎそしてジエチルエー
テルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで水で洗浄しそして真空下で蒸発乾
固させた。得られた油状物をベンゼンに溶解し、
塩化水素のメタノール溶液で処理した。この溶液
を蒸発乾固させそして残留物をシリカゲルのカラ
ム上でのクロマトグラフイーにより精製して9g
の前記表題化合物を75％全収率で得た。 質量スペクトル：ｍ／z240（M+）， IR（KBr）：1720cm-1（エステルのＣ＝Ｏ），1660
cm-1（α，β−不飽和ケトンのＣ＝Ｏ）， PMR（CDCl3）：とりわけδ2.33（ｓ，COCH3），
3.70（ｓ，−COOCH3）および6.91（ｍ，HC＝
Ｃ）。 実施例２ １，２−ジ−（メトキシカルボニル）−
４−エチリデン−シクロヘキサン（） 実施例１に記載のようにして製造された17gの
ジメチル１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ア
セチル−フタレートを無水エタノール中において
14.6gのトシルヒドラジンと共に還流した。溶媒
の除去後に24gのジメチル１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−（１−トシルヒドラゾノ−エチル）
フタレート（）が水から晶出した。融点162°〜
163℃，ｍ／z408（M+）。 この化合物をクロロホルムに溶解しそして０℃
において14mlのカテコールボランで処理した。反
応混合物に酢酸ナトリウムを加え、ついでこれを
還流した。水洗後、溶媒を蒸発させそして残留物
をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフイー
により精製して10gの前記表題化合物（収率80
％）を得た。ｍ／z226（M+）。 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.6（ｄ，Ｊ＝8Hz，CH
３−CH＝），5.3（ｑ，Ｊ＝8Hz，CH3−CH
＝）。 実施例３ ２−メトキシカルボニル−５−（２−
メチルジオキソラン−２−イル）−６−オキサ
−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７−オン
（） 実施例２に記載のようにして製造された8gの
１，２−ジ−（メトキシカルボニル）−４−エチリ
デン−シクロヘキサンを4.8mlの酢酸を含有する
アセトン水溶液中に溶解した。過マンガン酸カリ
ウムの水溶液を加えそしてその混合物を室温で60
分間放置した。ついで過剰の酸化剤を破壊しそし
て反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させついで真空下で蒸発乾固させた。残留物
（9g）をベンゼンに溶解しそして触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下で60分間還流した。４
mlのエチレングリコールを加えそしてその反応混
合物をさらに２時間還流した。通常の後処理をし
た後に、溶媒を蒸発させて得られた残留物を溶離
剤としてトルエン／アセトン混合物（15：１容量
比）を使用してシリカゲルのカラム上でクロマト
グラフイーにかけることにより精製した。3.0g
（収率33％）の前記表題化合物が単離された。 融点69°〜71℃，ｍ／z271（M+）。 IR（KBr）：1790cm-1（Ｃ＝Ｏ ５員環ラクト
ン），1735cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル），1720cm
−１（Ｃ＝Ｏ ケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけδ1.25（ｓ，CH 3），3.65
（ｓ，COOOCH 3），および3.9（ｓ，−Ｏ−CH
２−CH 2−Ｏ−）。 実施例４ ２−（１，４，５−トリメトキシ−３
−ナフチルカルボニル）−５−（２−メチル−ジ
オキソラン−２−イル）−６−オキサ−ビシク
ロ〔３，２，１〕オクタン−７−オン（Ｘ，
Ｒ＝OCH3） ７mlの1.65Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液
を30mlの無水テトラヒドロフランに溶解した。−
78℃においてこの溶液に30mlの無水テトラヒドロ
フラン中における3.3gの１，４，５−トリメトキ
シ−３−ブロモ−ナフタレン（，Ｒ＝OCH3）
の溶液を加えた。実施例３に記載のようにして製
造された2.5gの２−メトキシカルボニル−５−
（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−６−オ
キサ−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７−オ
ンを50mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、こ
れを前記反応混合物に加えた。この反応混合物を
−78℃で１時間放置しついで酢酸で急冷した。溶
媒は真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製して3g（73％収
率）の前記表題化合物を得た。 ｍ／z456（M+） IR（KBr）：1775cm-1（Ｃ＝Ｏ ５員環ラクト
ン），1680cm-1（Ｃ＝Ｏ ベンジルケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけ81.3（ｓ，CH 3），3.75
（ｓ，OCH3）、3.95〜4.05（ｍ，２個のＯCH 3
および−Ｏ−CH 2−CH 2−Ｏ−），6.8（ｓ，
芳香族CH）および6.8〜8.1（ｍ，３個のＨ）。 実施例５ １−（１，４，５−トリメトキシ−３
−ナフチルメチル−２−ベンジルオキシカルボ
ニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−４−ヒ
ドロキシ−シクロヘキサン（XI、Ｒ ＝
OCH3） 実施例４に記載のようにして製造された1.6gの
２−（１，４，５−トリメトキシ−２−ナフチル
カルボニル）−５−（２−メチル−ジオキソラン−
２−イル）−６−オキサ−ビシクロ〔３，２，１〕
オクタン−７−オンをメタノールに溶解しそして
室温において１時間、無水メタノール中における
塩化水素の1N溶液で処理した。溶媒を蒸発させ
た後にほぼ定量収率で1.5gの１−（１，４，５ト
リメトキシ−３−ナフチルカルボニル）−２−メ
トキシカルボニル−４−アセチル−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキサン（Ｘ，Ｒ＝OCH3）を得た。
ｍ／z444（M+）、 IR（フイルム）：3460cm-1（OH），1730-1（Ｃ＝Ｏ
エステル）、1710cm-1（Ｃ＝Ｏケトン）およ
び1665cm-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけδ2.3（ｓ，CH 3CO），
3.75〜4.05（ｓ，４個のＯCH 3），6.8（ｓ，芳
香族Ｈ）および6.85〜8.0（ｍ，３個の芳香族
Ｈ）。 1.5gのこの化合物を15mlのトリフルオロ酢酸に
溶解しそして1.4mlのピリジン−ボラン錯体と共
に還流した。溶媒の除去後に残留物を10％水酸化
ナトリウム水溶液で処理した。穏和な酸性化の後
にその遊離酸を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸
発させそして残留物をフエニルジアゾメタンのエ
ーテル溶液で直接処理して前記表題生成物を得
た。これをクロマトグラフイーにより精製した。
ｍ／z508（M+）。 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.25（ｄ，CH3−CH），
3.70〜3.95（ｓ，３個のＯCH 3），5.15（ｄ，
CH2Ph）および6.4〜8.1（ｍ，９個の芳香族
Ｈ）。 実施例６ １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−６，７，11−トリメトキシ−
12−オキソナフタセン（Ｘ，Ｒ＝OCH3） 実施例５に記載のようにして製造された0.48g
の１−（１，４，５−トリメトキシ−３−ナフチ
ルメチル）−２−ベンジルオキシカルボニル−４
−（１−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキサンを４−ジメチルアミノピリジンの存
在下において酢酸無水物およびピリジンで処理し
た。室温で一夜経過後にその反応混合物を氷冷水
中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗しそして濃縮した。粗生成物をメタノールに
溶解しそして10重量％Pd／Ｃの存在下でシクロ
ヘキセンと共に還流した。ついで触媒を去しそ
して溶液を小容量に濃縮し、０℃で60分間、トリ
フルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸で処
理した。ついでこの溶液を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄
し、乾燥させついで真空下で濃縮乾固させた。残
留物を触媒量のナトリウムメチラートの存在下で
メタノール中に溶解した。慣用手段で後処理しそ
してクロマトグラフイーにより精製した後に
0.18g（収率49％）の前記表題化合物を得た。ｍ／
z400（M+）。 IR（KBr）：3450cm-1（OH），1675cm-1（Ｃ＝Ｏ，
ベンジルケトン）、 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.2（ｄ，CH 3−CH），
3.7〜3.9（ｓ，３個のＯCH 3）および6.4〜8.0
（ｍ，３個の芳香族水素）。 実施例７ １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−アセチル−２−ヒドロキシ
−６，７，11−トリメトキシ−12−オキソ−ナ
フタセン 実施例６に記載のようにして製造された0.09g
の１，２，３，４，4a，５，12，12a−オクタヒ
ドロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロ
キシ−６，７，11−トリメトキシ−12−オキソ−
ナフタセンのベンゼン中における溶液に0.8gの炭
酸銀を加えそしてその混合物を還流した。固体を
去しそして溶媒を真空中で蒸発させた後に
0.08g（90％収率）の前記表題化合物が得られた。 IR（KBr）：3360cm-1（OH），1705cm-1（Ｃ＝Ｏ
ケトン），1680cm-1（Ｃ＝Ｏ，ベンジルケト
ン） PMR（CDCl3）：とりわけδ2.2（ｓ，CH3CO），
3.65〜3.90（ｓ，３個のOCH3）。 実施例８ ６，７−ジデオキシカルミノマイシノ
ン（Ｘ，Ｒ＝OH） 実施例７に記載のようにして製造された0.06g
の１，２，３，４，4a，５，12，12a−オクタヒ
ドロ−２−アセチル−２−ヒドロキシ−６，７，
11−トリメトキシ−12−オキソナフタセンをニト
ロベンゼン中に溶解しそして0.12gの三塩化アル
ミニウムで処理した。この混合物をもはや出発物
質が検出され得なくなるまで70℃に保持した。こ
の反応混合物をしゆう酸の飽和水溶液中に注ぎそ
して酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水
洗し、乾燥させついで蒸発乾固させた。シリカゲ
ルのカラム上で精製した残留物より、純粋な６，
７−ジデオキシカルミノマイシノンを40％収率で
得た。ｍ／ｚ（M+）、 IR（KBr）：3420cm-1（OH），1705cm-1（Ｃ＝Ｏ
ケトン）および1625cm-1（Ｃ＝Ｏ，キレート
化されたキノン）、 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.7〜2.2（ｍ，CH2），
2.3（ｓ，CH3CO），2.8〜3.2（ｍ，２個のベン
ジルCH2）7.0〜7.9（ｍ，４個の芳香族Ｈ）、
12.6（ｓ，フエノールOH）および12.9（ｓ，
フエノールOH）。 実施例９ ６−デオキシカルミノマイシノン
（：Ｒ＝OH） 実施例８に記載のようにして製造された６，７
−ジデオキシカルミノマイシノンのベンゼン中に
おける溶液を還流温度で４時間触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸の存在下において1.2mlのエチレ
ングリコールで処理して対応する13−ケタール誘
導体を得た。この化合物を四塩化炭素に溶解しそ
して２，2′−アゾ−ビス（イソブチロニトリル）
の存在下において45℃で６時間32mlの四塩化炭素
中における3.2gの臭素の溶液２mlで処理した。反
応混合物を冷却し、これを1N水酸化ナトリウム
水溶液で抽出しそしてその着色した水性相をPH
8.5に調整しついでクロロホルムで抽出した。有
機抽出物を蒸発乾固させて６−デオキシ−13−ケ
タール−カルミノマイシノンを得た。これを塩化
水素含有のアセトン（300mlの0.25N溶液）に溶
解しそしてケタール基を加水分解させるために室
温で３時間保持した。所望の６−デオキシカルミ
ノマイシノンが得られた。 （別法） 0.14ミリモルのＮ−ブロモスクシンイミドおよ
び0.06ミリモルの２，2′−アゾ−ビス（イソブチ
ロニトリル）を含有する20mlの四塩化炭素中にお
ける50mg（0.125ミリモル）の６，７−ジデオキ
シカルミノマイシノンの13−ケタール誘導体の溶
液を25分間還流した。真空下で溶媒を蒸発させて
得られた残留物を氷酢酸に溶解し、ついで80mgの
酢酸銀で処理した。この混合物を５時間室温で攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解しついで過した。液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させついで
濃縮した。残留物を０℃で酢酸水溶液（90容量
％）中に溶解しそして90分間攪拌した。溶媒の除
去後、残留物をメタノールに溶解し、ナトリウム
メトキシドを加えそしてその混合物を90分間攪拌
した。これを中和し、抽出しそして水洗した後に
残留物をメチレンジクロライド／アセトン（16：
１容量比）でフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製した。所望の６−デオキシカルミノマイシ
ノンが34％の全収率で得られた。ｍ／z368（M+）、
融点211〜213℃。溶離溶媒としてトルエン／アセ
トン（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレー
ト（メルクF254）上でのTLCにおけるRf＝0.3。 PMR（200MHz，CDCl3）：δ2.1〜2.3（ｍ，2H，Ｈ
−８），2.3（ｓ，3H，−COCH3），2.7〜3.1
（ｑ，2H，Ｈ−10），4.1（ｄ，1H，OH−
７），4.4（ｓ，1H，OH−９），4.8（ｄ，1H，
Ｈ−７），7.3（ｄ，1H，Ｈ−３），7.7（ｔ，
1H，Ｈ−２），7.8（ｄ，1H，Ｈ−１），8.1
（ｓ，1H，Ｈ−６），12.8（ｓ，1H，OH−
４），13.2（ｓ，1H，OH−11）。 実施例10 ２−（１，４−ジメトキシ−３−ナフ
チルカルボニル）−５−（２−メチル−ジオキソ
ラン−２−イル）−６−オキサ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクタン−７−オン（，Ｒ＝Ｈ） 実施例４に記載の方法にしたがつて無水テトラ
ヒドロフラン中における3.2gの１，４−ジメトキ
シ−３−ブロモ−ナフタレンの溶液を−78℃にお
いてｎ−ブチルリチウムで処理しついでこれを
2.7gの実施例３で製造された化合物の無水テトラ
ヒドロフラン中における溶液に加えた。シリカゲ
ルカラムでの精製後に2.8gの前記表題化合物が得
られた。（65％収率）。 ｍ／z426（M+） IR（フイルム）：1780cm-1（Ｃ＝Ｏ，５員環ラク
トン）、1670cm-1（Ｃ＝Ｏ，ベンジルケト
ン）、 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.4（ｓ，ＣＨ 3），3.85
（ｓ，２個のＯCH3 ），3.9（ｓ，−Ｏ−CH2 −
CH2−Ｏ−），6.9（ｓ，芳香族Ｈ）および7.4
〜8.4（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。 実施例11 １−（１，４−ジメトキシ−３−ナフ
チルメチル）−２−ベンジルオキシカルボニル
−４−（１−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキサン（Ｘ，Ｒ＝Ｈ） 実施例５に記載のように操作して２−（１，４
−ジメトキシ−３−ナフチルカルボニル）−５−
（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−６−オ
キサ−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７−オ
ン（実施例10の記載により製造）をメタノール中
における塩化水素の溶液で処理してほぼ定量的収
率で１−（１，４−ジメトキシ−３−ナフチルカ
ルボニル）−２−メトキシカルボニル−４−アセ
チル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン（Ｘ，Ｒ
＝Ｈ）を得た。 ｍ／z414（M+）、 IR（フイルム）：3460cm-1（OH），1730cm-1（Ｃ
＝Ｏエステル）、1710cm-1（Ｃ＝Ｏケトン）
および1670cm-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）、 PMR（CDCl3）：とりわけ：δ2.3（ｓ，CH3 CO）、
2.9〜3.6（ｍ，２個のＨ）、3.7〜3.9（ｓ，３個
のＯCH3 ）、6.9（ｓ，芳香族Ｈ）および7.4〜
8.4（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。 この化合物1gはピリジン−ボラン錯体で還元
し、塩基処理しそして最後にフエニルジアゾメタ
ンでエステル化することにより前記表題化合物に
変換された（0.7g、全収率63％）。 ｍ／z478（M+） IR（フイルム）：3450cm-1（OH），1725cm-1（Ｃ
＝Ｏ，エステル）， PMR（CDCl3）：とりわけδ1.3（ｄ，Ｊ＝4Hz，
CH3−CH），3.85〜3.9（ｓ，２個のＯCH3 ），
5.1（ｓ，CH2 −ベンジル），6.6（ｓ、芳香族
Ｈ）および7.2〜8.4（ｍ，９個の芳香族水
素）。 実施例12 １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−６，11−ジメトキシ−12−オ
キソ−ナフタセン（Ｘ，Ｒ＝Ｈ） 実施例６に記載のように操作して0.44gの１−
（１，４−ジメトキシ−３−ナフチルメチル）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン
（実施例11の記載により製造）を４−ジメチルア
ミノ−ピリジンおよびピリジンの存在下において
酢酸無水物で処理した。相当する酢酸塩をそのベ
ンジル基の除去のために10重量％Pd／Ｃの存在
下においてシクロヘキセンで処理した。この酸を
０℃においてトリフルオロ酢酸無水物およびトリ
フルオロ酢酸の混合物で処理することにより環化
した。最後にナトリウムメチラートでの処理によ
りアセチルＯ−保護基を除去し、シリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフイーにより精製した後に
0.225gの前記表題化合物を得た（全収率66％）。 IR（フイルム）：3450cm-1（OH），1675-1（Ｃ＝
Ｏ，ベンジルケトン）。 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.3（ｄ，Ｊ＝4Hz，
CH3−CH），1.6〜3.5（ｍ，3H），3.85（ｓ，
OCH3），3.90（ｓ，OCH3），7.2〜8.4（ｍ，４
個の芳香族Ｈ）。 実施例13 １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−アセチル−ヒドロキシ−
６，11−ジメトキシ−12−オキソ−ナフタセン ベンゼン中における0.1gの１，２，３，４，
4a，５，12，12a−オクタヒドロ−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−６，11−ジ
メトキシ−12−オキソ−ナフタセン（実施例12の
記載により製造）を還流温度において1gの炭酸
銀で処理した。無機固体分を去しそして溶媒を
除去した後に、0.1gの前記表題生成物が得られ
た。 IR（フイルム）：3460cm-1（OH），1710cm-1（Ｃ
＝Ｏ，ケトン），1680cm-1（Ｃ＝Ｏベンジル
ケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけδ2.4（ｓ，CH3CO）、
3.85（ｓ，OCH3），3.90（ｓ，OCH3），7.2〜
8.4（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。 実施例14 ４−デメトキシ−６，７−ジデオキシ
ダウノマイシノン（Ｘ，Ｒ＝Ｈ） 実施例８に記載のように操作して３mlのニトロ
ベンゼン中における0.1gの１，２，３，４，4a，
５，12，12a−オクタヒドロ−２−アセチル−２
−ヒドロキシ−６，11−ジメトキシ−12−オキソ
−ナフタセン（実施例13の記載により製造）の溶
液を室温で一夜0.25gの三塩化アルミニウムで処
理した。これをシリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフイーにかけた後に0.055g（63％収率）の前記
表題化合物を得た。融点203〜204℃。 参考例１ ６−デオキシ−４−デメチルダウノル
ビシン（Ｘｂ） 実施例９に記載のようにして製造された90mg
（0.24ミリモル）のラセミ６−デオキシ−カルミ
ノマイシノンを無水ジクロロメタンに溶解しそし
てその溶液を５〜10℃に冷却した。「Cancer
Chemotherapy Reports」第３部第６巻第２号第
123頁に記載の操作にしたがつて製造された2.4mg
（0.6ミリモル）の１−クロロ−Ｎ，Ｏ−ジトリフ
ルオロアセチル−ダウノサミンのジエチルエーテ
ル中における溶液およびジクロロメタン中におけ
る154mg（0.6ミリモル）のトリフルオロメタンス
ルホン酸銀の溶液を激しい攪拌下に同時かつ迅速
に加えた。 ５分後、さらに別の0.3ミリモルのハロ糖およ
び0.3ミリモルのトリフルオロメタンスルホン酸
銀を加えた。５分後、この反応をコリジンで急冷
させた。この混合物を過し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させそして
真空下で濃縮した。得られた帯赤色油状物を100
mlのメタノールで希釈しそして室温で一夜放置し
てＯ−トリフルオロアセチル基を除去した。生成
する粗生成物をジクロロメタン／メタノール／ア
セトン（20：１：１容量比）を用いてのシリカゲ
ル上でのフラツシユクロマトグラフイーにより精
製して式XVaのアントラサイクリンα−グリコ
シド（7s：9s）を得た。20mg、融点210〜212℃。
溶離剤としてメチレンジクロライド／アセトン
（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレート
（メルクF254）上のTLCにおけるRf＝0.27。 ｍ／z593（M+）。 PMR（2000MHz，CDCl3）：とりわけδ1.44（ｄ，
Ｊ＝6.6Hz，3H，CH3−5′），2.42（ｓ，3H，
COCH3），3.25〜3.05（two ｄ，Ｊ＝19Hz，
2H，Ｈ−10），4.22（ｓ，1H，OH−９），
5.01（ｔ，Ｊ＝3.6Hz，1H，Ｈ−７），5.20
（ｔ，Ｊ＝2.7Hz，1H，Ｈ−1′），6.66（bd，
Ｊ＝9Hz，1H，NH），7.80（ｓ，1H，Ｈ−
６），12.62（ｓ，1H，OH−４），13.06（ｓ，
1H，OH−11）；ｍ／z593（M+）7R：9R25
mg，m.p.174〜178℃。 溶離剤としてメチレンジクロライド／アセトン
（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレート
（メルクF254）上のTLCにおけるRf＝0.23。 ｍ／z593（M+）。 PMR（200MHz，CDCl3）：とりわけδ1.44（ｄ，Ｊ
＝6.5Hz，3H，CH3−5′），2.41（ｓ，3H，
COCH3），2.96（ｄ，Ｊ＝19Hz，1H，Ｈ−
10ax）、3.30（dd，Ｊ＝１，19Hz，1H，Ｈ−
10eq），4.25（ｓ，1H，OH−９），5.07（ｔ，
Ｊ＝3.3Hz，1H，Ｈ−７），5.27（ｔ，Ｊ＝
1.8Hz，1H，Ｈ−1′），6.64（bd，Ｊ＝9Hz，
1H，NH），7.74（ｓ，1H，Ｈ−６），12.66
（ｓ，1H，OH−４），13.10（ｓ，1H，OH−
11）。 式XVaの化合物を穏和なアルカリ加水分解に
付してＮ−トリフルオロアセチル基を除去するこ
とにより前記表題化合物が定量的収率で得られ
た。溶離剤としてメチレンジクロライド／メタノ
ール／酢酸／水（80：20：７：３容量比）を使用
しての珪藻土プレート（メルクF254）上のTLCの
Rf＝0.47。 参考例２ ６−デオキシ−４−デメチル−ドキソ
ルビシン（XVc） メタノールおよびジオキサンの混合物中におけ
る６−デオキシ−４−デメチル−ダウノルビシン
（実施例15の記載により製造）の溶液を臭素で処
理して14−ブロモ誘導体を生成させた。この14−
ブロモ誘導体を室温において100時間ぎ酸ナトリ
ウム水溶液で処理して６−デオキシ−４−デメチ
ル−ドキソルビシンを得た。融点167〜170℃。 溶媒系CH2Cl2／MeOH／AcOH／H2Ｏ（８：
２：0.7：0.3v／ｖ）を使用してのTLC（メルク
F254）上のクロマトグラフイーによるRf＝0.47。
類の製法に関する。本発明の製法によつて得られ
る６−デオキシアントラサイクリノン類は、抗腫
瘍剤として有用なアントラサイクリングコシド類
の合成中間体として有用である。 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子、水酸基または低級アル
コキシ基を表わす）を有する６−デオキシアント
ラサイクリノン類の製法を提供する。後記反応ス
キームで説明されるこの方法は （） ジメチル１，２，３，６−テトラヒドロ
−フタレート（）を四塩化錫の存在下におけ
る酢酸無水物での処理によりアセチル化し、つ
いで穏和な塩基または穏和な酸で処理するこ
と、 （） 生成するジメチル１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−アセチル−フタレート（）を
トシルヒドラジンと反応させること、 （） 生成するジメチル１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−（１−トシルヒドラゾノ−エチ
ル）フタレート（）をカテコールボランで還
元しついで酢酸ナトリウムの存在下において二
重結合を環内から環外の位置に転位させるこ
と、 （） 生成する１，２−ジ−（メトキシカルボ
ニル）−４−エチリデン−シクロヘキサン（）
を過マンガン酸カリウムで酸化しそして生成す
るα−ヒドロキシケトンを触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下においてエチレングリコ
ールで処理すること、 （） 生成する２−メトキシカルボニル−５−
〔２−メチル−ジオキソラン−２−イル〕−６−
オキサ−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７
−オン（）を式中Ｒが前述の定義を有する一
般式（）の化合物（式中、Ｒが前述の定義を
有する一般式（）の化合物にアルキルリチウ
ムを作用させることにより得られる）と縮合さ
せること、 （） ラクトン環を開環しそして式中Ｒが前述
の定義を有する一般式（）の生成化合物にお
けるジオキソラン保護されたケト基をメタノリ
シスにより脱保護（保護基除去）すること、 （） Ｒが前述の定義を有する一般式（Ｘ）の
生成化合物のケト基をトリフルオロ酢酸の存在
下におけるピリジン−ボラン錯体での処理によ
り還元しそしてメトキシカルボニル基をフエニ
ルジアゾメタンでの処理によりベンジルオキシ
カルボニル基に変換すること、 （） ４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
ピリジン中において酢酸無水物で処理し、続い
てPd／Ｃ触媒の存在下にシクロヘキセンと共
に還流することにより式中Ｒが前述の定義を有
する一般式XIの生成化合物における水酸基を
エステル化しそしてベンジルオキシカルボニル
基を脱エステル化すること、 （） 式中R′が水素原子、アセトキシ基また
は低級アルコキシ基を表わす一般式XIIの生成化
合物をトリフルオロ酢酸無水物およびトリフル
オロ酢酸の混合物で処理することにより環化し
そしてアセトキシ基をナトリウムメチラート加
水分解すること、 （ｘ） 式中Ｒが前述の定義を有する一般式Ｘ
の生成する化合物の１−ヒドロキシエチル基を
炭酸銀で酸化しそして生成する化合物をニトロ
ベンゼン中において三塩化アルミニウムで酸化
的に脱メチル化すること、そして （ｘ） 一般式Ｘの生成化合物の13−ケト基
をエチレングリコールでの処理により保護し、
ｃ−７において生成する化合物を２，2′−アゾ
−ビス（イソブチロニトリル）の存在下におい
て臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドで処理
することにより臭素化しそして７−ブロモ基お
よび13−ケタール基を加水分解することからな
る。 本発明による方法のための出発化合物は既知で
ある。２−ブロモ−１，４，５−トリメトキシナ
フタレン（，Ｒ＝OCH3）はR.L.Haman氏等
による「J.Org.Chem.」第44巻第2153頁（1979）
に記載されていた。式の化合物と式の化合物
との間のカツプリング反応は高収率で局部選択的
に進行して主要中間体を与える。有機金属種は
メチルエステルのカルボニル基のみに影響し、ラ
クトンのそれには影響しない。 （ｘ） 工程はC.M.Wong氏等による「Can.J.
Chem.」第51巻第446頁（1973）に記載の方法
にしたがつて実施されうる。すなわち２，2′−
アゾ−ビス（イソブチロニトリル）の存在下で
の臭素による臭素化、引き続いての７−ブロモ
誘導体の加水分解およびケタール基の酸処理に
よる除去によるか、あるいはまた２，2′−アゾ
−ビス（イソブチロニトリル）の存在下でのＮ
−ブロモ−スクシンイミドによる臭素化、照
射、酢酸銀での処理、ケタール基の酸性処理に
よる加水分解および最後においての酢酸塩のナ
トリウムメトキシドによる加水分解によつて実
施されうる。 式の化合物の光学分割はキラル分割剤を使用
してのジアステレオ異性誘導体への慣用の変換方
法によつて実施されうる。この点での分割では
（＋）−４−デメトキシ−６−ジオキシ−４−（Ｒ
−置換）−ダウノマイシノンを得ることが可能
である。この６−デオキシアントラサイクリノン
は、Ｒが水素原子を表わすものを除いては新規
でありそして本発明の範囲内に包含される。異な
る方法で製造された４−デメトキシ−６−デオキ
シダウノマイシノンは本発明者等による英国特許
第2100257号明細書に記載されている。本発明方
法は前記方法よりも効率がよくしかも大規模生産
に適している。 本発明の製法によつて得られる６−デオキシア
ントラサイクリノン類は、抗腫瘍作用を有する一
般式Ｘ （式中、R1は水素原子または水酸基を表わし、
R2およびR3のうちの一方は水素原子を表わし、
他方は水素原子または水酸基を表わしそしてＸは
水素原子またはトリフルオロアセチル基を表わす
が、但しＸがトリフルオロアセチル基を表わす場
合にはR1は水素原子を表わす）を有するアント
ラサイクリングリコシド類の合成中間体として有
用である。これらの化合物は以下のように命名さ
れうる。 XVa：R1＝R3＝Ｈ，R2＝OH，Ｘ＝COCF3 ４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル−ダウノルビシン， XVb：R1＝R3＝Ｈ，R2＝OH，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−ダウノルビシ
ン， XVc：R1＝R2＝Ｈ，R3＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−ドキソルビシ
ン， XVd：R1＝R2＝Ｈ，R3＝OH，Ｘ＝COCF3 ４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル−4′−エピーダウノルビシン， XVe：R1＝R2＝Ｈ，R3＝OH，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−4′−エピ−ダウ
ノルビシン， XVf：R1＝R3＝OH，R2＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６−デオキシ−4′−エピ−ドキ
ソルビシン， XVg：R1＝R2＝R3＝Ｈ，Ｘ＝COCF3 ４−デメチル−６，4′−ジデオキシ−Ｎ−トリ
フルオロアセチル−ダウノルビシン、 XVh：R1＝R2＝R3＝Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６，4′−ジデオキシ−ダウノル
ビシン、 XVi：R1＝OH，R2＝R3＝Ｘ＝Ｈ ４−デメチル−６，4′−ジデオキシ−ドキソル
ビシン。 これらのアントラサイクリングリコシド類は、
４−デメチル−６−デオキシ−ダウノマイシノン
（，Ｒ＝OH）を一般式Ｘ （式中、R2およびR3のうちの一方は水素原子
を表わしそして他方は水素原子またはトリフルオ
ロアセトキシ基を表わしそしてHalはハロゲン原
子、好ましくは塩素原子を表わす）を有する保護
されたハロ糖と縮合させることにより製造されう
る。この縮合は米国特許第4107423号明細書に記
載の方法にしたがつてトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀の存在下で進行して7S：9Sおよび7R：9R
の、α−グリコシドのＯ−トリフルオロアセチル
保護誘導体の容易に分離しうる混合物を与える。
この反応のためにはハロ糖ＸによるXVa，
XVdおよびXVgが選択される。 前記Ｏ−トリフルオロアセチル基はメタノリシ
スにより除去されて式XVa，XVdおよびXVgの
化合物になり、これらは穏和なアルカリ加水分解
によつてそれぞれ、式XVb，XVeおよびXVhの
グリコシドに変換されうる。これらは米国特許第
3803124号明細書に記載の方法にしたがつて14−
臭素化しそしてぎ酸ナトリウム水溶液で処理する
ことにより対応する式XVc，XVfおよびXViのド
キソルビシン誘導体になる。これらの方法は本発
明の範囲内にある。 式XVのアントラサイクリングリコシド類は抗
腫瘍性質を有し、したがつて本発明はさらに式中
Ｘが水素原子を表わす一般式XVのアントラサイ
クリングリコシドまたはかかるグリコシドの薬学
的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる稀釈剤ま
たは担体と一緒に含有する薬学的組成物をも提供
する。 以下に本発明を実施例により説明する。 実施例１ ジメチル１，２，３，６−テトラヒド
ロ−４−アセチル−フタレート（） −５℃において10gのジメチル１，２，３，６
−テトラヒドロ−フタレート（）を９ml四塩化
錫の存在下に25mlの酢酸無水物で処理した。この
反応混合物を氷冷水中に注ぎそしてジエチルエー
テルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで水で洗浄しそして真空下で蒸発乾
固させた。得られた油状物をベンゼンに溶解し、
塩化水素のメタノール溶液で処理した。この溶液
を蒸発乾固させそして残留物をシリカゲルのカラ
ム上でのクロマトグラフイーにより精製して9g
の前記表題化合物を75％全収率で得た。 質量スペクトル：ｍ／z240（M+）， IR（KBr）：1720cm-1（エステルのＣ＝Ｏ），1660
cm-1（α，β−不飽和ケトンのＣ＝Ｏ）， PMR（CDCl3）：とりわけδ2.33（ｓ，COCH3），
3.70（ｓ，−COOCH3）および6.91（ｍ，HC＝
Ｃ）。 実施例２ １，２−ジ−（メトキシカルボニル）−
４−エチリデン−シクロヘキサン（） 実施例１に記載のようにして製造された17gの
ジメチル１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ア
セチル−フタレートを無水エタノール中において
14.6gのトシルヒドラジンと共に還流した。溶媒
の除去後に24gのジメチル１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−（１−トシルヒドラゾノ−エチル）
フタレート（）が水から晶出した。融点162°〜
163℃，ｍ／z408（M+）。 この化合物をクロロホルムに溶解しそして０℃
において14mlのカテコールボランで処理した。反
応混合物に酢酸ナトリウムを加え、ついでこれを
還流した。水洗後、溶媒を蒸発させそして残留物
をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフイー
により精製して10gの前記表題化合物（収率80
％）を得た。ｍ／z226（M+）。 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.6（ｄ，Ｊ＝8Hz，CH
３−CH＝），5.3（ｑ，Ｊ＝8Hz，CH3−CH
＝）。 実施例３ ２−メトキシカルボニル−５−（２−
メチルジオキソラン−２−イル）−６−オキサ
−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７−オン
（） 実施例２に記載のようにして製造された8gの
１，２−ジ−（メトキシカルボニル）−４−エチリ
デン−シクロヘキサンを4.8mlの酢酸を含有する
アセトン水溶液中に溶解した。過マンガン酸カリ
ウムの水溶液を加えそしてその混合物を室温で60
分間放置した。ついで過剰の酸化剤を破壊しそし
て反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させついで真空下で蒸発乾固させた。残留物
（9g）をベンゼンに溶解しそして触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下で60分間還流した。４
mlのエチレングリコールを加えそしてその反応混
合物をさらに２時間還流した。通常の後処理をし
た後に、溶媒を蒸発させて得られた残留物を溶離
剤としてトルエン／アセトン混合物（15：１容量
比）を使用してシリカゲルのカラム上でクロマト
グラフイーにかけることにより精製した。3.0g
（収率33％）の前記表題化合物が単離された。 融点69°〜71℃，ｍ／z271（M+）。 IR（KBr）：1790cm-1（Ｃ＝Ｏ ５員環ラクト
ン），1735cm-1（Ｃ＝Ｏ エステル），1720cm
−１（Ｃ＝Ｏ ケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけδ1.25（ｓ，CH 3），3.65
（ｓ，COOOCH 3），および3.9（ｓ，−Ｏ−CH
２−CH 2−Ｏ−）。 実施例４ ２−（１，４，５−トリメトキシ−３
−ナフチルカルボニル）−５−（２−メチル−ジ
オキソラン−２−イル）−６−オキサ−ビシク
ロ〔３，２，１〕オクタン−７−オン（Ｘ，
Ｒ＝OCH3） ７mlの1.65Mn−ブチルリチウムヘキサン溶液
を30mlの無水テトラヒドロフランに溶解した。−
78℃においてこの溶液に30mlの無水テトラヒドロ
フラン中における3.3gの１，４，５−トリメトキ
シ−３−ブロモ−ナフタレン（，Ｒ＝OCH3）
の溶液を加えた。実施例３に記載のようにして製
造された2.5gの２−メトキシカルボニル−５−
（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−６−オ
キサ−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７−オ
ンを50mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、こ
れを前記反応混合物に加えた。この反応混合物を
−78℃で１時間放置しついで酢酸で急冷した。溶
媒は真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製して3g（73％収
率）の前記表題化合物を得た。 ｍ／z456（M+） IR（KBr）：1775cm-1（Ｃ＝Ｏ ５員環ラクト
ン），1680cm-1（Ｃ＝Ｏ ベンジルケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけ81.3（ｓ，CH 3），3.75
（ｓ，OCH3）、3.95〜4.05（ｍ，２個のＯCH 3
および−Ｏ−CH 2−CH 2−Ｏ−），6.8（ｓ，
芳香族CH）および6.8〜8.1（ｍ，３個のＨ）。 実施例５ １−（１，４，５−トリメトキシ−３
−ナフチルメチル−２−ベンジルオキシカルボ
ニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−４−ヒ
ドロキシ−シクロヘキサン（XI、Ｒ ＝
OCH3） 実施例４に記載のようにして製造された1.6gの
２−（１，４，５−トリメトキシ−２−ナフチル
カルボニル）−５−（２−メチル−ジオキソラン−
２−イル）−６−オキサ−ビシクロ〔３，２，１〕
オクタン−７−オンをメタノールに溶解しそして
室温において１時間、無水メタノール中における
塩化水素の1N溶液で処理した。溶媒を蒸発させ
た後にほぼ定量収率で1.5gの１−（１，４，５ト
リメトキシ−３−ナフチルカルボニル）−２−メ
トキシカルボニル−４−アセチル−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキサン（Ｘ，Ｒ＝OCH3）を得た。
ｍ／z444（M+）、 IR（フイルム）：3460cm-1（OH），1730-1（Ｃ＝Ｏ
エステル）、1710cm-1（Ｃ＝Ｏケトン）およ
び1665cm-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけδ2.3（ｓ，CH 3CO），
3.75〜4.05（ｓ，４個のＯCH 3），6.8（ｓ，芳
香族Ｈ）および6.85〜8.0（ｍ，３個の芳香族
Ｈ）。 1.5gのこの化合物を15mlのトリフルオロ酢酸に
溶解しそして1.4mlのピリジン−ボラン錯体と共
に還流した。溶媒の除去後に残留物を10％水酸化
ナトリウム水溶液で処理した。穏和な酸性化の後
にその遊離酸を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸
発させそして残留物をフエニルジアゾメタンのエ
ーテル溶液で直接処理して前記表題生成物を得
た。これをクロマトグラフイーにより精製した。
ｍ／z508（M+）。 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.25（ｄ，CH3−CH），
3.70〜3.95（ｓ，３個のＯCH 3），5.15（ｄ，
CH2Ph）および6.4〜8.1（ｍ，９個の芳香族
Ｈ）。 実施例６ １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−６，７，11−トリメトキシ−
12−オキソナフタセン（Ｘ，Ｒ＝OCH3） 実施例５に記載のようにして製造された0.48g
の１−（１，４，５−トリメトキシ−３−ナフチ
ルメチル）−２−ベンジルオキシカルボニル−４
−（１−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキサンを４−ジメチルアミノピリジンの存
在下において酢酸無水物およびピリジンで処理し
た。室温で一夜経過後にその反応混合物を氷冷水
中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗しそして濃縮した。粗生成物をメタノールに
溶解しそして10重量％Pd／Ｃの存在下でシクロ
ヘキセンと共に還流した。ついで触媒を去しそ
して溶液を小容量に濃縮し、０℃で60分間、トリ
フルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸で処
理した。ついでこの溶液を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄
し、乾燥させついで真空下で濃縮乾固させた。残
留物を触媒量のナトリウムメチラートの存在下で
メタノール中に溶解した。慣用手段で後処理しそ
してクロマトグラフイーにより精製した後に
0.18g（収率49％）の前記表題化合物を得た。ｍ／
z400（M+）。 IR（KBr）：3450cm-1（OH），1675cm-1（Ｃ＝Ｏ，
ベンジルケトン）、 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.2（ｄ，CH 3−CH），
3.7〜3.9（ｓ，３個のＯCH 3）および6.4〜8.0
（ｍ，３個の芳香族水素）。 実施例７ １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−アセチル−２−ヒドロキシ
−６，７，11−トリメトキシ−12−オキソ−ナ
フタセン 実施例６に記載のようにして製造された0.09g
の１，２，３，４，4a，５，12，12a−オクタヒ
ドロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロ
キシ−６，７，11−トリメトキシ−12−オキソ−
ナフタセンのベンゼン中における溶液に0.8gの炭
酸銀を加えそしてその混合物を還流した。固体を
去しそして溶媒を真空中で蒸発させた後に
0.08g（90％収率）の前記表題化合物が得られた。 IR（KBr）：3360cm-1（OH），1705cm-1（Ｃ＝Ｏ
ケトン），1680cm-1（Ｃ＝Ｏ，ベンジルケト
ン） PMR（CDCl3）：とりわけδ2.2（ｓ，CH3CO），
3.65〜3.90（ｓ，３個のOCH3）。 実施例８ ６，７−ジデオキシカルミノマイシノ
ン（Ｘ，Ｒ＝OH） 実施例７に記載のようにして製造された0.06g
の１，２，３，４，4a，５，12，12a−オクタヒ
ドロ−２−アセチル−２−ヒドロキシ−６，７，
11−トリメトキシ−12−オキソナフタセンをニト
ロベンゼン中に溶解しそして0.12gの三塩化アル
ミニウムで処理した。この混合物をもはや出発物
質が検出され得なくなるまで70℃に保持した。こ
の反応混合物をしゆう酸の飽和水溶液中に注ぎそ
して酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水
洗し、乾燥させついで蒸発乾固させた。シリカゲ
ルのカラム上で精製した残留物より、純粋な６，
７−ジデオキシカルミノマイシノンを40％収率で
得た。ｍ／ｚ（M+）、 IR（KBr）：3420cm-1（OH），1705cm-1（Ｃ＝Ｏ
ケトン）および1625cm-1（Ｃ＝Ｏ，キレート
化されたキノン）、 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.7〜2.2（ｍ，CH2），
2.3（ｓ，CH3CO），2.8〜3.2（ｍ，２個のベン
ジルCH2）7.0〜7.9（ｍ，４個の芳香族Ｈ）、
12.6（ｓ，フエノールOH）および12.9（ｓ，
フエノールOH）。 実施例９ ６−デオキシカルミノマイシノン
（：Ｒ＝OH） 実施例８に記載のようにして製造された６，７
−ジデオキシカルミノマイシノンのベンゼン中に
おける溶液を還流温度で４時間触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸の存在下において1.2mlのエチレ
ングリコールで処理して対応する13−ケタール誘
導体を得た。この化合物を四塩化炭素に溶解しそ
して２，2′−アゾ−ビス（イソブチロニトリル）
の存在下において45℃で６時間32mlの四塩化炭素
中における3.2gの臭素の溶液２mlで処理した。反
応混合物を冷却し、これを1N水酸化ナトリウム
水溶液で抽出しそしてその着色した水性相をPH
8.5に調整しついでクロロホルムで抽出した。有
機抽出物を蒸発乾固させて６−デオキシ−13−ケ
タール−カルミノマイシノンを得た。これを塩化
水素含有のアセトン（300mlの0.25N溶液）に溶
解しそしてケタール基を加水分解させるために室
温で３時間保持した。所望の６−デオキシカルミ
ノマイシノンが得られた。 （別法） 0.14ミリモルのＮ−ブロモスクシンイミドおよ
び0.06ミリモルの２，2′−アゾ−ビス（イソブチ
ロニトリル）を含有する20mlの四塩化炭素中にお
ける50mg（0.125ミリモル）の６，７−ジデオキ
シカルミノマイシノンの13−ケタール誘導体の溶
液を25分間還流した。真空下で溶媒を蒸発させて
得られた残留物を氷酢酸に溶解し、ついで80mgの
酢酸銀で処理した。この混合物を５時間室温で攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解しついで過した。液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させついで
濃縮した。残留物を０℃で酢酸水溶液（90容量
％）中に溶解しそして90分間攪拌した。溶媒の除
去後、残留物をメタノールに溶解し、ナトリウム
メトキシドを加えそしてその混合物を90分間攪拌
した。これを中和し、抽出しそして水洗した後に
残留物をメチレンジクロライド／アセトン（16：
１容量比）でフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製した。所望の６−デオキシカルミノマイシ
ノンが34％の全収率で得られた。ｍ／z368（M+）、
融点211〜213℃。溶離溶媒としてトルエン／アセ
トン（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレー
ト（メルクF254）上でのTLCにおけるRf＝0.3。 PMR（200MHz，CDCl3）：δ2.1〜2.3（ｍ，2H，Ｈ
−８），2.3（ｓ，3H，−COCH3），2.7〜3.1
（ｑ，2H，Ｈ−10），4.1（ｄ，1H，OH−
７），4.4（ｓ，1H，OH−９），4.8（ｄ，1H，
Ｈ−７），7.3（ｄ，1H，Ｈ−３），7.7（ｔ，
1H，Ｈ−２），7.8（ｄ，1H，Ｈ−１），8.1
（ｓ，1H，Ｈ−６），12.8（ｓ，1H，OH−
４），13.2（ｓ，1H，OH−11）。 実施例10 ２−（１，４−ジメトキシ−３−ナフ
チルカルボニル）−５−（２−メチル−ジオキソ
ラン−２−イル）−６−オキサ−ビシクロ〔３，
２，１〕オクタン−７−オン（，Ｒ＝Ｈ） 実施例４に記載の方法にしたがつて無水テトラ
ヒドロフラン中における3.2gの１，４−ジメトキ
シ−３−ブロモ−ナフタレンの溶液を−78℃にお
いてｎ−ブチルリチウムで処理しついでこれを
2.7gの実施例３で製造された化合物の無水テトラ
ヒドロフラン中における溶液に加えた。シリカゲ
ルカラムでの精製後に2.8gの前記表題化合物が得
られた。（65％収率）。 ｍ／z426（M+） IR（フイルム）：1780cm-1（Ｃ＝Ｏ，５員環ラク
トン）、1670cm-1（Ｃ＝Ｏ，ベンジルケト
ン）、 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.4（ｓ，ＣＨ 3），3.85
（ｓ，２個のＯCH3 ），3.9（ｓ，−Ｏ−CH2 −
CH2−Ｏ−），6.9（ｓ，芳香族Ｈ）および7.4
〜8.4（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。 実施例11 １−（１，４−ジメトキシ−３−ナフ
チルメチル）−２−ベンジルオキシカルボニル
−４−（１−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキサン（Ｘ，Ｒ＝Ｈ） 実施例５に記載のように操作して２−（１，４
−ジメトキシ−３−ナフチルカルボニル）−５−
（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−６−オ
キサ−ビシクロ〔３，２，１〕オクタン−７−オ
ン（実施例10の記載により製造）をメタノール中
における塩化水素の溶液で処理してほぼ定量的収
率で１−（１，４−ジメトキシ−３−ナフチルカ
ルボニル）−２−メトキシカルボニル−４−アセ
チル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン（Ｘ，Ｒ
＝Ｈ）を得た。 ｍ／z414（M+）、 IR（フイルム）：3460cm-1（OH），1730cm-1（Ｃ
＝Ｏエステル）、1710cm-1（Ｃ＝Ｏケトン）
および1670cm-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）、 PMR（CDCl3）：とりわけ：δ2.3（ｓ，CH3 CO）、
2.9〜3.6（ｍ，２個のＨ）、3.7〜3.9（ｓ，３個
のＯCH3 ）、6.9（ｓ，芳香族Ｈ）および7.4〜
8.4（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。 この化合物1gはピリジン−ボラン錯体で還元
し、塩基処理しそして最後にフエニルジアゾメタ
ンでエステル化することにより前記表題化合物に
変換された（0.7g、全収率63％）。 ｍ／z478（M+） IR（フイルム）：3450cm-1（OH），1725cm-1（Ｃ
＝Ｏ，エステル）， PMR（CDCl3）：とりわけδ1.3（ｄ，Ｊ＝4Hz，
CH3−CH），3.85〜3.9（ｓ，２個のＯCH3 ），
5.1（ｓ，CH2 −ベンジル），6.6（ｓ、芳香族
Ｈ）および7.2〜8.4（ｍ，９個の芳香族水
素）。 実施例12 １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−６，11−ジメトキシ−12−オ
キソ−ナフタセン（Ｘ，Ｒ＝Ｈ） 実施例６に記載のように操作して0.44gの１−
（１，４−ジメトキシ−３−ナフチルメチル）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン
（実施例11の記載により製造）を４−ジメチルア
ミノ−ピリジンおよびピリジンの存在下において
酢酸無水物で処理した。相当する酢酸塩をそのベ
ンジル基の除去のために10重量％Pd／Ｃの存在
下においてシクロヘキセンで処理した。この酸を
０℃においてトリフルオロ酢酸無水物およびトリ
フルオロ酢酸の混合物で処理することにより環化
した。最後にナトリウムメチラートでの処理によ
りアセチルＯ−保護基を除去し、シリカゲルカラ
ム上でのクロマトグラフイーにより精製した後に
0.225gの前記表題化合物を得た（全収率66％）。 IR（フイルム）：3450cm-1（OH），1675-1（Ｃ＝
Ｏ，ベンジルケトン）。 PMR（CDCl3）：とりわけδ1.3（ｄ，Ｊ＝4Hz，
CH3−CH），1.6〜3.5（ｍ，3H），3.85（ｓ，
OCH3），3.90（ｓ，OCH3），7.2〜8.4（ｍ，４
個の芳香族Ｈ）。 実施例13 １，２，３，４，4a，５，12，12a−
オクタヒドロ−２−アセチル−ヒドロキシ−
６，11−ジメトキシ−12−オキソ−ナフタセン ベンゼン中における0.1gの１，２，３，４，
4a，５，12，12a−オクタヒドロ−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−６，11−ジ
メトキシ−12−オキソ−ナフタセン（実施例12の
記載により製造）を還流温度において1gの炭酸
銀で処理した。無機固体分を去しそして溶媒を
除去した後に、0.1gの前記表題生成物が得られ
た。 IR（フイルム）：3460cm-1（OH），1710cm-1（Ｃ
＝Ｏ，ケトン），1680cm-1（Ｃ＝Ｏベンジル
ケトン）， PMR（CDCl3）：とりわけδ2.4（ｓ，CH3CO）、
3.85（ｓ，OCH3），3.90（ｓ，OCH3），7.2〜
8.4（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。 実施例14 ４−デメトキシ−６，７−ジデオキシ
ダウノマイシノン（Ｘ，Ｒ＝Ｈ） 実施例８に記載のように操作して３mlのニトロ
ベンゼン中における0.1gの１，２，３，４，4a，
５，12，12a−オクタヒドロ−２−アセチル−２
−ヒドロキシ−６，11−ジメトキシ−12−オキソ
−ナフタセン（実施例13の記載により製造）の溶
液を室温で一夜0.25gの三塩化アルミニウムで処
理した。これをシリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフイーにかけた後に0.055g（63％収率）の前記
表題化合物を得た。融点203〜204℃。 参考例１ ６−デオキシ−４−デメチルダウノル
ビシン（Ｘｂ） 実施例９に記載のようにして製造された90mg
（0.24ミリモル）のラセミ６−デオキシ−カルミ
ノマイシノンを無水ジクロロメタンに溶解しそし
てその溶液を５〜10℃に冷却した。「Cancer
Chemotherapy Reports」第３部第６巻第２号第
123頁に記載の操作にしたがつて製造された2.4mg
（0.6ミリモル）の１−クロロ−Ｎ，Ｏ−ジトリフ
ルオロアセチル−ダウノサミンのジエチルエーテ
ル中における溶液およびジクロロメタン中におけ
る154mg（0.6ミリモル）のトリフルオロメタンス
ルホン酸銀の溶液を激しい攪拌下に同時かつ迅速
に加えた。 ５分後、さらに別の0.3ミリモルのハロ糖およ
び0.3ミリモルのトリフルオロメタンスルホン酸
銀を加えた。５分後、この反応をコリジンで急冷
させた。この混合物を過し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させそして
真空下で濃縮した。得られた帯赤色油状物を100
mlのメタノールで希釈しそして室温で一夜放置し
てＯ−トリフルオロアセチル基を除去した。生成
する粗生成物をジクロロメタン／メタノール／ア
セトン（20：１：１容量比）を用いてのシリカゲ
ル上でのフラツシユクロマトグラフイーにより精
製して式XVaのアントラサイクリンα−グリコ
シド（7s：9s）を得た。20mg、融点210〜212℃。
溶離剤としてメチレンジクロライド／アセトン
（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレート
（メルクF254）上のTLCにおけるRf＝0.27。 ｍ／z593（M+）。 PMR（2000MHz，CDCl3）：とりわけδ1.44（ｄ，
Ｊ＝6.6Hz，3H，CH3−5′），2.42（ｓ，3H，
COCH3），3.25〜3.05（two ｄ，Ｊ＝19Hz，
2H，Ｈ−10），4.22（ｓ，1H，OH−９），
5.01（ｔ，Ｊ＝3.6Hz，1H，Ｈ−７），5.20
（ｔ，Ｊ＝2.7Hz，1H，Ｈ−1′），6.66（bd，
Ｊ＝9Hz，1H，NH），7.80（ｓ，1H，Ｈ−
６），12.62（ｓ，1H，OH−４），13.06（ｓ，
1H，OH−11）；ｍ／z593（M+）7R：9R25
mg，m.p.174〜178℃。 溶離剤としてメチレンジクロライド／アセトン
（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレート
（メルクF254）上のTLCにおけるRf＝0.23。 ｍ／z593（M+）。 PMR（200MHz，CDCl3）：とりわけδ1.44（ｄ，Ｊ
＝6.5Hz，3H，CH3−5′），2.41（ｓ，3H，
COCH3），2.96（ｄ，Ｊ＝19Hz，1H，Ｈ−
10ax）、3.30（dd，Ｊ＝１，19Hz，1H，Ｈ−
10eq），4.25（ｓ，1H，OH−９），5.07（ｔ，
Ｊ＝3.3Hz，1H，Ｈ−７），5.27（ｔ，Ｊ＝
1.8Hz，1H，Ｈ−1′），6.64（bd，Ｊ＝9Hz，
1H，NH），7.74（ｓ，1H，Ｈ−６），12.66
（ｓ，1H，OH−４），13.10（ｓ，1H，OH−
11）。 式XVaの化合物を穏和なアルカリ加水分解に
付してＮ−トリフルオロアセチル基を除去するこ
とにより前記表題化合物が定量的収率で得られ
た。溶離剤としてメチレンジクロライド／メタノ
ール／酢酸／水（80：20：７：３容量比）を使用
しての珪藻土プレート（メルクF254）上のTLCの
Rf＝0.47。 参考例２ ６−デオキシ−４−デメチル−ドキソ
ルビシン（XVc） メタノールおよびジオキサンの混合物中におけ
る６−デオキシ−４−デメチル−ダウノルビシン
（実施例15の記載により製造）の溶液を臭素で処
理して14−ブロモ誘導体を生成させた。この14−
ブロモ誘導体を室温において100時間ぎ酸ナトリ
ウム水溶液で処理して６−デオキシ−４−デメチ
ル−ドキソルビシンを得た。融点167〜170℃。 溶媒系CH2Cl2／MeOH／AcOH／H2Ｏ（８：
２：0.7：0.3v／ｖ）を使用してのTLC（メルク
F254）上のクロマトグラフイーによるRf＝0.47。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 のジメチル１，２，３，６−テトラヒドロフタレ
ートを四塩化錫の存在下において酢酸無水物で処
理し、続いて穏和な塩基または穏和な酸で処理す
ることにより式 のジメチル１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
アセチルフタレートに変換し、これをトシルヒド
ラジンと反応させて対応する式 のジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−（１−トシルヒドラゾノーエチル）−フタレート
を得、これをカテコ−ルボランで還元しそして引
き続いて酢酸ナトリウムの存在下で二重結合を環
内から環外位置へ転位させて式 の１，２−ジ（メトキシカルボニル）−４−エチ
リデン−シクロヘキサンを得、これより過マンガ
ン酸カリウムでの酸化処理後に対応するα−ヒド
ロキシケトンを得そして引き続いて触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸の存在下においてエチレング
リコールと反応させて式 の２−メトキシ−５−〔２−メチル−ジオキソラ
ン−２−イル〕−６−オキサ−ビシクロ〔３，２，
１〕−オクタン−７−オンを得、これを無水テト
ラヒドロフランに溶解して−78℃の温度で１時間
式 （式中、Ｒは水素原子、水酸基または低級アル
コキシ基を表わす）のアルキルリチウム誘導体と
縮合させて式 （式中、Ｒは前述の定義を有する）のラクトン
を得、この化合物のラクトン環をメタノリシスに
より開環しそして同時に酸性処理によりジオキソ
ラン保護ケト基を脱保護して式 （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物を
得、この化合物のケト基をトリフルオロ酢酸の存
在下におけるビリジン−ボラン錯体での処理によ
り還元しそしてメトキシカルボニル基をフエニル
ジアゾメタンでの処理によりベンジルオキシカル
ボニル基に変換して式XI （式中、Ｒは前述の定義を表わす）の化合物を
得、ついで４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在
下でのピリジン中における酢酸無水物での処理、
続いてのPd／炭素触媒の存在下におけるシクロ
ヘキセンとの還流によりこの化合物の水酸基をエ
ステル化しそしてベンジルオキシカルボニル基を
脱エステル化して式XII （式中 R′は水素原子、アセトキシ基または
低級アルコキシ基を表わす）の化合物を得、これ
をトリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢
酸の混合物で処理することにより環化しついでア
セトキシ基をナトリウムメチラートで加水分解し
て式Ｘ （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物を
得、これより１−ヒドロキシエチル基を炭酸銀で
酸化処理しそして生成する化合物をニトロベンゼ
ン中において三塩化アルミニウムで脱メチル化し
て式Ｘ （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物を
得、これより13−ケト基をエチレングリコールで
の処理により保護した後にＣ−７において生成す
る化合物を２，２−アゾ−ビス（イソブチロニト
リル）の存在下において臭素で臭素化し、続いて
７−ブロモ誘導体を加水分解しついでケタール基
を酸処理により除去するかあるいはまた２，2′−
アゾ−ビス（イソブチロニトリル）の存在下にお
いてＮ−ブロモ−スクシンイミドで臭素化し、照
射し、酢酸銀で処理し、ケタールを酸処理により
加水分解しそして最後に酢酸塩をナトリウムメト
キシドで加水分解して最終的に所望の式 （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物を
得ることを特徴とする、上記一般式を有する６
−デオキシアントラサイクリノン類の新規な製
法。 ２ 前記式を有する化合物が４−デメチル−６
−デオキシ−ダウノマイシノンである、前記特許
請求の範囲第１項に記載の製法。 ３ 前記式を有する化合物が６−デオキシ−ダ
ウノマイノシンである、前記特許請求の範囲第１
項に記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8317037 | 1983-06-23 | ||
| GB838317037A GB8317037D0 (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | 6-deoxyanthracyclines |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4220019A Division JPH0735392B2 (ja) | 1983-06-23 | 1992-08-19 | アントラサイクリングリコシド類およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6013735A JPS6013735A (ja) | 1985-01-24 |
| JPH058179B2 true JPH058179B2 (ja) | 1993-02-01 |
Family
ID=10544662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59126567A Granted JPS6013735A (ja) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | ６―デオキシアントラサイクリノン類の製法 |
| JP4220019A Expired - Lifetime JPH0735392B2 (ja) | 1983-06-23 | 1992-08-19 | アントラサイクリングリコシド類およびその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4220019A Expired - Lifetime JPH0735392B2 (ja) | 1983-06-23 | 1992-08-19 | アントラサイクリングリコシド類およびその製法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4939282A (ja) |
| JP (2) | JPS6013735A (ja) |
| AT (1) | AT390252B (ja) |
| AU (2) | AU561456B2 (ja) |
| BE (1) | BE899963A (ja) |
| CA (1) | CA1234104A (ja) |
| CH (2) | CH661922A5 (ja) |
| CS (2) | CS243490B2 (ja) |
| DK (2) | DK306484A (ja) |
| FI (1) | FI842505A (ja) |
| FR (1) | FR2549046B1 (ja) |
| GB (1) | GB8317037D0 (ja) |
| GR (1) | GR82130B (ja) |
| HU (2) | HU196821B (ja) |
| IL (1) | IL72168A (ja) |
| IT (1) | IT1212101B (ja) |
| NL (1) | NL8401957A (ja) |
| SE (2) | SE8403353L (ja) |
| SU (2) | SU1561821A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA844719B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| JP4455643B2 (ja) | 2007-10-30 | 2010-04-21 | 東洋エンジニアリング株式会社 | 造粒装置及びそれを用いる造粒方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1567457A (en) * | 1977-11-11 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycinone derivatives |
| US4370476A (en) * | 1979-07-17 | 1983-01-25 | Usher Thomas C | Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4374979A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-22 | The University Of Kansas Endowment Association | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| DE3361316D1 (en) * | 1982-03-02 | 1986-01-09 | Sumitomo Chemical Co | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| BE896743A (fr) * | 1982-08-13 | 1983-09-16 | Erba Farmitalia | Synthese de naphtacenequinone. |
-
1983
- 1983-06-23 GB GB838317037A patent/GB8317037D0/en active Pending
-
1984
- 1984-06-19 AU AU29524/84A patent/AU561456B2/en not_active Ceased
- 1984-06-19 AT AT0199684A patent/AT390252B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-19 US US06/622,177 patent/US4939282A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-20 FI FI842505A patent/FI842505A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-20 NL NL8401957A patent/NL8401957A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-20 IL IL72168A patent/IL72168A/xx unknown
- 1984-06-20 FR FR8409680A patent/FR2549046B1/fr not_active Expired
- 1984-06-20 BE BE0/213174A patent/BE899963A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 GR GR75063A patent/GR82130B/el unknown
- 1984-06-21 IT IT8421522A patent/IT1212101B/it active
- 1984-06-21 SE SE8403353A patent/SE8403353L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 CS CS844740A patent/CS243490B2/cs unknown
- 1984-06-21 ZA ZA844719A patent/ZA844719B/xx unknown
- 1984-06-21 SU SU843753950A patent/SU1561821A3/ru active
- 1984-06-21 CH CH3007/84A patent/CH661922A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 JP JP59126567A patent/JPS6013735A/ja active Granted
- 1984-06-21 CH CH3510/86A patent/CH665422A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 CS CS841254A patent/CS243500B2/cs unknown
- 1984-06-22 HU HU843650A patent/HU196821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 DK DK306484A patent/DK306484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 CA CA000457254A patent/CA1234104A/en not_active Expired
- 1984-06-22 HU HU842436A patent/HU194902B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 SU SU843823254A patent/SU1429935A3/ru active
-
1987
- 1987-02-11 AU AU68818/87A patent/AU574599B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-05-02 SE SE8901572A patent/SE8901572L/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-13 DK DK037890A patent/DK37890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-28 US US07/501,869 patent/US5037970A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-19 JP JP4220019A patent/JPH0735392B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.AM.CHEM.SOC=1983 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| Suzuki et al. | Total synthesis of anthracyclinones via intramolecular base-catalyzed cyclizations | |
| US4465671A (en) | Anthracycline glycosides use and compositions containing same | |
| JPH058179B2 (ja) | ||
| US4697005A (en) | 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics | |
| TAMURA et al. | An efficient, regiospecific synthesis of 4-demethoxydaunomycinone and daunomycinone | |
| Ahmed et al. | Oxidative coupling of bromo-and iodo-ferulic acid derivatives: synthesis of (±)-veraguensin | |
| EP0086430B1 (en) | Anthracyclinone derivatives and process for their production | |
| US4154745A (en) | Isobenzofuran route to anthracycloquinones | |
| Brimble et al. | C-Glycosylation of tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucose: synthesis of naphthyl-substituted 3, 6-dioxabicyclo [3.2. 2] nonanes | |
| Ravichandran et al. | Synthesis of 4-demethoxy-6, 11-dideoxydaunomycinone. A highly deoxygenated anthracyclinone | |
| JP2001247594A (ja) | フラボノイド化合物の製造法 | |
| Herlem et al. | Studies toward the total synthesis of polyoxygenated labdanes: Preliminary approaches | |
| JPS6328079B2 (ja) | ||
| US5138042A (en) | 6-deoxyanthracyclines | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| JPH0121146B2 (ja) | ||
| Matsuda et al. | Synthesis of 14, 14-Difluoro-4-demethoxydaunorubicin. | |
| US4536336A (en) | New anthracyclinones and their production | |
| CA1179331A (en) | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone | |
| US4731468A (en) | Aglycons | |
| GB2142022A (en) | 6-Deoxyanthracyclines | |
| US4663445A (en) | 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro-2'-halo anthracycline antibiotics | |
| JPH03123780A (ja) | ２Ｈ―ベンゾ［ｂ］キノリジン誘導体 | |
| CA1239638A (en) | 6-deoxyanthracyclines |