JPH0645611B2 - １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
１，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH0645611B2 JPH0645611B2 JP61179749A JP17974986A JPH0645611B2 JP H0645611 B2 JPH0645611 B2 JP H0645611B2 JP 61179749 A JP61179749 A JP 61179749A JP 17974986 A JP17974986 A JP 17974986A JP H0645611 B2 JPH0645611 B2 JP H0645611B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は８−または９−クロロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体の新規製法に関する。
ピン誘導体の新規製法に関する。
２−（４−メトキシフェニル）−３−アルカノイルオキ
シ（またはヒドロキシ）−５−〔２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが優れた降圧作
用および／または脳・冠血管拡張作用を有しているこ
と、および上記ベンゾチアゼピン誘導体は対応するチア
ゼピン環５位のＮ位非置換化合物にジアルキルアミノエ
チルハライドを反応させることにより製造し得ることが
知られている（特開昭５９−２２５１７４号公報）。
シ（またはヒドロキシ）−５−〔２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが優れた降圧作
用および／または脳・冠血管拡張作用を有しているこ
と、および上記ベンゾチアゼピン誘導体は対応するチア
ゼピン環５位のＮ位非置換化合物にジアルキルアミノエ
チルハライドを反応させることにより製造し得ることが
知られている（特開昭５９−２２５１７４号公報）。
本発明の目的は８−または９−クロロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体の新規製法を提供するものである。
チアゼピン誘導体の新規製法を提供するものである。
本発明者らは種々研究の結果、特開昭５９−２２５１７
４号記載の方法と全く異なった方法で一般式 （ただし、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なっ
て水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原
子または低級アルカノイル基を表し、Ｘ１およびＸ２は
いずれか一方が水素原子であり、他方が塩素原子である
ことを表す） で示される化合物を合成することに成功し、本発明を完
成するに至った。
４号記載の方法と全く異なった方法で一般式 （ただし、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なっ
て水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原
子または低級アルカノイル基を表し、Ｘ１およびＸ２は
いずれか一方が水素原子であり、他方が塩素原子である
ことを表す） で示される化合物を合成することに成功し、本発明を完
成するに至った。
上記化合物〔Ｉ〕においてＲ３およびＲ４がいずれも低
級アルキル基である化合物は血圧降下剤および／また脳
・冠血管拡張剤として有用であり、またＲ３とＲ４が共
に水素原子またはいずれか一方が低級アルキル基であ
り、他方が水素原子である化合物は経口投与した場合で
も強力かつ持続性の血小板凝集抑制作用を示す有用な医
薬化合物である。例えば、（−）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩
酸塩および（＋）−シス−２−（４−メトキフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩をＳＤ系ラッ
ト経口投与（投与量：１０mg／kg）した場合には、いず
れの化合物もコラーゲン誘起ラット血小板凝集を５０％
以上抑制する。
級アルキル基である化合物は血圧降下剤および／また脳
・冠血管拡張剤として有用であり、またＲ３とＲ４が共
に水素原子またはいずれか一方が低級アルキル基であ
り、他方が水素原子である化合物は経口投与した場合で
も強力かつ持続性の血小板凝集抑制作用を示す有用な医
薬化合物である。例えば、（−）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩
酸塩および（＋）−シス−２−（４−メトキフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩をＳＤ系ラッ
ト経口投与（投与量：１０mg／kg）した場合には、いず
れの化合物もコラーゲン誘起ラット血小板凝集を５０％
以上抑制する。
本発明によれば、一般式〔Ｉ〕で示される化合物または
その塩は一般式 （ただし、Ｒ６は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同一意味を表す） で示される化合物またはその塩を分子内閉環させて一般
式〔II〕 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同
一意味を表す） で示される化合物またはその塩を製し、ついで該化合物
を還元して一般式〔Ｉ−Ａ〕 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同
一意味を表す） で示される化合物またはその塩を製し、要すれば化合物
〔Ｉ−Ａ〕またはその塩を一般式〔III〕 Ｒ５ＣＯＯＨ 〔III〕 （但し、Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される化合物またはその反応性誘導体と縮合させて
一般式〔Ｉ−Ｂ〕 （ただし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は
前記と同一意味を表す） で示される化合物とし、更に要すれば化合物〔Ｉ−Ａ〕
または〔Ｉ−Ｂ〕をその塩とすることにより製すること
ができる。
その塩は一般式 （ただし、Ｒ６は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同一意味を表す） で示される化合物またはその塩を分子内閉環させて一般
式〔II〕 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同
一意味を表す） で示される化合物またはその塩を製し、ついで該化合物
を還元して一般式〔Ｉ−Ａ〕 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同
一意味を表す） で示される化合物またはその塩を製し、要すれば化合物
〔Ｉ−Ａ〕またはその塩を一般式〔III〕 Ｒ５ＣＯＯＨ 〔III〕 （但し、Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される化合物またはその反応性誘導体と縮合させて
一般式〔Ｉ−Ｂ〕 （ただし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は
前記と同一意味を表す） で示される化合物とし、更に要すれば化合物〔Ｉ−Ａ〕
または〔Ｉ−Ｂ〕をその塩とすることにより製すること
ができる。
以下、詳細に説明する。
〔IV〕→〔II〕 化合物〔IV〕の分子内閉環反応は塩基の存在下、適当な
溶媒中で実施することができる。
溶媒中で実施することができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウムなどがあげら
れ、溶媒としては例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジオキサンもしく
はこれらの混液などを好適に用いることができる。反応
は−７０℃〜−２５℃、とりわけ−６０℃〜−２０℃で
好適に進行する。
リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウムなどがあげら
れ、溶媒としては例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジオキサンもしく
はこれらの混液などを好適に用いることができる。反応
は−７０℃〜−２５℃、とりわけ−６０℃〜−２０℃で
好適に進行する。
〔II〕→〔Ｉ−Ａ〕 ジケトン化合物〔II〕の還元反応は化合物〔II〕を還元
剤で処理するか、あるいは接触還元することにより実施
できる。
剤で処理するか、あるいは接触還元することにより実施
できる。
ジケトン化合物〔II〕を還元剤で処理する反応は適当な
溶媒中で実施でき、還元剤としては例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチ
ウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属が好適にあげられ
る。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールの如き低級アルカノール、低級アルカノールと
水との混液、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど
があげられる。
溶媒中で実施でき、還元剤としては例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチ
ウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属が好適にあげられ
る。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールの如き低級アルカノール、低級アルカノールと
水との混液、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど
があげられる。
ジケトン化合物〔II〕の接触還元は触媒の存在下、適当
な溶媒中で実施できる。
な溶媒中で実施できる。
触媒としては例えばパラジウム炭素、パラジウム黒など
を用いることができ、溶媒としては上記ジケトン化合物
〔II〕と還元剤との反応において用いたものを好適に使
用することができる。反応は還元剤を用いる場合、接触
還元する場合のいずれの場合も約０〜４０℃で好適に進
行する。
を用いることができ、溶媒としては上記ジケトン化合物
〔II〕と還元剤との反応において用いたものを好適に使
用することができる。反応は還元剤を用いる場合、接触
還元する場合のいずれの場合も約０〜４０℃で好適に進
行する。
かくして得られるヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕はラセミ
体として得られるが、該ラセミ体は常法により光学分割
してヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕の光学活性体を製する
ことができる。例えばヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕のラ
セミ体をＰ−ヒドロキシフェニルグリシンエステル、シ
ンコニジン、カンファースルホン酸などの光学分割剤と
適当な溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、メタノールなど）中で反応させて、２種のジアステ
レオマー塩を形成させ、ついで該ジアステレオマー塩を
分別晶析し、難溶性塩を結晶としてまた易溶性塩を溶液
中から各々採取し、得られるジアステレオマー塩を酸
（例えば塩酸）で処理することにより光学活性ヒドロキ
シ化合物〔Ｉ−Ａ〕を製することができる。また、ヒド
ロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕の光学活性体はヒドロキシ化合
物〔Ｉ−Ａ〕のラセミ体と光学活性１−（２−ナフチル
スルホニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドを反
応させて、２種のジアステレオマーを形成せしめ、該ジ
アステレオマーを分別晶析またはカラムクロマトグラフ
ィーにより分離し、加水分解することによっても製する
ことができる。
体として得られるが、該ラセミ体は常法により光学分割
してヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕の光学活性体を製する
ことができる。例えばヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕のラ
セミ体をＰ−ヒドロキシフェニルグリシンエステル、シ
ンコニジン、カンファースルホン酸などの光学分割剤と
適当な溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、メタノールなど）中で反応させて、２種のジアステ
レオマー塩を形成させ、ついで該ジアステレオマー塩を
分別晶析し、難溶性塩を結晶としてまた易溶性塩を溶液
中から各々採取し、得られるジアステレオマー塩を酸
（例えば塩酸）で処理することにより光学活性ヒドロキ
シ化合物〔Ｉ−Ａ〕を製することができる。また、ヒド
ロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕の光学活性体はヒドロキシ化合
物〔Ｉ−Ａ〕のラセミ体と光学活性１−（２−ナフチル
スルホニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドを反
応させて、２種のジアステレオマーを形成せしめ、該ジ
アステレオマーを分別晶析またはカラムクロマトグラフ
ィーにより分離し、加水分解することによっても製する
ことができる。
ヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕は常法に従って造塩反応に
付すことによりその塩とすることができる。
付すことによりその塩とすることができる。
〔Ｉ−Ａ〕＋〔ＩＩＩ〕→〔Ｉ−Ｂ〕 ヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕とカルボン酸化合物〔II
I〕の反応性誘導体との縮合反応は、溶媒中脱酸剤の存
在下または非存在下に実施することができる。カルボン
酸化合物〔III〕の反応性誘導体としては例えば酸無水
物（例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸）ま
たは酸ハライド（例えばアセチルクロリド、プロピオニ
ルクロリド、ブチリルクロリド）などがあげられる。溶
媒としては例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、メチレンクロリドまたは
酢酸があげられる。脱酸剤としては例えばピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ−エチル−
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどがあげられる。反応
に際し、カルボン酸化合物〔III〕の反応性誘導体とし
て過剰の無水酢酸を用いるときは溶媒を兼ねるので、必
ずしも溶媒を用いる必要がない。反応はカルボン酸化合
物〔III〕の反応性誘導体として酸無水物を用いる場合
には約２０〜１３０℃で、酸ハライドを用いる場合には
約−１０〜６０℃でそれぞれ実施するのが好ましい。
I〕の反応性誘導体との縮合反応は、溶媒中脱酸剤の存
在下または非存在下に実施することができる。カルボン
酸化合物〔III〕の反応性誘導体としては例えば酸無水
物（例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸）ま
たは酸ハライド（例えばアセチルクロリド、プロピオニ
ルクロリド、ブチリルクロリド）などがあげられる。溶
媒としては例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、メチレンクロリドまたは
酢酸があげられる。脱酸剤としては例えばピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ−エチル−
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどがあげられる。反応
に際し、カルボン酸化合物〔III〕の反応性誘導体とし
て過剰の無水酢酸を用いるときは溶媒を兼ねるので、必
ずしも溶媒を用いる必要がない。反応はカルボン酸化合
物〔III〕の反応性誘導体として酸無水物を用いる場合
には約２０〜１３０℃で、酸ハライドを用いる場合には
約−１０〜６０℃でそれぞれ実施するのが好ましい。
またこの方法において、カルボン酸化合物〔III〕（遊
離カルボン酸）とヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕またはそ
の塩との縮合反応は、溶媒中、縮合剤の存在下に実施す
ることができる。縮合剤としては例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ル、１−メチル−２−ハロピリジニウムヨージド（例え
ば１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド）、メ
トキシアセチレンまたはトリフェニルホスフィン−四塩
化炭素などがあげられ、溶媒としては例えばメチレンク
ロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
を用いることができる。
離カルボン酸）とヒドロキシ化合物〔Ｉ−Ａ〕またはそ
の塩との縮合反応は、溶媒中、縮合剤の存在下に実施す
ることができる。縮合剤としては例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ル、１−メチル−２−ハロピリジニウムヨージド（例え
ば１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド）、メ
トキシアセチレンまたはトリフェニルホスフィン−四塩
化炭素などがあげられ、溶媒としては例えばメチレンク
ロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
を用いることができる。
反応は約０〜５０℃、とりわけ約０〜２５℃で実施する
のが好ましい。
のが好ましい。
この反応はラセミ化することなく進行するのでヒドロキ
シ化合物〔Ｉ−Ａ〕の光学活性体を用いることによりア
ルカノイルオキシ化合物〔Ｉ−Ｂ〕の光学活性体を製す
ることができる。アルカノイルオキシ化合物〔Ｉ−Ｂ〕
は常法に従って造塩反応に付すことによって、その塩と
することができる。
シ化合物〔Ｉ−Ａ〕の光学活性体を用いることによりア
ルカノイルオキシ化合物〔Ｉ−Ｂ〕の光学活性体を製す
ることができる。アルカノイルオキシ化合物〔Ｉ−Ｂ〕
は常法に従って造塩反応に付すことによって、その塩と
することができる。
またジケトン化合物〔II〕は新規化合物であり前記本発
明における有用な合成中間体である。
明における有用な合成中間体である。
ジケトン化合物〔II〕としては例えばＲ１、Ｒ３および
Ｒ４が同一もしくは異なって水素原子、またはメチル
基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基の如き低級
アルキル基であり、Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原
子であり、他方が塩素原子である化合物があげられる。
これらのうち好ましい化合物としてはＲ１が低級アルキ
ル基、Ｒ３が水素原子または低級アルキル基、Ｒ４が低
級アルキル、Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原子であ
り、他方が塩素原子である化合物があげられる。更によ
り好ましい化合物としてはＲ１がメチル基、Ｒ３が水素
原子、またはメチル基、エチル基、プロピル基もしくは
ブチル基、Ｒ４がメチル基、エチル基またはブチル基、
Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原子であり、他方が塩
素原子である化合物があげられる。最も好ましい化合物
としては、一般式〔II〕においてＲ１がメチル基、Ｒ３
が水素原子またはメチル基、Ｒ４がメチル基であって、
Ｘ１が塩素原子、Ｘ２が水素原子であるかまたはＸ１が
水素原子、Ｘ２が塩素原子である化合物があげられる。
Ｒ４が同一もしくは異なって水素原子、またはメチル
基、エチル基、プロピル基もしくはブチル基の如き低級
アルキル基であり、Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原
子であり、他方が塩素原子である化合物があげられる。
これらのうち好ましい化合物としてはＲ１が低級アルキ
ル基、Ｒ３が水素原子または低級アルキル基、Ｒ４が低
級アルキル、Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原子であ
り、他方が塩素原子である化合物があげられる。更によ
り好ましい化合物としてはＲ１がメチル基、Ｒ３が水素
原子、またはメチル基、エチル基、プロピル基もしくは
ブチル基、Ｒ４がメチル基、エチル基またはブチル基、
Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原子であり、他方が塩
素原子である化合物があげられる。最も好ましい化合物
としては、一般式〔II〕においてＲ１がメチル基、Ｒ３
が水素原子またはメチル基、Ｒ４がメチル基であって、
Ｘ１が塩素原子、Ｘ２が水素原子であるかまたはＸ１が
水素原子、Ｘ２が塩素原子である化合物があげられる。
本発明化合物〔II〕は塩を形成することができ、かかる
塩としては例えば塩酸、過塩素酸塩などの無機塩との
塩、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸との
塩があげられる。
塩としては例えば塩酸、過塩素酸塩などの無機塩との
塩、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸との
塩があげられる。
本発明の化合物〔II〕は１個の不斉炭素原子を有し、２
種の光学異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異
性体またはラセミ体のいずれをも包含するものである。
種の光学異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異
性体またはラセミ体のいずれをも包含するものである。
本発明の原料化合物〔IV〕はいずれも新規化合物であ
り、例えば下記反応式に従って製することができる。
り、例えば下記反応式に従って製することができる。
反応式 （但し、Ｘ３ないしＸ５はそれぞれハロゲン原子、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１およびＸ３は前記と同一
意味を表す。） 即ち、化合物〔VI〕と〔VII〕との反応は、適当な溶媒
（低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミドまたはこれらの混合物など）中、脱酸剤（炭
酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、水酸化ア
ルカリ金属、水素化アルカリ金属、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどの有機塩基、アルカリ金属アルコキシド）
の存在下、０〜８０℃、とりわけ２０〜６０℃で実施で
き、化合物〔VIII〕を製することができる。化合物〔VI
II〕の還元反応は触媒（パラジウム炭素、パラジウム黒
など）の存在下、溶媒（低級アルカノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）中で接触還元することによ
り実施でき、化合物〔IX〕を製することができる。化合
物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応は、脱酸剤（炭酸アル
カリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、水酸化アルカリ
金属、有機塩基など）の存在下、溶媒（メチレンクロリ
ド、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトンもしくはこれらと水との混合物）
中で０〜４０℃、とりわけ０〜２５℃で実施でき、化合
物〔XI〕を製することができる。化合物〔XI〕と〔XI
I〕との反応は、脱酸剤（炭酸アルカリ金属塩、炭酸水
素アルカリ金属塩、水酸化アルカリ金属、水素化ナトリ
ウムなど）の存在下、溶媒（アセトン、酢酸エチル、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジ
メチルスルホキシドなど）中、２０〜１００℃、とりわ
け２０〜７０℃で実施でき、化合物〔IV〕を製すること
ができる。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１およびＸ３は前記と同一
意味を表す。） 即ち、化合物〔VI〕と〔VII〕との反応は、適当な溶媒
（低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミドまたはこれらの混合物など）中、脱酸剤（炭
酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、水酸化ア
ルカリ金属、水素化アルカリ金属、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどの有機塩基、アルカリ金属アルコキシド）
の存在下、０〜８０℃、とりわけ２０〜６０℃で実施で
き、化合物〔VIII〕を製することができる。化合物〔VI
II〕の還元反応は触媒（パラジウム炭素、パラジウム黒
など）の存在下、溶媒（低級アルカノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）中で接触還元することによ
り実施でき、化合物〔IX〕を製することができる。化合
物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応は、脱酸剤（炭酸アル
カリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、水酸化アルカリ
金属、有機塩基など）の存在下、溶媒（メチレンクロリ
ド、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトンもしくはこれらと水との混合物）
中で０〜４０℃、とりわけ０〜２５℃で実施でき、化合
物〔XI〕を製することができる。化合物〔XI〕と〔XI
I〕との反応は、脱酸剤（炭酸アルカリ金属塩、炭酸水
素アルカリ金属塩、水酸化アルカリ金属、水素化ナトリ
ウムなど）の存在下、溶媒（アセトン、酢酸エチル、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジ
メチルスルホキシドなど）中、２０〜１００℃、とりわ
け２０〜７０℃で実施でき、化合物〔IV〕を製すること
ができる。
実施例１ (1)Ｎ−｛４−クロロ−２−〔（４−メトキシベンジ
ル）チオ〕フェニル｝−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕オキサミン酸エチルエステル（参考例(4)））
０．２ｇ、テトラヒドロフラン６５mlおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミド０．０７５ｇの混合物を−６０℃に
冷却する。これにリチウムジイソプロピルアミド〔ジイ
ソプロピルアミン０．１０３ｇ、ｎ−ブチルリチウム
０．６４ml（１．６モル−ヘキサン溶液）及びテトラヒ
ドロフラン３mlを用いて常法により調製〕を滴下する。
同温で１０分間攪拌したのち反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中に注加する。これを酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥し溶媒を留去する。残査をシリカゲルクロマ
ト（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精
製することにより８−クロロ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）ジオン
０．１０２ｇを淡黄色油状物として得る。収率：５６．
７％ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）cm-1：１７２０，１６６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（６Ｈ，Ｓ．Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２），３．７５（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），５．３
８（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ １Ｈ，ＣＨ） シュウ酸塩 Ｍ．Ｐ．：１１０〜１１３℃（分解）（エタノールから
再結晶） (2)上記で得られた化合物（遊離）０．１ｇ、エタノー
ル５mlおよび水１mlの溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム０．０１ｇを加え室温で１時間攪拌する。ついで
反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去する。残査をエタ
ノールで再結晶することによりシス−８−クロロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．０８１ｇ
を針状晶として得る。
ル）チオ〕フェニル｝−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕オキサミン酸エチルエステル（参考例(4)））
０．２ｇ、テトラヒドロフラン６５mlおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミド０．０７５ｇの混合物を−６０℃に
冷却する。これにリチウムジイソプロピルアミド〔ジイ
ソプロピルアミン０．１０３ｇ、ｎ−ブチルリチウム
０．６４ml（１．６モル−ヘキサン溶液）及びテトラヒ
ドロフラン３mlを用いて常法により調製〕を滴下する。
同温で１０分間攪拌したのち反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中に注加する。これを酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥し溶媒を留去する。残査をシリカゲルクロマ
ト（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精
製することにより８−クロロ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）ジオン
０．１０２ｇを淡黄色油状物として得る。収率：５６．
７％ ＩＲ（ＣＨＣｌ３）cm-1：１７２０，１６６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（６Ｈ，Ｓ．Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２），３．７５（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），５．３
８（ｂｒｏａｄ ｐｅａｋ １Ｈ，ＣＨ） シュウ酸塩 Ｍ．Ｐ．：１１０〜１１３℃（分解）（エタノールから
再結晶） (2)上記で得られた化合物（遊離）０．１ｇ、エタノー
ル５mlおよび水１mlの溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナト
リウム０．０１ｇを加え室温で１時間攪拌する。ついで
反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去する。残査をエタ
ノールで再結晶することによりシス−８−クロロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．０８１ｇ
を針状晶として得る。
収率：８０．６％ Ｍ．Ｐ．：１６９．５〜１７０℃ 塩酸塩・1/2エタノール Ｍ．Ｐ．：１３６〜１３９℃（クロロホルム−エタノー
ル−エーテル混液から再結晶） (3)上記(2)で得た化合物（塩酸塩）１ｇ、無水酢酸２ml
及び酢酸２mlの混合物を１１０℃で４時間攪拌する。反
応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査にエ
ーテルを加え、析出晶をろ取することにより、シス−８
−クロロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・塩酸塩１．０８ｇを得る。本品はクロロホルム、
エタノール及びエーテルの混液から再結晶すると針状晶
（エタノール付加物）となる。
ル−エーテル混液から再結晶） (3)上記(2)で得た化合物（塩酸塩）１ｇ、無水酢酸２ml
及び酢酸２mlの混合物を１１０℃で４時間攪拌する。反
応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査にエ
ーテルを加え、析出晶をろ取することにより、シス−８
−クロロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・塩酸塩１．０８ｇを得る。本品はクロロホルム、
エタノール及びエーテルの混液から再結晶すると針状晶
（エタノール付加物）となる。
Ｍ．Ｐ．：１５９〜１６１℃ 実施例２ (1)２−クロロ−６−ニトロチオフェノールから参考例
と同様にして製した９−クロロ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
を実施例１−(2)と同様に処理することによりシス−９
−クロロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得る。
と同様にして製した９−クロロ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
を実施例１−(2)と同様に処理することによりシス−９
−クロロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得る。
Ｍ．Ｐ．：１４３〜１４４℃ 塩酸塩・１水和物 Ｍ．Ｐ．：２２８〜２３０℃（分解）（１４３℃から湿
潤）（メタノールから再結晶） (2)上記(1)で得た化合物（遊離）を、光学活性１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドを用いて光学分割して得られる（＋）−シス−９
−クロロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを用い、実施例１−(3)と同様に処理したのち塩酸
塩とすることにより（＋）−シス−９−クロロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−アセトキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩
・水和物を得る。
潤）（メタノールから再結晶） (2)上記(1)で得た化合物（遊離）を、光学活性１−（２
−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルク
ロリドを用いて光学分割して得られる（＋）−シス−９
−クロロ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを用い、実施例１−(3)と同様に処理したのち塩酸
塩とすることにより（＋）−シス−９−クロロ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−３−アセトキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩
・水和物を得る。
Ｍ．Ｐ．：１４０〜１４３℃ 〔α〕Ｄ ２０：＋１３．０°（Ｃ＝０．３４７，メタノ
ール） 実施例３〜３９ 実施例１または２と同様に処理することにより、下記表
に示す化合物を得る。
ール） 実施例３〜３９ 実施例１または２と同様に処理することにより、下記表
に示す化合物を得る。
参考例 (1)３−クロロ−６−ニトロチオフェノール３．３ｇ、
エタノール５０mlおよびテトラヒドロフラン２０mlの混
合液に氷冷下ナトリウムエチラート５．３ｇを加えて１
０分間攪拌する。ついでパラメトキシベンジルクロリド
３ｇを加え室温で３０分間攪拌する。溶媒を減圧下に留
去し残査に水を加えて析出する結晶をろ取し、エタノー
ルより再結晶することにより、１−（４−メトキシベン
ジルチオ）−３−クロロ−６−ニトロベンゼン４．５ｇ
を黄色針状晶として得る。
エタノール５０mlおよびテトラヒドロフラン２０mlの混
合液に氷冷下ナトリウムエチラート５．３ｇを加えて１
０分間攪拌する。ついでパラメトキシベンジルクロリド
３ｇを加え室温で３０分間攪拌する。溶媒を減圧下に留
去し残査に水を加えて析出する結晶をろ取し、エタノー
ルより再結晶することにより、１−（４−メトキシベン
ジルチオ）−３−クロロ−６−ニトロベンゼン４．５ｇ
を黄色針状晶として得る。
Ｍ．Ｐ．：１２２〜１２３．５℃ （２−１）上記(1)で得た化合物１ｇをエタノール４０m
lに懸濁し、塩化第一スズ・２水和物３．８ｇを加え７
０℃で１．５時間攪拌する。反応後冷却し、反応液を氷
水にあけ重曹を加えてpHを７〜８に調整する。クロロホ
ルムで抽出し、抽出液を乾燥する。溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；ベンゼン：ヘキサ
ンン＝２：１）で精製することにより、１−（４−メト
キシベンジルチオ）−３−クロロ−６−アミノベンゼン
０．７８ｇを得る。
lに懸濁し、塩化第一スズ・２水和物３．８ｇを加え７
０℃で１．５時間攪拌する。反応後冷却し、反応液を氷
水にあけ重曹を加えてpHを７〜８に調整する。クロロホ
ルムで抽出し、抽出液を乾燥する。溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；ベンゼン：ヘキサ
ンン＝２：１）で精製することにより、１−（４−メト
キシベンジルチオ）−３−クロロ−６−アミノベンゼン
０．７８ｇを得る。
Ｍ．Ｐ．：８４〜８５．５℃ （２−２）上記(1)で得た化合物１ｇ、メタノール１５m
l、テトラヒドロフラン１５ml、濃塩酸１mlおよび１０
％パラジウム−炭素０．２ｇの混合物を室温下、常圧で
接触還元する。反応後触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃
縮する。残査を酢酸エチル−エタノール混液から再結晶
することにより１−（４−メトキシベンジルチオ）−３
−クロロ−６−アミノベンゼン・塩酸塩０．８４ｇを得
る。
l、テトラヒドロフラン１５ml、濃塩酸１mlおよび１０
％パラジウム−炭素０．２ｇの混合物を室温下、常圧で
接触還元する。反応後触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃
縮する。残査を酢酸エチル−エタノール混液から再結晶
することにより１−（４−メトキシベンジルチオ）−３
−クロロ−６−アミノベンゼン・塩酸塩０．８４ｇを得
る。
Ｍ．Ｐ．：１９１〜１９３℃ (3)上記（２−１）で得た化合物（遊離）１．５３ｇ、
重曹０．９２ｇ、水２０ml及び塩化メチレン３０mlの混
合物を激しく撹拌しつつ、クロログリオキサール酸エチ
ルエステル（ＣｌＣＯＣＯＯＣ２Ｈ５）１．３６ｇを滴
下する。３０分間撹拌したのち塩化メチレンを分取す
る。水層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を
合わせ水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。残査をイソ
プロパノールから再結晶することにより、Ｎ−｛４−ク
ロロ−２−〔（４−メトキシベンジル）チオ〕フェニ
ル｝オキサミン酸エチルエステル１．８１ｇを無色針状
晶として得る。
重曹０．９２ｇ、水２０ml及び塩化メチレン３０mlの混
合物を激しく撹拌しつつ、クロログリオキサール酸エチ
ルエステル（ＣｌＣＯＣＯＯＣ２Ｈ５）１．３６ｇを滴
下する。３０分間撹拌したのち塩化メチレンを分取す
る。水層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を
合わせ水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。残査をイソ
プロパノールから再結晶することにより、Ｎ−｛４−ク
ロロ−２−〔（４−メトキシベンジル）チオ〕フェニ
ル｝オキサミン酸エチルエステル１．８１ｇを無色針状
晶として得る。
Ｍ．Ｐ．：９９．５〜１００℃ (4)上記(3)で得た化合物１．５ｇ、ジメチルアミノエチ
ルクロリド１．２７ｇ、炭酸カリウム１．６４ｇおよび
アセトニトリル３０mlの混合物を５０℃で３時間撹拌す
る。反応後冷却し、反応液を水５０mlに注加し酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホ
ルム：エタノール＝１０：１）で精製することにより、
Ｎ−｛４−クロロ−２−〔（４−メトキシベンジル）チ
オ〕フェニル｝−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕オキサミン酸エチルエステル１．７ｇを黄色油状物
として得る。
ルクロリド１．２７ｇ、炭酸カリウム１．６４ｇおよび
アセトニトリル３０mlの混合物を５０℃で３時間撹拌す
る。反応後冷却し、反応液を水５０mlに注加し酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホ
ルム：エタノール＝１０：１）で精製することにより、
Ｎ−｛４−クロロ−２−〔（４−メトキシベンジル）チ
オ〕フェニル｝−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕オキサミン酸エチルエステル１．７ｇを黄色油状物
として得る。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）cm-1：１７４０，１６７０ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，
ｔ．Ｊ＝７Hz，ＣＨ２ＣＨ３，２．１７（６Ｈ，Ｓ，Ｎ
（ＣＨ３）２），３．７９（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），
３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Hz，ＯＣＨ２ＣＨ３），
４．１１（２Ｈ，Ｓ，Ｓ−ＣＨ２）
ｔ．Ｊ＝７Hz，ＣＨ２ＣＨ３，２．１７（６Ｈ，Ｓ，Ｎ
（ＣＨ３）２），３．７９（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），
３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Hz，ＯＣＨ２ＣＨ３），
４．１１（２Ｈ，Ｓ，Ｓ−ＣＨ２）
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−32779（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−20273（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−104373（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225174（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−813（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔IV〕 （但し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって
水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ６は低級アル
キル基を表し、Ｘ１およびＸ２はいずれか一方が水素原
子であり、他方が塩素原子であることを表す） で示される化合物またはその塩を分子内閉環させて一般
式 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同
一意味を表す） で示される化合物またはその塩を製し、ついで該化合物
を還元して一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同
一意味を表す） で示される化合物またはその塩を製し、要すれば化合物
〔Ｉ−Ａ〕またはその塩を一般式 Ｒ５ＣＯＯＨ 〔III〕 （但し、Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される化合物またはその反応性誘導体と縮合させて
一般式 （ただし、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は
前記と同一意味を表す） で示される化合物とし、更に要すれば化合物〔Ｉ−Ａ〕
または〔Ｉ−Ｂ〕をその塩とすることを特徴とする一般
式 （但し、Ｒ２は水素原子または低級アルカノイル基を表
し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は前記と同一意
味を表す） で示される８−または９−クロロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体またはその塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-170861 | 1985-08-01 | ||
| JP17086185 | 1985-08-01 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5089937A Division JPH07116170B2 (ja) | 1985-08-01 | 1993-04-16 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62123182A JPS62123182A (ja) | 1987-06-04 |
| JPH0645611B2 true JPH0645611B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=15912670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61179749A Expired - Lifetime JPH0645611B2 (ja) | 1985-08-01 | 1986-07-29 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645611B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920273A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| JPS59104373A (ja) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| GB8315364D0 (en) * | 1983-06-03 | 1983-07-06 | Tanabe Seiyaku Co | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| JPS6032779A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
-
1986
- 1986-07-29 JP JP61179749A patent/JPH0645611B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62123182A (ja) | 1987-06-04 |
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