JPS6296430A - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents
経皮・経粘膜製剤Info
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- JPS6296430A JPS6296430A JP23691585A JP23691585A JPS6296430A JP S6296430 A JPS6296430 A JP S6296430A JP 23691585 A JP23691585 A JP 23691585A JP 23691585 A JP23691585 A JP 23691585A JP S6296430 A JPS6296430 A JP S6296430A
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- drug
- patch
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
↓−光ツ1−ρ詳絢−ケ説朋。
(産業上の利用分野)
本発明は薬物を含有するパップ剤やテープ製剤などの経
皮投与形製剤および/または「1原剤2点眼剤などの経
粘膜投与形製剤に関する。本発明は。 特に、該薬物の吸収性を高めな経皮・経粘膜製剤に関す
る。 (従来の技術) 全身もしくε、1局部での薬効を肖るために、経皮投与
形製剤および/にたC1[峰粘1模投I)形製剤を用い
、薬物(生理に1111物質)を皮膚また(J粘膜を介
して吸収させることが行われている。ごの経皮・j)′
枯+1−1 +!、冒J?ノ、t、1.従未の経[−1
19t)法tに比・・、−(利点か多い。例えば、青物
を鋒「1投!j−4ると、腸で吸IV =; 未+だ薬
物
皮投与形製剤および/または「1原剤2点眼剤などの経
粘膜投与形製剤に関する。本発明は。 特に、該薬物の吸収性を高めな経皮・経粘膜製剤に関す
る。 (従来の技術) 全身もしくε、1局部での薬効を肖るために、経皮投与
形製剤および/にたC1[峰粘1模投I)形製剤を用い
、薬物(生理に1111物質)を皮膚また(J粘膜を介
して吸収させることが行われている。ごの経皮・j)′
枯+1−1 +!、冒J?ノ、t、1.従未の経[−1
19t)法tに比・・、−(利点か多い。例えば、青物
を鋒「1投!j−4ると、腸で吸IV =; 未+だ薬
物
【口11臓へ循環し、て代謝を受シ゛)るため。
その薬りIJ4−発トトずろ萌にか/fりのE、+が分
解さ拍てり、、 3+ニー’l。、二J1乙J、It、
て、経皮・経粘119投与法では。 吸収さ才1だ薬物C71体内の初回循環時にIll臓を
1lll過1−2ない。イのため、肝臓での代謝により
薬効か犬’I’i+I tご八1ろUI” J、二とが
ない。井ステI−トイ1系抗:;ξIi剤を経]1(立
’−5−Jろと胃腸障害を律U7やずいが。 経皮・経粘膜段t−J、 −c ctごの。Lうな胃腸
障害が牛し7乙ごくい。薬物r7)l!%l1vp14
−1711:I Jl”1lllハ、 LIIレノが
j、ji時間!、二人!+4 (、i廻吸収されるため
に起、でる副作用イ軽減−4ろ、′、札が+−i1能と
なる。長時間ζこわたり一定の1111中濃度を!Al
l持できれば薬物Jの投L)−回数をδ、友1; ’4
、二と4)できろ。 1、か12.経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投111
、− ’(4)、該薬物か皮膚や粘膜を透過しにくく牛
体刊J1ド14.r (ハイ」ア・\イラしリティ)が
低くなる場合か多い。生害こ、皮層表面にGJ角質層が
7r在し。 この角質層C1[体内・〜!、!、j物か侵入−づるの
を防くハリ了 −t!’! fiヒ<= h ’4
イ1 人−め、迩[甲AI+ 11! を イυ
17 1.、 ’r イ1 Cr充分):l’ i
、l tノ〕・q・′1すjか皮膚°を涌1−.−(1
1′、!INさJl、2+’、い場占・が多い。 角26層のハ11アーn、11ヒを(1・1めて光分へ
′甲の薬″1クツを吸収さ=1!る・・くく吸11’&
(+凸1(ハ114−含イ1さυた契刑が製造さねて
いる。例えば、生害!11昭57−971/I ”r
6SIIf。 特公昭58−43361(号公報、 ’L11′開昭5
11−5221fi号公+′1」。 特開昭F+)(−7!1918号公報、1¥開昭fiO
−13720号公(ll9よび勃開昭6(1−1143
1号公杜には、吸収促di剤を粘着剤層に含イ1させた
貼イ・i ffl+などが開示さJ9ている。 上記吸収促進剤のうら1例えば −14リチル酸。 尿素、′ジメ千71弓< ル;I; −1−i/L 1
.1角Ttを7′存解’4る(′とが知ら41“(いイ
3が1、′わらを添加し7て1)薬物の経皮吸11XJ
、1ノl 1.1. <il・ずじ4暑”y ’1(−
c i;、+ない。プ11ビトングリコール、クリ1!
リン、ビ11す1ンカルホン1[19ソータなと(1角
’iT層G、1水分を保Iし\1!4°)るが1薬物吸
収(!II il(効果〕潟8【とんと認めら相へ′い
。】/メJルスルホー1−シ1などは、皮1んや粘膜を
刺激(、、(3r191やかふれを〕置−7やすい。了
ンビン酸シイソソ°目ビル41とのシカルホン西ケ:1
゛ヌう一ルやII!7111+酸ニスう一ルを1′11
肴剤層乙、二含イ1さ−(Jてう−−プ製剤とすると。 粘?゛r剤と・1ソ吻との相溶(11が低下するため、
薬物かi/+着剤から)ハ出1.やすい。粘着1ノ1が
低下すること4)ある。チ1.4り゛り二1−ル酸カル
シウムなどのイオ・す8有化合物は悪意の原因と1)な
る。ト記化合物の他、ミリスナン酸エソチル、アジピン
酸エステル、う・リリル硫酸エステル、ポリオキシエチ
レン−?ルキルエーテルなども開示されているが、これ
らの吸収促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通jノで
の薬物の吸収量し、1必ずしも充分であるとはい天ない
。、二のように、薬物を効果的に吸収させうる経皮・経
粘膜製剤はいまだ得られてい2.−いのが現状である。 (発明が解決しようとする問題点) 本発明はI記従来の欠点を解決するものであり。 そθ月]的とするところは、含有する薬物を効果的に皮
膚や粘1模をj山して吸収させうる製剤を提供するJ、
とにある。本発明の他の目的は、含有される薬物の経皮
・経粘膜吸収性を高め、かつ皮膚や粘膜t、二対する刺
激性がなく生体に対して安全な吸収促進剤を含イ1ずろ
経皮・経粘11・狸シ′j斉’l 4’ i:ilイ1
(ず4)、′とにある。本発明のさらに他の目的G、(
、基削の+’1質を変化さ一1!るご1(がなく、L、
か〕)、薬物が析出することの/I′いl!% +lQ
4:r″進剤含イ1する経皮・経粘膜製剤を1%供す
るごとにある。 (問題点を解決−4ろだめの1゛段) 本発明の経皮・経粘膜製バII ill薬物お31−ぴ
該薬’I)aの吸収促進邦1を含有−4る経皮・経粘1
1り製剤であ−9て、該吸収促進剤がN−アミノルリル
ユlシンであ〃)。 該アシルノ1(は炭素数5〜17の脂肪族炭化水素基が
カルボニル基に結合した1「シ態で1))幻、その、二
とにより上記1−1的が達成される。 本発明に用いら、hろ吸収(f+’屯削111.1−′
記代で示されるN−7シルリールーJジンである:0C
11,0 +1111 R−C−N−CH2C−O1+ ここでRは炭素数5〜1’/の脂肪族炭化水素2、(で
ある。 このような化合物としては、カプロン酸、エナント酸、
カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸。 1i +ltリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、マ
ル力すン酸、スう一アリン酸、ヘキサデセン酸、オレr
ン酸、リノール酸などの脂肪酸のザルコシン(N メチ
ルクリシン)誘導体がある。これらの塩も使用される。 特に、ラウリン酸の誘導体であろうl″月−Jイル勺ル
:lシンおよびその塩が優れた効果を示す。このような
N−アシルサルコシンは、製剤中に(1,四〜:(01
17jij%の割合で含有される。この割合シl、軟膏
剤、クリ−1、製剤、坐剤1点眼剤などでε、1製剤全
体に対する含有量を示し2例えば。 テープ豐削やパップ剤などの貼付剤では、支持体を除夕
1した部分に対する含有Mを示ず。後述の薬物含#I−
Ifも同様である。N−アシルザルコシンのh(が過少
であると薬物の吸収促進効果が得られない。過剰である
と2例えばテープ製剤では粘着物性が低下し5粘着剤と
の相溶1]目)悪化する。 使用される薬物(生理活性物質)ば経皮・経粘11つ1
投りにより42体膜を透過しうるちのであればよ<、1
テに限定されない。例えば1非ステロイド系抗炎ノ11
“剤、ステL:l −f F系抗炎症剤、血管拡張剤。 抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤1局所麻酔剤。 ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利尿剤。 向精神薬、 1lllj眠薬5抗生物質が挙げられる。 非ステーコイド系抗炎症剤としては、インドメタシン、
サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロ
フェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック
、ナプロキセン、ロートプロフェン、フルフ1.ナム酸
、イブヘナック、フェンブフェン、アルクロフェナック
、フェニルブタシン。 メヘナム酸、ヘンダザソク、ピロキシカJ9.フルルビ
プロフェンなどがある。 ステロイド系抗炎症剤としては、ヒ1′1ビlルチゾン
、プレ1ニゾロン、フルオンノロンアセトニド、フルト
;1−シュ1ルチI・、メチJしブレトニ′フロン。 酢酸ヒト11二lルチゾン、トリアJ・ジノ11ンアp
1〜ニド、デキサメタシン、酢酸へタメサゾン、古草酸
ジフルコルトロン、プロピオン酸クロヘタゾール、フル
オシノニ1などがある。 血管拡張剤と1−2では、イソツルハイ1ジナイル−ト
(ISIIN) 、 ジルチアミノ1.ヘラバミル
、四硝酸ペンタ1リスリートル、ジピリダモール、硝酸
イソソルビド、ニフェジピンなどがある。 抗不整脈剤としてシ[、プロパノロール、ピンドロール
、キニジン、アジマリン、ブラシマリン。 アルプレノロールなどがある。抗高血圧剤としては、ク
ロニジンなどがある。抗腫瘍剤としては。 5−フル」「1ウラシル、]−(]2−テトラヒドロフ
リル−5−フルオロウラシル、マイトマイシンCなどが
ある。局所麻酔剤としては、ヘンシカイン、プロ力イン
、リドカイン、テトラカインなどかある。ホルモン剤と
しては、エストロゲン。 エストラジオール、テストステロン、プロゲステロン、
プロスタグランジンなどのステロイドホルモン類;イン
スリンなどのベプチドボルモン頬などかある。抗ヒスタ
ミン剤としては2 シクロヘプタジンハイドロタ1コラ
イド、ジフェンヒドラミン。 フェンヘンザミンなどがある。抗凝血剤としてはヘパリ
ンなどが、利尿剤として番オサイアザイドなどが、向精
神薬としてはスコポラミン、クロフルペロールなどがあ
る。睡眠薬としてはフェノパルビタール、ア千パルヒタ
ールなどが;抗4物質としてはテ1ラリイクリン、り1
」セム゛ノエニー1−ルなどがある。これら薬物の配合
m 4:I: 、薬物の種類。 製剤の使用目的などによりyシなるが、 1ffJ常、
薬物は製剤中に0.1〜30重社%の割合で含有される
。 これらの薬物と1−記N−アシルーIJル:lシンとを
1含有する本発明の経皮・経粘膜製剤のうら経皮投与形
製剤として目、テープi6J剤、パッチ剤、パップ剤、
軟膏剤、クリーム製剤などがある。経粘膜投与形製剤と
し−(は、坐剤2口腔剤2点鼻剤9点眼剤などがある。 −F記製剤のうちテープ製剤やパンチ剤は、支持体の片
面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成され
ている。テープ製剤やパンチ剤の基剤(粘着剤)は該製
剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば
充分であり、特に限定されない。例えばアクリル系、ゴ
ム系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得1通
常、アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。 アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから。 1冒に、)(素数4〜18の脂肪族アルコールと(メタ
)?クリル酸とから得られろ(メタ)アクリル酸ア月4
−ルエステルの(共)重合体吟よび/または」二記(メ
タ)アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性七ツ
マ−との共重合体が々f適に用いられる。 1−記(メタ)アクリル酸エステルとし゛ては、アクリ
ル酸ブ千ル、アクリル酸イソブチル、アクリJlyMQ
へ−1−シル、アクリル酸オクチル、アクリル凸変2」
−千ルヘキシル、アクリル酸イソオク千ル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸’y ”7
リル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エチル、メタクリル酸ブ千ル、メタクリル酸
イソゾチル、メタクリル酸2エチルヘキう/ル、メタク
リル酸イソオクチル。 メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソテシル。 メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステ了すルなどが
ある。 L記官能P1モノマーには、水酸基を有する七ツマ−、
カルボキシルJ、%を有するモノマー、アミド基をイ1
ずろ干ノー7−、アミツノ、(をイ1−するl上ツマ−
などが挙げられイ)。水酸ノ1(を自゛する干ツマ−と
1−ては、2−ヒFL1キシエチル(メタ)i′クリ1
ノ=1−、 ヒll:Iキシプ11ピル(メタ)アク
リド−1などのヒll」4−ンアルキル(メタ)アクリ
レ−1−かある。カルボキシル基を有する千ツマ−とし
てC31゜アクリル酸、メタクリル酸なとのα−βイ′
、飽和カルホン酸;マL/イン酸ブチルなどのマレ・f
ン酸モノアルキルコ−ス ロトン酸などかある。無水7トイン酸1)マドイン酸と
同様の(!い11i音成分4+7λイ)。アミ1ノ1(
を有するモノマーI してε.1.7クリルアミト、ら
・メチルアクリルアミ1,シ11ー千ル了りリ月ノアミ
1)Cどのアル:1−ル(メタ)アクリル−J′ミ1;
フトー1ーツメチルー?クリルアミ1.工1・−1−ツ
メーTールアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチ
l:ノール(メタ)アクリルアミI・;ダイアセI・ン
了りリルアミ1;ビニルビしIIJIンなどがある。−
メミノ1,(をイ1ずろモノマーとし゛(II: 、
シメーf・ルアミノアクリレ−1などがある。 I記以夕j. (7’) jj:、 i(iH 9 1
11モノマーとして酢酸ヒニル。 ス千1/ン,αーメチルスチレン、塩化ビニル、アクリ
12トリル、エチレン、プ「Jピレン、ブタンエンなと
が挙げられ,これらが、共重合されていてもよい。粘着
剤中には(メタ)アクリル酸アルキ月ζI: ;2.ア
ルが(共)重合成分として50重晴%以上^fTされる
ことが好ましい。 −(ム系粘行剤としては,天然ゴム、合成イソブI/ン
イム,ポリ・イソブチレン。ポリビニルエーテル、ボリ
ウ1/タン、ボリイソプトン.ポリイソブチL/ン,ポ
リシタジエン、スチレン−ブタジェンjl ilj合体
,スチレン=−イソプレン共重合体,スチレン−イソプ
レン−ブチレンジ1フソク共重合体などが用いられる。 シリコーン樹脂系粘着剤としては,ポリオルガノシロキ
サンなどのシリコーンゴムが用いられる。 十記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤,例λばロジ
ン系樹脂,ポリテルペン樹脂,クマロン−インデン樹脂
,石油系樹脂,テルペンフェノール樹脂などの粘着性付
与剤;液状ポリブテン、鉱油,ラノリン、液状ボリイソ
ブ
解さ拍てり、、 3+ニー’l。、二J1乙J、It、
て、経皮・経粘119投与法では。 吸収さ才1だ薬物C71体内の初回循環時にIll臓を
1lll過1−2ない。イのため、肝臓での代謝により
薬効か犬’I’i+I tご八1ろUI” J、二とが
ない。井ステI−トイ1系抗:;ξIi剤を経]1(立
’−5−Jろと胃腸障害を律U7やずいが。 経皮・経粘膜段t−J、 −c ctごの。Lうな胃腸
障害が牛し7乙ごくい。薬物r7)l!%l1vp14
−1711:I Jl”1lllハ、 LIIレノが
j、ji時間!、二人!+4 (、i廻吸収されるため
に起、でる副作用イ軽減−4ろ、′、札が+−i1能と
なる。長時間ζこわたり一定の1111中濃度を!Al
l持できれば薬物Jの投L)−回数をδ、友1; ’4
、二と4)できろ。 1、か12.経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投111
、− ’(4)、該薬物か皮膚や粘膜を透過しにくく牛
体刊J1ド14.r (ハイ」ア・\イラしリティ)が
低くなる場合か多い。生害こ、皮層表面にGJ角質層が
7r在し。 この角質層C1[体内・〜!、!、j物か侵入−づるの
を防くハリ了 −t!’! fiヒ<= h ’4
イ1 人−め、迩[甲AI+ 11! を イυ
17 1.、 ’r イ1 Cr充分):l’ i
、l tノ〕・q・′1すjか皮膚°を涌1−.−(1
1′、!INさJl、2+’、い場占・が多い。 角26層のハ11アーn、11ヒを(1・1めて光分へ
′甲の薬″1クツを吸収さ=1!る・・くく吸11’&
(+凸1(ハ114−含イ1さυた契刑が製造さねて
いる。例えば、生害!11昭57−971/I ”r
6SIIf。 特公昭58−43361(号公報、 ’L11′開昭5
11−5221fi号公+′1」。 特開昭F+)(−7!1918号公報、1¥開昭fiO
−13720号公(ll9よび勃開昭6(1−1143
1号公杜には、吸収促di剤を粘着剤層に含イ1させた
貼イ・i ffl+などが開示さJ9ている。 上記吸収促進剤のうら1例えば −14リチル酸。 尿素、′ジメ千71弓< ル;I; −1−i/L 1
.1角Ttを7′存解’4る(′とが知ら41“(いイ
3が1、′わらを添加し7て1)薬物の経皮吸11XJ
、1ノl 1.1. <il・ずじ4暑”y ’1(−
c i;、+ない。プ11ビトングリコール、クリ1!
リン、ビ11す1ンカルホン1[19ソータなと(1角
’iT層G、1水分を保Iし\1!4°)るが1薬物吸
収(!II il(効果〕潟8【とんと認めら相へ′い
。】/メJルスルホー1−シ1などは、皮1んや粘膜を
刺激(、、(3r191やかふれを〕置−7やすい。了
ンビン酸シイソソ°目ビル41とのシカルホン西ケ:1
゛ヌう一ルやII!7111+酸ニスう一ルを1′11
肴剤層乙、二含イ1さ−(Jてう−−プ製剤とすると。 粘?゛r剤と・1ソ吻との相溶(11が低下するため、
薬物かi/+着剤から)ハ出1.やすい。粘着1ノ1が
低下すること4)ある。チ1.4り゛り二1−ル酸カル
シウムなどのイオ・す8有化合物は悪意の原因と1)な
る。ト記化合物の他、ミリスナン酸エソチル、アジピン
酸エステル、う・リリル硫酸エステル、ポリオキシエチ
レン−?ルキルエーテルなども開示されているが、これ
らの吸収促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通jノで
の薬物の吸収量し、1必ずしも充分であるとはい天ない
。、二のように、薬物を効果的に吸収させうる経皮・経
粘膜製剤はいまだ得られてい2.−いのが現状である。 (発明が解決しようとする問題点) 本発明はI記従来の欠点を解決するものであり。 そθ月]的とするところは、含有する薬物を効果的に皮
膚や粘1模をj山して吸収させうる製剤を提供するJ、
とにある。本発明の他の目的は、含有される薬物の経皮
・経粘膜吸収性を高め、かつ皮膚や粘膜t、二対する刺
激性がなく生体に対して安全な吸収促進剤を含イ1ずろ
経皮・経粘11・狸シ′j斉’l 4’ i:ilイ1
(ず4)、′とにある。本発明のさらに他の目的G、(
、基削の+’1質を変化さ一1!るご1(がなく、L、
か〕)、薬物が析出することの/I′いl!% +lQ
4:r″進剤含イ1する経皮・経粘膜製剤を1%供す
るごとにある。 (問題点を解決−4ろだめの1゛段) 本発明の経皮・経粘膜製バII ill薬物お31−ぴ
該薬’I)aの吸収促進邦1を含有−4る経皮・経粘1
1り製剤であ−9て、該吸収促進剤がN−アミノルリル
ユlシンであ〃)。 該アシルノ1(は炭素数5〜17の脂肪族炭化水素基が
カルボニル基に結合した1「シ態で1))幻、その、二
とにより上記1−1的が達成される。 本発明に用いら、hろ吸収(f+’屯削111.1−′
記代で示されるN−7シルリールーJジンである:0C
11,0 +1111 R−C−N−CH2C−O1+ ここでRは炭素数5〜1’/の脂肪族炭化水素2、(で
ある。 このような化合物としては、カプロン酸、エナント酸、
カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸。 1i +ltリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、マ
ル力すン酸、スう一アリン酸、ヘキサデセン酸、オレr
ン酸、リノール酸などの脂肪酸のザルコシン(N メチ
ルクリシン)誘導体がある。これらの塩も使用される。 特に、ラウリン酸の誘導体であろうl″月−Jイル勺ル
:lシンおよびその塩が優れた効果を示す。このような
N−アシルサルコシンは、製剤中に(1,四〜:(01
17jij%の割合で含有される。この割合シl、軟膏
剤、クリ−1、製剤、坐剤1点眼剤などでε、1製剤全
体に対する含有量を示し2例えば。 テープ豐削やパップ剤などの貼付剤では、支持体を除夕
1した部分に対する含有Mを示ず。後述の薬物含#I−
Ifも同様である。N−アシルザルコシンのh(が過少
であると薬物の吸収促進効果が得られない。過剰である
と2例えばテープ製剤では粘着物性が低下し5粘着剤と
の相溶1]目)悪化する。 使用される薬物(生理活性物質)ば経皮・経粘11つ1
投りにより42体膜を透過しうるちのであればよ<、1
テに限定されない。例えば1非ステロイド系抗炎ノ11
“剤、ステL:l −f F系抗炎症剤、血管拡張剤。 抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤1局所麻酔剤。 ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利尿剤。 向精神薬、 1lllj眠薬5抗生物質が挙げられる。 非ステーコイド系抗炎症剤としては、インドメタシン、
サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロ
フェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック
、ナプロキセン、ロートプロフェン、フルフ1.ナム酸
、イブヘナック、フェンブフェン、アルクロフェナック
、フェニルブタシン。 メヘナム酸、ヘンダザソク、ピロキシカJ9.フルルビ
プロフェンなどがある。 ステロイド系抗炎症剤としては、ヒ1′1ビlルチゾン
、プレ1ニゾロン、フルオンノロンアセトニド、フルト
;1−シュ1ルチI・、メチJしブレトニ′フロン。 酢酸ヒト11二lルチゾン、トリアJ・ジノ11ンアp
1〜ニド、デキサメタシン、酢酸へタメサゾン、古草酸
ジフルコルトロン、プロピオン酸クロヘタゾール、フル
オシノニ1などがある。 血管拡張剤と1−2では、イソツルハイ1ジナイル−ト
(ISIIN) 、 ジルチアミノ1.ヘラバミル
、四硝酸ペンタ1リスリートル、ジピリダモール、硝酸
イソソルビド、ニフェジピンなどがある。 抗不整脈剤としてシ[、プロパノロール、ピンドロール
、キニジン、アジマリン、ブラシマリン。 アルプレノロールなどがある。抗高血圧剤としては、ク
ロニジンなどがある。抗腫瘍剤としては。 5−フル」「1ウラシル、]−(]2−テトラヒドロフ
リル−5−フルオロウラシル、マイトマイシンCなどが
ある。局所麻酔剤としては、ヘンシカイン、プロ力イン
、リドカイン、テトラカインなどかある。ホルモン剤と
しては、エストロゲン。 エストラジオール、テストステロン、プロゲステロン、
プロスタグランジンなどのステロイドホルモン類;イン
スリンなどのベプチドボルモン頬などかある。抗ヒスタ
ミン剤としては2 シクロヘプタジンハイドロタ1コラ
イド、ジフェンヒドラミン。 フェンヘンザミンなどがある。抗凝血剤としてはヘパリ
ンなどが、利尿剤として番オサイアザイドなどが、向精
神薬としてはスコポラミン、クロフルペロールなどがあ
る。睡眠薬としてはフェノパルビタール、ア千パルヒタ
ールなどが;抗4物質としてはテ1ラリイクリン、り1
」セム゛ノエニー1−ルなどがある。これら薬物の配合
m 4:I: 、薬物の種類。 製剤の使用目的などによりyシなるが、 1ffJ常、
薬物は製剤中に0.1〜30重社%の割合で含有される
。 これらの薬物と1−記N−アシルーIJル:lシンとを
1含有する本発明の経皮・経粘膜製剤のうら経皮投与形
製剤として目、テープi6J剤、パッチ剤、パップ剤、
軟膏剤、クリーム製剤などがある。経粘膜投与形製剤と
し−(は、坐剤2口腔剤2点鼻剤9点眼剤などがある。 −F記製剤のうちテープ製剤やパンチ剤は、支持体の片
面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成され
ている。テープ製剤やパンチ剤の基剤(粘着剤)は該製
剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば
充分であり、特に限定されない。例えばアクリル系、ゴ
ム系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得1通
常、アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。 アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから。 1冒に、)(素数4〜18の脂肪族アルコールと(メタ
)?クリル酸とから得られろ(メタ)アクリル酸ア月4
−ルエステルの(共)重合体吟よび/または」二記(メ
タ)アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性七ツ
マ−との共重合体が々f適に用いられる。 1−記(メタ)アクリル酸エステルとし゛ては、アクリ
ル酸ブ千ル、アクリル酸イソブチル、アクリJlyMQ
へ−1−シル、アクリル酸オクチル、アクリル凸変2」
−千ルヘキシル、アクリル酸イソオク千ル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸’y ”7
リル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エチル、メタクリル酸ブ千ル、メタクリル酸
イソゾチル、メタクリル酸2エチルヘキう/ル、メタク
リル酸イソオクチル。 メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソテシル。 メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステ了すルなどが
ある。 L記官能P1モノマーには、水酸基を有する七ツマ−、
カルボキシルJ、%を有するモノマー、アミド基をイ1
ずろ干ノー7−、アミツノ、(をイ1−するl上ツマ−
などが挙げられイ)。水酸ノ1(を自゛する干ツマ−と
1−ては、2−ヒFL1キシエチル(メタ)i′クリ1
ノ=1−、 ヒll:Iキシプ11ピル(メタ)アク
リド−1などのヒll」4−ンアルキル(メタ)アクリ
レ−1−かある。カルボキシル基を有する千ツマ−とし
てC31゜アクリル酸、メタクリル酸なとのα−βイ′
、飽和カルホン酸;マL/イン酸ブチルなどのマレ・f
ン酸モノアルキルコ−ス ロトン酸などかある。無水7トイン酸1)マドイン酸と
同様の(!い11i音成分4+7λイ)。アミ1ノ1(
を有するモノマーI してε.1.7クリルアミト、ら
・メチルアクリルアミ1,シ11ー千ル了りリ月ノアミ
1)Cどのアル:1−ル(メタ)アクリル−J′ミ1;
フトー1ーツメチルー?クリルアミ1.工1・−1−ツ
メーTールアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチ
l:ノール(メタ)アクリルアミI・;ダイアセI・ン
了りリルアミ1;ビニルビしIIJIンなどがある。−
メミノ1,(をイ1ずろモノマーとし゛(II: 、
シメーf・ルアミノアクリレ−1などがある。 I記以夕j. (7’) jj:、 i(iH 9 1
11モノマーとして酢酸ヒニル。 ス千1/ン,αーメチルスチレン、塩化ビニル、アクリ
12トリル、エチレン、プ「Jピレン、ブタンエンなと
が挙げられ,これらが、共重合されていてもよい。粘着
剤中には(メタ)アクリル酸アルキ月ζI: ;2.ア
ルが(共)重合成分として50重晴%以上^fTされる
ことが好ましい。 −(ム系粘行剤としては,天然ゴム、合成イソブI/ン
イム,ポリ・イソブチレン。ポリビニルエーテル、ボリ
ウ1/タン、ボリイソプトン.ポリイソブチL/ン,ポ
リシタジエン、スチレン−ブタジェンjl ilj合体
,スチレン=−イソプレン共重合体,スチレン−イソプ
レン−ブチレンジ1フソク共重合体などが用いられる。 シリコーン樹脂系粘着剤としては,ポリオルガノシロキ
サンなどのシリコーンゴムが用いられる。 十記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤,例λばロジ
ン系樹脂,ポリテルペン樹脂,クマロン−インデン樹脂
,石油系樹脂,テルペンフェノール樹脂などの粘着性付
与剤;液状ポリブテン、鉱油,ラノリン、液状ボリイソ
ブ
【・ン.液状ボリア’/ IJ L/−1−など(7
) ’i+f塑hす;充19i/lll ;老イ旧!I
r +lへ’l ;が添加されろ。 テープ製剤やパッチ剤. ト;.1、び後述のパップ
剤ノ支持体ト1, −( i:+: 、貼イ・1剤4.
’l illl常利用されル・′.−1、一体が用いら
れろ。このよ’) i( vl!F体の素材と12−C
は. 酢Mセル+1ース.コー千ル1/ルロース,ボ1
1エチレンテレフタ17−l− 、 −j+(塑仕浄j
酸ヒニルー塩化ビニ/l/ 共m 合体.−t′イ11
ン,エチレン−l]Ii11俊ビニル共重合体211[
塑化ポリI! (P,ビニール、ボリウl/タン、ポリ
エチL/ン,ポリ塩化ビニーリデン,アルミニウムなど
がある。5これらは,例えば fi′L層のシート(フ
ィルム)や二枚以上の積層(ラミネート)体として用い
られる。アルミニ・°ノ1、以り)の素+4’ &;1
織布や不織布として利用してもよい。 上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤
層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得られる。粘着
剤層を形成するにIL m剤塗「法。 ホソトメルI−塗1゛/J、1電子線硬化エマルジョン
塗王法.など種々の塗1゛法が用いられ・)る。なか゛
Cもl容剤塗T法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘
着剤層を形成する6には1例えば、粘着剤を適当なん媒
で稀釈し、これに薬物、吸+l17促進剤、さらに必1
νに応U7て配合剤を加えて均一に混合し、得ら4・已
二溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を曲接支持
体表面Cに塗布ゼずにシリコーン樹脂などを一゛1−デ
ィングした剥離紙1−に塗布し、乾燥後に支持体と密着
さ・lてもよい。このような剥離紙心」、使用時まで貼
イ・1剤の粘着剤層表面を保護するためる。二用いられ
る。溶剤塗工法以外の塗工性におい−(4)粘着剤層形
成後5粘着剤層表面保護のために:/11郵(紙を配す
ることがllk奨される。粘着剤層の厚み4)使用目的
により異なるが5通常、30〜200μmである。30
pmを下まわると必要量の薬物を含イ1する、二とがで
きず、粘着性も不充分である。 200μmをI−まわると支持体付近の粘着剤層に含f
1−される薬物が充分に拡散ゼす、薬物lit出性が低
1・する。 パップ剤層)支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有す
る薬物含有層が形成されている。通常、テ−プ製剤やバ
・ノチ剤に比べて粘着性Gこ乏しくまため絆創膏などで
皮膚表面へ固定される。ノ々・ノブ斉11の基剤としC
は2例えば、アルギン酸ナトIJウム3ゼラチン、コー
ンスターチ、トラカ゛ント力゛ムなと゛の天然ポリマー
;メチルセルロース、ヒFロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチJIJセ)+) T:il−スなどのセル
「J−ル糸ポリマー;デー1−スト1ノン、カルボキシ
メチルデンプン ー;ポリビニル=Iル:】−ル,ボ1)7りIJ 31
ノ酸づ一lリウム,メトキシエチレンリ81(水−ンレ
イン酸」(重合体.ポリビニルエーテ)II, ;l
ξリヒ゛ニルピ「+ IJ )jンなどの合成ポリマー
が用いられる。 上記基剤.薬物才ハ1、び吸収(:N iljl剤を均
一・Ire二MK合し5−ヒ記支持体表曲に薬物含有層
を形成し一C所≦ζ暮のパップ剤が11)られる。1−
記薬物含有層Gこlit: iさらに.精製水;多価−
〆ルコーノ
) ’i+f塑hす;充19i/lll ;老イ旧!I
r +lへ’l ;が添加されろ。 テープ製剤やパッチ剤. ト;.1、び後述のパップ
剤ノ支持体ト1, −( i:+: 、貼イ・1剤4.
’l illl常利用されル・′.−1、一体が用いら
れろ。このよ’) i( vl!F体の素材と12−C
は. 酢Mセル+1ース.コー千ル1/ルロース,ボ1
1エチレンテレフタ17−l− 、 −j+(塑仕浄j
酸ヒニルー塩化ビニ/l/ 共m 合体.−t′イ11
ン,エチレン−l]Ii11俊ビニル共重合体211[
塑化ポリI! (P,ビニール、ボリウl/タン、ポリ
エチL/ン,ポリ塩化ビニーリデン,アルミニウムなど
がある。5これらは,例えば fi′L層のシート(フ
ィルム)や二枚以上の積層(ラミネート)体として用い
られる。アルミニ・°ノ1、以り)の素+4’ &;1
織布や不織布として利用してもよい。 上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤
層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得られる。粘着
剤層を形成するにIL m剤塗「法。 ホソトメルI−塗1゛/J、1電子線硬化エマルジョン
塗王法.など種々の塗1゛法が用いられ・)る。なか゛
Cもl容剤塗T法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘
着剤層を形成する6には1例えば、粘着剤を適当なん媒
で稀釈し、これに薬物、吸+l17促進剤、さらに必1
νに応U7て配合剤を加えて均一に混合し、得ら4・已
二溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を曲接支持
体表面Cに塗布ゼずにシリコーン樹脂などを一゛1−デ
ィングした剥離紙1−に塗布し、乾燥後に支持体と密着
さ・lてもよい。このような剥離紙心」、使用時まで貼
イ・1剤の粘着剤層表面を保護するためる。二用いられ
る。溶剤塗工法以外の塗工性におい−(4)粘着剤層形
成後5粘着剤層表面保護のために:/11郵(紙を配す
ることがllk奨される。粘着剤層の厚み4)使用目的
により異なるが5通常、30〜200μmである。30
pmを下まわると必要量の薬物を含イ1する、二とがで
きず、粘着性も不充分である。 200μmをI−まわると支持体付近の粘着剤層に含f
1−される薬物が充分に拡散ゼす、薬物lit出性が低
1・する。 パップ剤層)支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有す
る薬物含有層が形成されている。通常、テ−プ製剤やバ
・ノチ剤に比べて粘着性Gこ乏しくまため絆創膏などで
皮膚表面へ固定される。ノ々・ノブ斉11の基剤としC
は2例えば、アルギン酸ナトIJウム3ゼラチン、コー
ンスターチ、トラカ゛ント力゛ムなと゛の天然ポリマー
;メチルセルロース、ヒFロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチJIJセ)+) T:il−スなどのセル
「J−ル糸ポリマー;デー1−スト1ノン、カルボキシ
メチルデンプン ー;ポリビニル=Iル:】−ル,ボ1)7りIJ 31
ノ酸づ一lリウム,メトキシエチレンリ81(水−ンレ
イン酸」(重合体.ポリビニルエーテ)II, ;l
ξリヒ゛ニルピ「+ IJ )jンなどの合成ポリマー
が用いられる。 上記基剤.薬物才ハ1、び吸収(:N iljl剤を均
一・Ire二MK合し5−ヒ記支持体表曲に薬物含有層
を形成し一C所≦ζ暮のパップ剤が11)られる。1−
記薬物含有層Gこlit: iさらに.精製水;多価−
〆ルコーノ
【・(例えす、r: 、り゛IJセIJン,
プロピレングリコーハ/)などσ)保湿剤−力」′リン
、ヘントナイト、 rn;鉛乍.ニー酸化チタン2(ど
の無機充填剤:粘1鉗調整剤;架橋削;老イヒμ[1−
斉11;などが含有されーでいてもよい。 軟膏剤,クリーム製剤の基剤としてGよミ・ンロウ。 油脂.ラノリン、白色ワセリン、)々ラフイン、フ。 ラスチベース,ゼレン50W(商品名) 、 i%4J
)JIWtlji酸,高級アルコール、乳化剤,マクロ
ゴーJし,カルボキシビニルポリマーなどが用し1られ
,る。これら基剤に薬物と吸収促進剤とが混合さね,て
軟膏邦1やクリーム製剤が得られる。混合時Gこむよ.
a・要Gこ応じでクロタミトン3流動ツマラフイン、ミ
IJスチン酸イソプロピル5 セノ\シン酸ジエチルな
どの月旨熔性溶解剤;精製水;エタノ−Jl/,多価ア
71zコール(例えばグリセリン)などの水溶性溶h¥
斉11;p)I調整剤;などが添加される。 ]1腔剤,点鼻剤,点眼剤が軟膏状やりIJ−ム4大で
ある場合には.−1〕記軟膏剤やクリーム製斉11の基
剤が用いられ,軟膏剤やクリーム剤と同I策の方ン夫で
調製される。溶液(懸濁液)やゼリー状である場合には
,例えば、エタノール、精製水,り゛IJコール頻に薬
物や吸収促進剤を溶解もしく番よ懸濁さセて所望の製剤
が得られる。トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム、ゼラチン、メチ1フ ルセルロース1 カルポキシメチノlノセルロース(C
MC)などを含有する溶液に薬物や吸収促進剤を溶8¥
1)しくは懸濁さ・Uる場合もある。 坐剤の基剤としてはカカオ脂.ノマーム油. −tフシ
油.分画ココナ・フシ油などO)油脂;ワセIlンなと
゛が使用される。上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一
に混合し,坐剤成型器を用いて所望の坐剤力(調製され
る。 (作用) 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくむま粘膜表面に
密着させると含有される薬物が容易番こ皮膚もしくは粘
膜を通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが
,吸収促進剤が皮膚もしく番よ寧古膜に作用し,その蛋
白質を変性さセ,含水率を上昇させて軟化させるためと
考えられる。そのたν)。 通常,薬物を透過しにくい皮膚表面の角質層1)軟化し
て含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収されると考
えられる。 必要な薬効を得るのに充分ス(Vの薬物が容易C、二吸
収されるため,従来のように大量の薬物を製剤中L’:
’is佇さ1!る公平:がない。つまり、薬物のハイ
オア・・・・イラヒリティが高い。このような経皮・御
粘j1り吸収促進効果;よ従来の吸収促進剤を用いたと
き、L &lもはるかに高い。さらに2本発明に用いろ
叫IIQ促進剤に1皮膚tに対する刺激性がなく安全+
71−が尚い。含有される薬1勿を変化さ()ることも
ない。 Jl /lll占の相溶1ノ1にも優れる。薬物と基剤
との相溶111に変化をりえないため、調製後の製剤か
ら薬物が析出するごともない。テープ製剤やバッチ剤と
したときには、吸収促進剤自体か粘着剤の粘着機能をイ
1(下さ(Lる11′と粘着剤の物性に悪影響をお上′
c11ずJ−ともない。 (実施例) l叉1・゛に本発明を実施例について説明する。 実施例1 (八)貼イ・1斉11(テープ製剤)の調製ニアクリル
酸2エチル−い1−シル40モル%、アクリル酸ブチル
50モル%およびビニルピロリドン10モル%からなる
ノ(重合体を25重V%の割合で含有する酢酸エチル溶
液を、ili、+製した。ごの溶液に共重合体(固形分
)](10i(【1部に土、fして、薬物とL7−(イ
ツトメタ2フ8重足部、吸収促進剤としてう・り口・イ
ルリ゛ル″’l 2/ン5車1d部を添加した。、\に
+ t:: ll111酸J’−ナルを廂スて固形分を
l 5 +1i)14%と12.密閉?i′ミb月′1
゛機内(−光分に攪(′1責−7だ。、−旧を11而が
ン111−ンl嶋円1さ4′またポリコニ千l・ンアL
ノソタレ−+1r)トソ1゛)ソイルレノ、−トに※乞
矧Aj玲の厚さがfiOlrm と八′ろ91うC,二
塗槓夏1−7゜70°Cのギアオーブンご20分間乾チ
・′ψiた。llら4′また粘着剤層表面に(t11β
ilf紙と17−(ポリ二l−千[/ンソ、fルムをラ
ミネートt7だ。、二のMl +?;II Il(は使
用11冒こ’/jl t!iff除去される。 (B)貼伺剤の1ノ111ヒ評価 ■薬物透過性h(験:(八)1口でliられノ、:貼イ
・1剤を用い、 in vil、ro絋鉱itlLル4
.7 、Lる薬物+3 A I’l試験を行なった。2
4時間後の薬物透+(う率(%)を表1に示す。試験法
器31次のとお〃)ごある。 in vitro絋敗セル鉱よる薬物透過性試験法:開
1−1径が25cmのフランツ膨拡itセルをイ1を備
する。 フランツ膨拡11シセルのレセプタ一部にはpl+ 7
.2に調整した生理食塩水を入れ、その外壁部には37
℃の温水を循環させてレセプタ一部の温度を−・定に保
つ。正常家兎(Mt)の脱毛処理した脇11■部の表皮
(4cmX4cm)tこ(八)項で得られた貼付剤の試
験1’+ <直径20cmの円形)を貼付し。 該表皮を+、ルに装着する。皮膚とレセプター液面との
間に気ン匈が入らないように注意してレセプター液&を
満たす。24時間後にレセプター液を4トンプリングし
、逆相系カラムを用いた高速液体り117トグラフイに
より薬物濃度を測定し。 トル記式から薬物透過率を算出する。 ■薬物血中温度:(A)項で得られた貼付剤を用い、
in vivo血中濡血中測度を次の方法で行なった。 その結果を図に示す。 in vivo血中濃度測定法:(A)項で得られた貼
付剤を60c、taの大きさに裁断し、これを正常家兎
(雄)の脱毛した背部の皮膚表面に貼イζjする。 1時間後、3時間後、6時間後、9時間後および24時
間後に家兎の耳介静脈から採血を行ない。 その血清中の薬物ン農度を逆用系カラ1、金剛いと高速
液体クロマ1グコ>フィーで測定する。 図から本実施例で1i)られる貼イ・t /Il+を用
いると薬物の血中流度が11°11<、薬物の皮膚透過
1ノ目、二優れ′Cいること力<f)力)る。248、
冒用[1士”(の血中ン農度曲線F面積(A Ll O
) aJ’、 (4474:!:!13!1)ng−1
ホ/m 7!であり、後j4にの吸収イ;11屯剤を加
えていない比較例5の(19]9±3fi9) ng・
11r/mρに比べて約2.5倍の高い値を示した。 ■薬物放出性試験:(A)項で17られた貼付剤を用い
、薬物放出性試験を次の方法で行なった。その結果を表
2に示す。 薬物h’!出性試験:(八)項で得られた貼イ・1剤を
直径521の円形に裁断し゛ζ試験Iを得る。 この試験片を恒l晶水槽内に37°Cに保ったTill
1.0の10mMリン酸緩衝液25(1m7!に浸漬
シ2゛(撹拌する。 10分後、20うン後、40分後、60分後、120分
後および180分後6こリン酸緩衝液を少h1ずつ採取
し。 逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグクフィーによ
り溶出薬物量を測定する。F記代から薬1ジノ溶出率を
算出ずろ。 1[6中を例 1− (八)貼イー1剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤と
17でオレイン酸ポリ第4−ジエチルアミドを用いたご
と以り口91実施例1(八)項と同様である。 (1()貼イ(1剤の性能評価 jj動物透過試験:本比較例(八)項で得られた貼(−
1剤を用い、実施例1(B)項のに準じて行なった。 その結果を表1に示す。 比較例η (^)貼付剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤として
尿素を用いたことlす外は実施例】(A)項と同様であ
る。 (1()貼付剤の性能評価 ■薬物透過1ノ1試験二本比較例(A)項で得られた貼
付剤を用い、実施例1(B)項■に準じて行なった。そ
の結果を表1に示す。 ■薬物放出1!4試験二本比較例(A)項で得られた貼
付剤を用い、実施例1(B)項■に(1!シて行なった
。その結果を表2に示す。 比較例−3 (A)貼イ・I剤(う−−ゾ1シ、′!剤)O)調製:
吸11ン促進剤としてアジピン酸シイツブI目ビルを用
いたこと以外は実施例1 (A) T(tと同様である
。 (R)貼付剤の性能評価 ■薬物透過性試験2木比較例(八)項で得られた貼付剤
を用い、実施例1(B)項O)に牛じて行なった。その
結果を表1に示す。 ■薬物放出性試験8木比41食例(A)項で111られ
た貼付剤を用い、実施例1 (n)項(肉に惟して行な
った。その結果を表2に示す。 ル較I− (八)貼伺剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤として
プロピレングリ:l−ルを用いたこと以外は実施例1(
A)項と同様である。 (B)貼(:1剤の(’I能評価 ■薬物透過性試験二本比較例(八)項で得られた貼付剤
を用い、実施例1(B)項■に車して行なっ24 、 た。その結果を表1に示す。 ■薬物放出性試験:木比較例(A)項で得られた貼イ・
1剤を用い、実施例1(B)項■に準じて行なった。そ
の結果を表2に示す。 比較例子− (八)貼付剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例1(A)項と同様である。 (Fl)貼付剤の性能評価 ■薬物透過性試験二本比較例(A)項で得られた貼?N
j剤を用い、実施例1(B)項■に準じて行なった。そ
の結果を表1に示す。 ■薬物血中濃度:本比較例(A) Ipで得られた貼イ
・1剤を用い、実施例1(8)項■に準じて行なった。 その結果を図に示す。 ■薬物放出性試験一本比較例(八)項で得られた貼付剤
を用い、実施例1 (B) 、項■に準じて行なった。 その結果を表2に示す。 (以下余白) 表1から、実施例1の貼付剤Cオ、吸収促進剤を含h’
(−2ない比較例5の貼付剤にトしへて約5倍の薬’
l′9)透過率を小ずことがわかる。従来の1!ル収イ
1ヒ進剤を含有ずイ)貼イ・1剤(,11−軒側1〜4
)と比較しても極め−r高い薬物透過率を示す。例えば
、アジピン酸ジ・イソプ1−1ピルを用いた場合に比べ
て約2.8倍。 Aし・イン酸ポリオキシエチルアミドを用いた場合に比
べて約3.3倍の薬物透過率を示し、ラウロイル→Jル
コシンが(fれた吸収促進剤であることが明らかである
。 (以下余白) 表2から実施例jの貼付剤tま吸収促進剤を含有しlζ
い比軸例5の貼付剤とほぼ同様の薬物放出性を示す、二
とがわかる。これは、吸収促進剤を添加しても薬物り粘
着剤との相溶性がほとんど変化しないためと考えられる
。 実施例? (八)貼イ・]剤(テープ製剤)の調製:スチレンーイ
ソプレンブロソク共重合体30重量部、テルペン樹脂7
0重V部、液状ポリイソプレン70重量部、硝酸イソソ
ルビド(薬物)6.8重に部およびN−カブr1イル4
Jルコシン(吸収促進剤)8.5重量部をトルエン1(
63重量部に溶解した。これをポリエステルフィルムに
塗布・乾燥して、粘着剤層の厚みが50メ719の貼付
剤を得た。 (It)貼イ・1剤の性能評価二本実施例(It)項で
得られた貼イー1剤を用い、実施例1(B)項■に準じ
て薬物透過1/1試験を行なった。ただし家兎表皮の代
わりにヌードマウスの脱毛処理した背部表皮を用いた。 その結果を表3に示す。 比較例−6− (A)貼イ・J剤(テープ製剤)のaJム(製:N−カ
ブ1−1イル4jルコシンを加え11かった、でとl〉
l外4.1実施例2(A)項と同様である。 (B)貼?=I斉11ノfノ1能d’f’ 411+
: 木It; N例(A) ’ri ?’ 得うれた貼
イ・j剤を用い、実施例2(It)rftと同様に行な
った。その結果を表3に示す。 実施例」− (A)貼伺剤(テープ製剤)の調jilJ 、ブチルア
クリレート55重品部、ブチルメタクリレ−1−35重
尾部、2〜エチルへキシルアクリ1ノー)10T1ti
t部からなる共重合体100重量部、ニス1リオール1
.6重量部およびパルミチル→ノルコシン5重量部を酢
酸エチル500重量部に加えて均一に混合した。これを
ポリエステルフィルムに塗布・乾燥して、粘着剤の厚み
が5(J/7mの貼付剤を得た。 (B)貼付剤の性能評価二本実施例(八)項で得られた
貼付剤を用い、実施例2(B)項と同様に行なった。そ
の結果を表3に示す。 几較−世17− (A)貼付剤(テープ製Ni+ )の羽製:バルミチル
(1月べ1シンを加えなかったこと以外は実施例3(八
)1rsと同様である。 (13)貼付剤の性能評価二本比較例(八)項で得られ
人:貼付剤を用い、実施例2(B)項と同様に行なった
。その結果を表3に示す。 表3 火絢例A (^)平削の調製ニジクロフェナックナトリウム(薬物
)5重量部、ラウロイルザルコシンナトリウJ、(吸収
促進剤)2重量部、カカオ脂93重量部を均一に混合し
2円筒状に成形して0.25gの平削を得た。 (I()平削の性能評価二本実施例(八)項で得られた
平削を家兎の肛門より投与し、経時的に耳介静脈より裸
面を行なった。その血漿をヘンゼンで抽出し5抽出物を
FCDガスクロマトグラフィに力41゜面漿中のジクロ
フェナソクナ1リウムの甲を4]す定した。その結果を
表4に示す。 北軒例鼾 (八)平削の調ヅ!:う1″月トイル→j−ルニlシン
ナ1−IJうムを加えなかった、−とlツタlは実施例
4(A)項と同様である。 (B)平削の1’l能評価:木実施例(八)項で得られ
た平削を用い、実施例4(B)項と同様に行なった。 その結果を表4に示す。 表4 (発明の効果) 本発明によれば、このように、特定の構造を有するN−
アシルザルコシンを吸収促進剤として製剤中に含有さ一
1!ろ、−とに61.幻、A;物の経皮もl、 <は経
粘膜吸収1ノ1に極めて優れた製剤が得られる。 ;を物の吸収性が優れているため、必要tf薬理効果4
得るために従来のように大量の薬物を製剤中に含有させ
る必要がない。用いられる吸収促進剤は皮膚や粘膜に対
する刺激性がないため、長時間詰イ・11ツてもかぶれ
が生じない。薬物を変質さセることもない。さらに、吸
収促進剤が原因となって薬物が析出したり、テープ製剤
の粘着物性が低下することもない。このような製剤では
1種々の薬物を経皮・経粘膜吸収させることができる。 そのため、含有される薬物の種類により各種の医療用に
効果的に利用されうる。 −4−一図面−Q簡、単方−説−叫 図は本発明製剤(テープ製剤)と吸収促進剤を含有しな
い製剤とをそれぞれ家兎の皮膚表面に貼付したときの薬
物の血中濃度の変化を示すグラフである。 以 」二
プロピレングリコーハ/)などσ)保湿剤−力」′リン
、ヘントナイト、 rn;鉛乍.ニー酸化チタン2(ど
の無機充填剤:粘1鉗調整剤;架橋削;老イヒμ[1−
斉11;などが含有されーでいてもよい。 軟膏剤,クリーム製剤の基剤としてGよミ・ンロウ。 油脂.ラノリン、白色ワセリン、)々ラフイン、フ。 ラスチベース,ゼレン50W(商品名) 、 i%4J
)JIWtlji酸,高級アルコール、乳化剤,マクロ
ゴーJし,カルボキシビニルポリマーなどが用し1られ
,る。これら基剤に薬物と吸収促進剤とが混合さね,て
軟膏邦1やクリーム製剤が得られる。混合時Gこむよ.
a・要Gこ応じでクロタミトン3流動ツマラフイン、ミ
IJスチン酸イソプロピル5 セノ\シン酸ジエチルな
どの月旨熔性溶解剤;精製水;エタノ−Jl/,多価ア
71zコール(例えばグリセリン)などの水溶性溶h¥
斉11;p)I調整剤;などが添加される。 ]1腔剤,点鼻剤,点眼剤が軟膏状やりIJ−ム4大で
ある場合には.−1〕記軟膏剤やクリーム製斉11の基
剤が用いられ,軟膏剤やクリーム剤と同I策の方ン夫で
調製される。溶液(懸濁液)やゼリー状である場合には
,例えば、エタノール、精製水,り゛IJコール頻に薬
物や吸収促進剤を溶解もしく番よ懸濁さセて所望の製剤
が得られる。トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム、ゼラチン、メチ1フ ルセルロース1 カルポキシメチノlノセルロース(C
MC)などを含有する溶液に薬物や吸収促進剤を溶8¥
1)しくは懸濁さ・Uる場合もある。 坐剤の基剤としてはカカオ脂.ノマーム油. −tフシ
油.分画ココナ・フシ油などO)油脂;ワセIlンなと
゛が使用される。上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一
に混合し,坐剤成型器を用いて所望の坐剤力(調製され
る。 (作用) 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくむま粘膜表面に
密着させると含有される薬物が容易番こ皮膚もしくは粘
膜を通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが
,吸収促進剤が皮膚もしく番よ寧古膜に作用し,その蛋
白質を変性さセ,含水率を上昇させて軟化させるためと
考えられる。そのたν)。 通常,薬物を透過しにくい皮膚表面の角質層1)軟化し
て含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収されると考
えられる。 必要な薬効を得るのに充分ス(Vの薬物が容易C、二吸
収されるため,従来のように大量の薬物を製剤中L’:
’is佇さ1!る公平:がない。つまり、薬物のハイ
オア・・・・イラヒリティが高い。このような経皮・御
粘j1り吸収促進効果;よ従来の吸収促進剤を用いたと
き、L &lもはるかに高い。さらに2本発明に用いろ
叫IIQ促進剤に1皮膚tに対する刺激性がなく安全+
71−が尚い。含有される薬1勿を変化さ()ることも
ない。 Jl /lll占の相溶1ノ1にも優れる。薬物と基剤
との相溶111に変化をりえないため、調製後の製剤か
ら薬物が析出するごともない。テープ製剤やバッチ剤と
したときには、吸収促進剤自体か粘着剤の粘着機能をイ
1(下さ(Lる11′と粘着剤の物性に悪影響をお上′
c11ずJ−ともない。 (実施例) l叉1・゛に本発明を実施例について説明する。 実施例1 (八)貼イ・1斉11(テープ製剤)の調製ニアクリル
酸2エチル−い1−シル40モル%、アクリル酸ブチル
50モル%およびビニルピロリドン10モル%からなる
ノ(重合体を25重V%の割合で含有する酢酸エチル溶
液を、ili、+製した。ごの溶液に共重合体(固形分
)](10i(【1部に土、fして、薬物とL7−(イ
ツトメタ2フ8重足部、吸収促進剤としてう・り口・イ
ルリ゛ル″’l 2/ン5車1d部を添加した。、\に
+ t:: ll111酸J’−ナルを廂スて固形分を
l 5 +1i)14%と12.密閉?i′ミb月′1
゛機内(−光分に攪(′1責−7だ。、−旧を11而が
ン111−ンl嶋円1さ4′またポリコニ千l・ンアL
ノソタレ−+1r)トソ1゛)ソイルレノ、−トに※乞
矧Aj玲の厚さがfiOlrm と八′ろ91うC,二
塗槓夏1−7゜70°Cのギアオーブンご20分間乾チ
・′ψiた。llら4′また粘着剤層表面に(t11β
ilf紙と17−(ポリ二l−千[/ンソ、fルムをラ
ミネートt7だ。、二のMl +?;II Il(は使
用11冒こ’/jl t!iff除去される。 (B)貼伺剤の1ノ111ヒ評価 ■薬物透過性h(験:(八)1口でliられノ、:貼イ
・1剤を用い、 in vil、ro絋鉱itlLル4
.7 、Lる薬物+3 A I’l試験を行なった。2
4時間後の薬物透+(う率(%)を表1に示す。試験法
器31次のとお〃)ごある。 in vitro絋敗セル鉱よる薬物透過性試験法:開
1−1径が25cmのフランツ膨拡itセルをイ1を備
する。 フランツ膨拡11シセルのレセプタ一部にはpl+ 7
.2に調整した生理食塩水を入れ、その外壁部には37
℃の温水を循環させてレセプタ一部の温度を−・定に保
つ。正常家兎(Mt)の脱毛処理した脇11■部の表皮
(4cmX4cm)tこ(八)項で得られた貼付剤の試
験1’+ <直径20cmの円形)を貼付し。 該表皮を+、ルに装着する。皮膚とレセプター液面との
間に気ン匈が入らないように注意してレセプター液&を
満たす。24時間後にレセプター液を4トンプリングし
、逆相系カラムを用いた高速液体り117トグラフイに
より薬物濃度を測定し。 トル記式から薬物透過率を算出する。 ■薬物血中温度:(A)項で得られた貼付剤を用い、
in vivo血中濡血中測度を次の方法で行なった。 その結果を図に示す。 in vivo血中濃度測定法:(A)項で得られた貼
付剤を60c、taの大きさに裁断し、これを正常家兎
(雄)の脱毛した背部の皮膚表面に貼イζjする。 1時間後、3時間後、6時間後、9時間後および24時
間後に家兎の耳介静脈から採血を行ない。 その血清中の薬物ン農度を逆用系カラ1、金剛いと高速
液体クロマ1グコ>フィーで測定する。 図から本実施例で1i)られる貼イ・t /Il+を用
いると薬物の血中流度が11°11<、薬物の皮膚透過
1ノ目、二優れ′Cいること力<f)力)る。248、
冒用[1士”(の血中ン農度曲線F面積(A Ll O
) aJ’、 (4474:!:!13!1)ng−1
ホ/m 7!であり、後j4にの吸収イ;11屯剤を加
えていない比較例5の(19]9±3fi9) ng・
11r/mρに比べて約2.5倍の高い値を示した。 ■薬物放出性試験:(A)項で17られた貼付剤を用い
、薬物放出性試験を次の方法で行なった。その結果を表
2に示す。 薬物h’!出性試験:(八)項で得られた貼イ・1剤を
直径521の円形に裁断し゛ζ試験Iを得る。 この試験片を恒l晶水槽内に37°Cに保ったTill
1.0の10mMリン酸緩衝液25(1m7!に浸漬
シ2゛(撹拌する。 10分後、20うン後、40分後、60分後、120分
後および180分後6こリン酸緩衝液を少h1ずつ採取
し。 逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグクフィーによ
り溶出薬物量を測定する。F記代から薬1ジノ溶出率を
算出ずろ。 1[6中を例 1− (八)貼イー1剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤と
17でオレイン酸ポリ第4−ジエチルアミドを用いたご
と以り口91実施例1(八)項と同様である。 (1()貼イ(1剤の性能評価 jj動物透過試験:本比較例(八)項で得られた貼(−
1剤を用い、実施例1(B)項のに準じて行なった。 その結果を表1に示す。 比較例η (^)貼付剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤として
尿素を用いたことlす外は実施例】(A)項と同様であ
る。 (1()貼付剤の性能評価 ■薬物透過1ノ1試験二本比較例(A)項で得られた貼
付剤を用い、実施例1(B)項■に準じて行なった。そ
の結果を表1に示す。 ■薬物放出1!4試験二本比較例(A)項で得られた貼
付剤を用い、実施例1(B)項■に(1!シて行なった
。その結果を表2に示す。 比較例−3 (A)貼イ・I剤(う−−ゾ1シ、′!剤)O)調製:
吸11ン促進剤としてアジピン酸シイツブI目ビルを用
いたこと以外は実施例1 (A) T(tと同様である
。 (R)貼付剤の性能評価 ■薬物透過性試験2木比較例(八)項で得られた貼付剤
を用い、実施例1(B)項O)に牛じて行なった。その
結果を表1に示す。 ■薬物放出性試験8木比41食例(A)項で111られ
た貼付剤を用い、実施例1 (n)項(肉に惟して行な
った。その結果を表2に示す。 ル較I− (八)貼伺剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤として
プロピレングリ:l−ルを用いたこと以外は実施例1(
A)項と同様である。 (B)貼(:1剤の(’I能評価 ■薬物透過性試験二本比較例(八)項で得られた貼付剤
を用い、実施例1(B)項■に車して行なっ24 、 た。その結果を表1に示す。 ■薬物放出性試験:木比較例(A)項で得られた貼イ・
1剤を用い、実施例1(B)項■に準じて行なった。そ
の結果を表2に示す。 比較例子− (八)貼付剤(テープ製剤)の調製:吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例1(A)項と同様である。 (Fl)貼付剤の性能評価 ■薬物透過性試験二本比較例(A)項で得られた貼?N
j剤を用い、実施例1(B)項■に準じて行なった。そ
の結果を表1に示す。 ■薬物血中濃度:本比較例(A) Ipで得られた貼イ
・1剤を用い、実施例1(8)項■に準じて行なった。 その結果を図に示す。 ■薬物放出性試験一本比較例(八)項で得られた貼付剤
を用い、実施例1 (B) 、項■に準じて行なった。 その結果を表2に示す。 (以下余白) 表1から、実施例1の貼付剤Cオ、吸収促進剤を含h’
(−2ない比較例5の貼付剤にトしへて約5倍の薬’
l′9)透過率を小ずことがわかる。従来の1!ル収イ
1ヒ進剤を含有ずイ)貼イ・1剤(,11−軒側1〜4
)と比較しても極め−r高い薬物透過率を示す。例えば
、アジピン酸ジ・イソプ1−1ピルを用いた場合に比べ
て約2.8倍。 Aし・イン酸ポリオキシエチルアミドを用いた場合に比
べて約3.3倍の薬物透過率を示し、ラウロイル→Jル
コシンが(fれた吸収促進剤であることが明らかである
。 (以下余白) 表2から実施例jの貼付剤tま吸収促進剤を含有しlζ
い比軸例5の貼付剤とほぼ同様の薬物放出性を示す、二
とがわかる。これは、吸収促進剤を添加しても薬物り粘
着剤との相溶性がほとんど変化しないためと考えられる
。 実施例? (八)貼イ・]剤(テープ製剤)の調製:スチレンーイ
ソプレンブロソク共重合体30重量部、テルペン樹脂7
0重V部、液状ポリイソプレン70重量部、硝酸イソソ
ルビド(薬物)6.8重に部およびN−カブr1イル4
Jルコシン(吸収促進剤)8.5重量部をトルエン1(
63重量部に溶解した。これをポリエステルフィルムに
塗布・乾燥して、粘着剤層の厚みが50メ719の貼付
剤を得た。 (It)貼イ・1剤の性能評価二本実施例(It)項で
得られた貼イー1剤を用い、実施例1(B)項■に準じ
て薬物透過1/1試験を行なった。ただし家兎表皮の代
わりにヌードマウスの脱毛処理した背部表皮を用いた。 その結果を表3に示す。 比較例−6− (A)貼イ・J剤(テープ製剤)のaJム(製:N−カ
ブ1−1イル4jルコシンを加え11かった、でとl〉
l外4.1実施例2(A)項と同様である。 (B)貼?=I斉11ノfノ1能d’f’ 411+
: 木It; N例(A) ’ri ?’ 得うれた貼
イ・j剤を用い、実施例2(It)rftと同様に行な
った。その結果を表3に示す。 実施例」− (A)貼伺剤(テープ製剤)の調jilJ 、ブチルア
クリレート55重品部、ブチルメタクリレ−1−35重
尾部、2〜エチルへキシルアクリ1ノー)10T1ti
t部からなる共重合体100重量部、ニス1リオール1
.6重量部およびパルミチル→ノルコシン5重量部を酢
酸エチル500重量部に加えて均一に混合した。これを
ポリエステルフィルムに塗布・乾燥して、粘着剤の厚み
が5(J/7mの貼付剤を得た。 (B)貼付剤の性能評価二本実施例(八)項で得られた
貼付剤を用い、実施例2(B)項と同様に行なった。そ
の結果を表3に示す。 几較−世17− (A)貼付剤(テープ製Ni+ )の羽製:バルミチル
(1月べ1シンを加えなかったこと以外は実施例3(八
)1rsと同様である。 (13)貼付剤の性能評価二本比較例(八)項で得られ
人:貼付剤を用い、実施例2(B)項と同様に行なった
。その結果を表3に示す。 表3 火絢例A (^)平削の調製ニジクロフェナックナトリウム(薬物
)5重量部、ラウロイルザルコシンナトリウJ、(吸収
促進剤)2重量部、カカオ脂93重量部を均一に混合し
2円筒状に成形して0.25gの平削を得た。 (I()平削の性能評価二本実施例(八)項で得られた
平削を家兎の肛門より投与し、経時的に耳介静脈より裸
面を行なった。その血漿をヘンゼンで抽出し5抽出物を
FCDガスクロマトグラフィに力41゜面漿中のジクロ
フェナソクナ1リウムの甲を4]す定した。その結果を
表4に示す。 北軒例鼾 (八)平削の調ヅ!:う1″月トイル→j−ルニlシン
ナ1−IJうムを加えなかった、−とlツタlは実施例
4(A)項と同様である。 (B)平削の1’l能評価:木実施例(八)項で得られ
た平削を用い、実施例4(B)項と同様に行なった。 その結果を表4に示す。 表4 (発明の効果) 本発明によれば、このように、特定の構造を有するN−
アシルザルコシンを吸収促進剤として製剤中に含有さ一
1!ろ、−とに61.幻、A;物の経皮もl、 <は経
粘膜吸収1ノ1に極めて優れた製剤が得られる。 ;を物の吸収性が優れているため、必要tf薬理効果4
得るために従来のように大量の薬物を製剤中に含有させ
る必要がない。用いられる吸収促進剤は皮膚や粘膜に対
する刺激性がないため、長時間詰イ・11ツてもかぶれ
が生じない。薬物を変質さセることもない。さらに、吸
収促進剤が原因となって薬物が析出したり、テープ製剤
の粘着物性が低下することもない。このような製剤では
1種々の薬物を経皮・経粘膜吸収させることができる。 そのため、含有される薬物の種類により各種の医療用に
効果的に利用されうる。 −4−一図面−Q簡、単方−説−叫 図は本発明製剤(テープ製剤)と吸収促進剤を含有しな
い製剤とをそれぞれ家兎の皮膚表面に貼付したときの薬
物の血中濃度の変化を示すグラフである。 以 」二
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・経
粘膜製剤であって、 該吸収促進剤がN−アシルサルコシンであり、該アシル
基は炭素数5〜17の脂肪族炭化水素基がカルボニル基
に結合した形態である、 経皮・経粘膜製剤。 2、前記吸収促進剤を0.01〜30重量%の割合で含
有する特許請求の範囲第1項に記載の経皮・経粘膜製剤
。 3、支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を含
有する粘着剤層が設けられた特許請求の範囲第1項に記
載の経皮・経粘膜製剤。 4、前記粘着剤がアクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤
である特許請求の範囲第3項に記載の経皮・経粘膜製剤
。 5、前記アクリル系粘着剤が、炭素数4〜18のアルキ
ル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステルの(
共)重合体および/または炭素数4〜18のアルキル基
を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステルと他の官
能性モノマーとの共重合体であり、該粘着剤中に(メタ
)アクリル酸アルキルエステルが(共)重合成分として
50重量%以上の割合で含有される特許請求の範囲第4
項に記載の経皮・経粘膜製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60236915A JPH0753670B2 (ja) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | 経皮・経粘膜製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60236915A JPH0753670B2 (ja) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | 経皮・経粘膜製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6296430A true JPS6296430A (ja) | 1987-05-02 |
JPH0753670B2 JPH0753670B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=17007635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60236915A Expired - Fee Related JPH0753670B2 (ja) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | 経皮・経粘膜製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0753670B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02102656A (ja) * | 1988-10-11 | 1990-04-16 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
JPH0344327A (ja) * | 1989-07-10 | 1991-02-26 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
WO1995017896A1 (fr) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Akzo Nobel N.V. | Preparation pour absorption par voie percutanee |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61210024A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 外用塩酸ニカルジピン製剤 |
JPS61254532A (ja) * | 1985-05-02 | 1986-11-12 | Showa Denko Kk | 経皮吸収性を高めた皮膚外用剤 |
-
1985
- 1985-10-23 JP JP60236915A patent/JPH0753670B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61210024A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 外用塩酸ニカルジピン製剤 |
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JPH0344327A (ja) * | 1989-07-10 | 1991-02-26 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
WO1995017896A1 (fr) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Akzo Nobel N.V. | Preparation pour absorption par voie percutanee |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0753670B2 (ja) | 1995-06-07 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |