JPS61267587A - 新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents
新規セファロスポリン誘導体Info
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- JPS61267587A JPS61267587A JP60292183A JP29218385A JPS61267587A JP S61267587 A JPS61267587 A JP S61267587A JP 60292183 A JP60292183 A JP 60292183A JP 29218385 A JP29218385 A JP 29218385A JP S61267587 A JPS61267587 A JP S61267587A
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- JP
- Japan
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- formula
- methyl
- compound
- mmol
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- Granted
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なセファロスポリン誘導体に関する。
β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
スeエルギノーサーアシネトバクタ−〇カルコアセティ
カス等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性感
染症の治療のために、より強力で広範囲のスヘクトルを
もつ新規セファロスポリン誘導体が求められている。本
発明者らは、2−メチル−置換イソインドリニウムメチ
ル基を有する新規セフェム化合物について研究した結果
、イソインドリン核にヒドロキシ基又はアセトキシ基を
導入した化合物が、イソインドリン核に無置換の化合物
と比較して、グラム陰性菌、特に緑膿菌、シュードモナ
ス−セパシアその他のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌に
対し、抗菌力が著しく強力であることを見出した。
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
スeエルギノーサーアシネトバクタ−〇カルコアセティ
カス等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性感
染症の治療のために、より強力で広範囲のスヘクトルを
もつ新規セファロスポリン誘導体が求められている。本
発明者らは、2−メチル−置換イソインドリニウムメチ
ル基を有する新規セフェム化合物について研究した結果
、イソインドリン核にヒドロキシ基又はアセトキシ基を
導入した化合物が、イソインドリン核に無置換の化合物
と比較して、グラム陰性菌、特に緑膿菌、シュードモナ
ス−セパシアその他のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌に
対し、抗菌力が著しく強力であることを見出した。
本発明は、一般式
(式中R1はカルボキシル基により置換されていてもよ
い直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、R2、R3及び
R4は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す)で表わされ
る化合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエス
テルである。
い直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、R2、R3及び
R4は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す)で表わされ
る化合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエス
テルである。
四級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体は、特開昭53−55690号、同55−59196
号、同58−174587号、同58−198490号
各公報等に記載されているが、式lの化合物はこれら誘
導体とは化学構造の異なる新規化合物である。現在セフ
タシティムンティマイフロピアル・エイジェント・アン
ド・クモテラピー14巻749(1978) E等、第
三世代と呼ばれるセファロスポリン誘導体はグラム陽性
菌、グラム陰性菌、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示
すが、シュードモナス、アシネトバクタ−に強力な抗菌
作用を示すものは稀である。したがってこれらの菌、あ
るいはこれらの菌と他の菌との混合感染による重篤な感
染症の治療に、もつと強力で有効な治療薬が望まれてい
る。セフタシティ、〔アンティマイフロピアル・エイジ
エン)−7ンド一ケモテラピー17巻876(1980
))はシュードモナス及びアシネトバクタ−に対して、
これまで知られている中で最も優れたセファロスポリン
誘導体であるが、耐性菌が存在し、かならずしも満足な
ものではない。本発明化合物Iはこれらの菌の感受性株
にセフタジブイムより優れた抗菌作用を示し、セフタジ
ブイム耐性のシュードモナスやアシネトバクタ〜に対し
ても優れた抗菌作用を示す。
体は、特開昭53−55690号、同55−59196
号、同58−174587号、同58−198490号
各公報等に記載されているが、式lの化合物はこれら誘
導体とは化学構造の異なる新規化合物である。現在セフ
タシティムンティマイフロピアル・エイジェント・アン
ド・クモテラピー14巻749(1978) E等、第
三世代と呼ばれるセファロスポリン誘導体はグラム陽性
菌、グラム陰性菌、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示
すが、シュードモナス、アシネトバクタ−に強力な抗菌
作用を示すものは稀である。したがってこれらの菌、あ
るいはこれらの菌と他の菌との混合感染による重篤な感
染症の治療に、もつと強力で有効な治療薬が望まれてい
る。セフタシティ、〔アンティマイフロピアル・エイジ
エン)−7ンド一ケモテラピー17巻876(1980
))はシュードモナス及びアシネトバクタ−に対して、
これまで知られている中で最も優れたセファロスポリン
誘導体であるが、耐性菌が存在し、かならずしも満足な
ものではない。本発明化合物Iはこれらの菌の感受性株
にセフタジブイムより優れた抗菌作用を示し、セフタジ
ブイム耐性のシュードモナスやアシネトバクタ〜に対し
ても優れた抗菌作用を示す。
本発明において、7位の側鎖として2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−置換オキシイミノアセチル
を有し、3位に2−メチル−5,6−ジ置換イソインド
リニウムメチルを有する化合物は、特に抗菌作用が優れ
ている。
アゾール−4−イル)−2−置換オキシイミノアセチル
を有し、3位に2−メチル−5,6−ジ置換イソインド
リニウムメチルを有する化合物は、特に抗菌作用が優れ
ている。
一般にオキシイミノ基における置換はE又は2の幾何異
性の構造をとりうるが、式Iの化合物の7位のアシルア
ミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換は2の構造を
有している。式lの化合物の置換基R1のためのカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、カルボキシメチル基、1−
カルホキツー1−メチルエチル基等が挙げられる。
性の構造をとりうるが、式Iの化合物の7位のアシルア
ミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換は2の構造を
有している。式lの化合物の置換基R1のためのカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、カルボキシメチル基、1−
カルホキツー1−メチルエチル基等が挙げられる。
式lの化合物は、下記の方法により製造できる。
一般式
(式中R5は水素原子又はアミン保護基、R6は水素原
子又はカルボキシル保護基、R7は保護されたカルボキ
シル基により置換されていてもよい直鎖状又は分岐した
低級アルキル基、Xはハロゲン原子又は脱離基、YはS
又はSOを示す)で表わされる化合物又はその塩を、一
般式(式中R8、R9及びRIGは同一でも異なっテモ
よ(、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基
、メトキシ基又はアセトキシ基、R11は水素原子又は
メチル基を示す)で表わされるアミンと反応させて、一
般式 (式cp R” 、 R’、R7、R8、R’%’ R
”% R” 及ヒyは前記の意味を有し、pは陰イオン
を示す)で表わされる化合物となし、これを必要に応じ
メチル化及び/又は還元したのち、保護基を除去する(
A法)。
子又はカルボキシル保護基、R7は保護されたカルボキ
シル基により置換されていてもよい直鎖状又は分岐した
低級アルキル基、Xはハロゲン原子又は脱離基、YはS
又はSOを示す)で表わされる化合物又はその塩を、一
般式(式中R8、R9及びRIGは同一でも異なっテモ
よ(、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基
、メトキシ基又はアセトキシ基、R11は水素原子又は
メチル基を示す)で表わされるアミンと反応させて、一
般式 (式cp R” 、 R’、R7、R8、R’%’ R
”% R” 及ヒyは前記の意味を有し、pは陰イオン
を示す)で表わされる化合物となし、これを必要に応じ
メチル化及び/又は還元したのち、保護基を除去する(
A法)。
一般式
(式中R°、Ro、R9、RIG及びxoは前記の意味
を有する)で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 (式中R5及びR7は前記の意味を有する)で表わされ
るカルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般
式 (式中R5、R6、R7、R8、R9、RI G及びX
は前記の意味を有する)で表わされる化合物となし、次
いで保護基を除去する(B法)。
を有する)で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 (式中R5及びR7は前記の意味を有する)で表わされ
るカルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般
式 (式中R5、R6、R7、R8、R9、RI G及びX
は前記の意味を有する)で表わされる化合物となし、次
いで保護基を除去する(B法)。
式■及び式■のカルボン酸の置換基P、5f)f、:、
めのアミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、t
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、t−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理によって
容易に除去できるトリチル基が特に好ましい。置換基R
6及びR7のためのカルボキシル保護基としては例えば
下記の基が挙げられる。低級アルキル基例えばt−ブチ
ル基、ハロアルキル基例えば2.2.2−トリクロロエ
チル基、アルカノイルオキシアルキル基例えばアセトキ
シメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基、2−アセトキシエチル基、2−プロピ
オニルオキシエチル基、1−(エトキシカルボニルオキ
シ)−1−x5−ル基等、1−フタリジル基、アルカン
スルホニルアルキル基例エバメシルメチル基、2−メシ
ルエチル基等、アラルキル基例えハヘンジル基、4−メ
トキシベンジル基、4−ニトロベンジル基、フェネチル
基、)’Jチル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メト
キシフェニル)メチル基、3.4−ジメトキシベンジル
基、5−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4
−イル−メチル基例えば5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソ−ルー4−イル−メチル基、アルキルシリ
ル基例えばトリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシ
リル基等。酸処理によって容易に除去できるベンズヒド
リル基又はt−ブチル基が特に好ましい。式Hの化合物
の置換基Xのためのハロゲン原子としては、例えば塩素
、臭素、沃素等、脱離基としては例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニルス
ルホニルオキシ基、p −)リルスルホニルオキシ基等
カ挙げられる。特に臭素又は沃素が好ましい。
めのアミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、t
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、t−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理によって
容易に除去できるトリチル基が特に好ましい。置換基R
6及びR7のためのカルボキシル保護基としては例えば
下記の基が挙げられる。低級アルキル基例えばt−ブチ
ル基、ハロアルキル基例えば2.2.2−トリクロロエ
チル基、アルカノイルオキシアルキル基例えばアセトキ
シメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基、2−アセトキシエチル基、2−プロピ
オニルオキシエチル基、1−(エトキシカルボニルオキ
シ)−1−x5−ル基等、1−フタリジル基、アルカン
スルホニルアルキル基例エバメシルメチル基、2−メシ
ルエチル基等、アラルキル基例えハヘンジル基、4−メ
トキシベンジル基、4−ニトロベンジル基、フェネチル
基、)’Jチル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メト
キシフェニル)メチル基、3.4−ジメトキシベンジル
基、5−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4
−イル−メチル基例えば5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソ−ルー4−イル−メチル基、アルキルシリ
ル基例えばトリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシ
リル基等。酸処理によって容易に除去できるベンズヒド
リル基又はt−ブチル基が特に好ましい。式Hの化合物
の置換基Xのためのハロゲン原子としては、例えば塩素
、臭素、沃素等、脱離基としては例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニルス
ルホニルオキシ基、p −)リルスルホニルオキシ基等
カ挙げられる。特に臭素又は沃素が好ましい。
式■のカルボン酸の反応性誘導体としては、例えハ酸ハ
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用いられ
る。式■のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、カルボン酸
(Vl)をノ・ロゲン化剤と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエン等又ハこ
れらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤としては例え
ば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、
三臭化燐、オキザリルクロライド、ホスゲン等が用いら
れる。ノ・ロゲン化剤の使用量は、カルボン酸(Vl)
1モルに対し、1〜10モル好ましくは1〜1.5モ
ルで、反応温度は−40〜+100℃好ましくは一20
〜+20℃である。
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用いられ
る。式■のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、カルボン酸
(Vl)をノ・ロゲン化剤と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエン等又ハこ
れらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤としては例え
ば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、
三臭化燐、オキザリルクロライド、ホスゲン等が用いら
れる。ノ・ロゲン化剤の使用量は、カルボン酸(Vl)
1モルに対し、1〜10モル好ましくは1〜1.5モ
ルで、反応温度は−40〜+100℃好ましくは一20
〜+20℃である。
式■のカルボン酸の混合酸無水物は、■をクロル炭酸ア
ルキル、脂肪族のカルボン酸クロライド等と反応させる
ことにより得られる。反応は不活性溶媒例えばアセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行わ
れる。反応は三級アミン例えばトリエチルアミン、N−
メチルモルホリン等の存在下に行うことが好ましく、反
応温度は−60〜+20℃好ましくは一15〜0℃であ
る。
ルキル、脂肪族のカルボン酸クロライド等と反応させる
ことにより得られる。反応は不活性溶媒例えばアセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行わ
れる。反応は三級アミン例えばトリエチルアミン、N−
メチルモルホリン等の存在下に行うことが好ましく、反
応温度は−60〜+20℃好ましくは一15〜0℃であ
る。
式■のカルボン酸の活性エステルは、カルボン酸倒)を
好ましくは1〜1.2モルのN−ヒドロキシ化合物又は
フェノール化合物と反応させることにより得られる。反
応は不活性溶媒例えばアセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等又はこれら
の混合物の中で行われる。N−ヒドロキシ化合物として
は例えばN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキ
シフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
、フェノール化合物としては例えば4−二トロフェノー
ル、2,4−ジニトロフェノール、トリクロロフェノー
ル、ペンタクロロフェノール等が用いられる。反応は縮
合剤例えばN、「−ジシクロへキシルカルボジイミドの
1〜1.2モルの存在下に行うことが好ましい。反応温
度は−30〜+40℃好ましくは一10〜+25℃、反
応時間は30〜120分である。
好ましくは1〜1.2モルのN−ヒドロキシ化合物又は
フェノール化合物と反応させることにより得られる。反
応は不活性溶媒例えばアセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等又はこれら
の混合物の中で行われる。N−ヒドロキシ化合物として
は例えばN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキ
シフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
、フェノール化合物としては例えば4−二トロフェノー
ル、2,4−ジニトロフェノール、トリクロロフェノー
ル、ペンタクロロフェノール等が用いられる。反応は縮
合剤例えばN、「−ジシクロへキシルカルボジイミドの
1〜1.2モルの存在下に行うことが好ましい。反応温
度は−30〜+40℃好ましくは一10〜+25℃、反
応時間は30〜120分である。
基YがSである式■の化合物は、一般式(式中R6及び
又は前記の意味を有し、2は水素原子又はアシル基を示
す)で表わされる化合物を式■のカルボン酸の反応性誘
導体を用いてアシル化することにより得られる。また基
YがSOである弐Hの化合物は、基YがSである式■の
化合物を酸化することにより得られる。置換基Xが沃素
である式■の化合物は、Xが塩素である弐■の化合物を
沃化ナトリウムと反応させることにより製造できる。
又は前記の意味を有し、2は水素原子又はアシル基を示
す)で表わされる化合物を式■のカルボン酸の反応性誘
導体を用いてアシル化することにより得られる。また基
YがSOである弐Hの化合物は、基YがSである式■の
化合物を酸化することにより得られる。置換基Xが沃素
である式■の化合物は、Xが塩素である弐■の化合物を
沃化ナトリウムと反応させることにより製造できる。
式■の化合物は、2がアシル基である式■の化合物なR
Jがメチル基である式Hのアミ/と反応させたのち、脱
アシル化することにより得られる。
Jがメチル基である式Hのアミ/と反応させたのち、脱
アシル化することにより得られる。
式■の化合物は、一般式
(式中R6及びZは前記の意味を有する)で表わされる
化合物から容易に製造することができる。
化合物から容易に製造することができる。
A法により式■の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式■の化合物を式Iの遊離アミン又はアミン塩と
反応させる。アミン塩として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩及び酢酸塩等を用いる場合は、中和量の3級アミン
例えばトリエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒
としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル
、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が用いられ
る。式■のアミンは前記溶媒中で、N、○−ビス)IJ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化剤で79/、化
して使用することもできる。式lのアミ、の使用量は、
式■の化合物1モルに対し、1〜2モルである。反応温
度は0〜65℃で、反応は0゜5〜5時間で終了する。
媒中で式■の化合物を式Iの遊離アミン又はアミン塩と
反応させる。アミン塩として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩及び酢酸塩等を用いる場合は、中和量の3級アミン
例えばトリエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒
としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル
、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が用いられ
る。式■のアミンは前記溶媒中で、N、○−ビス)IJ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化剤で79/、化
して使用することもできる。式lのアミ、の使用量は、
式■の化合物1モルに対し、1〜2モルである。反応温
度は0〜65℃で、反応は0゜5〜5時間で終了する。
置換基R11が水素原子である式Iの2級アミンを用い
る場合には、その生成物(2))を単離することなく反
応溶液のまま、あるいはその生成物(rV)を分離精製
して、沃化メチルと反応させ、アンモニオ化合物(IV
)とする。このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中で
行う場合、沃化メチルの使用量は生成分OV) 1モル
に対し、1〜30モル好ましくは3〜15モルで、反応
温度は一30〜+35℃、反応は数時間な(・し数日で
終了する。また溶媒の不在下に生成物([V)に過剰の
沃化メチルを10〜65℃で、5〜20時間反応させる
ことによってもアンモニオ化合物(Iv)が得られる。
る場合には、その生成物(2))を単離することなく反
応溶液のまま、あるいはその生成物(rV)を分離精製
して、沃化メチルと反応させ、アンモニオ化合物(IV
)とする。このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中で
行う場合、沃化メチルの使用量は生成分OV) 1モル
に対し、1〜30モル好ましくは3〜15モルで、反応
温度は一30〜+35℃、反応は数時間な(・し数日で
終了する。また溶媒の不在下に生成物([V)に過剰の
沃化メチルを10〜65℃で、5〜20時間反応させる
ことによってもアンモニオ化合物(Iv)が得られる。
基YがSOである式■の化合物を用いる場合には、アン
モニオ(■)を公知の方法、例えばジャーナル・オーガ
ニック−ケミストリー35巻2430 (1970)、
シンセシス58(1979)又はジャーナル・ケミカル
・リサーチ(S)、341(1979)等に記載の方法
により還元する。
モニオ(■)を公知の方法、例えばジャーナル・オーガ
ニック−ケミストリー35巻2430 (1970)、
シンセシス58(1979)又はジャーナル・ケミカル
・リサーチ(S)、341(1979)等に記載の方法
により還元する。
例えば生成物(IV)を不活性有機溶媒例えばアセトン
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル等に溶解し、沃化カリウム又は沃化ナトリウ
ムを加え、−40〜0℃でアセチルクロライドを滴下し
、−20〜−10℃で1〜2時間反応させることにより
還元できる。沃化物の使用量は、生成物QV) 1モル
に対し、3.5〜10モル、アセチルクロライドの使用
量は、1.5〜5モルである。こうして得られた化合物
から保護基を除去すると式■の化合物が得られる。
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル等に溶解し、沃化カリウム又は沃化ナトリウ
ムを加え、−40〜0℃でアセチルクロライドを滴下し
、−20〜−10℃で1〜2時間反応させることにより
還元できる。沃化物の使用量は、生成物QV) 1モル
に対し、3.5〜10モル、アセチルクロライドの使用
量は、1.5〜5モルである。こうして得られた化合物
から保護基を除去すると式■の化合物が得られる。
保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。
法を適宜選択して行うことができる。
酸による方法が好ましく、酸としては例えば養醸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p −) A/
x、 72 /l/ *ン酸、塩酸等の無機もしくは有
機酸等があげられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。なお
酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソー
ルを添加することにより反応が促進される。またこの反
応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒ノ中テ
、特に塩化メチレン中で行うことが好ましい。反応温度
は特に限定されず、原料化合物及び反応生成物の化学的
性質、保護基の種類、除去方法等の種類に応じて適宜選
択するか、冷却下ないし加温程度の緩和な条件で行うの
が好ましい。
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p −) A/
x、 72 /l/ *ン酸、塩酸等の無機もしくは有
機酸等があげられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。なお
酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソー
ルを添加することにより反応が促進される。またこの反
応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒ノ中テ
、特に塩化メチレン中で行うことが好ましい。反応温度
は特に限定されず、原料化合物及び反応生成物の化学的
性質、保護基の種類、除去方法等の種類に応じて適宜選
択するか、冷却下ないし加温程度の緩和な条件で行うの
が好ましい。
B法により式!の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式Vの化合物を式■のカルボン酸の反応性誘導体
と反応させる。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン、
ジオキサ/、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行われ
る。カルボン酸(Vl)の反応性誘導体の使用量は、式
■の化合物1モルに対し、1〜1.5モルである。反応
温度は−40〜+40°C好ましくは一20〜+30℃
である。カルボン酸m)の酸クロライドを用いる場合は
、炭酸アルカリ金属又は有機アミン例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の存
在下に反応させることが好ましい。
媒中で式Vの化合物を式■のカルボン酸の反応性誘導体
と反応させる。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン、
ジオキサ/、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行われ
る。カルボン酸(Vl)の反応性誘導体の使用量は、式
■の化合物1モルに対し、1〜1.5モルである。反応
温度は−40〜+40°C好ましくは一20〜+30℃
である。カルボン酸m)の酸クロライドを用いる場合は
、炭酸アルカリ金属又は有機アミン例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の存
在下に反応させることが好ましい。
反応終了後、生成物(至)を分離し、A法と同様に保護
基を除去すると、式■の化合物が得られる。
基を除去すると、式■の化合物が得られる。
式Iの化合物は常法により塩又は生理的に加水分解可能
なエステルとすることができる。
なエステルとすることができる。
式Iの化合物の塩としては医療上許容される慣用的なも
の、例えはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、N、「
−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン等の有機ア
ミン、塩酸、硫酸、硝酸、過クロル酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸・メタ
7フルホン酸、イセチオン酸、p−ト2.エンスルホン
酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸の塩が挙げられる。生理的に加水分解可能
なエステルとしては、例えばアセトキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチル等のアルカノイルオキシアル
キルエステル類、1−(エトキシカルボニルオキシ)−
1−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキルエ
ステル類、1−フタリジルエステル、5−メチル−2−
オキソ−1,5−シオキソール−4−イルメチル等の5
−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル
メチルエステル類等が好ましい。
の、例えはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、N、「
−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン等の有機ア
ミン、塩酸、硫酸、硝酸、過クロル酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸・メタ
7フルホン酸、イセチオン酸、p−ト2.エンスルホン
酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸の塩が挙げられる。生理的に加水分解可能
なエステルとしては、例えばアセトキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチル等のアルカノイルオキシアル
キルエステル類、1−(エトキシカルボニルオキシ)−
1−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキルエ
ステル類、1−フタリジルエステル、5−メチル−2−
オキソ−1,5−シオキソール−4−イルメチル等の5
−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル
メチルエステル類等が好ましい。
本発明の化合物の種々の細菌に対する最小阻止濃度(M
IC: mt4/ml )を、セフォタキシム及びセフ
タジブイムを比較化合物として、センシテイビテイ・デ
ィスク・アガールにツスイ)を用いて寒天平板希釈法で
測定した(菌数:106CFU/ml! )。その結果
を下記表に示す。
IC: mt4/ml )を、セフォタキシム及びセフ
タジブイムを比較化合物として、センシテイビテイ・デ
ィスク・アガールにツスイ)を用いて寒天平板希釈法で
測定した(菌数:106CFU/ml! )。その結果
を下記表に示す。
この成績から明らかなように、式Iの化合物のうち、イ
ソインドリン核に2個の置換基を有する化合物は、グラ
ム陰性菌特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌例えばシュ
ードモナス・エルギノーザ、クユードモナス虐°セパシ
ア、シュードモナス・マルトフイリア、アシネトバクタ
−・カルコアセティカス等に対して優れた抗菌活性を示
す。特にこれら化合物は、公知のセファロスポリン誘導
体に耐性を有するシュードモナス・エルギノーザAKR
17及びセフタジブイムに耐性を有するシュードモナス
・マルトフイリア1D1275に対しても強い抗菌活性
を示す点で優れている。
ソインドリン核に2個の置換基を有する化合物は、グラ
ム陰性菌特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌例えばシュ
ードモナス・エルギノーザ、クユードモナス虐°セパシ
ア、シュードモナス・マルトフイリア、アシネトバクタ
−・カルコアセティカス等に対して優れた抗菌活性を示
す。特にこれら化合物は、公知のセファロスポリン誘導
体に耐性を有するシュードモナス・エルギノーザAKR
17及びセフタジブイムに耐性を有するシュードモナス
・マルトフイリア1D1275に対しても強い抗菌活性
を示す点で優れている。
イソインドリン核の5,6位にヒドロキシ基、又はアセ
トキシ基を導入すると、グラム陰性菌一般、特にシュー
ドモナス及びアシネトノくフタ−に対する抗菌力は飛躍
的に増大し、例えばシュードモナス・エルギノーザAK
109に対し、5.6−ジアセトキシ誘導体又は5,6
−ジヒドロキシ誘導体である実施例3D、4D、5D及
び7Eの化合物はイソインドリン核上に置換基のない化
合物(参考例)と比較して、それぞれ16倍、62倍、
62倍及び64倍以上の抗菌活性を示した。セフタジブ
イムを含む全テノセファロスポリンに耐性であるシュー
ドモナス・エルギノーザAKR17に対して実施例3D
、4D、5D及び7Eの化合物は無置換の化合物(参考
例)のそれぞれ32倍、62倍、64倍及び500倍以
上の抗菌活性を示した。シュードモナス番セパシア2S
に対しては実施例3D、4D。
トキシ基を導入すると、グラム陰性菌一般、特にシュー
ドモナス及びアシネトノくフタ−に対する抗菌力は飛躍
的に増大し、例えばシュードモナス・エルギノーザAK
109に対し、5.6−ジアセトキシ誘導体又は5,6
−ジヒドロキシ誘導体である実施例3D、4D、5D及
び7Eの化合物はイソインドリン核上に置換基のない化
合物(参考例)と比較して、それぞれ16倍、62倍、
62倍及び64倍以上の抗菌活性を示した。セフタジブ
イムを含む全テノセファロスポリンに耐性であるシュー
ドモナス・エルギノーザAKR17に対して実施例3D
、4D、5D及び7Eの化合物は無置換の化合物(参考
例)のそれぞれ32倍、62倍、64倍及び500倍以
上の抗菌活性を示した。シュードモナス番セパシア2S
に対しては実施例3D、4D。
5D及び7Eの化合物は参考例の化合物のそれぞれ32
倍、64倍、125倍及び250倍以上の抗菌活性を示
した。アシネトバクタ−・カルコアセティカスに対して
は実施例6D、4D。
倍、64倍、125倍及び250倍以上の抗菌活性を示
した。アシネトバクタ−・カルコアセティカスに対して
は実施例6D、4D。
5D及び7Eの化合物は参考例の化合物のそれぞれ12
5倍、125倍、125倍及び250倍の抗菌活性を示
した。またセフタジブイム耐性であるシュードモナス・
マルトフイリアに対しては、実施例7Eの化合物は8倍
以上の抗菌活性を示した。
5倍、125倍、125倍及び250倍の抗菌活性を示
した。またセフタジブイム耐性であるシュードモナス・
マルトフイリアに対しては、実施例7Eの化合物は8倍
以上の抗菌活性を示した。
本発明の化合物のマウス感染治療実験の結果をセフタジ
ブイムと比較して、下記にEDso (タ/ゆ)で示す
。
ブイムと比較して、下記にEDso (タ/ゆ)で示す
。
S、 aureus Sm1th 6.2
1 f’E、、 coLi Juhl O
−12r:J、53P、aeruginosa D 1
5 14 38実施例4Dの化合物はS、 a
ureus Sm1th 、 E、 coliJuhl
及びP、aeruginosa D 15によるマウス
の実験感染症に対し、セフタジブイムと比較して、それ
ぞれ約2倍の治療効果を示した。
1 f’E、、 coLi Juhl O
−12r:J、53P、aeruginosa D 1
5 14 38実施例4Dの化合物はS、 a
ureus Sm1th 、 E、 coliJuhl
及びP、aeruginosa D 15によるマウス
の実験感染症に対し、セフタジブイムと比較して、それ
ぞれ約2倍の治療効果を示した。
本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス争エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクタ−・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス争エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクタ−・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。
したがって本発明はさらに、式Iの化合物、その塩又は
生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分として
含有する抗菌剤である。
生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分として
含有する抗菌剤である。
本発明の化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、全開等の外用剤等が挙げられる
。
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、全開等の外用剤等が挙げられる
。
前記の製剤には助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解液
、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロ
ピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロップ
剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチル
セルロース、グルコース、シヨ糖シロッフ、セラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁桃油
、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレエー
ト、グロビレングリコール、クリセリン、エチルアルコ
ール、水等のほか、アラビア−ゴム、ゼラチン、レシチ
ン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等を含
有してもよい。固形剤としては乳糖、しよ糖、とうもろ
こし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、メルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解液
、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロ
ピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロップ
剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチル
セルロース、グルコース、シヨ糖シロッフ、セラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁桃油
、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレエー
ト、グロビレングリコール、クリセリン、エチルアルコ
ール、水等のほか、アラビア−ゴム、ゼラチン、レシチ
ン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等を含
有してもよい。固形剤としては乳糖、しよ糖、とうもろ
こし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、メルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。
軟膏、全開の基剤としては例えばカカオ脂、グリセリド
類、ポリエチレングリコール類、白色ワセリン等が用い
られる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を含有し
てもよい。
類、ポリエチレングリコール類、白色ワセリン等が用い
られる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を含有し
てもよい。
本発明の化合物(I)は細菌感染症例えば呼吸器感染症
、***症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染
症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は患
者の年令及び状態によって異なるが、通常は1日当り1
〜100■/諭の範囲で使用され、1日当り5〜60r
ng/kgで2〜4回に分けて投与することが好ましい
。
、***症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染
症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は患
者の年令及び状態によって異なるが、通常は1日当り1
〜100■/諭の範囲で使用され、1日当り5〜60r
ng/kgで2〜4回に分けて投与することが好ましい
。
実施例1
(A)ベンツヒドリル−5−クロロメチル−7−((Z
+−=2−メトキシイミノ−2−(2−)クチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−セフェム
−4−カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−5−10ロメチル−7−((Z)−2
−メトキシイミノ−2−(2−)クチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート2.5g(2,97ミリモル)をベンゼ
ン25ゴに溶解し、ミリモル)を加え、定温で1時間攪
拌した。反反液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出したのち
、5%酸性亜硫酸す) IJウム水溶液及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸す) IJウムで脱水したのち、減圧
濃縮し、標記の化合物を粉末状で得た。
+−=2−メトキシイミノ−2−(2−)クチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−セフェム
−4−カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−5−10ロメチル−7−((Z)−2
−メトキシイミノ−2−(2−)クチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート2.5g(2,97ミリモル)をベンゼ
ン25ゴに溶解し、ミリモル)を加え、定温で1時間攪
拌した。反反液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出したのち
、5%酸性亜硫酸す) IJウム水溶液及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸す) IJウムで脱水したのち、減圧
濃縮し、標記の化合物を粉末状で得た。
NMR(CD C13)δ:3.25及び3.70 (
Z HSAI3q、 J=18Hz)、4.0!1(5
H,S)、4.13及び4.70(2H,A9q、J=
12Hz )、4.47(IH%d。
Z HSAI3q、 J=18Hz)、4.0!1(5
H,S)、4.13及び4.70(2H,A9q、J=
12Hz )、4.47(IH%d。
J=5H2)、6.07 (I HSaa、 J=5及
び9Hz )、6.67(1H,s)、6.92(IH
,s)、7.3(27H,m) (B)ベンツヒドリル−6−ヨードメチル−7−((Z
)−2−メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド〕−6−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド (A)で得た化合物をアセトン50m/に溶解し、ヨウ
化ナトリウム6709(4,47ミリモル)を加え、室
温で30分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル
で抽出したのち、5%チオ硫酸す) IJウム水溶液、
水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で脱水したのち、減圧濃縮し、標記の化合物を粉末状で
得た。
び9Hz )、6.67(1H,s)、6.92(IH
,s)、7.3(27H,m) (B)ベンツヒドリル−6−ヨードメチル−7−((Z
)−2−メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド〕−6−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド (A)で得た化合物をアセトン50m/に溶解し、ヨウ
化ナトリウム6709(4,47ミリモル)を加え、室
温で30分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル
で抽出したのち、5%チオ硫酸す) IJウム水溶液、
水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で脱水したのち、減圧濃縮し、標記の化合物を粉末状で
得た。
IR(KBr) : 1790.1720.1680.
1510.1370.1290.1230.1160.
100a1 NMR(CDC13)δ:3.4及び3.68 (2H
,ABq、J=18Hz)、4.03(3H,s)、4
.48 (I H,d。
1510.1370.1290.1230.1160.
100a1 NMR(CDC13)δ:3.4及び3.68 (2H
,ABq、J=18Hz)、4.03(3H,s)、4
.48 (I H,d。
J:5H3)、6.0 (I H,dd1J=5及び9
Hz)、6.67(IH,s)、6.95(IH,s)
、7.6(27H,m) (C)ベンツヒドリル−5−(5−アセトキシイソイン
ドリン−2−イル)メチル−7−((Z)−2−メトキ
シイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−6−セフェム−4−カルボキシ
レート−1−オキサイド (B)で得た粉末2.32g(2,45ミリモル)を塩
化メチレン2!1III/に溶解し、5−アセトキシイ
ソインドリン・臭化水素酸塩1.2 !i(4,65゛
ミリル)及びトリエチルアミン0.8 ml (5,7
ミ’)モル)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮
し、残金をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ(酢酸エチル・n−へキサン=3:1)に付し、粗製
の標記化合物2.629を得た。
Hz)、6.67(IH,s)、6.95(IH,s)
、7.6(27H,m) (C)ベンツヒドリル−5−(5−アセトキシイソイン
ドリン−2−イル)メチル−7−((Z)−2−メトキ
シイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−6−セフェム−4−カルボキシ
レート−1−オキサイド (B)で得た粉末2.32g(2,45ミリモル)を塩
化メチレン2!1III/に溶解し、5−アセトキシイ
ソインドリン・臭化水素酸塩1.2 !i(4,65゛
ミリル)及びトリエチルアミン0.8 ml (5,7
ミ’)モル)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮
し、残金をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ(酢酸エチル・n−へキサン=3:1)に付し、粗製
の標記化合物2.629を得た。
NMR(DMso−a、 )δ:2.26(3H,s)
、3.5〜3.9(8H,m)、!1.88 (3H,
s )、5.08(IH。
、3.5〜3.9(8H,m)、!1.88 (3H,
s )、5.08(IH。
d、 J=4Hz )、5.90 (I H,dd、
J=4及び8Hz)、6.86(IH,s)、6.98
(IH。
J=4及び8Hz)、6.86(IH,s)、6.98
(IH。
S)、7.03(IH%s)、7.0〜7.9(27H
。
。
m)、8.74(IH,bs)、8.88 (I H,
bd。
bd。
J=8Hz)
(D)ベンツヒドリル−3−(5−アセトキシ−2−メ
チル−2−イソインドリニウム)メチル−7−((Z)
−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミドツー3−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩 (C)で得た化合物2.6Iをヨウ化メチル(アルミナ
処理)20mJに溶解し、室温で18時間放置した。反
応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(
2〜5%メタノール−塩化メチレン)に付し、標記化合
物2.64II(前工程からの収率79%)を得た。
チル−2−イソインドリニウム)メチル−7−((Z)
−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミドツー3−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩 (C)で得た化合物2.6Iをヨウ化メチル(アルミナ
処理)20mJに溶解し、室温で18時間放置した。反
応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(
2〜5%メタノール−塩化メチレン)に付し、標記化合
物2.64II(前工程からの収率79%)を得た。
NMR(DMso−a、)δ:2.51 (5H1s
)、3.00(3H。
)、3.00(3H。
bs )、5.5B (2H,、bs )、3.90
(5H,s )、4.5〜5.1(6H,m)、5.1
5(IH,m)、6.00 (I H,dd、 J=5
及び7Hz)、6.85(IH,S)、7.05(IH
,s)、ZO〜7.8(28H,m)、8.75(IH
,bs)、911(I H,bd、 J =7 Hz
)(F、lベンツヒドリル−5−(5−アセトキシ−2
−メチル−2−イソインドリニウム)メチル−7−((
Zl−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミドツー3−セフェム
−4−カルボキシレート・ヨード塩 (D)で得た化合物2.39(2,0ミリモル)をアセ
トン25m1に溶解し、ヨウ化カリウム1.34g(8
,0ミリモル)を加え、−10℃でアセチルクロライド
0.29 ml (4,07ミリモル)を滴下し、1時
間攪拌した。反応溶液を2%メタ重亜硫酸ナトリウム・
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出したのち、無水硫
酸ナトリウムで脱水、溶媒を留去して標記化合物2.6
8g(収率100%)を得た。
(5H,s )、4.5〜5.1(6H,m)、5.1
5(IH,m)、6.00 (I H,dd、 J=5
及び7Hz)、6.85(IH,S)、7.05(IH
,s)、ZO〜7.8(28H,m)、8.75(IH
,bs)、911(I H,bd、 J =7 Hz
)(F、lベンツヒドリル−5−(5−アセトキシ−2
−メチル−2−イソインドリニウム)メチル−7−((
Zl−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミドツー3−セフェム
−4−カルボキシレート・ヨード塩 (D)で得た化合物2.39(2,0ミリモル)をアセ
トン25m1に溶解し、ヨウ化カリウム1.34g(8
,0ミリモル)を加え、−10℃でアセチルクロライド
0.29 ml (4,07ミリモル)を滴下し、1時
間攪拌した。反応溶液を2%メタ重亜硫酸ナトリウム・
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出したのち、無水硫
酸ナトリウムで脱水、溶媒を留去して標記化合物2.6
8g(収率100%)を得た。
NMR(DMSO−aa)δ:2.30 (3H,s
)、3.00(6H1bs)、3.88 (SH,s
)、4.0(2H,m)、4.5〜5.1 (6H,
m )、5.55(IH,a)、5.90(IHSm)
、6.79(IHS8)、7.01(IH,s)、7.
1〜7.8 (28HSm )、8.85(IH,bs
)、9.65 (I H,bd、 J=8Hz )(F
l 5− (5−アセトキシ−2−メチル−2−イソイ
ンドリニウム)メチル−7−(TZ)−2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−6−セフェム−4−カルボキシレート (E)で得た化合物2.69 (2,52ミリモル)を
塩化メチレン5 ml及びアニソール5m7!に溶解し
、で 0℃舅、トリフルオロ酢酸15m1を滴下し、1りo’
vトグラフイ(Waters Pre Pack 50
0/C−18,60rnl ; 2%テトラヒドロンラ
ン・水)に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
たのち凍結乾燥し、標記の目的化合物579ダ(収率4
8.8%)を得た。
)、3.00(6H1bs)、3.88 (SH,s
)、4.0(2H,m)、4.5〜5.1 (6H,
m )、5.55(IH,a)、5.90(IHSm)
、6.79(IHS8)、7.01(IH,s)、7.
1〜7.8 (28HSm )、8.85(IH,bs
)、9.65 (I H,bd、 J=8Hz )(F
l 5− (5−アセトキシ−2−メチル−2−イソイ
ンドリニウム)メチル−7−(TZ)−2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−6−セフェム−4−カルボキシレート (E)で得た化合物2.69 (2,52ミリモル)を
塩化メチレン5 ml及びアニソール5m7!に溶解し
、で 0℃舅、トリフルオロ酢酸15m1を滴下し、1りo’
vトグラフイ(Waters Pre Pack 50
0/C−18,60rnl ; 2%テトラヒドロンラ
ン・水)に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
たのち凍結乾燥し、標記の目的化合物579ダ(収率4
8.8%)を得た。
融点:153℃(分解)
IR(KEr) : 3400.1760、j 61
Qtyrl−’NMR(CF、C00H)δ:2.00
(3H,s)、3.04(3H。
Qtyrl−’NMR(CF、C00H)δ:2.00
(3H,s)、3.04(3H。
bs )、3J4 (2H%bs )、3.78(3H
,s)、4.2〜4.9 (6)(、m )、4.92
(IH,d、J=5Hz)、5.5(1a、m)、6.
72(IH,s)、6.78 (I H,d、 J=9
Hz )、6.80(IHlS)、6.95 (I H
%d、 J=9Hz )、7.0〜7.6(2H,m)
、8.06(IH,bd)実施例2 (A)ペンツヒドリル−3−(5−ヒドロキシイソイン
ドリン−2−イル) −7−((Z) −2−メトキシ
イミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミドツー3−セフェム−4−カルボキシレ
ート−1−オキサイド 実施例1(B)で得た粉末2.41(2,53ミリモル
)をジメチルホルムアミド20m1に溶解し、5−ヒド
ロキシイノインドリン・臭化水素酸塩0、77 、!i
’ (5,56ミリモル)及びトリエチルアミン0.6
ml (4,6ミリモル)を加え室温で1時間攪拌し
た。ジメチルホルムアミドを減圧下ニ留去し、残金をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチ
ル・n−ヘキサン=6=1→1:0)に付し、標記化合
物2.19 (収率87%)を得た。
,s)、4.2〜4.9 (6)(、m )、4.92
(IH,d、J=5Hz)、5.5(1a、m)、6.
72(IH,s)、6.78 (I H,d、 J=9
Hz )、6.80(IHlS)、6.95 (I H
%d、 J=9Hz )、7.0〜7.6(2H,m)
、8.06(IH,bd)実施例2 (A)ペンツヒドリル−3−(5−ヒドロキシイソイン
ドリン−2−イル) −7−((Z) −2−メトキシ
イミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミドツー3−セフェム−4−カルボキシレ
ート−1−オキサイド 実施例1(B)で得た粉末2.41(2,53ミリモル
)をジメチルホルムアミド20m1に溶解し、5−ヒド
ロキシイノインドリン・臭化水素酸塩0、77 、!i
’ (5,56ミリモル)及びトリエチルアミン0.6
ml (4,6ミリモル)を加え室温で1時間攪拌し
た。ジメチルホルムアミドを減圧下ニ留去し、残金をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチ
ル・n−ヘキサン=6=1→1:0)に付し、標記化合
物2.19 (収率87%)を得た。
NMR(DMSO−d、’ )δ: 3.58 (2H
,l)S )、3.40〜4.00(6H,m)、5.
89(6H,s)、5.08(IH,d、 J=4Hz
)、5.a 9 (I H,ad、 、T=4及び8
Hz)、6.85(IH,s)、7.0 G (IH,
s)、7.0〜7.8 (28H,m )、8.70(
IH,bs)、8.9 (I H,bd、、、r=s
Hz )(B)ベンツヒドリル−3−(5−ヒドロキシ
−2−メチル−2−イソインドリニウム)メチル−7−
C(Z) 72−メトキシイミノ−2−(2−トリチル
アミンチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−6−セ
フェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド拳ヨー
ド塩 (A)で得た化合物2−1 g(2,2ミリモル)を3
置した。反法液をフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(2〜5%メタノール、塩化メチレン)に付し
、標記化合物t 9 i (収率79%)を得た。
,l)S )、3.40〜4.00(6H,m)、5.
89(6H,s)、5.08(IH,d、 J=4Hz
)、5.a 9 (I H,ad、 、T=4及び8
Hz)、6.85(IH,s)、7.0 G (IH,
s)、7.0〜7.8 (28H,m )、8.70(
IH,bs)、8.9 (I H,bd、、、r=s
Hz )(B)ベンツヒドリル−3−(5−ヒドロキシ
−2−メチル−2−イソインドリニウム)メチル−7−
C(Z) 72−メトキシイミノ−2−(2−トリチル
アミンチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−6−セ
フェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド拳ヨー
ド塩 (A)で得た化合物2−1 g(2,2ミリモル)を3
置した。反法液をフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィ(2〜5%メタノール、塩化メチレン)に付し
、標記化合物t 9 i (収率79%)を得た。
NMR(rntso−d6)δ:2.92 (3H,b
s )、3.49(2I(。
s )、3.49(2I(。
bs )、3.89(3H,s)、4.5〜5.2 (
6H。
6H。
m)、5.21 (j H,d、 J=4Hz )、6
.00(IH,dd、J=4及び8Hz)、6.86(
IH。
.00(IH,dd、J=4及び8Hz)、6.86(
IH。
S)、7.05(IH,s)、7.0〜7.8(27)
!。
!。
m)、8.80(IH,bs)、9.16 (I Hl
ba。
ba。
J=8Hz)
(C)ベンツヒドリル−5−(5−ヒドロキシ−2−メ
チル−2−イソインドリニウム)メチル−7−1n(Z
)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
、アゾールー4−イル)アセトアミドツー3−セフェム
−4−カルボキシレート・ヨード塩 (B)で得た化合物1.9g(1゜73ミリモル)をア
セトン19m1に溶解し、ヨウ化カリウム1.15.9
(6,,8ミリモル)を加え、−10℃でアセチルク
ロライド0.2 ’5 ml (3,5ミリモル)を加
え、45分間攪拌したみ反応溶液を5%メタ重亜硫酸す
) IJウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
たのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して
粗製の標記化合物2.18gを得、精製せずに次工程に
用いた。
チル−2−イソインドリニウム)メチル−7−1n(Z
)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
、アゾールー4−イル)アセトアミドツー3−セフェム
−4−カルボキシレート・ヨード塩 (B)で得た化合物1.9g(1゜73ミリモル)をア
セトン19m1に溶解し、ヨウ化カリウム1.15.9
(6,,8ミリモル)を加え、−10℃でアセチルク
ロライド0.2 ’5 ml (3,5ミリモル)を加
え、45分間攪拌したみ反応溶液を5%メタ重亜硫酸す
) IJウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
たのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して
粗製の標記化合物2.18gを得、精製せずに次工程に
用いた。
NMR(DMSO−da )δ:2.90 (2H,b
s )、3.00(3H,bs)、五90(3H,s)
、4.3〜s、1(6H,m)、5.42 (I H,
bd、 J=5Hz )、5.90 (I H,aa、
、r=5及び8Hz)、6.80(IH,s)、6.
85(2H,bs)、7.02 (IH,s)、7.
(1−7,8(26H%m )、8.9(IH,be)
、9.65 (I H,bd、J=8Hz )(Di
7−C(z) −2−(2−アミノチアゾール−4−
イ/I/) −2−メトキシイミノアセトアミド]−3
−(5−ヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニ
ウム)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C)で得た粉末2.1.!9を塩化メチレン4ゴ及び
アニソール4 mlに溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸
10rnlを加え、1時間攪拌した。反応溶液(Wat
ers Pre Pack 500/C−18; 1〜
2 %テトラヒドロフラン・水)に付し、目的物を含む
分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥し、標記の目的
化合物4511n9(前工程からの収率48%)を得た
。
s )、3.00(3H,bs)、五90(3H,s)
、4.3〜s、1(6H,m)、5.42 (I H,
bd、 J=5Hz )、5.90 (I H,aa、
、r=5及び8Hz)、6.80(IH,s)、6.
85(2H,bs)、7.02 (IH,s)、7.
(1−7,8(26H%m )、8.9(IH,be)
、9.65 (I H,bd、J=8Hz )(Di
7−C(z) −2−(2−アミノチアゾール−4−
イ/I/) −2−メトキシイミノアセトアミド]−3
−(5−ヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニ
ウム)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C)で得た粉末2.1.!9を塩化メチレン4ゴ及び
アニソール4 mlに溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸
10rnlを加え、1時間攪拌した。反応溶液(Wat
ers Pre Pack 500/C−18; 1〜
2 %テトラヒドロフラン・水)に付し、目的物を含む
分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥し、標記の目的
化合物4511n9(前工程からの収率48%)を得た
。
融点=160℃(分解)
IR(KBr) : 5400.1768.1610t
t−’NMR(CFSCOOH)δ:102(3H,b
s)、3.58(2H1be)、5.85(5H,s)
、4.2〜4.9 (6)!。
t−’NMR(CFSCOOH)δ:102(3H,b
s)、3.58(2H1be)、5.85(5H,s)
、4.2〜4.9 (6)!。
m)、4.98 (I H,a、 J=5Hz )、5
.5(IH,m)、6.60(IHls)、6.65(
1a、d。
.5(IH,m)、6.60(IHls)、6.65(
1a、d。
J=7Hz)、6.88 (I H,dd、 J=7
Hz )、6.96(IH,s)、7.1〜7.7 (
2H,m )、8゜08 (I H%d、 J=8Hz
)実施例3 (A)ベンツヒドリル−3−(5,6−ジアセドキシイ
ソインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Z)−2−
メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミ)’)−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩 実施例1(至))で得た粉末2.1g(’2.2ミlJ
モル)を塩化メチレン40m1に溶解し、5,6−ジア
セトキシイソインドリン・臭化水素酸塩1.39 (4
,1ミリモル)及びトリエチルアミン0.6 at (
4−5ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。
Hz )、6.96(IH,s)、7.1〜7.7 (
2H,m )、8゜08 (I H%d、 J=8Hz
)実施例3 (A)ベンツヒドリル−3−(5,6−ジアセドキシイ
ソインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Z)−2−
メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミ)’)−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩 実施例1(至))で得た粉末2.1g(’2.2ミlJ
モル)を塩化メチレン40m1に溶解し、5,6−ジア
セトキシイソインドリン・臭化水素酸塩1.39 (4
,1ミリモル)及びトリエチルアミン0.6 at (
4−5ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。
塩化メチレンを留去したのち残音をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(1%メタノール・塩化メチ
レン)に付し、標記化合物1゜89g(収率80%)の
粉末を得た。
ルカラムクロマトグラフィ(1%メタノール・塩化メチ
レン)に付し、標記化合物1゜89g(収率80%)の
粉末を得た。
鹿R(CDCI、)δ:2.50(6I(%S)、&6
5〜4.2(8H%m)、4.05(3H,a)、4.
56(IH。
5〜4.2(8H%m)、4.05(3H,a)、4.
56(IH。
d、 J=4Hz )、6.15 (I H,aa、
J=4及び10Hz)、6.70(IH,s)、6.9
0(IHlS )、7.0〜7.8(27H%m)■)
ベンツヒドリル−3−(5,6−ジアセドキシー2−メ
チル−2−イソインドリニウム)メチル−7−((Z)
−2−メトキシイミノ−2−(2−) IJ チルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩
体)で得た粉末1.89 (1,71ミリモル)をヨウ
化メチル(アルミナ処理)20mlC521ミ一二 リモル)に溶解し、暗所下l室温で12時間放置した。
J=4及び10Hz)、6.70(IH,s)、6.9
0(IHlS )、7.0〜7.8(27H%m)■)
ベンツヒドリル−3−(5,6−ジアセドキシー2−メ
チル−2−イソインドリニウム)メチル−7−((Z)
−2−メトキシイミノ−2−(2−) IJ チルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩
体)で得た粉末1.89 (1,71ミリモル)をヨウ
化メチル(アルミナ処理)20mlC521ミ一二 リモル)に溶解し、暗所下l室温で12時間放置した。
反応液を7ラツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイ
(5%メタノール・塩化メチレン)に付し、標記化合物
の粉末1.21.9 (収率59%)を得た。
(5%メタノール・塩化メチレン)に付し、標記化合物
の粉末1.21.9 (収率59%)を得た。
NMR(pM80−ds)δ:2.55(6H,s)、
5.IG(5I(。
5.IG(5I(。
bs )、S、55(2H,bs )、5.90(5H
,s)、4.6〜5.2 (6I(、m )、5.16
(IH,d、、T=4Hz)、6.0(IHSm)、6
.85(IH,s)、7.08(IH,s)、7.1〜
7.8 C2C27H1,8,75(IH,bs)、9
.12(IH,bg)(C)ベンツヒドリル−3−(5
,6−ジアセドキシー2−メチル−2−イソインドリニ
ウム)メチル−7−((Z)−2−メトキシイミノ−2
−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセト
アミドツー3−セフェム−4−カルボキシレート−ヨー
ド塩 (B)で得た粉末i、 2 fi (1,0ミリモル)
をアセトン12m1に溶解し、ヨウ化カリウム0.67
9(4,0ミリモル)を加え、−10℃でアセチルクロ
ライド0.14 ml (1,97ミリモル)を滴下し
、60分後、さらにヨウ化カリウム0.67 g(4,
0ミリモル)及びアセチルクロライド0.14 m、l
(197ミリモル)を追加し30分攪拌した。反応溶
液を1%メタ重亜硫酸す) +Jウム・飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出したのち、し 無水硫酸ナトリウムで脱へ、溶媒を留去して標記化合物
1.0.9 (収率89%)を得た。
,s)、4.6〜5.2 (6I(、m )、5.16
(IH,d、、T=4Hz)、6.0(IHSm)、6
.85(IH,s)、7.08(IH,s)、7.1〜
7.8 C2C27H1,8,75(IH,bs)、9
.12(IH,bg)(C)ベンツヒドリル−3−(5
,6−ジアセドキシー2−メチル−2−イソインドリニ
ウム)メチル−7−((Z)−2−メトキシイミノ−2
−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセト
アミドツー3−セフェム−4−カルボキシレート−ヨー
ド塩 (B)で得た粉末i、 2 fi (1,0ミリモル)
をアセトン12m1に溶解し、ヨウ化カリウム0.67
9(4,0ミリモル)を加え、−10℃でアセチルクロ
ライド0.14 ml (1,97ミリモル)を滴下し
、60分後、さらにヨウ化カリウム0.67 g(4,
0ミリモル)及びアセチルクロライド0.14 m、l
(197ミリモル)を追加し30分攪拌した。反応溶
液を1%メタ重亜硫酸す) +Jウム・飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出したのち、し 無水硫酸ナトリウムで脱へ、溶媒を留去して標記化合物
1.0.9 (収率89%)を得た。
NMR(11M80−a、 )δ:2.40(6H,s
)、&05(5H。
)、&05(5H。
bs )、3.90 (5H1s )、4.5〜5.2
(6H。
(6H。
m)、5.40 (I H,d、 J =4Hz )、
5.9(1H,m)、6.82(IH,s)、7.10
(IH,s)、7、 Cl−8,0(27H,m )、
8.9(IH,m)、9.65(IH,bd) の17−((Z)−2・−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6
−ジアセドキシー2−メチル−2−インインドリニウム
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C)で得た粉末1.0 g(0,84ミリモM)を塩
化メチレン2 ml及びアニソール・2−に溶解し、0
℃でトリフルオロ酢酸5mA!を加え、1時間攪oマド
グラフィ(Waters Pre Pack 500/
C−18,80−; 2〜5%テトラヒドロフラン−
水)で精製し、目的物を含む分画な集め、減圧濃縮した
のち凍結乾燥し、標記の目的化合物134■(収率24
.5%)を得た。
5.9(1H,m)、6.82(IH,s)、7.10
(IH,s)、7、 Cl−8,0(27H,m )、
8.9(IH,m)、9.65(IH,bd) の17−((Z)−2・−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6
−ジアセドキシー2−メチル−2−インインドリニウム
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C)で得た粉末1.0 g(0,84ミリモM)を塩
化メチレン2 ml及びアニソール・2−に溶解し、0
℃でトリフルオロ酢酸5mA!を加え、1時間攪oマド
グラフィ(Waters Pre Pack 500/
C−18,80−; 2〜5%テトラヒドロフラン−
水)で精製し、目的物を含む分画な集め、減圧濃縮した
のち凍結乾燥し、標記の目的化合物134■(収率24
.5%)を得た。
融点:161℃(分解)
IR(KBr) : 5400.1760.1605c
rn−”NMR(CF、C00H)δ:2.0O(6H
,s)、3.o7(3H,b、s)、3JO(2H,b
s )、5.77(5H。
rn−”NMR(CF、C00H)δ:2.0O(6H
,s)、3.o7(3H,b、s)、3JO(2H,b
s )、5.77(5H。
S)、4.2〜4.8 (6Hlm )、4.90(I
Hld。
Hld。
J=5Hz)、5.5.(i Hlm )、6.87(
2H。
2H。
S)、6.90(IH,s)、7.0〜7.6 (2H
,m )、8.08 (I H%d、 J=7 Hz
)実施例4 (A)ベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシイ
ソインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Z)−2−
メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド) −5−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド 実施例1(B)で得た粉末5.01 (5,16ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド15ゴに溶解し。
,m )、8.08 (I H%d、 J=7 Hz
)実施例4 (A)ベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシイ
ソインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Z)−2−
メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド) −5−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド 実施例1(B)で得た粉末5.01 (5,16ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド15ゴに溶解し。
5.6−ジヒドロキシイソインドリンe臭化水素酸塩1
.29 (5,17ミリモル)及びトリエチルアミンQ
、 9 +d (5,7Sミリモル)を加え、室温で9
0分攪拌した。減圧濃縮し、残音をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルon−へキサ:
y=s : 141 : 0 )に付し。
.29 (5,17ミリモル)及びトリエチルアミンQ
、 9 +d (5,7Sミリモル)を加え、室温で9
0分攪拌した。減圧濃縮し、残音をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルon−へキサ:
y=s : 141 : 0 )に付し。
標記化合物2.xs、y(収率76%)を得た。
Nyt、R(CDCl、)δ’ : 3.4〜6.9
(8Hlm ) 、 4.05(!lH,s)、4.6
8 (I H,a、 、r =5Hz )、6.12:
(IHlm)、6.65(2H,s)、6.75(IH
,S)、6.98(IH,s)、7.1〜7.9(27
H,m) (Blベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシー
2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−7−(
(Z) −2−メトキシイミノ−2−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミドツー3−セフ
ェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード
塩 (A)で得た化合物2.3g(2,57ミリモル)をヨ
ウ化メチル(アルミナ処理)20mA’(5211; ミリモル)に溶解し、暗所下I室温で12時間放置した
。反応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ(10%メタノール・塩化メチレン)に付し、標記化
合物1.29 g(収率49%)を得た。
(8Hlm ) 、 4.05(!lH,s)、4.6
8 (I H,a、 、r =5Hz )、6.12:
(IHlm)、6.65(2H,s)、6.75(IH
,S)、6.98(IH,s)、7.1〜7.9(27
H,m) (Blベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシー
2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−7−(
(Z) −2−メトキシイミノ−2−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミドツー3−セフ
ェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード
塩 (A)で得た化合物2.3g(2,57ミリモル)をヨ
ウ化メチル(アルミナ処理)20mA’(5211; ミリモル)に溶解し、暗所下I室温で12時間放置した
。反応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ(10%メタノール・塩化メチレン)に付し、標記化
合物1.29 g(収率49%)を得た。
NMR(DMSO−d6)δ:2.94(3H,bs)
、3.48(2H,bs)、3.90 (3H,s )
、4.2〜5.3(6g1m)、5i0 (I H,d
、 J=5Hz )、6、Os (I H,da、 、
T=5及び8Hz)、6.83(IH,S)、6.90
(IH,s)、7.08(IH,8)、6.9〜7.9
(27H1m)、920 (I H,bd、J =8
Hz )、9.40(IH,bs)(C)ベンツヒドリ
ル−5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イ
ンインドリニウム)メチル−7“−((Z)−2−メト
キシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)アセトアミドツー3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ヨード塩 (B)で得た化合物1.29 g(1,16ミリモル)
をアセトン13m1に溶解し、ヨウ化カリウム0゜79
(4,2ミリモル)を加え、−10℃でアセチルクロ
ライド0.15m6(2,11ミリモル)を滴下し、4
0分攪拌した。反応液を2%メタ重亜硫酸ナトリウム・
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで脱水、溶媒を留去する。残有は再び同様に処理
して標記化合物1,8gを得、精製せずに次工程に用い
る。
、3.48(2H,bs)、3.90 (3H,s )
、4.2〜5.3(6g1m)、5i0 (I H,d
、 J=5Hz )、6、Os (I H,da、 、
T=5及び8Hz)、6.83(IH,S)、6.90
(IH,s)、7.08(IH,8)、6.9〜7.9
(27H1m)、920 (I H,bd、J =8
Hz )、9.40(IH,bs)(C)ベンツヒドリ
ル−5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イ
ンインドリニウム)メチル−7“−((Z)−2−メト
キシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)アセトアミドツー3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ヨード塩 (B)で得た化合物1.29 g(1,16ミリモル)
をアセトン13m1に溶解し、ヨウ化カリウム0゜79
(4,2ミリモル)を加え、−10℃でアセチルクロ
ライド0.15m6(2,11ミリモル)を滴下し、4
0分攪拌した。反応液を2%メタ重亜硫酸ナトリウム・
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで脱水、溶媒を留去する。残有は再び同様に処理
して標記化合物1,8gを得、精製せずに次工程に用い
る。
NMR(DMSO−d、 )δ:、2.88(3R,b
s)、2.9(2H%bs)、5.88(3H,s)、
4.6〜5.1(6H,m)、5.40 (I H,d
、 J =5Hz )、5.90(IH,m)、6.8
1: (5H,s )、7.03(IHls)、7.0
〜7.8:(27H,m)、9oo(1H%bs)、9
.68 (I Hld、 J=8Hz )(D)7−(
lz)−2−(2−アミノチアゾール−↓−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド〕−5−(5,6−シヒ
ドロキシー2−メチル−2−インインドリニウム)メチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C)で得た粗化合物を塩化メチレン2rILl!及び
アニソール2ゴに溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸5
mlを加え、1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、
残有を塩化メチレンに溶解し、水で5回抽出した。水層
を逆相カラムクロマトグラフィ(Waters Pre
Pack 500/C−18; 0.5%テトラヒド
ロフラン・水)に付し、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮したのち凍結乾燥し、標記の目的化合物261mg
(前工程からの収率40%)を得た。
s)、2.9(2H%bs)、5.88(3H,s)、
4.6〜5.1(6H,m)、5.40 (I H,d
、 J =5Hz )、5.90(IH,m)、6.8
1: (5H,s )、7.03(IHls)、7.0
〜7.8:(27H,m)、9oo(1H%bs)、9
.68 (I Hld、 J=8Hz )(D)7−(
lz)−2−(2−アミノチアゾール−↓−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド〕−5−(5,6−シヒ
ドロキシー2−メチル−2−インインドリニウム)メチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C)で得た粗化合物を塩化メチレン2rILl!及び
アニソール2ゴに溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸5
mlを加え、1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、
残有を塩化メチレンに溶解し、水で5回抽出した。水層
を逆相カラムクロマトグラフィ(Waters Pre
Pack 500/C−18; 0.5%テトラヒド
ロフラン・水)に付し、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮したのち凍結乾燥し、標記の目的化合物261mg
(前工程からの収率40%)を得た。
融点:152°C(分解)
IR(KBr ) : !1400.1775.167
0.1615crn−1HMR(CF、C0OH)δ:
2.98(:5H,bs)、3.27(2H,bs)、
3.80(5H,s)、4.2〜4.8(6H,m)、
4.90(IH,d、J=5H−z)、5.45 (I
H,aa、 、r=5及び8Hz)、6.50(2H
,S)、6.92(IH,s)、ZO〜7.7(2H%
m)、8.05 (I H,a、J=8Hz) 実施例5 (Alベンツヒドリル−3−(5,6−ジヒトロキシイ
ンインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Z)−?−
2−エトキシイミノー2−(2−)リチルアミノチアゾ
ールー4−イル〕アセトアミド〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−3−クロロメチル−7−〔(Z)−2
−エトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミドツー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド3g(3,45ミリモ
ル)をアセト/(、Qmlに溶解し、ヨウ化ナトリウム
t 149 (16ミリモル)を加え、室温で15分攪
拌した。
0.1615crn−1HMR(CF、C0OH)δ:
2.98(:5H,bs)、3.27(2H,bs)、
3.80(5H,s)、4.2〜4.8(6H,m)、
4.90(IH,d、J=5H−z)、5.45 (I
H,aa、 、r=5及び8Hz)、6.50(2H
,S)、6.92(IH,s)、ZO〜7.7(2H%
m)、8.05 (I H,a、J=8Hz) 実施例5 (Alベンツヒドリル−3−(5,6−ジヒトロキシイ
ンインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Z)−?−
2−エトキシイミノー2−(2−)リチルアミノチアゾ
ールー4−イル〕アセトアミド〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−3−クロロメチル−7−〔(Z)−2
−エトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミドツー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド3g(3,45ミリモ
ル)をアセト/(、Qmlに溶解し、ヨウ化ナトリウム
t 149 (16ミリモル)を加え、室温で15分攪
拌した。
反応液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水したのち溶
媒を留去した。濃縮残置をジメチルホルムアミド15ゴ
に溶解し、5,6−ジヒドロキシインインドリン・臭化
水素酸塩1.2、!9 (5,17ミリモル)及びトリ
エチルアミン0゜7 ml (5,0ミリモル)を加え
、室温で3時間攪拝した。減圧下lジメチルホルムアミ
ドを留去し、残金をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ(酢酸エチル・n−ヘキサン=に3→1:0
)に付し、標記化合物2.33g(収率69%)を得た
。
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水したのち溶
媒を留去した。濃縮残置をジメチルホルムアミド15ゴ
に溶解し、5,6−ジヒドロキシインインドリン・臭化
水素酸塩1.2、!9 (5,17ミリモル)及びトリ
エチルアミン0゜7 ml (5,0ミリモル)を加え
、室温で3時間攪拝した。減圧下lジメチルホルムアミ
ドを留去し、残金をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ(酢酸エチル・n−ヘキサン=に3→1:0
)に付し、標記化合物2.33g(収率69%)を得た
。
NMR(DMSO−d、 ) δ 二 1.25(3H
,t、 J=6Hz) 、5i〜?4.9 (8Hl
m )、 4.05 (2H,q。
,t、 J=6Hz) 、5i〜?4.9 (8Hl
m )、 4.05 (2H,q。
J=6Hz)、5.09(IH%d、 J =4Hz)
、5.92 (I H,da、 J=4及び8Hz)、
6.60(IH,s)、6.8 a(I H,s )、
7.01(2HSs)、7.0〜7.8 (25H,m
)、8.7 (1’H,ba )、8.76(IH,
bs)(Blベンツヒドリル−6、−(5,6−ジヒド
ロキシ−2ニメチル−2−インインドリニウム)メチル
−7−((Z)−2−エトキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミドツー3
−セフェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド−
ヨード塩(A)で得た化合物2.39.li+(2,4
8ミリモル)をヨウ化メチル(アルミナ処理)20mA
!(32一 1ミリモル)に溶解し、暗所下、−室温で12時間放置
した。反応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ(5%メタノール・塩化メチレン)に付し、標記
化合物2.06g(収率75%)を得た。
、5.92 (I H,da、 J=4及び8Hz)、
6.60(IH,s)、6.8 a(I H,s )、
7.01(2HSs)、7.0〜7.8 (25H,m
)、8.7 (1’H,ba )、8.76(IH,
bs)(Blベンツヒドリル−6、−(5,6−ジヒド
ロキシ−2ニメチル−2−インインドリニウム)メチル
−7−((Z)−2−エトキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミドツー3
−セフェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド−
ヨード塩(A)で得た化合物2.39.li+(2,4
8ミリモル)をヨウ化メチル(アルミナ処理)20mA
!(32一 1ミリモル)に溶解し、暗所下、−室温で12時間放置
した。反応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ(5%メタノール・塩化メチレン)に付し、標記
化合物2.06g(収率75%)を得た。
NMR(DMSO−a、 )δ:1.25(5H,t、
J=6Hz)、2.90(5H,bs)、3.30 (
2H,bs )、4.15 (2H1q、 J =6H
z )、4.1〜5.0(6H,m)、5.20 (I
H,d、 J=5Hz )、6.00(IH,m)、
6.75.(2H,bs )、6.81(IH,s)、
7.01(IH%s)、ZO〜7.6(25H1m)、
8.75(IH,bs)、9.00 (I Hlbd、
J =8Hz )、9.3(IH。
J=6Hz)、2.90(5H,bs)、3.30 (
2H,bs )、4.15 (2H1q、 J =6H
z )、4.1〜5.0(6H,m)、5.20 (I
H,d、 J=5Hz )、6.00(IH,m)、
6.75.(2H,bs )、6.81(IH,s)、
7.01(IH%s)、ZO〜7.6(25H1m)、
8.75(IH,bs)、9.00 (I Hlbd、
J =8Hz )、9.3(IH。
be )
(C)ベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシー
2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−7−(
(Z)−27エトキシイミノー2−(2−トリチルアミ
ンチアゾール−4−イル)アセトアミドツー6−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ヨード塩 (Blで得た化合物2.06g(2,1ミリモル)をア
七トン201neに溶解し、ヨウ化カリウム1.21
g(7,28ミリモル)を加え、−10℃でアセチルク
oライド0.26 ml (3,65ミリモル)を滴下
し、40分攪拌した。反応液を2%メタ媒を留去する。
2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−7−(
(Z)−27エトキシイミノー2−(2−トリチルアミ
ンチアゾール−4−イル)アセトアミドツー6−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ヨード塩 (Blで得た化合物2.06g(2,1ミリモル)をア
七トン201neに溶解し、ヨウ化カリウム1.21
g(7,28ミリモル)を加え、−10℃でアセチルク
oライド0.26 ml (3,65ミリモル)を滴下
し、40分攪拌した。反応液を2%メタ媒を留去する。
残金を再び同様に処理して標記化合物2.6gを一得、
精製せずに次工程に用いた。
精製せずに次工程に用いた。
NMR(DMSO−d、 ) : 1.25 (3H,
t、 J =6Hz )。
t、 J =6Hz )。
2.9(2H,m)、3.00(2H,s)、4.15
(2H,q、 J =6Hz )、4.5〜5.0 (
6Lm)、5.40 (I H,d、 J=5Hz )
、5.92(iH,m)、6.78 (2H,bs )
、6.90(IH,bs)、7.01(IH,bs)、
7.1〜7.8(25H1m)、9.0(IH,m)、
96(IH,m) Φ)7−[(Z) −2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(
5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−インインドリ
ニウム)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C3で得た粗化合物2.6gを塩化メチレン4 mi
及びアニソール4 mlに溶解し、0℃でトリフルオロ
酢酸10mJを加え、1時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮し、残金を酢酸エチルに溶解し、水で5回抽出した
。水相を逆相カラムクロマトグラフィ(Waters
Pre Pack 500/C−18,200ml:テ
トラヒドロフラン・水0.1−+5:95)に付し、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥し、
標記の目的化合物460■(前工程からの収率43%)
を得た。
(2H,q、 J =6Hz )、4.5〜5.0 (
6Lm)、5.40 (I H,d、 J=5Hz )
、5.92(iH,m)、6.78 (2H,bs )
、6.90(IH,bs)、7.01(IH,bs)、
7.1〜7.8(25H1m)、9.0(IH,m)、
96(IH,m) Φ)7−[(Z) −2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−(
5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−インインドリ
ニウム)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート (C3で得た粗化合物2.6gを塩化メチレン4 mi
及びアニソール4 mlに溶解し、0℃でトリフルオロ
酢酸10mJを加え、1時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮し、残金を酢酸エチルに溶解し、水で5回抽出した
。水相を逆相カラムクロマトグラフィ(Waters
Pre Pack 500/C−18,200ml:テ
トラヒドロフラン・水0.1−+5:95)に付し、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥し、
標記の目的化合物460■(前工程からの収率43%)
を得た。
融点=148°C(分解)
IR(KBr) : 3400.1770.1610.
1340tM−”NMR(CF3COOH)δ: 1.
05 (AH,t、 J 〜7 Hz )、3.06(
!iH,bs)、346(2H1bs)。
1340tM−”NMR(CF3COOH)δ: 1.
05 (AH,t、 J 〜7 Hz )、3.06(
!iH,bs)、346(2H1bs)。
4.14 (2H,q、 J=7Hz )、4.2〜4
.9(6H,m)、5.00(IH,d、J=5Hz)
、5.52(IH,m)、6.59(2H,S)、6.
99(IH,s)、8.18 (I H,bd、 J〒
8Hz )実施例6 (A)ベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシー
2−メチル−2−イソインドリニウム)メチル−7−(
(Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート−1−オキサイド−ヨード塩
5.6−シヒドロキシー2−メチルインインドリン46
0■(3,3ミリモル)、酢酸エチル25m7!の懸濁
液にN、○−ビストリメチルシリルアセトアミド1.6
ml (6,6ミリモル)を加え、50℃で1時間攪
拌し溶解した。この・溶液を室温まで冷却したのち゛、
ベンツヒドリル−3−ヨードメチル−7−((Z)−2
−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド2.84g(3ミリモ
ル)、酢酸エチル20mAtの溶液へ一度に加えた。
.9(6H,m)、5.00(IH,d、J=5Hz)
、5.52(IH,m)、6.59(2H,S)、6.
99(IH,s)、8.18 (I H,bd、 J〒
8Hz )実施例6 (A)ベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシー
2−メチル−2−イソインドリニウム)メチル−7−(
(Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート−1−オキサイド−ヨード塩
5.6−シヒドロキシー2−メチルインインドリン46
0■(3,3ミリモル)、酢酸エチル25m7!の懸濁
液にN、○−ビストリメチルシリルアセトアミド1.6
ml (6,6ミリモル)を加え、50℃で1時間攪
拌し溶解した。この・溶液を室温まで冷却したのち゛、
ベンツヒドリル−3−ヨードメチル−7−((Z)−2
−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド2.84g(3ミリモ
ル)、酢酸エチル20mAtの溶液へ一度に加えた。
室温で4時間攪拌したのちクロロホルム150tnl及
び水3Qmlを加え分液し、有機層を無水硫酸す) I
Jウムで脱水。、濃縮した0残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィ(3〜5%メタノール−塩
化メチレン)で分離精製し、粉末状の標記化合物i、
78 g(収率53.3%)を得た。
び水3Qmlを加え分液し、有機層を無水硫酸す) I
Jウムで脱水。、濃縮した0残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィ(3〜5%メタノール−塩
化メチレン)で分離精製し、粉末状の標記化合物i、
78 g(収率53.3%)を得た。
(B)ベンツヒドリル−5−(5,6−シヒドロキシー
2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−7−C
(Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ヨ、−ド塩 (A)で得た化合物1.78.9 (t 6ミリモル)
及びヨウ化カリウム1.539 (8ミリモル)にアセ
トン55m1を加え、−20℃でアセチルクロライド0
.28 ml (4ミリモル)を滴下した。−20〜−
10℃で2時間攪拌したのち、ヨウ化カリウム1.53
g及びアセチルクロライド0.28−を加え、更に同温
度で2時間攪拌した。反応液に冷10%メタ重亜硫酸す
) IJウム水溶液−飽和食塩水(1:1)100d及
び塩化メチレジ100mA’を加え分液し、有機層を無
水硫酸し す) IJウムで脱水6.減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。
2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−7−C
(Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ヨ、−ド塩 (A)で得た化合物1.78.9 (t 6ミリモル)
及びヨウ化カリウム1.539 (8ミリモル)にアセ
トン55m1を加え、−20℃でアセチルクロライド0
.28 ml (4ミリモル)を滴下した。−20〜−
10℃で2時間攪拌したのち、ヨウ化カリウム1.53
g及びアセチルクロライド0.28−を加え、更に同温
度で2時間攪拌した。反応液に冷10%メタ重亜硫酸す
) IJウム水溶液−飽和食塩水(1:1)100d及
び塩化メチレジ100mA’を加え分液し、有機層を無
水硫酸し す) IJウムで脱水6.減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。
(C) 7− C(zl −2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−
5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イソイ
ンドリニウム)メチル−3−七フエムー4−カルボキシ
レート (Blで得た化合物を塩化メチレン18m1に溶解却 し、アニソール1. f3 mlを加えたのち、冷へし
、冷トリフルオロ酢酸18ゴを加えた。同温度で5時間
攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去した。残液に酢酸エ
チル2011Llを加え減圧濃縮した。この操作を2回
繰り返したのちジエチルエーテル40rulを加え、不
溶物を戸数した。この不溶物を500/C−18100
ml)で分離精製(水300m2及び1%テトラヒドロ
フラン水溶液11)L。
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−
5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イソイ
ンドリニウム)メチル−3−七フエムー4−カルボキシ
レート (Blで得た化合物を塩化メチレン18m1に溶解却 し、アニソール1. f3 mlを加えたのち、冷へし
、冷トリフルオロ酢酸18ゴを加えた。同温度で5時間
攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去した。残液に酢酸エ
チル2011Llを加え減圧濃縮した。この操作を2回
繰り返したのちジエチルエーテル40rulを加え、不
溶物を戸数した。この不溶物を500/C−18100
ml)で分離精製(水300m2及び1%テトラヒドロ
フラン水溶液11)L。
減圧下に有機溶媒を除去したのち凍結乾燥して標記の目
的化合物330rn9を得た。
的化合物330rn9を得た。
IR及びNMRは実施例4(D)で得た化合物と一致し
た。
た。
実施例7
(A)ベンツヒドリル−7−((Z) −2−(1−t
art−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミ
ノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)アセトアミドツー3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−7((Z) 2−(1−tert。
art−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミ
ノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)アセトアミドツー3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−7((Z) 2−(1−tert。
−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミドツー6−クロロメチル−6−セフェム−4−カ
ルボキシレート10g(10,3ミリモル)を塩化メチ
L/7200m1過 0分間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水
溶液40m!’を加え分液したのち、有機相を無水硫酸
す) IJウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミドツー6−クロロメチル−6−セフェム−4−カ
ルボキシレート10g(10,3ミリモル)を塩化メチ
L/7200m1過 0分間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水
溶液40m!’を加え分液したのち、有機相を無水硫酸
す) IJウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。
xR(KBr):1795.1720.1680.15
00.1365.1500.1250.1170.11
40.1050傳−1HMR(DMSO−a6)δ:1
j、6(9H,s)、 1.45(6H,s)、3.9
(2H,m)、4.55(2H,m)、5.1 (1H
,a、 J=5Hz)、6.0 (I H,aa、 J
=5及び9Hz)、6.81(IH,s)、7.0(I
H,s)、7.3(25H,brs)、8.15 (I
H,d、 J=9Hz )、8.7(IH,5)CB
)ベンツヒドリル−7−((Z)−2−(1−zeri
−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミドツー6−ヨードメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド (A)で得た化合物をアセトン20 omzKs解し。
00.1365.1500.1250.1170.11
40.1050傳−1HMR(DMSO−a6)δ:1
j、6(9H,s)、 1.45(6H,s)、3.9
(2H,m)、4.55(2H,m)、5.1 (1H
,a、 J=5Hz)、6.0 (I H,aa、 J
=5及び9Hz)、6.81(IH,s)、7.0(I
H,s)、7.3(25H,brs)、8.15 (I
H,d、 J=9Hz )、8.7(IH,5)CB
)ベンツヒドリル−7−((Z)−2−(1−zeri
−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミドツー6−ヨードメチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキサイド (A)で得た化合物をアセトン20 omzKs解し。
ヨウ化ナトリウム5.6BfiC22,,5ミリモル)
を加え、室温で60分間攪拌した。反応液に酢酸エチル
600d及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液200プ
を加え分液したのち、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮した。
を加え、室温で60分間攪拌した。反応液に酢酸エチル
600d及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液200プ
を加え分液したのち、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ1トグラフイ
(酢酸エチル−n−ヘキサ:y 1 : 2 )で分離
精製し、減圧濃縮したのちジインプロピルエーテルを加
え、粉末状の標記化合物7.OI(収率63.0%)を
戸数した。
(酢酸エチル−n−ヘキサ:y 1 : 2 )で分離
精製し、減圧濃縮したのちジインプロピルエーテルを加
え、粉末状の標記化合物7.OI(収率63.0%)を
戸数した。
工R(KBr) : 1795,1720.1680.
1500゜1370.1300.1250.1170.
1140.1osocrn−” NMR(DMSO−da )δ:1.55(9H,s)
、1.45(6H,ε)、3.95(2H1m)、4.
45(2H1m)、5.1 (I H,a。
1500゜1370.1300.1250.1170.
1140.1osocrn−” NMR(DMSO−da )δ:1.55(9H,s)
、1.45(6H,ε)、3.95(2H1m)、4.
45(2H1m)、5.1 (I H,a。
J=5Hz)、6.o(iH,adl、T=5及び9H
z)、6.8(IH,s)、7.0(IH,s)、7.
5(25H,brs)、8.15 (I Hld、 、
T=9H2)、8.7(IH,5)(C)ベンツヒドリ
ル−7C(Z) −2−(1−tert。
z)、6.8(IH,s)、7.0(IH,s)、7.
5(25H,brs)、8.15 (I Hld、 、
T=9H2)、8.7(IH,5)(C)ベンツヒドリ
ル−7C(Z) −2−(1−tert。
−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミド)−5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル
−2−インインドリニウム)メチル−6−セフェム−4
−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩5.6
−シヒドロキシー2−メチルインインドリン340■(
2,1ミリモル)、酢酸ブチル25ゴの懸濁液にN、O
−ビストリメチルシリルアセトアミド1. Oat (
4,1ミリモル)を加え、50℃で1時間攪拌して溶解
した。この溶液を室温まで冷却したのち、(B)で得た
化合物2 p (1゜9ミリモル)、酢酸ブチル207
mの溶液へ一度に加えた。室温で6時間攪拌したのち減
圧下に溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ(3〜4%メタノール−塩化メチ
レン)で分離精製し、粉末状の標記化合物1.84 g
(収率79B%)を得た。
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセ
トアミド)−5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル
−2−インインドリニウム)メチル−6−セフェム−4
−カルボキシレート−1−オキサイド・ヨード塩5.6
−シヒドロキシー2−メチルインインドリン340■(
2,1ミリモル)、酢酸ブチル25ゴの懸濁液にN、O
−ビストリメチルシリルアセトアミド1. Oat (
4,1ミリモル)を加え、50℃で1時間攪拌して溶解
した。この溶液を室温まで冷却したのち、(B)で得た
化合物2 p (1゜9ミリモル)、酢酸ブチル207
mの溶液へ一度に加えた。室温で6時間攪拌したのち減
圧下に溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ(3〜4%メタノール−塩化メチ
レン)で分離精製し、粉末状の標記化合物1.84 g
(収率79B%)を得た。
IR(KBr):1795.1720.1650.15
10.1500、、.1140crn−1 (D)ベンツヒドリル−7((Z) 2− (1−z
erz−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミ
ノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)アセトアミド〕−3−(5,6−シヒドロキシー2−
メチル−2−インインドリニウム)メチル−3−セフェ
ム−4,−力ルボキシレート・ヨード塩 (C1で得た化合物1.84 g(1,48ミリモル)
及びヨウ化カリウム1.25.9 (7,4ミリモル)
にアセトン28mを加え、−20℃でアセチルクロライ
ド0.26rdC5,,7ミリモル)を滴下した。−2
0〜−10’Cで2時間攪拌したのち。
10.1500、、.1140crn−1 (D)ベンツヒドリル−7((Z) 2− (1−z
erz−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミ
ノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)アセトアミド〕−3−(5,6−シヒドロキシー2−
メチル−2−インインドリニウム)メチル−3−セフェ
ム−4,−力ルボキシレート・ヨード塩 (C1で得た化合物1.84 g(1,48ミリモル)
及びヨウ化カリウム1.25.9 (7,4ミリモル)
にアセトン28mを加え、−20℃でアセチルクロライ
ド0.26rdC5,,7ミリモル)を滴下した。−2
0〜−10’Cで2時間攪拌したのち。
ヨウ化カリウム600■及びアセチルクロライド0.1
5Mを加え、更に同温度で4時間攪拌した。反応液に冷
10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水(1
:1)100nLJ及び塩化メチレンioomzを加え
分液し、有機相を無し 水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。
5Mを加え、更に同温度で4時間攪拌した。反応液に冷
10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水(1
:1)100nLJ及び塩化メチレンioomzを加え
分液し、有機相を無し 水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。
IR(KBr):1790.1720.1680,15
10゜1360.1300.1220.1140crn
−”(B) 7− ((Z) −2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−カルボキシ−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−(5,6−シ
ヒドロキシー2−メチル−2−イソインドリニウム)メ
チル−3−セフェ゛ムー4−カルボキシレート (p)で得た化合物を塩化メチレン18rnlに溶解し
、アニソール1.8rnlを加えたのち、水冷下に冷ト
リフルオロ酢酸18ゴを加え、同温度で5時間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去したのち、酢酸エチル2QmJを
加え減圧濃縮した。この操作を2回繰り返したのち、ジ
エチルエーテル40m/!を加え不溶物を戸数した。こ
の不溶物を水500/C−18100ml )で分離精
製(H2050Q ml、2%、3%テトラヒドロフラ
ン水溶液各500 ml ) t、、減圧下に有機溶媒
を除去したのち凍結乾燥して標記の目的化合物s o
o my (収率62%)を得た。
10゜1360.1300.1220.1140crn
−”(B) 7− ((Z) −2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−カルボキシ−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−(5,6−シ
ヒドロキシー2−メチル−2−イソインドリニウム)メ
チル−3−セフェ゛ムー4−カルボキシレート (p)で得た化合物を塩化メチレン18rnlに溶解し
、アニソール1.8rnlを加えたのち、水冷下に冷ト
リフルオロ酢酸18ゴを加え、同温度で5時間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去したのち、酢酸エチル2QmJを
加え減圧濃縮した。この操作を2回繰り返したのち、ジ
エチルエーテル40m/!を加え不溶物を戸数した。こ
の不溶物を水500/C−18100ml )で分離精
製(H2050Q ml、2%、3%テトラヒドロフラ
ン水溶液各500 ml ) t、、減圧下に有機溶媒
を除去したのち凍結乾燥して標記の目的化合物s o
o my (収率62%)を得た。
融点=145°C(分解)
IR(KBr):1770.1650,1600,15
20.1460.1390.1540.1190.11
55crn−’ NMR(DMSO−d6 )δ: 1.48 (6H,
brs )、3.05(5H,brs)、5.12(I
H,d、J=5Hz)、5.75(I H,dd、 J
=5及び9Hz)、6.86(5H,brs)。
20.1460.1390.1540.1190.11
55crn−’ NMR(DMSO−d6 )δ: 1.48 (6H,
brs )、3.05(5H,brs)、5.12(I
H,d、J=5Hz)、5.75(I H,dd、 J
=5及び9Hz)、6.86(5H,brs)。
9.8 (I Hld、 J =9Hz )実施例8
(A)ベンツヒドリル−7−1n(Z)−2−(ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
ツー6−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート−1−オキ−サイド ベンツヒドリル−7−((Z+−2−(ベンツヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2−)ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミドツー6−
クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート2
3.4IC22,5ミリモル)を塩化メチレン500
mlに溶解し、水冷下にメタクロル過安息香酸4.89
C22,3ミリモル)を10分間で加え、更に20分間
攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液1
50m1を加え分液したのち、有機層を5%炭酸水素す
) IJウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た(精製せ
ずに次の反応に使用した)。
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
ツー6−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート−1−オキ−サイド ベンツヒドリル−7−((Z+−2−(ベンツヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2−)ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミドツー6−
クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート2
3.4IC22,5ミリモル)を塩化メチレン500
mlに溶解し、水冷下にメタクロル過安息香酸4.89
C22,3ミリモル)を10分間で加え、更に20分間
攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液1
50m1を加え分液したのち、有機層を5%炭酸水素す
) IJウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た(精製せ
ずに次の反応に使用した)。
IR(KBr) : 1800.17i、1680.1
520.1490.1450.1375.1250.1
180.1090.1060.1010.750.7Q
Ocrn−”(Blベンツヒドリル−7−((Z)−2
−(ベンツヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)
−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)ア
セトアミドツー3−ヨードメチル−6−セフェム−4−
カルホキシレー)−1−、オキサイド (A)で得た化合物をア七トン580 mlに溶解し。
520.1490.1450.1375.1250.1
180.1090.1060.1010.750.7Q
Ocrn−”(Blベンツヒドリル−7−((Z)−2
−(ベンツヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)
−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)ア
セトアミドツー3−ヨードメチル−6−セフェム−4−
カルホキシレー)−1−、オキサイド (A)で得た化合物をア七トン580 mlに溶解し。
ヨウ化ナトリウム7、4 i (49ミリモル)を加え
、室温で60分攪拌した。反応塩に10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液500 rnlと酢酸エチル1150i/
を加え分液したのち、有機層を無水硫酸す) IJウム
で脱水、し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル・n−へキサ
ン=1:1)で分離精製し、粉末状の標記化合物z2.
4y(前工程からの収率86.7%)を得た。
、室温で60分攪拌した。反応塩に10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液500 rnlと酢酸エチル1150i/
を加え分液したのち、有機層を無水硫酸す) IJウム
で脱水、し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル・n−へキサ
ン=1:1)で分離精製し、粉末状の標記化合物z2.
4y(前工程からの収率86.7%)を得た。
IR(KBr): 1795.1725.1685.1
520.1495.1450.1370.1290.1
230.1180.1085.1060.750.7Q
Qcrn−’NMR(DMSO−d6)δ: !1.9
(2H−brs )、 4.5 (2H,m )、4
.9(2H,brs)、5.08 (I H,d、 J
=5Hz )、5.1(IHldd、J=5.8Hz
)、 6.87 (I H,s )、6.92(IH,
s)、7.0(IH,s)、7.35(36H。
520.1495.1450.1370.1290.1
230.1180.1085.1060.750.7Q
Qcrn−’NMR(DMSO−d6)δ: !1.9
(2H−brs )、 4.5 (2H,m )、4
.9(2H,brs)、5.08 (I H,d、 J
=5Hz )、5.1(IHldd、J=5.8Hz
)、 6.87 (I H,s )、6.92(IH,
s)、7.0(IH,s)、7.35(36H。
m)、 8.85(2L m)
(C)ベンツヒドリル−7−((z) −2−(ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イ
ンインドリニウム)メチル−6−セフェム−4−カルボ
キシレート−1−オキサイド・ヨード塩 5.6−シヒドロキシー2−メチルイン、インドリン4
10ダ(2,48ミリモル)、酢酸ブチル2Qrnlの
懸濁液にN、O−ビストリメチルシリルアセトアミド1
.2 ml (4,96ミリモル)を加え、60℃で1
時間攪拌して溶解した。この溶液を室温まで冷却したの
ち、(Blで得た化合物1.82g(1,57ミリモル
)、酢酸ブチル20m1の溶液に一度に加、えた。室温
で1時間攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去、残金にジ
エチルエーテル5Qmlを加え、不溶物を集め、シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(4%メタノー
ル・塩化エチレン)で精製し、粉末状の標記化合物1.
42 N (収率68%)を得た。
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−5−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イ
ンインドリニウム)メチル−6−セフェム−4−カルボ
キシレート−1−オキサイド・ヨード塩 5.6−シヒドロキシー2−メチルイン、インドリン4
10ダ(2,48ミリモル)、酢酸ブチル2Qrnlの
懸濁液にN、O−ビストリメチルシリルアセトアミド1
.2 ml (4,96ミリモル)を加え、60℃で1
時間攪拌して溶解した。この溶液を室温まで冷却したの
ち、(Blで得た化合物1.82g(1,57ミリモル
)、酢酸ブチル20m1の溶液に一度に加、えた。室温
で1時間攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去、残金にジ
エチルエーテル5Qmlを加え、不溶物を集め、シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(4%メタノー
ル・塩化エチレン)で精製し、粉末状の標記化合物1.
42 N (収率68%)を得た。
−IR(KBr ) : 1800.1760.166
0.1610.1520.1450.1345.160
0.1220.1180.1090.1070.105
5.750.7 Q Qcrn−” (DJベンツヒドリル−7−1n(Z)−2−(ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−3−(5,6−ジヒドo * シー 2−メチル−
2−インインドリニウム)メチル−6−セフェム−4−
カルボキシレート・ヨード塩 (C)で得た化合物1.42.9 (1,01ミリモル
)及びヨウ化カリウム890m9(5,04ミリモル)
にアセトン26−を加え、−20℃でアセチルクロライ
ド0.19 ml (2,68ミリモル)を滴下したの
ち、−10℃で攪拌し、1時間後と2時間後にそれぞれ
ヨウ化カリウム890■(5,04ミリモル)及びアセ
チルクロライド0.19mA’(16899モル)を追
加し、さらに1時間攪拌した。反応液に冷10%メタ重
亜硫酸ナトリウム水溶液−・飽和食塩水(1:1)50
m及び塩化メチレン100mA!を加え分液し、有機相
を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムし で脱水6.減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た(精
製せずに次の反応に使用した)。
0.1610.1520.1450.1345.160
0.1220.1180.1090.1070.105
5.750.7 Q Qcrn−” (DJベンツヒドリル−7−1n(Z)−2−(ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ)−2−(2
−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−3−(5,6−ジヒドo * シー 2−メチル−
2−インインドリニウム)メチル−6−セフェム−4−
カルボキシレート・ヨード塩 (C)で得た化合物1.42.9 (1,01ミリモル
)及びヨウ化カリウム890m9(5,04ミリモル)
にアセトン26−を加え、−20℃でアセチルクロライ
ド0.19 ml (2,68ミリモル)を滴下したの
ち、−10℃で攪拌し、1時間後と2時間後にそれぞれ
ヨウ化カリウム890■(5,04ミリモル)及びアセ
チルクロライド0.19mA’(16899モル)を追
加し、さらに1時間攪拌した。反応液に冷10%メタ重
亜硫酸ナトリウム水溶液−・飽和食塩水(1:1)50
m及び塩化メチレン100mA!を加え分液し、有機相
を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムし で脱水6.減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た(精
製せずに次の反応に使用した)。
IR(KBr) : 1790.1720.1690,
1515.1490.1450.1360.1250.
1220.1180.1090.1020.750.7
Q Qcm −’(E)7−H2)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシ
イミノ)アセトアミド)−3−(5,6−シヒドロキシ
ー2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−3−
セフェム−4−カルボキシレート(D+で得た化合物を
塩化メチレン8rnlに溶解し。
1515.1490.1450.1360.1250.
1220.1180.1090.1020.750.7
Q Qcm −’(E)7−H2)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキシ
イミノ)アセトアミド)−3−(5,6−シヒドロキシ
ー2−メチル−2−インインドリニウム)メチル−3−
セフェム−4−カルボキシレート(D+で得た化合物を
塩化メチレン8rnlに溶解し。
アニソール1.6 atを加えたのち、水冷下にトリを
30分4で滴下し、同温度で3時間攪拌した。
30分4で滴下し、同温度で3時間攪拌した。
減圧下に溶媒を留去したのち、残金に95%義酸養醸ゴ
を加え、5℃で12時間放置した。減圧下に溶媒を留去
したのち、水200 ml及び酢酸エチル50m1を加
え、水層は再び酢酸エチル5.00/C−18,100
mA’;1%THF −H2C)で精製し、減圧下に有
機溶媒を留A、凍結乾燥して標記化合物210■(前工
程からの収率34%)を得た。
を加え、5℃で12時間放置した。減圧下に溶媒を留去
したのち、水200 ml及び酢酸エチル50m1を加
え、水層は再び酢酸エチル5.00/C−18,100
mA’;1%THF −H2C)で精製し、減圧下に有
機溶媒を留A、凍結乾燥して標記化合物210■(前工
程からの収率34%)を得た。
融点:146°C(分解)
IR(KBr):1770.165o、1600.15
30.1390゜1340.1195.1070.10
3!Mm−’NMR(DMSO−d、 a H2C)δ
:3.05(3HL brs )、 4.5(2H,b
rs )、5.1 (I HL d、J =5Hz )
、5.7 (I H,+:L J=5Hz )、6.8
(2H1brs)、6.85(IH,s) 実施例9 (A)ベンツヒドリル−3−(5,6−シヒドロキシイ
ンインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Zl −2
−イングロボキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド〕−6−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−3−10ロメチル−7−((Z)−2
−イングロボキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド)−5−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド2.0g(2,
26ミリモル)をに アセトン40mA+に溶解し、水冷下ヨウ化ナトリ^ ラム750m1(5ミリモル)を加え、30分間攪拌し
た。反応溶液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を
加えた。有機層はメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸す) IJウムで脱水
し、減圧濃縮した。
30.1390゜1340.1195.1070.10
3!Mm−’NMR(DMSO−d、 a H2C)δ
:3.05(3HL brs )、 4.5(2H,b
rs )、5.1 (I HL d、J =5Hz )
、5.7 (I H,+:L J=5Hz )、6.8
(2H1brs)、6.85(IH,s) 実施例9 (A)ベンツヒドリル−3−(5,6−シヒドロキシイ
ンインドリンー2−イル)メチル−7−〔(Zl −2
−イングロボキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド〕−6−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド ベンツヒドリル−3−10ロメチル−7−((Z)−2
−イングロボキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド)−5−セフェム−
4−カルボキシレート−1−オキサイド2.0g(2,
26ミリモル)をに アセトン40mA+に溶解し、水冷下ヨウ化ナトリ^ ラム750m1(5ミリモル)を加え、30分間攪拌し
た。反応溶液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を
加えた。有機層はメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸す) IJウムで脱水
し、減圧濃縮した。
この油状残金をN、N−ジメチルホルムアミド1Q m
lに溶解し、5,6−シヒドロキシイソインドリン・臭
化水素酸塩79orn9(3,4ミlJモル)を加えた
のち、トリエチルアミン0.47 ml (3゜68ミ
リモル)を室温で滴下した。反応溶液をに 同温度で2時間攪拌したのち、減圧下。N、N−ジメチ
ルホルムアミドを留去し、残金にクロロホルム及び水を
加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち無水
硫酸ナトリウムで脱水し。
lに溶解し、5,6−シヒドロキシイソインドリン・臭
化水素酸塩79orn9(3,4ミlJモル)を加えた
のち、トリエチルアミン0.47 ml (3゜68ミ
リモル)を室温で滴下した。反応溶液をに 同温度で2時間攪拌したのち、減圧下。N、N−ジメチ
ルホルムアミドを留去し、残金にクロロホルム及び水を
加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち無水
硫酸ナトリウムで脱水し。
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィ(5%メタノール・クロロホルム)K付
し、標記化合物1.749 (収率78%)を得た。
ロマトグラフィ(5%メタノール・クロロホルム)K付
し、標記化合物1.749 (収率78%)を得た。
xR(KBr) : 1790.1660.1490.
1290rn−1 (Blベンツヒドリル−5(5,6−シヒドロキシー2
−メチル−2−インインドリニウム)メfルー 7−
((Zl −2−イングロポキシイミノ−2−(2−1
リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−
3−セフェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド
・ヨード塩 (A)で得た化合物1.74.9 (1,74ミリモル
)にヨウ化メチル10a!’(160ミリモル)及びN
、N−ジメチルホルムアミド0.15mを加え、室温で
18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、この残金を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(4〜5
%メタノール・クロロホルム)に付し、標記化合物1.
OF (収率5゜%)を得た。
1290rn−1 (Blベンツヒドリル−5(5,6−シヒドロキシー2
−メチル−2−インインドリニウム)メfルー 7−
((Zl −2−イングロポキシイミノ−2−(2−1
リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−
3−セフェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド
・ヨード塩 (A)で得た化合物1.74.9 (1,74ミリモル
)にヨウ化メチル10a!’(160ミリモル)及びN
、N−ジメチルホルムアミド0.15mを加え、室温で
18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、この残金を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(4〜5
%メタノール・クロロホルム)に付し、標記化合物1.
OF (収率5゜%)を得た。
NM R(DMS 0−d6)δ: 1.25 (6H
,d、 J =6.0 Hz)。
,d、 J =6.0 Hz)。
2.87 (2H,brs )、5.15(IHla、
J=4.0Hz)、6.G O(I H,’m )、6
.75(IH。
J=4.0Hz)、6.G O(I H,’m )、6
.75(IH。
S)、6.78(IH,s)、7.00(IH,s)、
7、1〜7.6 (25Hlbrs)、8.75(1B
、m)、9.28 (I H,bra ) (C)7− C(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−インプロポキシイミノアセトアミド)
−3−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イン
インドリニウム)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート (B)で得た化合物1. O、!9 (0,87ミリモ
ル)をアセトン201rLlに溶解したのち、ヨウ化カ
リウム1.459 (8,7ミリモル)を加え、−20
℃でアセチルクロライド0.51 ml(4,57ミリ
モル)を滴下した。反応溶液を一10℃で3時間攪拌し
たのち、氷冷した2%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、沈殿物を戸数した。この沈殿物をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧濃縮した。この残金を塩化メチレン2
ml及びアに ニンール0.81n!!に溶解したのち、水冷下。トリ
フルオロ酢酸6mlを滴下した。反応溶液を同温度で2
時間攪拌したのち、減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び
水を加えた。水層なpH2,3に調整し、逆相カラムク
ロマトグラフィ(waters PrePack 50
0/C−18; 2%テトラヒドロフラン・水)に付し
、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥
し、標記の目的化合物83、.8rn9(収率17%)
を得た。
7、1〜7.6 (25Hlbrs)、8.75(1B
、m)、9.28 (I H,bra ) (C)7− C(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−インプロポキシイミノアセトアミド)
−3−(5,6−シヒドロキシー2−メチル−2−イン
インドリニウム)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート (B)で得た化合物1. O、!9 (0,87ミリモ
ル)をアセトン201rLlに溶解したのち、ヨウ化カ
リウム1.459 (8,7ミリモル)を加え、−20
℃でアセチルクロライド0.51 ml(4,57ミリ
モル)を滴下した。反応溶液を一10℃で3時間攪拌し
たのち、氷冷した2%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、沈殿物を戸数した。この沈殿物をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧濃縮した。この残金を塩化メチレン2
ml及びアに ニンール0.81n!!に溶解したのち、水冷下。トリ
フルオロ酢酸6mlを滴下した。反応溶液を同温度で2
時間攪拌したのち、減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び
水を加えた。水層なpH2,3に調整し、逆相カラムク
ロマトグラフィ(waters PrePack 50
0/C−18; 2%テトラヒドロフラン・水)に付し
、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥
し、標記の目的化合物83、.8rn9(収率17%)
を得た。
融点:170°C(分解)
IR(KBr) : 1770.1610.1510.
1340副−”NMR(DMSO−a、 )δ: 12
5 (6H,d、 J=6.0Hz )、5.10(I
H,a、 J =4.5Hz)、 5.70(IH。
1340副−”NMR(DMSO−a、 )δ: 12
5 (6H,d、 J=6.0Hz )、5.10(I
H,a、 J =4.5Hz)、 5.70(IH。
m)、6.71(IHls)、6.77(2H,s)、
9.45 (I H,d、J =9.OHz )参考例 ベンツヒドリル−6−クロロJeメfルー7− :((
Z) −2−メトキシイミノ−2−(2−)リチル・ア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド、ヨウ化
ナトリウム及び2−メチルイソインドリンを用い、実施
例と同様にして、7−((Z) −2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(2−メチル−2−インインドリニウム)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレートを得た。
9.45 (I H,d、J =9.OHz )参考例 ベンツヒドリル−6−クロロJeメfルー7− :((
Z) −2−メトキシイミノ−2−(2−)リチル・ア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート−1−オキサイド、ヨウ化
ナトリウム及び2−メチルイソインドリンを用い、実施
例と同様にして、7−((Z) −2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(2−メチル−2−インインドリニウム)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレートを得た。
融点:150℃(分解)
IR(KBr) : 1770.1660.1620.
1530.1645.1061060c1 n−1N D、O)と: 5.25 (6H,s )、
!1.98 (5H,s )。
1530.1645.1061060c1 n−1N D、O)と: 5.25 (6H,s )、
!1.98 (5H,s )。
5.16(iH,a、J=4.5Hz)、5.76(I
H。
H。
a、 J =4.5 Hz )、6.93(IH,s)
、768(4H,bs)
、768(4H,bs)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1はカルボキシル基により置換されていても
よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、R^2、R^
3及びR^4は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す)で
表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
そのエステル。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^5は水素原子又はアミノ保護基、R^6は水
素原子又はカルボキシル保護基、R^7は保護されたカ
ルボキシル基により置換されていてもよい直鎖状又は分
岐状の低級アルキル基、Xはハロゲン原子又は脱離基、
YはS又はSOを示す)で表わされる化合物又はその塩
を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R^8、R^9及びR^1^0は同一でも異なつ
てもよく、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、R^1^1は水素
原子又はメチル基を示す)で表わされるアミンと反応さ
せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中R^5、R^6、R^7、R^8、R^9、R^
1^0、R^1^1及びYは前記の意味を有し、X^■
は陰イオンを示す)で表わされる化合物となし、これを
必要に応じ、メチル化及び/又は還元したのち、保護基
を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1はカルボキシル基により置換されていても
よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、R^2、R^
3及びR^4は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す)で
表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
そのエステルの製法。 3、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中R^6は水素原子又はカルボキシル保護基、R^
8、R^9及びR^1^0は同一でも異なつてもよく、
それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メト
キシ基又はアセトキシ基、X^■は陰イオンを示す)で
表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中R^5は水素原子又はアミノ保護基、R^7は保
護されたカルボキシル基により置換されていてもよい直
鎖状又は分岐状の低級アルキル基を示す)で表わされる
カルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中R^5、R^6、R^7、R^8、R^9、R^
1^0及びX^■は前記の意味を有する)で表わされる
化合物となし、次いで保護基を除去することを特徴とす
る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1はカルボキシル基により置換されていても
よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、R^2、R^
3及びR^4は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す)で
表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
そのエステルの製法。 4、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1はカルボキシル基により置換されていても
よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、R^2、R^
3及びR^4は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す)で
表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
そのエステルを有効成分として含有する抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59-273591 | 1984-12-27 | ||
JP27359184 | 1984-12-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61267587A true JPS61267587A (ja) | 1986-11-27 |
JPH0645630B2 JPH0645630B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=17529919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60292183A Expired - Lifetime JPH0645630B2 (ja) | 1984-12-27 | 1985-12-26 | 新規セファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0645630B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63264487A (ja) * | 1986-12-09 | 1988-11-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 7−アミノ−3−(置換イソインドリニオ)メチル−3−セフェム誘導体及びその製造法 |
WO1988010262A1 (fr) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose cristallin de cephalosporine |
WO1988010263A1 (en) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
-
1985
- 1985-12-26 JP JP60292183A patent/JPH0645630B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
JPS63264487A (ja) * | 1986-12-09 | 1988-11-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 7−アミノ−3−(置換イソインドリニオ)メチル−3−セフェム誘導体及びその製造法 |
WO1988010262A1 (fr) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose cristallin de cephalosporine |
WO1988010263A1 (en) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0645630B2 (ja) | 1994-06-15 |
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