JPS6296424A - 改良された抗炎症組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、改良された抗炎症組成物および、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−メチオニンまたは５′−グアニル酸、またはそ
れらの薬学的に受容できる塩と組み合わせた、ピロキシ
カム（ｐｉｒｏｚｉｃｔｔｍ）　−１ｆｒＵイの薬学的
に受容できる堪（特ＶＣピロキシカムのエタノールアミ
ン塩）のような非−ステロイド系抗炎症剤を用いる炎症
を治療ｔ−るｈ−法（Ｃ関連する。

ここ捷たはこの中の他の場Ｉすｔで便用される総称は、
１９　ｓ　４年メリーランド州ロソタビル、ツー・ニス
・ファーマコ破イアル・コンペッツ３フ社ｃｔａ。

Ｓ、ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａＬ　　Ｃｏｎｖｅｎｔｉ
ｏｎ　　Ｉｎｃ、）、グリフイスス（ａｒｉ、ｆｆｉｔ
ｈｇ）　’ＩＡｈ、ｆ−ＵＳＡＮ−アンド・ザ・ＵＳＰ
・ディクショナリイ・オブ・ドラッグ・ネイムズ（ｔｈ
ｅ　ＵＳＡＮ　　ａｎｄ　ｔｈｔｔ　ＵＳＰ　　Ｉ）ｉ
ｃ−ｔｉｏｎａｒｙ　　ｏｆ　ｆ）ｒｕｇ　Ｎａｍｅｓ
　）、　１９６１−１９８１゜からのものであり、およ
び／−またはザ・メルク・インデックス（Ｔｈｅ　Ｍａ
ｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　）第１０版中に第一の名として出
ている。式 ４−４１−するピロキシカムｆ（対するこれに代わる系
統名は、４−ヒドロキシ−２−メチル−Δｔ−２，−ピ
リジニル−２＃−１，２−ペンシナアジツー３−カルボ
Ａ−ザミド１，１−ジＡギンドである。〔ザ・メルク・
インデックス（７’Ｊｔｅ　Ａ、ｆｅｒｃｋ　Ｉｎ、ｄ
ｅｘ　）第１０版、モノグラフ第７３７８号およびぜ一
ジＲＥａ−６ｓ　］。式 （ｉ［する５′−グ゛γニル酸に対する別名は、グアノ
シン５′−リン酸およびグアニンリボサイド−５−リン
酸である［］メルク・インデックス（Ｍａｒ：ｋＩｎｄ
ｅｘ　）、第１０版〕。

従来の技術　　発明の解決しようとする問題点潰瘍を含
む宥腸蘭１孜１・工、通請、いろいろな程度で、抗炎症
剤と関連する副作用である。多くの場合に、こうした抗
炎症治療を必要とする人々は、そのような副作用に対す
る彼らの感受性のために、そのμ恵金受汀ることをｖｊ
１ザられる。今回の非−ステロイド系抗炎症剤と５′−
ダアニル識またはＮ−アセチルーＬ−メチオニンとの組
み合わくにより、上記の冑湯禅激または潰鵞全予切また
・・ま改善しながら望ましい抗炎症治療を行ｉうことか
できる。

ザ・メルク・インデックス（Ｔｚｇ　ＭｇｒｃｋＩｎｄ
ｅｘ：）、第１０版に記載すれたよって、ＤＬ形のＮ−
アセチルメチオニノは脂肪肝治療剤（ｌｉｐｏｔｒｏｐ
ｉｃ　）として治ｇｌＣ便用され、一方二ナトＩＪウム
塩の杉の５′−グアニル醗は香禾省強剤として使用さｎ
る。非ステロイド系５ｃ灸症剤の胃の副作用金、東少さ
ぜるためまたはどんな場合でも潰瘍の効果金説少さぞＳ
たわ、のこれらの化合物の使用に、、！ｉ備がある公知
の報告はをい、Ｎ−アセチルーＬ−グルタミンせたばＮ
−アセチル−１，−カッシンＣＮ−（Ｎ−７セチルーベ
ーーｙ　−７：ｌニル）−Ｌ−ヒスチジン〕のアルミニ
ウムｆ７，１　（Ｎ　−アセナル−Ｌ−カルノシンまた
はＬ−カルノシン自体ではない）は、一定の抗炎症剤に
よるラットにおける冑漬偶の悪化を妨げることが報告さ
れた。

〔タナ力（Ｔａｎａｋａ）外、Ｊａｐａｎ　Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ　。

第３２巻第３０７−３１３−？−ジ（１９８２）；クニ
ミ（Ｋｕｎｉｍ、ｉ　）外、同ト、第４６９−４７７−
ｅ−シ（１９ｓ　２　）　）。一方、メチオニンを含む
一定のアミノｍｔｔ１、インドメタシンの皮下注射によ
り誘発される冑腸情瘍を抑制すること〔ウリシダ＝　（
Ｕｒｉｓｈｉｄａｎｉ　）外、Ｊａｐａｎ　Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ　。

２７、第３１６−３１９ページ（１９７７））およびラ
ットにおりるアスピリン浴液の胃粘膜損傷に有利な幼米
をイＪ゛することしリム（Ｌｉｍ）ｔＡ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　６８　＋第２９５−２９ｓ−ｔ
’−ジ（１９７９））が軸間されている。

問題を解決するための手段 本発明は、冑の抗刺激ならびに潰瘍抑制訴の、Ｎ−ア七
ナルーＬ−メナオニンまたけ５′−グアニル酸、４たげ
その薬学的に受容できる塩、と組み合わ−Ｖた抗炎症１
ｔのビーキシカムまたはその薬学的ｅこ受答できる塩、
より成る、改良された抗炎症組成物にＩＪ゛」する。

本発明は−また、ヒトを含む哺乳動物Ｖ（おける改良さ
れた炎症の治療法にも関連し、この方法は、抗炎症喰の
上１１２ビロキ７カムまたは塩を用いた治療に加えて、
冑の抗Ｉｎ：ならびに潰瘍抑制檜の上ＭＬグアニル＃菅
たは塩を用いる治療、より成る。

この中で用いられるとき、「薬学的に受容できる堝」は
一般に、アルカリ金橋塩、例えばナトリウムおよびカリ
ウム；アルカリ土類位ｐＡ塩、例えばカルシウムオヨび
マグネシウム：アンモニウム塩；および有機塩基、例え
ばエタノールアミン、ベンザシン（Ｎ、Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン）、コリン、ジェタノールアミン、
エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン
）、べｊｌｊｌｉン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）
、ジエナルアミン、ピペラジンおよびトロメタミン（２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジ
オール）のＪ二つなアミン類、との塩；のような陽イオ
ン性塩を指そうとするものである。

好ましい塩は、ピロキシカムのエタノ−ルアミノ塩（米
国％杆第４．４３４．１６４号）、および５′−グアニ
ル酸のほとんど中性のニナトリウムおよび二カリウム塩
ならびにＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンのナトリウムお
よびカリウム塩、である。先行技術で特定的には得られ
ていないこれらの塩は、化学技術分野において周知の中
和、濃縮、抽出、沈殿および結晶化といった標準法にＪ
：り好易に製造される。

作用 この改良式れた製剤の、ピロキシカムにヨリ誘発される
胃刺激および潰瘍抑制における臨床値は、適当な動物研
究により反映される。試験化合物のこうした誘発された
冑病変を予防または低下させる能力が決定された典型的
な実験工程成績表は、下記の特定の実施例中に見出され
る。

本発明は容易に実施きれる。ピロキシカム（または当量
のその塩）はその通常の範囲、例えば０．１ないし１〜
／籍／日で、一般には単−日用量として、哺乳動物、特
にヒト、に投与される。グアニル酸（または５縫のその
塩）は、所埴ならば単一または数回に分けた日用量で別
罠投与することができるのであるが、普通０．４４−４
ｏ／ｋｙ／日の範囲内で投与される。アセナルメチオニ
ン（または当量のその塩）は、比較的高い用ｔ（３−７
０■／に９／日の範囲内）が一般に用いられることを除
けば同様である。

好１しく好都合には、ピロキシカム剤およびグアニル酸
捷たはアセチルメチオニンは、単一の合わせた処方で共
投与される。これは、非経口投与に適した形であり得る
が、好運しくは経口投与に適した形である。合わせた剤
形中の谷薬剤の割合は、必要に応じ単一または分割日用
量に適する曾て単独に投与されたときの各薬剤の総目用
陵の比になるであろう。単−日用量がピロキシカムの長
い生体内半減期の点からみて好ましい、最も好ましい組
み合わせは、５′−グアニル酸のニナトリウムまたはニ
カリウム塩あるいは、Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンの
ナトリウムまたはカリウム塩と和み合わせたピロキシカ
ムのエタノールアミン塩である。

好ましい経口投与では、平均の成人患者に対するピロキ
シカムのｉｔ（または相当する塩）は、一般に、グアニ
ル酸２５ないし３ｏｏＯ＊／日またはアセチルメチオニ
ン２００ないし５０００■／日（加えない場合にはこの
副作用に敏感な患者ではピロキシカムによりひき起こさ
れることができた。冑腸の刺激または１１１瘍を抑制す
るのに一般に十分な奮）と組み合わせて５−５０■／日
の範囲であろう。もちろん、特別な場合には、これらの
範囲外の用量が診療する医師の自由で投与されるであろ
う。

組み合わせた化合物は単独で、あるいはさらに薬学的に
受容できる担体または希釈剤と組み合わせて、投与され
る。経口使用には、適当な製薬用キャリヤーとしては不
活性希釈剤または賦形薬があり、これによって錠剤、粉
末、カプセル剤、およびこれに類するもののような剤形
を形成する。

これらの薬剤組成物は、所−ｐならば、香味料、結合剤
、賦形剤およびこれに類するもののような付加成分ｋ　
’Ａ−有することができる。例えば、クエン酸す）　Ｉ
Ｉウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、でん粉
、アルギン酸↓；よび一定の複合珪酸塩のような種々の
崩解剤、ポリ−ビニルピロリドン、庶糖、ゼラチンおよ
びアラビアゴムのような結合剤、とともに使用される。

をらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル４ｋｅ、
ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤が【７げしげ錠剤
化のために有用である。１■１様な型の固体組成物は−
チた、軟質で固く詰めたゼラチンカプセル甲の光てん剤
と【。

て使用することもできる。このために好ましい物質ＶＣ
は、乳ａＩオよび高分子縫ボリエナレ／グリコールがあ
る。

本発明は、Ｆ記の実施例によって具体的に駅、明される
。しかしながら、本発明がこれらの実施例の特定の細部
に限定されないことは理解されるべきである。

実施例 ラットにおけるピロキシカムに誘発きれた冑の豹変に関
する５′−グアニル酸二ナトリウムの保護幼果 ＣＩ）系統〔スブラーグーダウリイ（Ｓｐｒａｇｕｇ−
１）ａ、ｗ　ｌ　ｅ　Ｖ　）　］の、体重１．４０−１
６０グラムの成熟り、、　′＃、雄の“％舛病原体を持
たない”ラットを、チャールズ・リバー・ブリーディ／
ダ・ラボラトリイズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂ
ｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏ−ｒｉｅａ）　にュ
ーヨーク州、キングストン）から得た。この動物をほぼ
１４間馴化し１、こ扛らが体重２０（１−２２５グラム
に達した時試験した。ラットを１６時間絶食さ、ぜ、そ
の半均体重に関１７て規格化された１０匹の動物より成
る群に無作為に分けた。

０．１％メチルセルロース水浴液（ｐＨ−６，８）２ａ
ｇ中のピロキシカム（エタノールアミン塩）を１回の１
２０〜／匈用喰で経口投与することにより、これらの動
物に胃潰瘍を起こさせた。５′−グアニル酸ニナ）　Ｉ
Ｊウムを９けでいる動物は別ＶＣ１−１どんと同時ｆｆ
：　＋Ｈ加の回−媒質２ｍＪ中の・■二の薬剤を受けた
。６時間牛後に、こｔｌらの動物を頚ｔｆｌｉ脱［”１
により犠牲（／（１〜て剖検１〜．＋、Ｗｔ夕ｉ科的Ｖ
ＣＨｉ−ノミ（，２、大号曲ＶＣＩｔｋつて解剖１，２
、冷水ですすいだ。この冑を線状ならびに点状病変の両
刀について個々に市ｉ録した。病変の総数全配録用に使
用した。谷ラット群から得たデータを、総冑病変の半均
数十／−標準誤差のバ［Ｍ後に分析した。得られたＩ′
ｔｈは一チｋ、不対データ（ｎｏｎ−ｐａｉｒｅｄ　ｄ
ａｔａ）に対するトウティルトの（ｔｗｏ−ｔａｇｅｄ
　）スチューデントのＴ−試験により、ピロキシカムの
みを受けた対照と比較した。ビロギシカムー訪発泄瘍に
対するグアニル酸塩の保護幼果はｆｆｌに示されている
。これらのデータは、５−グアニル酸二ナトＩＪウムが
健康な絶食ラットに１５けるピロキシカムＶＣ誘発され
た冑病変を有意に減少させることを示す。

ａ　対照を言むすべての動物が、ピロキシカムのエタノ
ールアミン塩１２０■／にｇを受けた。

ｂ　半均値’ｘ十／−標準誤差（ＳＥ）を表わす。

Ｃ不対データに対するスチューデントのトゥーデイルド
Ｔ−試験により決定をノ１だもの。

ｄ　自緋回帰分仇ｅζより河１榊されたとき。

２０■／に９というＥＤｓｏ　（対照前病変の５０％を
抑制するために必要とされるダアニル酸の用量）が決定
された。

ラットにオーＳけるピロキシカムに特発された胃の病変
に関するＮ−アセチル−Ｌ−メナオ＝７（ｒ）保Ａｒ１
１Ｊの実施例の方法により、ラットＫＪ６けるピロキシ
カムに特発された胃の病変に関するＮ−アセチル−Ｌ−
メチオニンの保膿幼果を決定１．た。結果を衣Ｈに示す
。

Ｇ　対照を含むすべての動物はピロキシカムのエタノー
ルアミン１ｍ１２０＃／鱈を受けた。つみ　平均値ｘ＋
／−標準誤差（ＢＥ）を衣わう゛。

Ｃ不対データｔｉｃ対するスチューデントのトウーデイ
ルドＴ−試験により決定。

ｄＥＩ）ｗ　（対照の冑の病変の５０％ｏ＆’抑制する
ために必要とされるＮ−アセチルメチオニンの用量）ハ
、１００−３３３１１１；／／ｋＶの範囲内である。

実施例３゜ 下記の成分を下記の重１割合で合わせる：ビロキシカム
（微粉砕）２０ 炭酸ツノルシウム　　　　　　　　　２５０この混合物
を児全に混合して均一な粉末を得る。

ピロキシカム２０９およびＮ−アセチル−Ｌ−メチオニ
ン１０００■を含有する軟質ゼラチンカプセルは、適当
な大きさにしたカプセルにこの配合物１７００１ｊＱを
充てんすることにより製造される。

硬質ゼラチン充てんカプセルを製造するには、所望量の
各活性成分を含有する標準サイズのゼラチンカプセルを
都合よく満たすように、不活性成分の量を調整する。

実施例４゜ −Ｆ　Ｍ＋：の成分を下記の重音割合で合わせる：とう
もろこしでん粉　　　　　４７７．９１ステアリン酸マ
グネシウ　　　　　４ ム この混合物を児全に混合して均一な粉末を形成させる。

こうして得られる配合物を、適当なサイ（１日） ズに［，７た硬質ゼラチンカプセル内に詰め（充てん量
１ｔｏｏｑ）、ＰＪＴ望効力の各活性成分を含イ〕する
カプセルを得る。

実施例５ 下目［シの成分ケ、下記の重量割合で合わせる：ピロキ
シカム（微粉砕）２０ ５′−グアニル酸　　　　　　　　　１５０この混合物
を完全に混合して均一な粉末を得る。

こう【〜で得られる配合物（充てんｆ８００〜）を、適
当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに詰めて、所望の効
力のカプセルを得る。

実施例６゜ ルＩ！１１！（２０〜） 下記の成分を、下記の重量割合で合わせる：ピロキシカ
ムエタノール　　　　２３．６８乳糖　　　　　　　　
　　　　　１８２ヒドロギシブロビル　　　　　　　　
３メー１ルーしルμｍス ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４混合物を完全
に混合ｌ−て均一な粉末を形成させる。重量で２５０■
に相当する測定容量のこの粉末を、圧縮（７て所望の効
力の各活性成分を含有する錠剤とする。

実施例７゜ −Ｆ記の成分を、下記重曹割合で合わせる：Ｎ−アセチ
ルーＬ−メチ　　　　２７８６オニンσ）ナトリウム地 乳糖　　　　　　　　　　　　　２３５．３ヒドロキシ
ゾロビルメチ　　　　　４ ルセルロース でん粉グリコール酸　　　　　　１６ −Ｊ　トリウム ステアリン酸マグネシウム　　　　　５この混合物を完
全に混合して均一な粉末を形成させる。重量で３００〜
に相当する測定容量の粉末を圧縮して、ＰＪＴ望効力の
各活性成分を含有する錠剤とする。

実施例８゜ ルｌ！ｆｆ（５０〜） 下記の成分を、下記の重曹割合で合わせる：ピロキシカ
ム　　　　　　　　２０ ヒドロキシプロピルメチ　　　　　４ ルセル　ロ　−ス ステアリン酸マグネシウム　　　　　５このｍ、−８物
を混合して均一な粉末とし、型開−で３４５ｍ９に相当
する測定容量の錠剤に圧縮して、各薬剤で所望の効力を
持つ錠剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）抗炎症量のピロキシカムまたはその薬学的に
   受容できる塩；および （ｂ）胃の抗刺激ならびに潰瘍抑制量の５′−グアニル
   酸またはＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン、またはその薬
   学的に受容できる塩； より成る、改良された抗炎症組成物。 ２）ピロキシカムがそのエタノールアミン塩の形である
   、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３）ピロキシカムがその遊離のエノール形をしている、
   特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４）抗刺激成分が、その二ナトリウムまたは二カリウム
   塩の形の５′−グアニル酸である、特許請求の範囲第１
   項に記載の組成物。 ５）抗刺激成分がその二ナトリウム塩の形の５′−グア
   ニル酸である、特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ６）抗刺激成分が二ナトリウム塩の形の５′−グアニル
   酸である、特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ７）抗刺激成分が、ナトリウムまたはカリウム塩の形の
   Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンである、特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ８）抗刺激成分が、ナトリウムまたはカリウム塩の形の
   Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンである、特許請求の範囲
   第２項に記載の組成物。 ９）Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンがナトリウム塩の形
   である、特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０）抗刺激成分が遊離酸の形のＮ−アセチル−Ｌ−メ
   チオニンである、特許請求の範囲第３項に記載の組成物
   。