JPS6248626A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。さ
らに詳しくは、本発明は塩酸塩の融点が１９６〜２０２
℃である（±）−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エス
テル−５−メチルエステルの内、（＋）の旋光度を有す
る光学異性体およびその塩に関する。

本発明者らは、すでに塩酸塩の融点が１９６〜２０２℃
である（±）−２，６−ジメチル−４（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル
−５−メチルエステル〔（±）−α体〕を出願している
〔特願昭５７−１８Ｑ６１ｆ５号（特開昭５９−７０６
６７号公報）〕。

その後、本発明者らは種々検討した結果、上記（±）−
α体の内、特に（＋）−α体が（±）−α体に比べて優
れた血圧降下作用を有することを見い出した。

以下に本化合物の製法例を示す。

１火 ｎ　　　　　　　　　　　　！！［ ！ 出発原料として用いられる式■の化合物（以下化合物■
と表わす０式！、式■の化合物も同様。）としては（−
）の旋光度を持つ光学活性体またはラセミ体が用いられ
、化合物■としては（＋）の旋光度を持つ光学活性体ま
たはラセミ体が用いられる。

化合物■と化合物■のエステル化は、例えばイ）ハロゲ
ン化試薬により、化合物ｎを酸ハロゲン化物とした後、
化合物■と反応させる方法、口）Ｎ、Ｎ’　−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤の存在下
に、化合物■と化合物■を反応させる方法など、それ自
体公知の手法により行われるが、安価なハロゲン化試童
（例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、三臭化リン等）を用い、化合物■を酸ハロ
ゲン化物に変換した後、化合物■と反応させるイ）の方
法が特に有利である。

さらにイ）の方法について詳細に説明する。

この方法を反応式で示すと、例えばハロゲン化試・−薬
が塩化チオニルである場合は下式で表される。

■ 反応はジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、トリエチル
アミン等のアミン類の存在下、または非存在下に行われ
るが、特に好ましくは、ハロゲン化試薬として塩化チオ
ニルを用い、反応溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはへキサメチルホスホリックトリアミドを単独
、あるいは上記の溶媒と併用して行われる。

化合物■と塩化チオニルのモル比はｔ、ｏ：ｏ、ｓ〜１
．０：２．０、好ましくは１．０：０．９〜１．０：１
゜２の範囲である。

塩化チオニルとＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
へキサメチルホスホリックトリアミドのモル比は１：１
〜１：１００、好ましくは１：５〜１：５０である。

反応は一７０℃〜１００℃、好ましくは一２０℃〜５０
℃の温度で行われる。

次いで、得られた化合物■（単離しなくともよい）と化
合物■とを反応させることにより化合物Ｉが得られる。

　゛ 溶媒としては、化合物■から化合物ＩＶ　’ｋ　Ｍ造す
る際に使用された溶媒が用いられる。

反応は、化合物■と化合物■とのモル比１．０：０．８
−’１．０：２．０、好ましくは１．０：０．９〜１゜
０：１．２の範囲で、−７０℃〜１００℃、好ましくは
一２０℃〜５０℃の温度で行われる。

なお、出発原料として用いられる化合物■および化合物
■は公知化合物であり、又、光学活性な化合物■は、公
知の光学活性化合物■から下式の反応により容易に導く
ことができる。

（＊印は不斉炭素を表わす、） 以下に文献を示す。

化合物ｎ　：　Ｔ、５ｈ５ｂａｎｕｒａａ　ｅｔ　ａｌ
、ｒｃｈｅｒａ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、２８．２８０９（１９８０）化合物Ｖ　：
　Ｈ，５ｉｅｖｅｒｔｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍ
ｅｄ。

Ｃｈｅｌｌ、　、　ｉ５．１０８５（１９７２）この様
にして得られた反応液からの目的物（＋）−α体の単離
は次の様にすればよい。

出発原料である化合物■、化合物■のいずれもが光学活
性体〔化合物■が（−）体、化合物■が（＋）体〕であ
る場合、本質的に生成物は（＋）−α体だけであるから
、抽出、濃縮などの操作により目的物を単離する。こと
ができるが、必要に応じカラムクロマトグラフィーを行
ってもよい。

又、化合物■、化合物■のいずれか一方がラセミ体であ
る場合は、反応液中には目的の（＋）−α体の他に（＋
）−β体または（−）−β体（ここで、（＋）−β体ま
たは（−）−β体とは、（＋）−α体と同一の平面構造
を有し、塩酸塩の融点が２３６〜２県２℃を示す（±）
−β体の光学活性異性体である。）が含まれるので、抽
出、濃縮などの他にカラムクロマトグラフィーを行えば
、目的物を単離することができる。又、必要に応じて、
単離したフリーの目的物と塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸
、リンゴ酸、酒石酸などの有機酸とを反応させ、それら
の塩を製造することができる。

次に本化合物の急性毒性およｑ血圧降下作用を説明する
。

急性毒性 マウス（ｄｄ７系、体重２０〜２４ｇ１雄）に薬物を強
制経口投与し゛、投与後７２時間の生存率について検討
した０遍物はｔｗｅｅｎ　８０を少量加え水に懸濁した
ものを、マウス体重Ｌｏｇあたり０゜１ｍｆ胃ゾンデを
用いて経口投与した。

急性毒性ＬＤｓ。（■／　ｋｇ−ｐｏ）（＋）−α体　
　　　９５ （−）−α体　　　　９１８ （±）−α体　　　　２１８ 血圧降下作用 １、ＳＨＲ（年九）脈 自然発症高血圧ラット（Ｓ　ＨＲ）　　（Ｏｋａｍｏｔ
ｏ　５ｔｒａｉｎ、２０〜３０週令、雄）をチオベンタ
ール・ナトリウム（５０■／ｋｉｒ−ｉｐ）で麻酔し、
右股動脈から下行天動゛脈内に血圧測定用カニユーレを
、左頻頴静脈内に静脈内投与用カニユーレを挿入し、各
々頚背部に固定する。翌日、無麻酔下、薬物静脈内投与
による血圧変化を観加力に、測定した。薬物はＪポリエ
チレングリコール４００に溶解したものをラット体重１
００ｇあたりＱ、　ｌ　ｍ　ｌ静脈内投与した。

その結果を第１表に表す。

第１表 （＋）−α体　　　　１　　　５　　　４２．２±１１
．５（＋）−α体　　　１０　　　５　　　６７．４±
４．７（−）−α体　　　１０　　　５　　　２３．４
±７．９（−）−α体　　１００　　　５　　　２７．
３±６．１（±）−α体　　、、　　１　　　５　　　
２３．１±６．４（±）−α体　　　１０　　　５　　
　４５．６±６．５αβ体”　　　　　　１　　　５　
　　１５．８±５．５１０　　　　　５、　　　３３．
７±　６．７＊特開昭５７−１７１９６８号公報の実施
例４に開示されている２、６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）
エステル−５−メチルエステル塩酸塩のジアステレオマ
ー混合物（以１何ワン２、ＳＨＲ（無ｒ−ｅ−）ｉ口ｔ
” 自然発症高血圧ラット（Ｓ　ＨＲ）　（Ｏｋａｍｏ’ｔ
ｏ　５ｔｒａｉｎ、１５〜２５週令、雄）に薬物を経口
投与した時の収縮期血圧の変化をｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇ
ｒａｐｈｉｃ　ｔａｉｌ法（植田製作所、ＵＳＭ−１０
５Ｒ）により測定した。

薬物は、０．３％カルボキシメチルセルロースに懸濁し
たものをラット体重１００ｇあたり０．５　ｍＥ胃ゾン
デを用いて強制経口投与した。

その結果を第２裏に示す。

第２表 （＋）−α体　　　１　　　８　　　５６．３±１３．
０（−）−α体　　　３　　　４　　２２．５±９．６
（−）−α体　　１０　　　４　　　３０．０±５．３
（±）−α体　　　１　　　８　　　３５．６±６．３
αβ体　　　　１　　　８　　２０．７±４．８本化合
物は、その薬理作用にかんがみて、投与口的に対する各
種の製薬形態で使用可能であり、特に、錠剤、散剤など
の経口服用形態として用いるのが好ましい。

錠剤の場合は一錠中に本化合物を１〜３０％（−一）含
有せしめればよい、その他の成分（担体）としては通常
用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、剤皮剤等
が用いられる。

賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤としてはデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があげられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレン′グリコール等が用いられる。

また結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての
性質をすべて存するものとして使用される。

散剤の場合は本化合物を１〜２０％（ｉｏ／ｗ　）含有
せしめればよい、Ｆｉ体としてはブドウ糖、乳糖等の賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース等ノ結合剤等が用
いられる０本化合物〔（＋）−α体〕の雄マウス経口投
与におけるＬＤｓ。は９５■／　ｋｇである。

投与量は成人（約６０ｋｇ）１日あたり１〜５０■の範
囲が好ましい。

以下に実施例および参考例を示す。

実施例１゜ （−）　−１［（＋）　−Ｉｌｌ ＩＣ（＋）−α体〕 （−）−２，６−ジメチル−４　（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
モノメチルエステル２．５０ｇをジクロルメタンとＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒（４：　ｌｖ／ｖ
）　１７　ｍｉｔに懸濁し、水冷下に塩化チオニル０．
５７ｍＡ’を加える。１時間半水冷攪拌後に、参考例１
で得られる（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペ
リジン１．５１ｇを加え、さらに水冷攪拌する。２時間
反応後、該反応液をジクロルメタン２５ｍｆで希釈し、
水３　Ｑｍ５次いで食塩水３０’ｍｌで洗浄する。ジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、クロロホルム：酢酸エチル−１：　Ｉｖ／ｖ）に付
しＪ目的物を含、む分画を濃縮する。該濃縮液にクロロ
ホルム３０　ｍ　ｌと４規定塩酸１０ｍｇを加え激しく
攪拌した後、クロロホルム層を水２０ｍ１で２回洗浄し
、次い゛で無水硫酸ナトリウムで乾燥する。該乾燥液を
濃縮乾固してアモルファスな粉末４．２０ｇを得る。該
粉末をアセトンｌ　５ｍｌに溶解し、エーテル２００ｍ
ｊ！中に加え攪拌すると沈澱が生じる。該沈澱を濾過、
乾燥して２．７２ｇの（＋）　−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３゜５−ジカルボンＭ−３−（１−ベンジル−３−ピ
ペリジル）エステル−５−メチルエステル塩酸環を得る
。

（”　）　ｏ’　”　１１３−６　　（ｃ　冨０−５０
　、アセトン）ＩＲ（ＫＢｒ、　ｅ！１１−１）：１６
Ｂ０．１５２５，１３５　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、
　　δ）：１．３−２゜２　（４Ｈ，ｂｒｏａｄ）’、
　２．３３　（６Ｈ，ｓ）　、２．７−３、４　（４Ｈ
，ｂｒｏａｄ）、３．５７　（３Ｈ，ｓ）　、４．４０
　　（２Ｈ，ｓ）　、４．９８　（１Ｈ、ｓ）　、５．
２０（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ）、７．３−８．２　（９Ｈ
，ｍ）　、　９．４７　（ｒ　Ｈ，ｂｒｏａｄ） 実施例２゜ ｒｔ　　　　　　　　（＋）−１ ■（混合物） ２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル２．５０ｇをジクロルメタンとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムア徒ドの混合溶媒（４：　Ｉｖ／ｖ）１７ｍ
ｊに懸濁し、水冷下に塩化チオニル０．５７　ｍ”ｌを
加える。１時間水冷攪拌後に、参考例１で得られる（＋
）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン１．５１
ｇを加え、さらに水冷撹拌する。２時間４０分反応後、
該反応液をジクロルメタン５０ｍ４！で希釈し１．５％
炭酸水素ナトリウム５０ｍｊ！、次いで水５０ｍｌ、食
塩水５９ｍ１で洗浄する。ジクロルメタン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧１藺し、次いでシリカゲルカ
ラムクロ、マドグラフィー（溶出液、クロロホルム：酢
酸エチルニトリエチルアミン−５０：５０：ｌｖ／ｖ）
により（＋）−α体とβ体を分離する。目的の（＋）−
α体を含む分画を濃縮後アセトン２０ｍ１ｌに溶解し、
４規定塩酸５ｍｊ！を加え撹拌した後、アセトンを減圧
留去する。濃縮残渣にクロロホルム２０ｍｊ！を加工、
水２０ｍｚで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。該乾燥液を濃縮乾固して、アモルファス粉末の
（＋）−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル゛−
５−メチルエステル塩酸塩１゜０２ｇを得る。

〔α］、；’＋１１０．７　　（ｃ−０，５０，７−１
ｘ　）：／）ＩＲ，ＮＭＲは実施例１で得られる化合物
に一致。

したり 参考例１゜ ■ （−）−￥−Ｉ　　　　　　　　　　　（＋）−道（−
）−３−ヒドロキシピペリジン８．５３ｇ、塩化ベンジ
ル７．７２ｇ及びトリエチルアミン６．１７ｇを７０ｍ
Ｊ！のトルエン中で５時間半還流攪拌後、濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を減圧蒸留して沸点１０３．８　
、′ｔ′１０．５　ａ＋ｍＨｇの留分５．４９　ｇを得
る。

〔α〕２ゴ＋ｌｌ’、　　９　　（ｃ冨２．１４．メタ
ノール）り 参考例２゜ （＋）−Ｉ［（−）−ＩＩＩ Ｉ　Ｃ（−）−α体〕 実施例１の（−Ｌ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸モノメチルエステル及び（＋）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシビベリジンを、それぞれ２．５０　
ｇの（＋）−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸モノメチルエステル及び１．５１ｇの（−）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンに変えた以外は、
実施例１と同様にしてアモルファス粉末の（−）−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンａ−３−（−ｉ
−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエ
ステルＪｕ１３．１６ｇを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記理化学的性質を有する２，６−ジメチル−４−（３
   −ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
   ５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジ
   ル）エステル−５−メチルエステル及びその塩を有効成
   分として含有する血圧降下剤：〔α〕＾２＾１＿Ｄ＋１
   １０．７〜＋１１３．６（Ｃ＝０．５０、アセトン） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ＾−＾１）：１６８０、１５２５、
   １３５０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＿６、δ）：１．３−２．２（４
   Ｈ、ｂｒｏａｄ）、２．３３（６Ｈ、ｓ）、２．７−３
   ．４（４Ｈ、ｂｒｏａｄ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、４
   ．４０（２Ｈ、ｓ）、４．９８（１Ｈ、ｓ）、５．２０
   （１Ｈ、ｂｒｏａｄ）、７．３−８．２（９Ｈ、ｍ）、
   ９．４７（１Ｈ、ｂｒｏａｄ））