JPS63185987A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤

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JPS63185987A
JPS63185987A JP62015460A JP1546087A JPS63185987A JP S63185987 A JPS63185987 A JP S63185987A JP 62015460 A JP62015460 A JP 62015460A JP 1546087 A JP1546087 A JP 1546087A JP S63185987 A JPS63185987 A JP S63185987A
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JP
Japan
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hydrogen atom
amino
carboxy
methyl
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Application number
JP62015460A
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English (en)
Inventor
Kazuo Kato
和夫 加藤
Kimihiro Murakami
村上　仁啓
Hidenori Mochizuki
英典 望月
Suguru Mochida
持田　英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は一般式（１） （式中　Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し、Ｒ
２およびＲ３は同一または異なっていてよく、それぞれ
水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ２およ
びＲ３が共同してイソプロピリデン基を表し　Ｒ４およ
びＦＬ５は同一または異なっていてよく、それぞれ水素
原子またはカルボキシ保護基を表し　Ｒｅは水素原子、
水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニル基、カルボキ
シル基または保護されたカルボキシル基を表し　Ｒ７は
水素原子、メチル基、カルボキシル基、保護されたカル
ボキシル基、カルボキシメチル基または保護されたカル
ボキシメチル基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔ　
Ｉ　）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表
されるセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物お
よび塩の水和物ならびにこれらの製造法に関する。本発
明はさらに該セファロスポリン誘導体を含有することを
特徴とする感染症の治療および予防のための製剤に関す
る。
「従来の技術」− セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭＲ５Ａ）が年
々増加の傾向にある。
「発明が解決しようとする問題点」 この様な背景に鑑み２本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし９本発明を完成した。
ｒ問題点を解決するための手段」 本発明は、セファロスポリン骨格の３位置換基として、
Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン環を有する置
換基を選択し、また７位置換基として、２−カルボキシ
−３，４−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ構
造を有する置換基を選択したことに基づく。
一般式（１）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し２式中、　ＩＬＩ　、　［’ｔ２　、　［３、ｒ
ｔ’および波線の結合は前記と同一の意味を有する。）
互変異性の関係にあることが知られており、一般に両者
は同一物質として扱われているため９本発明においては
９両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表して
いる。従って、一般式（１）で表される本発明化合物は
、この両互変異性をも包含するものである。
一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、セフェム＊ｔ８−７位置換基のカルボキシル
基、セフェム骨格３位置換基に含まれるカルボキシル基
またはヒドロキシスルホニル基のいずれの塩であっても
良い。
また一般式（１）の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モノ塩の
場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノチアゾ
ール部分が塩を形成していても良く、またセフェム骨格
３位置換基に含まれる塩基１例えば、トリアゾロピリミ
ジン環等が塩を形成していても良い。一般式（りで表さ
れる本発明化合物は、シン異性体：（式中、Ｒ１、Ｂ２
　、Ｂ３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）と
して、またはアンチ異性（式中、　ｒｔｔ　、　＋ｔ２
．　［３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）と
して、またはこれら異性体の混合物として存在しつる。
とりわけシン異性体が好ましく、シン異性体が主要部分
を占めている混合物もまた好ましい。
一般式（目）で表される本発明化合物において。
アミノ保ＩＪＦｉとしては９例えばホルミル、アセチル
、クロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシＩＩ　ｇ１基とし
ては、エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、
ここでエステルとしては９例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル
、あるいはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステ
ル、トリフェニルメチルエステル等のアラルキルエステ
ルが挙げられる。またカテコール保護基としては。
例えば、ベンジル等のアラルキル基、メトキシメチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル等のアルコキシアルキ
ル基、あるいはアセチル、クロロアセチル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアシル基
、イソプロピリデン等のアルキル基が挙げられる。これ
ら保護基のなかでも、各種の操作、保護体の合成、脱保
護の条件等を総括的に考えると、アミノ保護基としてホ
ルミル基、カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエ
ステル、カテコール保護基としてイソプロピリデン基の
１更用が好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
方法Δ 一般式（ＩＩＩ　） （式中　１５．１６およびＲ７は前記と同一の意味を有
する。）で表される化合物と、一般式（ｔＶ　）（式中
、　［１、Ｒ２，Ｒ３、ｌＬ４および波線の結合は前記
と同一の意味を有する。）で表される化合物とを反応さ
せることによって製造することができる。
本製造法において、一般式（ＩＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体と
することもできる。
また一般式（ＩＶ　）で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤２例えばオキシ塩化リン、Ｎ。
Ｎｏ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
５−フェニル−イソキサゾリウム−３°−スルホネート
等を用いて、一般式（ＩＩＩ　）の化合物と反応させる
こともでき、またこの酸を適当な反応性誘導体とした後
、一般式（ＩＩＩ　）の化合物と反応させることもでき
る。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、アジド、酸無水物、活性エステル（例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および活性ア
ミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの例を
挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ　）の化合物と一般式（ＩＶ　’）の化
合物−との反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオ
゛キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。脱酸剤としては、有機溶媒系においては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアニリン等が
、水系においては水性アルカリ、好ましくは水酸化ナト
リウム。
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＶ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（ｉｔ　＞で表される化
合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造
法に従って合成することができる。また９本製造法で使
用する一般式（ＩＶ　）で表される化合物は後述の方法
り、方法Ｅまたは方法！７と同様の方法で合成すること
ができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｉ３ 一般式（Ｖ） （式中、　ＩＮ’、　ｉｔ５．　［３，ｉｔ７および波
線の結合は前記と同一の意味を有する。）で表される化
合物と、一般式（ＶＩ） （式中、　ｉｔ２．　ｉｔ３およびＲ４は前記と同一の
意味を有し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）
で表される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。本製造法において、一般式（ｖｌ）で表
される化合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤９例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ
　”）で表される化合物を適当な反応性誘導体２例えば
トシレートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させ
ることもできるが、殊にその反応性、操作性から一般式
（Ｖｌ）で表される化合物はハライドであることが望ま
しく、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が
好ましい。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ　）の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以にの反応条件では一般式（Ｖ）で表される化合物の波
線の結合は保持される。
尚９本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表される化合物
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。
本製造法で使用する一般式（Ｖｌ）で表される化合物は
、２，３−ジヒ、ドロキシー６−メチルー安息香酸エス
テルのカテコール部分を保護した後に。
ベンジル位を常法に従ってハロゲン化することによりハ
ロゲン体を合成することができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｃ 一般式（■１） （式中、　ｒｔ’　、　ＩＬ”　、　ＩＬ３．　Ｒ’　
、　Ｒ’　オヨｃｊ波線の結合は前記と同一の意味を有
し、Ｙはアセトキシ基またはハロゲン原子を表す。）で
表される化合物と、一般式（■） （式中　ＲｅおよびＲ７は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物とを反応させることによって製造す
ることができる。今反応はアルコール、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶媒
として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合に
は、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に
行うのが好ましい。また水を溶媒とじて使用する場合に
は。
所定贋の水性アルカリ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等）の存在下９反応させる。好ましくはｐＨ
６，０〜７．８の緩衝液を溶媒として使用し°うる。本
反応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得るが、好、まし
くは約５５℃〜６５℃で実施される。
以上の反応条件では一般式（■１）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
尚２本製造法で使用する一般式（■１）で表される化合
物は、一般式（ＩＶ　）で表される化合物と自体公知の
７−アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって
縮合させることにより合成することができる。
また２本製造法で使用する一般式（■）で表される化合
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式（Ｉｆ　）で表される本発明化合物は一般に以下
のようにして製造することができる。
方法り 自体公知の化合物である一般式（ＩＸ　）（式中、ｌ（
１および波線の結合は前記と同一の意味を有し　Ｉ（８
は水素原子またはカルボキシ保護基を表す。）で表され
る化合物と、一般式（Ｖｔ）（式中　Ｂ２　、　Ｒ３、
Ｒ４およびＸは前記と同一の意味を有する。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造できる。
本製造法において、一般式（ｖＢで表される化合物がア
ルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式（ＩＸ）で表される化合物と反
応させるか、あるいは一般式（■りで表される化合物を
適当な反応性誘導体９例えばトシレートとした後、一般
式（１ｘ）の化合物と反応させることもできるが、殊に
その反応性、操作性から一般式（Ｖｌ）で表される化合
物はハライドであることが望ましく、これを一般式（Ｉ
Ｘ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との
反応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
、（Ｔ機溶媒系においては、水素化ナトリウム、トリエ
チルアミン、ジエチルアニリン等が、水系においては水
性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＸ　’）で表される化合
物の波線の結合は保持される。
この様にして得られた一般式（ＩＩ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｅ 自体公知の化合物である一般式（Ｘ） 自１ （式中、Ｒ１およびＲ８は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物ζ一般式（Ｘり（式中＋　Ｔ１２１
　Ｒ３およびＲ４は前記と同一の意味を有する。）で表
される化合物とを縮合させることにより製造できる。本
製造法においては、一般的にメタノール、エタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸
エチル。
ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、場合によってはモ
レキュラーシーブ等の存在下に行いつる。
これらの反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
尚９本製造法で使用する一般式（ＸＩ）で表される化合
物は前記の一般式（Ｖ［）で表される化合物のハロゲン
休より常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フタロイ
ル化することにより容易に合成することができる。
この様にして得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｆ 自体公知の化合物である一般式（Ｘｌｌ）（式中、Ｒ９
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（ＶＴ） （式中、Ｒ２，Ｒ３，ＩＩ４およびＸは前記と同一の意
味を有する。）で表される化合物とを前述の方法りと同
様の方法で反応させた後、自体公知の化合物である一般
式（Ｘｌｌｌ） （式中、Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）で表され
る千オ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
以上の反応条件では一般式（Ｘｌｌ）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
（Ｖｌ　）で表される化合物はアルコールであることが
望ましく、これを一般式（Ｘｌｌ）の化合物と反応させ
る方法が好ましい。
尚５本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下
に行いつる。
これらの反応は約−′３０℃ないし１００℃で行い得る
が、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（Ｉｔ　）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
「発明の効果」 本発明の化合物は、グラム傷性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため２代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
化合物１　：　（６Ｒ，７ｒｔ）−７−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキ
シ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル１オキシイ
ミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メ
チル−８−トリアゾロ［１゜Ｆ５　　ａ”ｌピリミジン
−７−イル）千オメチル］−８−オキソ−５Ｔチア−１
−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸以下余白 実験例　１ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
　　Ｈｉｎｔｏｎ　　ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌
株（菌数１０６個／ｍ１）の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アーガー
（Ｍｌｌ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養し
た後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測定
した。
結果を第１表に示した。
第１表 実験例２ 生体内感染防禦能を以下の様にＨｔ１１定した。一群１
０匹の１ｅｆｔ　　４週齢マウスを用い、被験菌を水性
懸濁液として腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試
験化合物を静脈内投与した。−週間後に生存動物の数を
数え、試験動物の５０％が生存する投与１（ＩＥＤ５０
；ｍｇ／ｋｇ　）を算出した。
結果を第２表に示した。
第２表 ＊メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 次に２本発明の化合物の代表例のＬＤ５．を第３表に示
した。なお＋ＬＤ５０はＰｒｏｂ　ｌ　ｔ　（プロビッ
ト）の方法により求めた。
第３表 本発明の化合物は２例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
、゛モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバク
タ−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染に
有効であり、且つ安全性も高いことから各種細菌感染症
の治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として９例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質２例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅ｉ１１をすることができ、
また製薬上一般に使用されている助剤９例えば炭酸水素
ナトリウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン８０　（Ｔｗｅｅ　ｎ８０　）などを含有するこ
ともできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし９
通常の溶解剤、゛例えば水または生理的食塩水にて用時
溶解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非
経口投与により使用することができ、患者の年齢、状態
、疾病の種類、病臥により異なるが、大人１人の１日投
与量として約０゜０１ｇ〜約１０ｇが使用できるが、好
ましくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される。ま
た。
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。
以下に本発明の実施例を示すが９本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
以下余白 実施例　１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５”ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル
コー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程　
１ ２．２．５−）ダメチルベンゾジオキソール−４−カル
ボン酸　メチルエステルの製造２．３−ジヒドロキシ−
６−メチル−安息香酸メチルエステル１７ｇをアセトン
３８０ｍ１に溶解し、激しく攪拌しながら、室温で五酸
化二＃４２００ｇを２０ｇずつ１０回に分け、３０分お
きに加えた。さらに室温で３０分間攪拌した後９反応液
をデカントし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル２００
ｍ１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍ１
．飽和食塩水７０ｍ１で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にヘ
キサン１５０ｍ　ｌを加え、析出した結晶を濾過して除
いた後、ｌ液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１で
３回、飽和食塩水５０ｍ１で１回洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物６゜９ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ａｍ−１）１７２５．１４
５９，１２８３，１２４２゜００Ｎスペクトル（ＣＤＣ
１３；　ｐｐｍ）６．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６−−６（Ｉ　Ｈ、ｄ　＋　　Ｊ　＝８　Ｈｚ　）３．
９（３Ｈ，ｓ） ２．４（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程　２ ２．２．５−トリメチルベンゾジオキソール−４−カル
ボン酸の製造 工程１で得られた化合物６．８ｇをエタノール１００ｍ
１に溶解し、３Ｎ水酸化力リウム水溶液２０ｍ１を加え
、３５分間加熱還流した。反応液を約３０ｍ１まで減圧
濃縮し、水１５０ｍ１を加え、エーテル５０ｍ１で洗浄
した。水層を水冷下４Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した後、酢
酸エチル１５０ｍ１，７０ｍ１で抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水７０ｍ１で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン５０ｍ１
で洗浄して上記標題化合物６．０ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １６８６．１４７９，１４５０，１３０３゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ１３；ｐｌ）ｍ）１０．５（ＩＨ，ｂｓ
） ６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ２．５（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，Ｓ） 工程　３ ２．２．５−トリメチルベンゾジオキソール−４−カル
ボン酸　第３級ブチルエステルの製造工程　２で得られ
た化合物６．０ｇをベンゼン５０ｍ１に懸濁し、塩化チ
オニル８ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を加
え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣を塩化メチレン２５ｍ１に溶解した。この溶液
を第８級ブタノール２５ｍ１．ピリジン１３ｍ１の混合
液に水冷下９滴下した。室温で３９時間攪拌した後９反
応液を減圧濃縮し、残渣をエーテル８００ｍ１に溶解し
た。水１５０ｍ１で１回、ＩＮ塩酸１００ｍ１で３回、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１で２回、飽和
食塩水１００ｍ１で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記ｍ連化合物６．０ｇを得
た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔｉｃｍ−”）１７１’１．１
４５９，１２９６，１２４５゜０１Ｎスペクトル（ＣＤ
　Ｃ１ｓ　：　ｐｐｍ　）６．７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ　　＞６．５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　　
）２．４（３Ｈ，ｓ　　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　　４ ５−ブロモメチル−２，２−ジメチルベンゾジオキソー
ル−４−カルボン酸　第８°級ブチルエステルの製造 工程　３で得られた化合物６．０ｇを四塩化炭素５０ｍ
１に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド４．０ｇ＋過酸
化ベンゾイル１４ｍｇを加え、９５分間加熱還流した。
反応液を冷却し、不溶物を濾過後、Ｗｉ液を水３０ｍ１
．飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ　ｌ　、飽和食
塩水３０ｍ１で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して上記標題化合物７．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ｃｍ−１）１７１６．１４
５７，１３０６，１２４６゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
Ｉ３；　ｐｐｍ）６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ４．８（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，Ｓ） 工程　５ ２２，２−ジメチル−５−（Ｎ−フタロイルオキシメチ
ル）ベンゾジオキソール−４−カルボン酸第８級ブチル
エステルの製造 工程　４で得られた化合物７．７ｇをアセトニトリル３
０ｍ１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３．６６
ｇ、　　トリエチルアミン３．１２ｍ１をアセトニトリ
ル７０ｍ１に溶がした溶液を。
室温で滴下した。８０分間攪拌した後２反応液を氷水２
５０ｍ１中にあけ、エーテル４５０ｍ１で抽出した。エ
ーテル層を、ＩＮクエン酸１５０ｍ１で１回、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液１５０ｍ１で２回、飽和食塩水１
５０ｍ１で１回洗浄し。
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して上記標
題化合物７．６ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　：　ｃｍ−’）１７４５．１
７０６，１４７３，１４５Ｌ１３０４．１２３４，９７
８ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３；　ｐｐｍ　）７．７
（４Ｈ，ｍ） ７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ５．４（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，Ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程　６ ５−アミノオキシメチル−２，２−ジメチルベンゾジオ
キソール−４−カルボン酸　第３級ブチルエステルの製
造 工程　５で得られた化合物７．６ｇを塩化メチレン８０
ｍ１に溶解し、−７０℃に冷却した。メチルヒドラジン
９０２ｍｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶かした溶液を加
え、水冷下５０分間攪拌した。不溶物を濾過し、ａ液を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して上記標題化合物４．６ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ；ａｍ−’）１７１８．１４
５９，１２９３，１２４７ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ
ｌ　３　；　ｐｐｍ　）６．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
） ６．７（１’Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　） ４．８（２Ｈ，ｓ） ４．１（２Ｈ，ｂｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ＋　　ｓ） 工程　７ 、　２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−
［（４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベ
ンゾジオキソール−５゛−イル）メチル］オキシイミノ
コ酢酸の製造 工程　６で得られた化合物４．６ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４５ｍ　ｌに溶解し、室温で（２−アミノ
チアゾール−４−イル）グリオキシル酸２．６８ｇを加
え、６５分間撹拌した。反応液を氷水２００ｍ　ｌにあ
け、析出した結晶を濾取した。この結晶を水洗後、風乾
して上記標題化合物５．９ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”） １７１７．１５９７，１４７３，１４５６゜１２４７．
９９９ ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　；　ｐＩ）
　ｍ　）７、　２　（２Ｈ’、　　ｂ　ｓ　） ６、　９　（２，Ｈ，ｓ　） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．２（２Ｈ，ｓ　） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） 工程　８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）　−２−［Ｚ−［（４−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−５−イル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド：１−３−［（２−ジ
フェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ　−
）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）千オ
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸　ジフ
ェニルメチルエステルの製造 工程　７で得られた化合物１．２ｇと（６Ｒ５７Ｒ）−
７−アミノ−３−［（２−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．８ｇ
を塩化メチレン４５ｍ１に懸濁し、−１０℃に冷却して
ピリジン０．４４ｍ１を加えた。ここにオキシ塩化リン
０．２７ｍ１を滴下し、−１（ｌで５時間攪拌した。さ
らにピリジン０．１２ｍ１．オキシ塩化リン０．０７ｍ
１を加えて−１０”Ｃで１時間攪拌した。反応液を氷冷
したＩＮ塩酸３００ｍ１中にあけ酢酸エチル３００ｍ１
で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍ１．
飽和食塩水２００ｍ１で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して上記標題化合物０．８ｇ
を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７９３．１７３５，１７１９，１５０８゜１４５７．
１２４７，１２２７，１２０３ＮＭＲスペクトル（Ｄ　
Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　；　Ｉ）　ｐｍ　）９．７　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ７．８〜６．７（２８Ｈ，ｍ） ５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．２４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．２０（２Ｈ，ｓ） ４．３（２Ｈ，ｓ） ３．７　（２Ｈｔ−ＡＢｑ　） ２．５（３Ｈ，ｓ） １．６（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） 工程　９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−４（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造トリ
フルオロ酢酸２ｍｌ、アニソール０．５ｍｌを氷冷し、
工程　８で得られた化合物０．８ｇを加え、室温で５時
間攪拌した。反応液を減圧濃−縮した後、トリフルオロ
酢酸２ｍｌを加えさらに３時間攪拌した。この反応液を
エーテル（３０ｍｌ中に注いで結晶化した。
この結晶のスペクトルデータは次の通りであった。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ”、ｃｍ−’）１７７３．１６
５４，１５９７，１５０８゜１２４３．１２０Ｏ ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　：　ｐｐｍ
　）９．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　） ７．４（ＩＨ，Ｓ） ６．８（２Ｈ，ｓ） ６．７（ＩＨ，ｓ） ５．８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．３（２Ｈ，
ｓ） ５．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．４（２Ｈ，ｓ　） ３．７　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） この結晶を水６．５ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ３，０に調整した。この溶液をダイヤイオ
ンＨＰ２０に吸着し、水で溶出し。
目的物を含む分画を集めて約１ｍｌに減圧濃縮した。水
冷したエタノール５０ｍ１を加えて結晶化して上記標題
化合物０．２２ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ａｍ−１） １７６２．１６２５．１６００，１５０９゜１３７６．
１３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７．２（ＩＨ，５） ７−　０（ＩＨ，ｓ） ６．９（２Ｈ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ３．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ　） 実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（，２−カルボキシ−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ［Ｌ５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程　
１ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−５−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
　エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢酸　エチルエ
ステル１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解
し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇを加え
、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例１　工程　４で得られた化合物１．９ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶かした溶液を滴下した。氷
冷して３０分間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。こ
の反応液を氷冷したＩＮ塩酸２００ｍ１と酢酸エチル２
００ｍ１の混液にあけ。
よく攪拌した。酢酸エチル層を分液し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１００ｍ１で１回、飽和食塩水１００ｍ
１で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮後、残液をヘキサン５０ｍ１で結晶化して上記標題
化合物１．８２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）６．８　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　） ６．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　　）６．７　（Ｉ　
Ｈ＋　　ｓ　） ５．７（２Ｈ，ｂｓ） ５．４（２Ｈ，ｓ　） ４．４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　） １．７（６Ｈ，ｓ　　） １．６（９Ｈ，Ｓ） １．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　） 工程　２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
４−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−５−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程　１で得られた化合物１ｇをメタノール６ｍｌに懸
濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２゜１ｍｌを加え、
６５℃で１時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残
渣に水２０ｍ１を加え、水冷下、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ
３に調整し、酢酸エチル５０ｍ１で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水３０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ニー
。
チル（１：１）３０ｍｌで結晶化して上記標題化合物８
００ｍｇを得た。
！Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７１７．１５９７，１４７３，１４５６゜１２４７．
９９９ ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　　；　１）
Ｉ）　ｍ　）７−２　（２Ｈ９ｂ　ｓ　） ６．９（２Ｈ，ｓ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．２（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） この結果は実施例１　工程７とゴ致した。
工程　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程２
で得られた化合物を用いて実施例１　工程８〜９と同様
の方法で上記標題化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７６２．１６２５，１６００，１５０９゜１３７６．
１３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　；　ｐｐｍ）７　、２　（
Ｉ　Ｈｔ　ｓ　） ７．０（ＩＨ，ｓ） ６．９（２Ｈ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ３．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ　） この結果は実施例１　工程９と一致した。
実施例１と同様の方法により実施例３〜実施例４の化合
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。
実施例　３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　；　ｃｍ−’）１７６３．１
５９６，１５０５，１３８ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ２０
；ｐｐｍ） ８．５（ＩＨ，・Ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ６．９（２Ｈ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　） ４．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ３．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６（３Ｈ，ｓ） 実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシ−５−１リアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ”） １７６２．１５９６，１５１１，１３７２ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０　；　ｐＩ）　ｍ　）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ６．９（２Ｈ，ｓ） ５．７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　　）５．５　（２
Ｈ，ＡＢｑ　） ５．０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈ２） ４．４　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ３．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　） 実施例　５ （６Ｒ，？Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（５−カルボキシメチル−８−トリアゾロ［
：１．５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１） １７６２．１６０Ｌ　１５０５，１３７８ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０　；　ｐｐｍ）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） ７．０（ＩＨ，ｓ） ６．９（２Ｈ，ｓ） ５．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ５．５（２Ｈ，ＡＢｑ） ５−　０　（Ｉ　Ｈ＊　　ｄ　ｔ　　Ｊ　＝５　Ｈｚ　
）４−　４　（２Ｈ＋　　Ａ　Ｂ　ｑ　）３．５　（２
Ｈ，ＡＢｑ　） ２．６．（２Ｈ，ｓ　） 実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル−
Ｓ−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオメチルゴー８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’） １７６３．１５９５，１５１１，１３７５ＮＭＲスペク
トル（Ｄ２０　；　ｐＩ；’ｍ）７．２（ＩＨ，ｓ） ７．０　（’ＩＨ，ｓ　） ６．９（２３，ｓ） ５．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ　） ５．５　（２Ｈ，ＡＢｑ　） ５．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　） ４．４（２Ｈ，ＡＢｑ） ３．５　（２Ｈ＋　　ＡＢ　ｑ　） ２．６（３Ｈ，ｓ） 次の実施例により２本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例Ａ 非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸５００ｇを。
３当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２１に溶
解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填した。
これを常法で凍結乾燥し封管し、凍結乾燥注射剤とする
。
実施例Ｂ 経口投与のための錠剤の製造法 （６Ｒ，７Ｒ）　　７　　［２（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［：Ｚ−［（２−カルボキシ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタ
ミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−３−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１００　
ｇ　？　ラクトース１００　ｇ　、でんぷん３０ｇ、ポ
リビニルピロリドン１０ｇを用いて１通常の方法により
顆粒とした。この顆粒にさらにでんぷん３０ｇ、ステア
リン酸マグネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠
して、１錠２７５ｍｇの錠剤とした。
実施例Ｃ 経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−３Ｉ４−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［Ｌ
５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸１００ｇ＋水溶性ポリビ
ニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、タルク１
５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に混合し、
１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
    その水和物および塩の水和物。 （２）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ水素原子である特
    許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、そ
    の塩、その水和物および塩の水和物。 （３）Ｒ＾６がカルボキシル基または保護されたカルボ
    キシル基でありＲ＾７がメチル基である特許請求の範囲
    第２項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
    和物および塩の水和物。 （４）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がメチル基である
    特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘導体、
    その塩、その水和物および塩の水和物。 （５）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシル基
    である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘
    導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 （６）Ｒ＾６が水素原子でありＲ＾７がカルボキシメチ
    ル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロスポリ
    ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 （７）Ｒ＾６がヒドロキシスルホニル基でありＲ＾７が
    メチル基である特許請求の範囲第２項記載のセファロス
    ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 （８）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
    請求の範囲第３項ないし第７項のいずれか一項記載のセ
    ファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の
    水和物。 （９）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４およびＲ＾８は同一または異なっていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波線
    の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形
    の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導体合
    成における中間化合物、その塩、その水和物および塩の
    水和物。 （１０）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表
    し、Ｒ＾６は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
    シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
    ボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カル
    ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
    チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。）
    で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
    らの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波
    線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）
    形の結合を表す。）で表される化合物もしくはカルボキ
    シル基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
    させることを、そして所望によっては、アミノ保護基、
    ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除
    去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 （１２）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
    式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていて
    よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
    、或はＲ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン
    基を表し、Ｒ＾４は水素原子またはカルボキシ保護基を
    表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表さ
    れる化合物あるいはその塩類、もしくはＸが水酸基の場
    合、その水酸基における反応性誘導体を反応させること
    を、そして所望によつては、アミノ保護基、ヒドロキシ
    保護基および／またはカルボキシ保護基を除去すること
    を特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造（１
    ３）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なつていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロリデン基を表し、
    Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｙはア
    セトキシ基またはハロゲン原子を表し、波線の結合はア
    ンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表
    す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に、一般
    式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
    キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
    ルボキシル基を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カ
    ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
    メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 ）で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
    ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
    キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
    ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
    ＾６、Ｒ＾７および波線の結合は前記と同一の意味を有
    する。）で表されるセファロスポリン誘導体の製造法。 （１４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
    Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
    ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基を表し
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつていてよく、
    それぞれ水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
    ６は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
    ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
    を表し、Ｒ＾７は水素原子、メチル基、カルボキシル基
    、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
    は保護されたカルボキシメチル基を表し、波線の結合は
    アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
    表す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、
    その水和物および／または塩の水和物を有効成分とする
    ことを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤
    。 （１５）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボ
    キシ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−
    メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
    −イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
    ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
    ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
    である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。 （１６）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボ
    キシ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−メチル−ｓ−トリ
    アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
    ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、
    その水和物および／または塩の水和物である特許請求の
    範囲第１４項記載の製剤。 （１７）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボ
    キシ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシ−ｓ−
    トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
    メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
    ４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、その
    塩、その水和物および／または塩の水和物である特許請
    求の範囲第１４項記載の製剤。 （１８）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボ
    キシ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（５−カルボキシメチル
    −８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
    ）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
    、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
    特許請求の範囲第１４項記載の製剤。 （１９）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
    アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボ
    キシ−３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
    イミノ］アセタミド］−３−［（２−ヒドロキシスルホ
    ニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
    ミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チ
    ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
    −２−カルボン酸、その塩、その水和物および／または
    塩の水和物である特許請求の範囲第１４項記載の製剤。
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